ผู้รับ Dopamine Striatal ต่ำ D2 มีความเกี่ยวข้องกับการเผาผลาญ Prefrontal ในโรคอ้วนหัวข้อ: ปัจจัยที่เป็นไปได้สนับสนุน (2008)

การศึกษาเต็มรูปแบบ: ผู้รับ Dopamine Striatal ต่ำ D2 มีความเกี่ยวข้องกับการเผาผลาญ Prefrontal ในโรคอ้วนวิชา: ปัจจัยที่เป็นไปได้

Neuroimage 2008 ตุลาคม 1; 42 (4): 1537 – 1543
เผยแพร่ออนไลน์ 2008 มิถุนายน 13 doi: 10.1016 / j.neuroimage.2008.06.002

Nora D. Volkow, ab * Gene-Jack Wang, c Frank Telang, Joanna S. Fowler, c Panayotis K. Thanos, Jean Logan, David Davidoff c, Alex Alexoff, Yu-Shin Ding, คริสโตเฟอร์หว่อง, Yeming Ma, b และ Kith Pradhanc
สถาบันแห่งชาติว่าด้วยการใช้สารเสพติดเบเธสด้า MD 20892 สหรัฐอเมริกา
b สถาบันแห่งชาติเกี่ยวกับการละเมิดแอลกอฮอล์และโรคพิษสุราเรื้อรัง Bethesda MD 20892, USA
แผนกการแพทย์ c ห้องปฏิบัติการแห่งชาติ Brookhaven, Upton NY 11973, สหรัฐอเมริกา
ภาควิชารังสีวิทยาวินิจฉัย, คณะแพทยศาสตร์มหาวิทยาลัยเยล New Haven, CT 06520-8042, สหรัฐอเมริกา
* ผู้เขียนที่สอดคล้องกัน สถาบันยาเสพติดแห่งชาติ, 6001 Executive Boulevard, ห้อง 5274, Bethesda, MD 20892, สหรัฐอเมริกา แฟกซ์: + 1 301 443 9127 ที่อยู่อีเมล: อีเมล: [ป้องกันอีเมล] อีเมล: [ป้องกันอีเมล] (ND Volkow)

นามธรรม

บทบาทของโดปามีนในการควบคุมการยับยั้งได้รับการยอมรับเป็นอย่างดีและการหยุดชะงักของมันอาจนำไปสู่ความผิดปกติทางพฤติกรรมของการควบคุมไม่ได้เช่นโรคอ้วน อย่างไรก็ตามกลไกที่ทำให้สารสื่อประสาทโดปามีนบกพร่องขัดขวางการควบคุมการยับยั้งนั้นเป็นที่เข้าใจไม่ดี ก่อนหน้านี้เราได้บันทึกการลดลงของตัวรับ dopamine D2 ในผู้ป่วยที่เป็นโรคอ้วน เพื่อประเมินว่าการลดลงของตัวรับ dopamine D2 มีความสัมพันธ์กับกิจกรรมในบริเวณสมองส่วนหน้าที่เกี่ยวข้องกับการควบคุมการยับยั้งหรือไม่เราได้ประเมินความสัมพันธ์ระหว่างความพร้อมของตัวรับ dopamine D2 ใน striatum กับการเผาผลาญกลูโคสในสมอง (เครื่องหมายของการทำงานของสมอง) ในผู้ป่วยโรคอ้วน 40 ราย (BMI> 2 กก. / ตร.ม. ) และเปรียบเทียบกับการควบคุมที่ไม่ทำให้อ้วนสิบสองตัว PET ถูกนำมาใช้กับ [11C] raclopride เพื่อประเมินตัวรับ D2 และด้วย FDG [18F] เพื่อประเมินการเผาผลาญกลูโคสในสมองในระดับภูมิภาค ในผู้ป่วยโรคอ้วนความพร้อมใช้งานของตัวรับ D2 striatal ต่ำกว่าการควบคุมและมีความสัมพันธ์เชิงบวกกับการเผาผลาญใน dorsolateral prefrontal, medial orbitofrontal, anterior cingulate gyrus และ somatosensory cortices ความสัมพันธ์ในการควบคุมกับเมแทบอลิซึมส่วนหน้าไม่มีนัยสำคัญ แต่การเปรียบเทียบกับผู้ที่อยู่ในกลุ่มโรคอ้วนไม่มีนัยสำคัญซึ่งไม่อนุญาตให้ระบุความสัมพันธ์ว่าเป็นลักษณะเฉพาะของโรคอ้วน ความเชื่อมโยงระหว่างตัวรับ D2 striatal และการเผาผลาญส่วนหน้าในผู้ป่วยที่เป็นโรคอ้วนชี้ให้เห็นว่าการลดลงของตัวรับ D2 striatal อาจส่งผลให้เกิดการกินมากเกินไปโดยการปรับทางเดินหน้าแบบ striatal ซึ่งมีส่วนร่วมในการควบคุมการยับยั้งและการระบุแหล่งที่มาของน้ำลาย ความสัมพันธ์ระหว่างตัวรับ D2 striatal และเมแทบอลิซึมใน somatosensory cortices (บริเวณที่ประมวลผลความอร่อย) อาจเป็นกลไกหนึ่งที่โดปามีนควบคุมคุณสมบัติเสริมแรงของอาหาร

คำสำคัญ: Orbitofrontal cortex, Cingulate gyrus, Dorsolateral prefrontal, Dopamine transporters, Raclopride, PET

การเพิ่มขึ้นของโรคอ้วนและโรคเกี่ยวกับเมตาบอลิซึมที่พบในช่วงทศวรรษที่ผ่านมาทำให้เกิดความกังวลว่าหากไม่มีการควบคุมสิ่งนี้อาจกลายเป็นภัยคุกคามสุขภาพที่สามารถป้องกันได้สำหรับศตวรรษที่ 21st (Sturm, 2002) ถึงแม้ว่ามีหลายปัจจัยที่ทำให้เกิดโรคอ้วนการเพิ่มขึ้นของความหลากหลายและการเข้าถึงอาหารอร่อยไม่สามารถประเมินได้ต่ำกว่ามาตรฐาน (Wardle, 2007) เนื่องจากความพร้อมของอาหารและความหลากหลายเพิ่มโอกาสในการกินมากเกินไป (ทบทวน Wardle, 2007) การเข้าถึงอาหารที่ดึงดูดได้ง่ายนั้นจำเป็นต้องใช้บ่อยครั้งเพื่อยับยั้งความปรารถนาที่จะกินมัน (Berthoud, 2007) ขอบเขตที่แต่ละคนมีความสามารถแตกต่างกันในการยับยั้งการตอบสนองเหล่านี้และควบคุมว่าพวกเขากินมากแค่ไหนมีแนวโน้มที่จะปรับความเสี่ยงของการทานมากเกินไปในสภาพแวดล้อมที่อุดมไปด้วยอาหารในปัจจุบันของเรา (Berthoud, 2007)

เราได้แสดงให้เห็นว่าในบุคคลที่มีสุขภาพดีความพร้อมในการรับ D2 ในรูปแบบพฤติกรรมการรับประทานแบบปรับเปลี่ยนได้ (Volkow et al., 2003) แนวโน้มที่จะกินโดยเฉพาะเมื่อสัมผัสกับอารมณ์เชิงลบมีความสัมพันธ์เชิงลบกับความพร้อมใช้งานของตัวรับ D2 (ยิ่งผู้รับ D2 ต่ำโอกาสที่คน ๆ นั้นจะกินก็จะยิ่งสูงขึ้นหากเครียดทางอารมณ์) นอกจากนี้ในการศึกษาที่แตกต่างกันเราพบว่าผู้ที่เป็นโรคอ้วน (BMI> 40) มีระดับต่ำกว่าความพร้อมใช้งานของเครื่องรับ D2 ปกติและการลดลงเหล่านี้เป็นสัดส่วนกับ BMI (Wang et al., 2001) การค้นพบเหล่านี้ทำให้เรายืนยันว่าการมีตัวรับ D2 ต่ำอาจทำให้แต่ละคนเสี่ยงต่อการกินมากเกินไป ในความเป็นจริงนี้สอดคล้องกับการค้นพบแสดงให้เห็นว่าการปิดกั้นตัวรับ D2 (ยารักษาโรคจิต) เพิ่มการรับประทานอาหารและเพิ่มความเสี่ยงต่อโรคอ้วน (Allison et al., 1999) อย่างไรก็ตามกลไกที่มีความพร้อมรับ D2 ต่ำเพิ่มความเสี่ยงของการกินมากเกินไปจะเข้าใจได้ไม่ดี

เมื่อเร็ว ๆ นี้มีการแสดงให้เห็นว่าในรูปแบบการควบคุมที่ดีต่อสุขภาพในยีนตัวรับ D2 มีความสัมพันธ์กับมาตรการควบคุมพฤติกรรม (Klein et al., 2007) โดยเฉพาะบุคคลที่มีตัวแปรของยีนที่เกี่ยวข้องกับการแสดงออก D2 ที่ต่ำกว่าจะมีการควบคุมการยับยั้งน้อยกว่าบุคคลที่มีตัวแปรของยีนที่เกี่ยวข้องกับการแสดงออกของตัวรับ D2 ที่สูงขึ้นและการตอบสนองทางพฤติกรรมเหล่านี้มีความสัมพันธ์กับความแตกต่างในการกระตุ้นของ cingulate gyrus (CG) และ dorsolateral prefrontal เยื่อหุ้มสมอง (DLPFC) ซึ่งเป็นบริเวณสมองที่เกี่ยวข้องกับส่วนประกอบต่างๆของการควบคุมการยับยั้ง (Dalley et al., 2004) สิ่งนี้ทำให้เราพิจารณาความเป็นไปได้ที่ความเสี่ยงที่สูงขึ้นสำหรับการกินมากเกินไปในผู้ที่มีความพร้อมของตัวรับ D2 ต่ำอาจได้รับแรงหนุนจากระเบียบของ DA เกี่ยวกับ DLPFC และบริเวณส่วนหน้าตรงกลางซึ่งแสดงให้เห็นว่ามีส่วนร่วมในการยับยั้งแนวโน้มการตอบสนองทางพฤติกรรมที่ไม่เหมาะสม (Mesulam , 1985; Le Doux, 1987; Goldstein และ Volkow, 2002) ดังนั้นเราจึงทำการวิเคราะห์ข้อมูลทุติยภูมิจากอาสาสมัครที่ได้รับคัดเลือกก่อนหน้านี้เป็นส่วนหนึ่งของการศึกษาเพื่อประเมินการเปลี่ยนแปลงของตัวรับ D2 (Wang et al., 2001) และการเผาผลาญกลูโคสในสมองในโรคอ้วน (Wang et al., 2002) และข้อมูลจาก การควบคุมที่ตรงตามอายุ สมมติฐานในการทำงานของเราคือความพร้อมของตัวรับ D2 ในคนที่เป็นโรคอ้วนจะเกี่ยวข้องกับกิจกรรมที่หยุดชะงักในบริเวณส่วนหน้า

สำหรับการศึกษาครั้งนี้ผู้ป่วยโรคอ้วนและผู้ที่ไม่ได้เป็นโรคอ้วนได้รับการประเมินด้วย Positron Emission Tomography (PET) ร่วมกับ [11C] raclopride เพื่อวัดตัวรับ DA D2 (Volkow et al., 1993a) และ [18F] FDG เพื่อวัดสมอง การเผาผลาญกลูโคส (Wang et al., 1992) เราตั้งสมมติฐานว่าตัวรับ DA D2 จะเชื่อมโยงกับการเผาผลาญในภูมิภาค prefrontal (DLPFC, CG และ orbitofrontal cortex)

วิธี

Subjects
ผู้ป่วยโรคอ้วน 5 ราย (หญิง 5 คนและชาย 35.9 คนอายุเฉลี่ย 10 ± 51 ปี) ที่มีมวลกายเฉลี่ย (BMI: น้ำหนักเป็นกิโลกรัมหารด้วยตารางส่วนสูงเป็นเมตร) ที่ 5 ± 2 กก. / ตร.ม. ถูกเลือกจากสระว่ายน้ำ ของผู้ป่วยโรคอ้วนที่ตอบสนองต่อโฆษณา เลือกกลุ่มตัวอย่างที่ไม่เป็นโรคอ้วนจำนวน 6 คน (ผู้หญิง 6 คนและผู้ชาย 33.2 คนค่าเฉลี่ย 8 ± 25 ปี) ที่มีค่าดัชนีมวลกายเฉลี่ย 3 ​​± 2 กก. / ตร.ม. เพื่อเปรียบเทียบ ผู้เข้าร่วมได้รับการคัดกรองอย่างละเอียดพร้อมประวัติทางการแพทย์โดยละเอียดการตรวจร่างกายและระบบประสาท EKG การตรวจเลือดตามปกติและพิษวิทยาของปัสสาวะสำหรับยาที่ออกฤทธิ์ต่อจิตและประสาทเพื่อให้แน่ใจว่าพวกเขาเป็นไปตามเกณฑ์การคัดเลือกและการยกเว้น เกณฑ์การคัดเลือก ได้แก่ 1) ความสามารถในการทำความเข้าใจและให้ความยินยอม 2) ค่าดัชนีมวลกาย> 40 กก. / ตร.ม. สำหรับผู้ป่วยที่เป็นโรคอ้วนและค่าดัชนีมวลกาย <2 กก. / ตร.ม. สำหรับกลุ่มตัวอย่างที่เปรียบเทียบและ 30) อายุ 2–3 ปี เกณฑ์การยกเว้น ได้แก่ (20) โรคทางจิตเวชและ / หรือระบบประสาทในปัจจุบันหรือในอดีต (55) การบาดเจ็บที่ศีรษะโดยสูญเสียสติมากกว่า 1 นาที (2) ความดันโลหิตสูงโรคเบาหวานและสภาวะทางการแพทย์ที่อาจเปลี่ยนแปลงการทำงานของสมอง (30) การใช้ ยาแก้เบื่ออาหารหรือวิธีการผ่าตัดลดน้ำหนักในช่วง 3 เดือนที่ผ่านมา (4) ยาที่ต้องสั่งโดยแพทย์ในช่วง 6 สัปดาห์ที่ผ่านมา (5) ประวัติการดื่มแอลกอฮอล์หรือยาเสพติดในอดีตหรือปัจจุบัน (รวมถึงการสูบบุหรี่) ผู้รับการทดลองได้รับคำสั่งให้หยุดยาที่ไม่ต้องสั่งโดยแพทย์หรือผลิตภัณฑ์เสริมอาหาร 4 สัปดาห์ก่อนการสแกน ทำการตรวจปัสสาวะก่อนสแกนเพื่อให้แน่ใจว่าไม่มีการใช้ยาออกฤทธิ์ต่อจิตประสาท ได้รับความยินยอมที่ลงนามโดยแจ้งจากอาสาสมัครก่อนเข้าร่วมตามที่ได้รับอนุมัติจากคณะกรรมการพิจารณาสถาบันที่ห้องปฏิบัติการแห่งชาติบรูกเฮเวน ภาพสัตว์เลี้ยง
ทำการสแกน PET ด้วย CTI-931 (เทคโนโลยีคอมพิวเตอร์, Incorporated, Knoxville, Tenn.) เอกซ์เรย์ (ความละเอียด 6 × 6 × 6.5 × 15 มิลลิเมตร FWHM, 11 ชิ้นส่วน) กับ [18C] raclopride และ [11C] FDG รายละเอียดเกี่ยวกับขั้นตอนการวางตำแหน่งการสวนหลอดเลือดและหลอดเลือดดำการตรวจปริมาณรังสีและการส่งผ่านและการสแกนการปล่อยออกมาสำหรับ [1993C] raclopride (Volkow et al., 18a) และสำหรับ [1992F] FDG (Wang et al., 11) . สรุปสั้น ๆ สำหรับ [4C] raclopride การสแกนแบบไดนามิกจะเริ่มต้นทันทีหลังจากการฉีด 10 – 0.25 mCi (กิจกรรมเฉพาะ> 60 Ci / μmol ณ เวลาที่ฉีด) เป็นเวลาทั้งหมด 18 นาที สำหรับ [20F] FDG สแกนหนึ่งครั้ง (35 นาที) ถูกนำมา 4 นาทีหลังจากฉีด IV ของ 6 – 18 mCi ของ [11F] FDG การสแกนเสร็จสิ้นในวันเดียวกัน การสแกน raclopride [18C] เสร็จสิ้นก่อนและตามด้วย [2F] FDG ซึ่งถูกฉีด 11 h หลังจาก [11C] raclopride เพื่อให้การสลายตัวของ 20C (ครึ่งชีวิต XNUMX ขั้นต่ำ) ในระหว่างการศึกษาอาสาสมัครยังคงนอนอยู่ในกล้อง PET โดยเปิดตา ห้องแสงสลัวและเสียงก็ถูกเก็บไว้อย่างน้อย พยาบาลอยู่กับอาสาสมัครตลอดขั้นตอนเพื่อให้แน่ใจว่าผู้เข้าร่วมการวิจัยไม่ได้หลับในระหว่างการศึกษา

การวิเคราะห์ภาพและข้อมูล
ภูมิภาคที่น่าสนใจ (ROI) ในรูปของ [11C] raclopride นั้นได้มาจาก striatum (caudate และ putamen) และสำหรับ cerebellum ROI เริ่มต้นถูกเลือกในการสแกนโดยเฉลี่ย (กิจกรรมจาก 10 – 60 ขั้นต่ำสำหรับ [11C] raclopride) และจากนั้นจะฉายไปยังการสแกนแบบไดนามิกตามที่อธิบายไว้ก่อนหน้านี้ (Volkow et al., 1993a) เส้นโค้งกิจกรรมเวลาสำหรับ [11C] raclopride ใน striatum และ cerebellum และเส้นโค้งกิจกรรมเวลาสำหรับ tracer ไม่เปลี่ยนแปลงในพลาสมาถูกนำมาใช้ในการคำนวณปริมาณการกระจาย (DV) โดยใช้เทคนิคการวิเคราะห์เชิงกราฟสำหรับระบบย้อนกลับ (Logan et al) ., 1990) พารามิเตอร์ Bmax / Kd ที่ได้รับเป็นอัตราส่วนของ DV ใน striatum ต่อที่ใน cerebellum (DVstriatum / DVcerebellum) ลบด้วย 1 ถูกใช้เป็นพารามิเตอร์แบบจำลองของความพร้อมใช้งานเครื่องรับ DA D2 พารามิเตอร์นี้ไม่ตอบสนองต่อการเปลี่ยนแปลงของการไหลเวียนของเลือดในสมอง (Logan et al., 1994)

เพื่อประเมินความสัมพันธ์ระหว่างความพร้อมของตัวรับ D2 กับการเผาผลาญกลูโคสในสมอง เราได้คำนวณความสัมพันธ์โดยใช้การทำแผนที่พารามิเตอร์ทางสถิติ (Statistical Parametric Mapping: SPM) (Friston et al., 1995) จากนั้นจึงยืนยันผลลัพธ์ของ SPM ด้วยภูมิภาคที่สนใจ (ROI) ที่วาดขึ้นอย่างอิสระ นั่นคือ ภูมิภาคที่ได้มาจากการใช้เทมเพลตที่ไม่ได้รับคำแนะนำจากพิกัดที่ได้จาก SPM สำหรับการวิเคราะห์ SPM ภาพของการวัดการเผาผลาญได้รับการทำให้เป็นมาตรฐานเชิงพื้นที่โดยใช้เทมเพลตที่ให้มาในแพ็คเกจ SPM 99 จากนั้นจึงปรับให้เรียบด้วยเคอร์เนลเกาส์เซียนแบบไอโซทรอปิกขนาด 16 มม. ความสำคัญของความสัมพันธ์ถูกกำหนดไว้ที่ P<0.005 (ไม่แก้ไข 100 วอกเซล) และแผนที่ทางสถิติจะถูกซ้อนทับบนภาพโครงสร้าง MRI สำหรับการวิเคราะห์ ROI เราได้สกัดภูมิภาคโดยใช้เทมเพลตที่เราเคยเผยแพร่ไปแล้ว (Wang et al., 1992) จากเทมเพลตนี้ เราเลือก ROI สำหรับคอร์เทกซ์ออร์บิโตฟรอนทัลด้านในและด้านข้าง (OFC), ไจรัสซิงกูเลตด้านหน้า (CG) และคอร์เทกซ์พรีฟรอนทัลด้านข้างด้านหลัง (DLPFC) ซึ่งเราตั้งสมมติฐาน "ล่วงหน้า" ถึงความสัมพันธ์กับตัวรับ DA D2, ROI สำหรับคอเดตและพูทาเมน ซึ่งเป็น ROI ที่วัดตัวรับ D2 ของสไตรเอทัล และ ROI ในพาไรเอทัล (คอร์เทกซ์รับความรู้สึกทางกายและไจรัสเชิงมุม) ขมับ (ไจรัสขมับด้านบนและด้านล่างและฮิปโปแคมปัส) และคอร์เทกซ์ท้ายทอย ทาลามัสและซีรีเบลลัม ซึ่งเลือกเป็น ROI ที่เป็นกลาง การวิเคราะห์ความสัมพันธ์ของเพียร์สันกับโมเมนต์ผลคูณระหว่างความพร้อมใช้งานของตัวรับ D2 ในสไตรเอทัลและการวัดการเผาผลาญในระดับภูมิภาค ระดับความสำคัญของความสัมพันธ์ระหว่างตัวรับ D2 และการเผาผลาญในระดับภูมิภาคจาก ROI ถูกกำหนดไว้ที่ P<0.01 และค่า P<0.05 ถูกจัดทำรายงานเป็นแนวโน้ม ความแตกต่างในความสัมพันธ์ระหว่างกลุ่มต่างๆ ได้รับการทดสอบโดยใช้การทดสอบโดยรวมของความสอดคล้องกันสำหรับการถดถอย และความสำคัญถูกกำหนดไว้ที่ P<0.05

ผลสอบ

การวัดความพร้อมของตัวรับ D2 ของสไตรเอตัม (Bmax/Kd) ต่ำกว่าอย่างมีนัยสำคัญในบุคคลที่มีภาวะอ้วนเมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุมที่ไม่อ้วน (2.72±0.5 เทียบกับ 3.14±0.40, การทดสอบ t ของนักเรียน = 2.2, P<0.05) การวิเคราะห์ SPM ที่ทำกับบุคคลที่มีภาวะอ้วนเพื่อประเมินความสัมพันธ์ระหว่างความพร้อมของตัวรับ D2 และการเผาผลาญกลูโคสในสมองระดับภูมิภาค แสดงให้เห็นว่ามีนัยสำคัญใน 4 คลัสเตอร์ซึ่งมีศูนย์กลางอยู่ที่ (1) คอร์เทกซ์ของสมองส่วนหน้าซ้ายและขวา (BA 9), CG (BA 32) และคอร์เทกซ์ออร์บิโตฟรอนทัลด้านข้างซ้าย (BA 45):(2) คอร์เทกซ์ของสมองส่วนหน้าซ้ายและขวา (BA 10); (3) คอร์เทกซ์ ... รูปที่ 25 แผนที่สมองที่ได้จาก SPM แสดงให้เห็นพื้นที่ที่ความสัมพันธ์ระหว่างความพร้อมของตัวรับ D11 ของสไตรเอตัมและการเผาผลาญกลูโคสในสมองมีความสำคัญ ความสำคัญสอดคล้องกับ P<4 ไม่แก้ไข ขนาดคลัสเตอร์ >1 วอกเซล

1 ตาราง
บริเวณสมองที่ SPM เผยให้เห็นความสัมพันธ์ที่สำคัญ (P<0.005) ระหว่างความพร้อมของตัวรับ D2 ของลายสไตรเอตัมและการเผาผลาญกลูโคส การวิเคราะห์อิสระสำหรับความสัมพันธ์ระหว่างความพร้อมของตัวรับ DA D2 ในลายสไตรเอตัมและการวัดการเผาผลาญที่สกัดโดยใช้ ROI ยืนยันการค้นพบของ SPM การวิเคราะห์นี้แสดงให้เห็นว่าความสัมพันธ์มีความสำคัญใน DLPFC ซ้ายและขวา (สอดคล้องกับ BA 9 และ 10) CG ด้านหน้า (สอดคล้องกับ BA 32 และ 25) และคอร์เทกซ์ออร์บิโตฟรอนทัลในส่วนกลาง (BA 11 ในส่วนกลาง) นอกจากนี้ยังยืนยันความสัมพันธ์ที่สำคัญกับคอร์เทกซ์รับความรู้สึกทางกายด้านขวา (คอร์เทกซ์หลังส่วนกลางของพาไรเอทัล) (ตารางที่ 2 รูปที่ 2) ตารางที่ 2 ค่าสัมประสิทธิ์สหสัมพันธ์ (ค่า r) และระดับนัยสำคัญ (ค่า P) สำหรับความสัมพันธ์ระหว่างการวัดความพร้อมใช้งานของตัวรับ DA D2 ของสไตรเอตัม (Bmax/Kd) และการเผาผลาญกลูโคสในระดับภูมิภาคของสมองในบุคคลที่มีภาวะอ้วนและในกลุ่มควบคุม รูปที่ 2 ความชันของการถดถอยระหว่างความพร้อมใช้งานของตัวรับ DA D2 (Bmax/Kd) และการเผาผลาญกลูโคสในระดับภูมิภาค (μmol/100 g/min) ในภูมิภาคพรีฟรอนทัลและในคอร์เทกซ์รับความรู้สึกทางกาย ค่าสำหรับความสัมพันธ์เหล่านี้แสดงอยู่ในตารางที่ 2 นอกจากนี้ การวิเคราะห์โดยใช้ ROI ยังแสดงให้เห็นความสัมพันธ์ที่สำคัญกับคอร์เทกซ์รับความรู้สึกทางกายด้านซ้าย และแสดงให้เห็นแนวโน้มในไจรัสเชิงมุมด้านขวาและคอเดตด้านขวา (ตารางที่ 2 รูปที่ 2) ความสัมพันธ์กับคอร์เทกซ์อื่นๆ (คอร์เทกซ์ท้ายทอย ขมับ และออร์บิโตฟรอนทัลด้านข้าง) ซับคอร์เทกซ์ (ทาลามัส สไตรเอตัม) และบริเวณซีรีเบลลัมไม่มีนัยสำคัญ ในทางตรงกันข้าม การวิเคราะห์ ROI ในกลุ่มควบคุมเผยให้เห็นว่าความสัมพันธ์ที่สำคัญเพียงอย่างเดียวระหว่างความพร้อมของตัวรับ D2 และการเผาผลาญอยู่ในไจรัสหลังส่วนกลางด้านซ้าย มีแนวโน้มของความสัมพันธ์ในคอร์เทกซ์ออร์บิโตฟรอนทัลด้านข้างขวาและในไจรัสเชิงมุมด้านขวา

การสนทนา

ในงานวิจัยนี้ เราแสดงให้เห็นว่าในผู้ป่วยโรคอ้วนขั้นรุนแรง ความพร้อมใช้งานของตัวรับ DA D2 มีความสัมพันธ์กับกิจกรรมการเผาผลาญในบริเวณสมองส่วนหน้า (DLPFC, คอร์เทกซ์วงโคจรด้านใน และคอร์เทกซ์ส่วนหน้า) บริเวณเหล่านี้ล้วนมีส่วนเกี่ยวข้องกับการควบคุมการบริโภคอาหารและภาวะกินมากเกินไปในผู้ป่วยโรคอ้วน (Tataranni et al., 1999, Tataranni and DelParigi, 2003) นอกจากนี้ เรายังแสดงให้เห็นถึงความสัมพันธ์ที่สำคัญกับการเผาผลาญในคอร์เทกซ์รับความรู้สึก (คอร์เทกซ์ส่วนหลังกลาง) ซึ่งมีความสำคัญทั้งในผู้ป่วยโรคอ้วนและกลุ่มควบคุมที่ไม่เป็นโรคอ้วน (เฉพาะบริเวณด้านซ้ายเท่านั้น)ในขณะที่เราตั้งสมมติฐานเกี่ยวกับความสัมพันธ์กับบริเวณสมองส่วนหน้า การพบกับความสัมพันธ์กับคอร์เทกซ์รับความรู้สึกนั้นเป็นสิ่งที่คาดไม่ถึง

ความสัมพันธ์ระหว่างตัวรับ D2 และเมแทบอลิซึมล่วงหน้า

ความสัมพันธ์ที่สำคัญระหว่างความพร้อมใช้งานของตัวรับ D2 และการเผาผลาญในบริเวณสมองส่วนหน้า สอดคล้องกับผลการศึกษาครั้งก่อนของเราในผู้ติดยาเสพติด (โคเคน เมทแอมเฟตามีน และแอลกอฮอล์) ซึ่งเราแสดงให้เห็นว่าการลดลงของตัวรับ D2 สัมพันธ์กับการเผาผลาญที่ลดลงในบริเวณเยื่อหุ้มสมองส่วนหน้า (Volkow et al., 1993b; Volkow et al., 2001; Volkow et al., 2007) ในทำนองเดียวกัน ในบุคคลที่มีความเสี่ยงสูงต่อโรคพิษสุราเรื้อรัง เราได้บันทึกความสัมพันธ์ระหว่างความพร้อมใช้งานของตัวรับ D2 และการเผาผลาญในสมองส่วนหน้า (Volkow et al., 2006) ทั้งโรคอ้วนและการเสพติดมีลักษณะร่วมกันคือความไม่สามารถควบคุมพฤติกรรมได้แม้จะตระหนักถึงผลเสียของมันก็ตาม เนื่องจากบริเวณพรีฟรอนทัลมีส่วนเกี่ยวข้องกับองค์ประกอบต่างๆ ของการควบคุมการยับยั้ง (Dalley et al., 2004) เราจึงตั้งสมมติฐานว่า การมีตัวรับ D2 ในปริมาณต่ำในสไตรอาตัมของผู้ที่เป็นโรคอ้วน (Wang et al., 2001) และในแบบจำลองสัตว์ฟันแทะที่เป็นโรคอ้วน (Hamdi et al., 1992; Huang et al., 2006; Thanos et al., 2008) อาจมีส่วนทำให้เกิดโรคอ้วนบางส่วนผ่านการปรับเปลี่ยนของโดปามีน (DA) ในบริเวณพรีฟรอนทัลที่เกี่ยวข้องกับการควบคุมการยับยั้ง

ผลการศึกษาชี้ให้เห็นว่า การควบคุมโดปามีนในบริเวณสมองส่วนหน้าซึ่งเกี่ยวข้องกับความเสี่ยงต่อโรคอ้วน อาจเกิดขึ้นผ่านตัวรับ D2ซึ่งสอดคล้องกับการศึกษาทางพันธุกรรมที่ระบุว่ายีนตัวรับ D2 (โพลีมอร์ฟิซึม TAQ-IA) มีส่วนเกี่ยวข้องกับความเสี่ยงต่อโรคอ้วนโดยเฉพาะ (Fang et al., 2005; Pohjalainen et al., 1998; Bowirrat and Oscar-Berman, 2005) นอกจากนี้ การกลายพันธุ์ของยีน TAQ-IA ซึ่งดูเหมือนจะส่งผลให้ระดับตัวรับ D2 ในสมอง (สไตรอาตัม) ลดลง (Ritchie และ Noble, 2003; Pohjalainen และคณะ, 1998; Jonsson และคณะ, 1999) เพิ่งถูกพบว่ามีความสัมพันธ์กับความสามารถในการยับยั้งพฤติกรรมที่ส่งผลเสียลดลง และการทำงานของบริเวณสมองส่วนหน้าบกพร่อง (Klein และคณะ, 2007) ในทำนองเดียวกัน การศึกษาในสัตว์ทดลองแสดงให้เห็นว่าสัตว์ที่มีระดับตัวรับ D2 ต่ำจะหุนหันพลันแล่นมากกว่าสัตว์ร่วมครอกที่มีระดับตัวรับ D2 สูง (Dalley และคณะ, 2007) ดังนั้น ผลการศึกษาของเราจึงให้หลักฐานเพิ่มเติมว่าความสัมพันธ์ของตัวรับ D2 กับการควบคุมการยับยั้งและกับความหุนหันพลันแล่นนั้น เกิดขึ้นบางส่วนผ่านการปรับเปลี่ยนการทำงานของบริเวณสมองส่วนหน้า ในแง่นี้ เป็นที่น่าสนใจที่จะสังเกตว่าการศึกษาทางด้านสัณฐานวิทยาของสมองได้รายงานว่าปริมาตรของเนื้อเยื่อสีเทาในเยื่อหุ้มสมองส่วนหน้าลดลงในผู้ที่เป็นโรคอ้วนเมื่อเทียบกับบุคคลที่ผอม (Pannacciulli et al., 2006)

ความสัมพันธ์ระหว่างตัวรับ D2 และ DLPFC นั้นน่าสนใจเป็นพิเศษ เนื่องจากบริเวณนี้เพิ่งถูกระบุว่ามีส่วนเกี่ยวข้องกับการยับยั้งการกระทำโดยเจตนาจากภายใน (Brass และ Haggard, 2007) หลักฐานที่ว่ากิจกรรมของเซลล์ประสาทเกิดขึ้นก่อนที่บุคคลจะรับรู้ถึงเจตนาอย่างมีสติประมาณ 200-500 มิลลิวินาที (Libet et al., 1983) ทำให้บางคนตั้งคำถามเกี่ยวกับแนวคิดเรื่อง "เจตจำนงเสรี" ที่อยู่เบื้องหลังการกระทำโดยเจตนา และเสนอว่าการควบคุมสะท้อนถึงความสามารถในการยับยั้งการกระทำที่เราไม่ต้องการ ที่จริงแล้ว มีการเสนอแนะว่าอำนาจในการยับยั้งหรือ "การไม่ปฏิเสธโดยอิสระ" นี้อาจเป็นวิธีที่เราใช้ "เจตจำนงเสรี" (Mirabella, 2007) ในกรณีของโรคอ้วน เราอาจตั้งสมมติฐานได้ว่าการสัมผัสกับอาหารหรือสิ่งเร้าที่เกี่ยวข้องกับอาหารจะส่งผลให้เกิดการกระตุ้นระบบประสาทที่เกี่ยวข้องกับการหาและรับประทานอาหารโดยไม่ตั้งใจ และการควบคุมสะท้อนถึงความสามารถในการยับยั้งการกระทำโดยเจตนาเหล่านี้ที่จะต้องการรับประทานอาหารเราสามารถจินตนาการได้ว่าการทำงานที่ไม่เหมาะสมของ DLPFC ซึ่งทำหน้าที่ยับยั้งการกระทำที่ส่งผลเสีย เช่น การกินอาหารเมื่อไม่หิวเพราะไม่อยากน้ำหนักเพิ่ม อาจนำไปสู่การกินมากเกินไป ผลการศึกษาด้วยภาพที่แสดงให้เห็นว่าการทำงานของ DLPFC ลดลงมากกว่าหลังรับประทานอาหารในผู้ที่เป็นโรคอ้วนเมื่อเทียบกับผู้ที่มีรูปร่างผอม สนับสนุนสมมติฐานนี้ (Le et al., 2006)

ความสัมพันธ์ระหว่างความพร้อมใช้งานของเครื่องรับ D2 และเยื่อหุ้มสมอง orbitofrontal cortex (OFC) และ medial ด้านหน้ามีความสอดคล้องกับการมีส่วนร่วมในการควบคุมความอยากอาหาร (Pliquett et al., 2006) มีหลายวิธีที่เราสามารถเสนอได้โดยการเปิดใช้งาน dopaminergic ของ OFC และการรบกวน CG สามารถเพิ่มความเสี่ยงในการกินมากเกินไป

medial OFC มีส่วนเกี่ยวข้องกับการระบุแหล่งที่มาของอาหารรวมถึงคุณค่าของอาหาร (Rolls and McCabe, 2007; Grabenhorst et al., 2007; Tremblay และ Schultz, 1999) และการกระตุ้นการกระตุ้น DA ที่เกิดจากอาหาร การบริโภคอาหารที่ไม่สามารถยับยั้งได้ ยิ่งไปกว่านั้นเนื่องจากการหยุดชะงักในกิจกรรมของ OFC ส่งผลให้เกิดการเสื่อมถอยในการกลับคืนของสมาคมที่เรียนรู้เมื่อผู้เสริมคุณค่าลดลง (Gallagher et al., 1999) สิ่งนี้อาจส่งผลให้กินอย่างต่อเนื่องเมื่อคุณค่าของอาหาร เหตุใดความเสียหายของ OFC จึงมีความสัมพันธ์กับพฤติกรรมบีบบังคับรวมถึงการกินมากเกินไป (Butter et al., 1963, Johnson, 1971) นอกจากนี้ OFC ยังมีส่วนร่วมในการเรียนรู้การเชื่อมโยงการกระตุ้นและเสริมแรง (Schoenbaum et al., 1998, Hugdahl et al., 1995) และสามารถมีส่วนร่วมในการให้อาหารที่มีเงื่อนไข (Weingarten, 1983) สิ่งนี้มีความเกี่ยวข้องเนื่องจากการตอบสนองที่ถูกกำหนดด้วยอาหารเป็นไปได้ว่ามีส่วนทำให้เกิดการกินมากเกินไปโดยไม่คำนึงถึงสัญญาณความหิว (Ogden และ Wardle, 1990)

CG หลัง (BA 32) มีส่วนเกี่ยวข้องในการควบคุมการยับยั้งในสถานการณ์ที่ต้องการการตรวจสอบกิจกรรมและกิจกรรมที่ถูกขัดจังหวะพร้อมกับ DLPFC ซึ่งมันโต้ตอบ (Gehring และ Knight 2000) มีแนวโน้มที่จะลดความสามารถของบุคคลที่เป็นโรคอ้วน เพื่อยับยั้งแนวโน้มที่จะกินมากเกินไป CG ในช่องท้อง (BA 25) มีส่วนเกี่ยวข้องในการเป็นสื่อกลางในการตอบสนองทางอารมณ์ต่อสิ่งเร้าที่เด่นชัด (การให้รางวัลและการ aversive) (Elliott และคณะ, 2000) และการศึกษาด้านภาพแสดงให้เห็นว่า BA 25 อัล, 1997, ฟรานซิสและอัล, 1999; Berns และอัล, 2001) ดังนั้นความสัมพันธ์เชิงลบระหว่างตัวรับ D2 และแนวโน้มที่จะกินเมื่อสัมผัสกับอารมณ์เชิงลบที่เรารายงานก่อนหน้านี้ในการควบคุมสุขภาพ (Volkow et al., 2003) อาจเป็นสื่อกลางโดยการปรับ BA 25

ความสัมพันธ์ระหว่างกิจกรรมการเผาผลาญในภูมิภาค prefrontal และผู้รับ D2 สามารถสะท้อนการคาดการณ์ไปยังเยื่อหุ้มสมอง prefrontal จาก ventral และ dorsal striatum (Ray and Price, 1993) ซึ่งเป็นภูมิภาคที่เกี่ยวข้องในการเสริมแรงและสร้างแรงบันดาลใจของอาหาร (Koob and Bloom, 1988) และ / หรือจากพื้นที่หน้าท้อง (VTA) และ substantia nigra (SN) ซึ่งเป็นเส้นโครงแผนที่หลักของ DA เพื่อสู่ striatum (Oades และ Halliday, 1987) อย่างไรก็ตามเยื่อหุ้มสมองด้านหน้า prefrontal ยังส่งประมาณการไปยัง striatum เพื่อให้สมาคมสามารถสะท้อนให้เห็นถึงกฎระเบียบ prefrontal ของกิจกรรม DA striatal (Murase et al., 1993)

ในกลุ่มควบคุมที่ไม่เป็นโรคอ้วน ความสัมพันธ์ระหว่างตัวรับ D2 และการเผาผลาญในสมองส่วนหน้าไม่มีนัยสำคัญจากการศึกษาครั้งก่อน เราพบว่ามีความสัมพันธ์อย่างมีนัยสำคัญระหว่างตัวรับ D2 และการเผาผลาญในสมองส่วนหน้าในผู้ติดยาเสพติดที่มีตัวรับ D2 ต่ำ แต่ไม่พบในกลุ่มควบคุม (Volkow et al., 2007)อย่างไรก็ตาม การเปรียบเทียบความสัมพันธ์ระหว่างกลุ่มที่เป็นโรคอ้วนและกลุ่มควบคุมไม่มีนัยสำคัญ ซึ่งบ่งชี้ว่าไม่น่าเป็นไปได้ที่ความสัมพันธ์ระหว่างตัวรับ D2 และการเผาผลาญในสมองส่วนหน้าจะเป็นลักษณะเฉพาะของโรคอ้วน (หรือการติดยาเสพติดตามที่ Volkow et al., 2007 ระบุไว้) มีความเป็นไปได้มากกว่าที่ความสัมพันธ์ที่แข็งแกร่งกว่าที่พบในผู้ที่เป็นโรคอ้วนสะท้อนให้เห็นถึงช่วงการวัดตัวรับ D2 ในสมองส่วน striatum ที่กว้างกว่าในผู้ที่เป็นโรคอ้วน (ช่วง Bmax/Kd 2.1–3.7) มากกว่าในกลุ่มควบคุม (ช่วง Bmax/Kd 2.7–3.8)

ในการตีความการค้นพบเหล่านี้มันเป็นสิ่งสำคัญที่จะต้องพิจารณาว่า [11C] raclopride เป็นผู้รักษาด้วยโรคเรื้อนซึ่งมีผลผูกพันกับผู้รับ D2 มีความไวต่อ endogenous DA (Volkow et al., 1994) และการลดลงของตัวรับ D2 ระดับตัวรับหรือเพิ่มขึ้นในการเปิดตัว DA การศึกษาพรีคลินิกในรูปแบบสัตว์อ้วนมีเอกสารลดความเข้มข้นของตัวรับ D2 (Thanos et al., 2008) ซึ่งแสดงให้เห็นว่าการลดลงของผู้ที่เป็นโรคอ้วนสะท้อนถึงระดับผู้รับ D2 ลดลง

ความสัมพันธ์ระหว่าง D2R และเยื่อหุ้มสมอง somatosensory

เราไม่ได้ตั้งสมมติฐานเกี่ยวกับความสัมพันธ์ระหว่างตัวรับ D2 และการเผาผลาญในเยื่อหุ้มสมองโซมาโตเซนโซรี เมื่อเปรียบเทียบกับบริเวณส่วนหน้าหรือส่วนขมับมีข้อมูลเกี่ยวกับอิทธิพลของ DA ในเยื่อหุ้มสมองข้างขม่อมค่อนข้างน้อย ในสมองของมนุษย์ความเข้มข้นของตัวรับ D2 และ D2 mRNA ในเยื่อหุ้มสมองข้างขม่อมในขณะที่ต่ำกว่าในบริเวณ subcortical นั้นเทียบเท่ากับที่รายงานในเปลือกนอกส่วนหน้า (Suhara et al., 1999; Mukherjee et al., 2002; Hurd et al., 2001) แม้ว่าจะมีวรรณกรรมที่ จำกัด เกี่ยวกับบทบาทของเยื่อหุ้มสมองโซมาโตเซนส์ในการบริโภคอาหารและโรคอ้วน การศึกษาเกี่ยวกับการถ่ายภาพรายงานการเปิดใช้งานของเยื่อหุ้มสมองโซมาโตเซนโซรีในผู้ป่วยที่มีน้ำหนักตัวปกติโดยได้รับภาพที่มองเห็นของอาหารที่มีแคลอรี่ต่ำ (Killgore et al., 2003) และความอิ่ม (Tataranni et al., 1999) และเราแสดงให้เห็นว่าเมตาบอลิซึมพื้นฐานสูงกว่าปกติ ในเยื่อหุ้มสมอง somatosensory ในผู้ป่วยโรคอ้วน (Wang et al., 2002) นอกจากนี้การศึกษาล่าสุดรายงานว่าในคนอ้วนที่มีการขาดเลปตินที่ได้รับเลปตินทำให้น้ำหนักตัวเป็นปกติและลดการกระตุ้นของสมองในเยื่อหุ้มสมองข้างขม่อมในขณะที่ดูสิ่งเร้าที่เกี่ยวข้องกับอาหาร (Baicy et al., 2007) การเชื่อมต่อเชิงการทำงานระหว่าง striatum และ somatosensory cortex ได้รับการยืนยันสำหรับสมองของมนุษย์เมื่อไม่นานมานี้โดยการศึกษาวิเคราะห์อภิมานในการศึกษาเกี่ยวกับการถ่ายภาพเชิงหน้าที่ 126 การศึกษาซึ่งบันทึกการเปิดใช้งานร่วมกันของเยื่อหุ้มสมอง somatosensory กับส่วนหลังของ striatum (Postuma and Dagher, 2006 ). อย่างไรก็ตามจากความสัมพันธ์ในการศึกษาของเราเราไม่สามารถยืนยันทิศทางของสมาคมได้ ดังนั้นเราจึงไม่สามารถระบุได้ว่าการเชื่อมโยงกับตัวรับ D2 สะท้อนถึงการมอดูเลตของคอร์เทกซ์ somatosensory ของ DA และ / หรืออิทธิพลของคอร์เทกซ์ somatosensory ต่อความพร้อมของตัวรับ D2 striatal หรือไม่ มีหลักฐานมากมายที่แสดงให้เห็นว่าเยื่อหุ้มสมอง somatosensory มีอิทธิพลต่อการทำงานของสมอง DA รวมถึงการปลดปล่อย DA แบบ striatal (Huttunen et al., 2003; Rossini et al., 1995; Chen et al., 2007) นอกจากนี้ยังมีหลักฐานว่า DA ปรับแต่งเยื่อหุ้มสมอง somatosensory ในสมองของมนุษย์ (Kuo et al., 2007) ในขณะที่การกระตุ้น DA ส่งสัญญาณความเค็มและอำนวยความสะดวกในการปรับสภาพ (Zink et al., 2003, Kelley, 2004) การปรับการตอบสนองของเยื่อหุ้มสมอง somatosensory cortex ต่ออาหารของ DA มีแนวโน้มที่จะมีบทบาทในการสร้างความสัมพันธ์ที่มีเงื่อนไขระหว่างอาหารและสิ่งแวดล้อมที่เกี่ยวข้องกับอาหาร ตัวชี้นำและคุณค่าเสริมที่เพิ่มขึ้นของอาหารที่เกิดขึ้นในโรคอ้วน (Epstein et al., 2007)

ข้อ จำกัด การศึกษา

ข้อ จำกัด สำหรับการศึกษาครั้งนี้คือเราไม่ได้รับมาตรการทางด้านประสาทวิทยาและทำให้เราไม่สามารถประเมินได้ว่ากิจกรรมในภูมิภาค prefrontal นั้นเกี่ยวข้องกับมาตรการด้านพฤติกรรมของการควบคุมความรู้ความเข้าใจในเรื่องโรคอ้วนเหล่านี้หรือไม่ แม้ว่าการศึกษาทางด้านประสาทวิทยาเกี่ยวกับโรคอ้วนนั้นมี จำกัด และการค้นพบดังกล่าวได้รับผลกระทบจากภาวะแทรกซ้อนทางการแพทย์ของโรคอ้วน (เช่นโรคเบาหวานและความดันโลหิตสูง) แต่ก็มีหลักฐานที่แสดงว่า โดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อเปรียบเทียบกับบุคคลที่มีน้ำหนักปกติผู้ที่เป็นโรคอ้วนมีทางเลือกที่ได้เปรียบน้อยกว่าซึ่งเป็นการค้นหาที่สอดคล้องกับการควบคุมการยับยั้งที่บกพร่องและด้วยความผิดปกติของ prefrontal (Pignatti et al., 2006) ยิ่งไปกว่านั้นอัตราการขาดสมาธิสมาธิสั้น (ADHD) ซึ่งเกี่ยวข้องกับการหยุดชะงักของแรงกระตุ้นนั้นเพิ่มขึ้นในผู้ที่เป็นโรคอ้วน (Altfas, 2002) แรงกระตุ้นในทำนองเดียวกันมีการเชื่อมโยงกับค่าดัชนีมวลกายสูงในประชากรบางคน (Fassino et al., 2003) และในการควบคุมสุขภาพ BMI ยังเกี่ยวข้องกับประสิทธิภาพในการทำงานของผู้บริหารที่ทำหน้าที่เป็นสื่อกลางการกระตุ้น (Gunstad et al., 2007)

ในขณะที่ในบทความนี้เรามุ่งเน้นไปที่บทบาทที่เยื่อหุ้มสมองส่วนหน้ามีต่อการควบคุมการยับยั้งและการกระตุ้นเราตระหนักว่าเยื่อหุ้มสมองส่วนหน้ามีส่วนเกี่ยวข้องกับการปฏิบัติการทางความรู้หลายอย่างซึ่งส่วนใหญ่ไม่ถูกรบกวนในเรื่องโรคอ้วน (Kuo et al., 2006, Wolf et al., 2007) เป็นไปได้ว่าการทำงานของเยื่อหุ้มสมองส่วนหน้าที่มีส่วนทำให้เกิดโรคอ้วนนั้นเป็นสิ่งที่ไวต่อการปรับระดับ DA ผ่านทาง prefrontal pathways (Robbins, 2007; Zgaljardic et al., 2006)