Annu Rev Pharmacol Toxicol ต้นฉบับผู้เขียน; พร้อมใช้งานใน PMC 2012 ก.พ. 10
เผยแพร่ในแบบฟอร์มการแก้ไขขั้นสุดท้ายเป็น:
PMCID: PMC3058259
NIHMSID: NIHMS277744
ฉบับแก้ไขล่าสุดของผู้เผยแพร่บทความนี้มีอยู่ที่ Annu Rev Pharmacol Toxicol
ดูบทความอื่น ๆ ใน PMC ที่ กล่าวถึง บทความที่ตีพิมพ์
นามธรรม
Orexin-A และ -B (หรือที่รู้จักกันในชื่อ hypocretin-1 และ -2) เป็นนิวโรเปปไทด์ที่ผลิตในมลรัฐด้านข้างซึ่งส่งเสริมหลายด้านของการกระตุ้นผ่านตัวรับ OX1 และ OX2 ในความเป็นจริงพวกมันมีความจำเป็นสำหรับความตื่นตัวปกติเนื่องจากการสูญเสียของเซลล์ประสาทที่ผลิตจาก orexin ทำให้เกิด narcolepsy ในมนุษย์และสัตว์ฟันแทะ สิ่งนี้ได้สร้างความสนใจอย่างมากในการพัฒนาคู่อริตัวรับ orexin ขนาดเล็กซึ่งเป็นยาใหม่ในการรักษาโรคนอนไม่หลับ คู่อริ OX2 หรือ OX1 และ OX2 คู่ปรับ Orexin โดยเฉพาะอย่างยิ่งการส่งเสริมการนอนหลับในสัตว์อย่างชัดเจนส่งเสริมผลการนอนหลับในสัตว์และผลทางคลินิกได้รับการสนับสนุน: สารประกอบหลายชนิดอยู่ในการทดลองระยะที่ 3 ในฐานะที่เป็นระบบ orexin ส่งเสริมการกระตุ้นส่วนใหญ่สารใหม่เหล่านี้มีแนวโน้มที่จะปรับปรุงการนอนไม่หลับโดยไม่เกิดผลข้างเคียงจำนวนมากที่พบกับยาในปัจจุบัน
บทนำ
ใน 1998 ทั้งสองกลุ่มค้นหาโมเลกุลการส่งสัญญาณใหม่ค้นพบอิสระ neuropeptides orexin และผู้รับของพวกเขา Sakurai, Yanagisawa และเพื่อนร่วมงาน (1) ตั้งชื่อเปปไทด์เหล่านี้ orexin-A และ -B เพราะเดิมทีพวกเขาคิดว่าจะส่งเสริมการให้อาหาร (คำว่า orexin มาจาก orexisคำภาษากรีกเพื่อความอยากอาหาร) ทีมนำโดย de Lecea และ Sutcliffe (2) ชื่อเปปไทด์ hypocretin-1 และ -2 เพราะมันผลิตในมลรัฐและมีความคล้ายคลึงกับตระกูลเปปไทด์ที่เพิ่มขึ้น ในช่วงทศวรรษที่ผ่านมาเป็นที่ชัดเจนว่าถึงแม้ว่าเปปไทด์ orexin จะมีอิทธิพลเพียงเล็กน้อยต่อการให้อาหารและความอยากอาหาร แต่ผลของพวกเขาต่อความตื่นตัวและการนอนหลับนั้นลึกซึ้ง ในความเป็นจริง narcolepsy หนึ่งในสาเหตุที่พบบ่อยที่สุดของการง่วงนอนเกิดจากการสูญเสียของเซลล์ประสาทที่ผลิต Orexin และสิ่งนี้ได้กระตุ้นความสนใจอย่างมากในการพัฒนาคู่อริ orexin เป็นแนวทางใหม่ในการส่งเสริมการนอนหลับและรักษาโรคนอนไม่หลับ
การสะกดจิตเกือบทั้งหมดที่ใช้ในคลินิกช่วยเสริมการส่งสัญญาณ am-aminobutyric acid (GABA) หรือเปลี่ยนแปลงการส่งสัญญาณ monoamine แต่สารสื่อประสาทเหล่านี้ส่งผลกระทบต่อการทำงานของสมองจำนวนมากซึ่งสามารถส่งผลข้างเคียงเช่นการเดินไม่มั่นคงและสับสน ในทางตรงกันข้าม orexin คู่อริคาดว่าจะส่งเสริมการนอนหลับที่มีผลข้างเคียงน้อยลงและล่าสุดการศึกษาทางคลินิกขนาดใหญ่ดูมีแนวโน้ม ในบทความนี้เราจะทำการตรวจระบบประสาทวิทยาของการส่งสัญญาณ orexin การศึกษาพรีคลินิกและการทดสอบทางคลินิกกับปฏิปักษ์ของ orexin และการใช้งานที่มีศักยภาพของสารเหล่านี้ในการรักษาโรคนอนไม่หลับและความผิดปกติอื่น ๆ
ภาพรวมของการส่งสัญญาณ OREXIN
เปปไทด์ Orexin
Orexin-A และ -B มาจากความแตกแยกของ prepro-orexin (1, 2) Orexin-A ประกอบด้วยกรดอะมิโน 33 ที่มีสองไดซัลไฟด์บริดจ์และ orexin-B เป็นเปปไทด์เชิงเส้นของกรดอะมิโน 28 ที่อาจก่อตัวเป็นอัลฟาสองตัว (3) เปปไทด์แต่ละตัวจะถูกทำให้เป็นกลางที่จุด C และ N ปลายทางของ orexin-A ก็จะถูกวัฏจักรด้วย pyroglutamyl ที่ตกค้าง เปปไทด์บรรจุในถุงแกนกลางหนาแน่นและส่วนใหญ่มีการปล่อย synaptically (2) ไม่ค่อยมีใครรู้เกี่ยวกับจลนศาสตร์ของ orexins แต่ orexin-A ดูเหมือนว่าจะชักนำให้เกิดผลกระทบพฤติกรรมที่ยาวนานขึ้นอาจเป็นเพราะการปรับเปลี่ยนโพสต์แปล (1, 4) เปปไทด์ orexin นั้นได้รับการอนุรักษ์อย่างสูงระหว่างมนุษย์และหนูด้วยลำดับ orexin-A ที่เหมือนกันและการทดแทนกรดอะมิโนเพียงสองชนิดใน orexin-B (1) สัตว์มีกระดูกสันหลังอื่น ๆ รวมถึง zebrafish ยังผลิต orexins แต่สัตว์ไม่มีกระดูกสันหลังดูเหมือนจะขาดเปปไทด์ orexin เหมือนกัน
เปปไทด์ orexin นั้นผลิตโดยกลุ่มของเซลล์ประสาทในมลรัฐที่ล้อมรอบ fornix และขยายไปทั่วมลรัฐด้านข้าง สมองของมนุษย์ประกอบด้วยเซลล์ประสาทที่ผลิต 50,000 – 80,000 orexin (5, 6) และเซลล์เหล่านี้มีการคาดการณ์ที่กว้างขวางไปยังพื้นที่สมองจำนวนมาก (7) การคาดการณ์ที่หนักที่สุดคือนิวเคลียสที่ควบคุม arousal และแรงจูงใจรวมถึงเซลล์ประสาท noradrenergic ของ locus coeruleus, เซลล์ประสาท histaminergic ของนิวเคลียส tuberomammillary (TMN), เซลล์ serotonergic ของนิวเคลียส raphe พื้นที่ (VTA) (รูป 1) เซลล์ออร์ซินยังมีเซลล์ประสาท cholinergic และ noncholinergic ในเซลล์ฐานและส่งตรงไปยังเยื่อหุ้มสมอง ผ่านการคาดการณ์เหล่านี้ระบบ orexin อยู่ในตำแหน่งที่ดีในการประสานงานการเปิดใช้งานของระบบประสาทหลายอย่างที่เกี่ยวข้องในด้านต่างๆของการเร้าอารมณ์
เซลล์ประสาท orexin ก็อยู่ในตำแหน่งที่ดีเพื่อตอบสนองต่อสัญญาณประสาทที่หลากหลาย (8, 9) พวกเขาได้รับข้อมูลที่แข็งแกร่งจากบริเวณสมองที่เป็นสื่อกลางในการตอบสนองต่อความเครียดและน้ำเสียงอัตโนมัติเช่น amygdala และ insular cortex รวมทั้งจากนิวเคลียสที่ควบคุมรางวัลและแรงจูงใจเช่นนิวเคลียส accumbens และ VTA ข้อมูลที่เกี่ยวข้องกับจังหวะ circadian และเวลาของความตื่นตัวอาจมีผลต่อเซลล์ประสาท orexin ผ่านนิวเคลียส dorsomedial ของมลรัฐ (DMH) (DMH) (10) โดยการรวมข้อมูลจากปัจจัยการผลิตที่หลากหลายเหล่านี้เซลล์ประสาท orexin สามารถส่งเสริมเร้าอารมณ์ในสภาวะที่หลากหลายได้อย่างเหมาะสม แม้ว่าจะยังไม่ได้แสดง แต่การเปิดใช้งานเซลล์ประสาท orexin ที่ไม่เหมาะสมในเวลากลางคืนอาจส่งผลให้นอนไม่หลับเพราะคนที่มีอาการนอนไม่หลับมักแสดงอาการของภาวะ hyperarousal เช่นอัตราการเผาผลาญที่เพิ่มขึ้นและเสียงเห็นใจ (11, 12).
ตัวรับ Orexin
เปปไทด์ orexin ผูกเข้ากับตัวรับ OX1 และ OX2 (OX1R และ OX2R หรือที่เรียกว่า HCRTR1 และ HCRTR2) (1) เหล่านี้คือตัวรับโปรตีนคู่ที่มี G ซึ่งมีโดเมน 7-transmembrane และมีความคล้ายคลึงกับตัวรับ neuropeptide อื่น ๆ OX1R และ OX2R ได้รับการอนุรักษ์อย่างมากในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมที่มีเอกลักษณ์ 94% ในลำดับกรดอะมิโนระหว่างมนุษย์และหนู (1).
OX1R ผูก orexin-A ที่มีความสัมพันธ์สูง (IC50 20 nM ในการทดสอบการแข่งขันที่มีผลผูกพัน) แต่มีความเกี่ยวข้องน้อยกว่าสำหรับ orexin-B (IC)50 420 nM) (รูป 2) หัวกะทิสำหรับ orexin-A นี้ชัดเจนยิ่งขึ้นในการวัดแคลเซียมชั่วคราวในเซลล์ CHO ที่ถ่ายด้วย OX1R (EC)50 30 nM สำหรับ orexin-A กับ 2,500 nM สำหรับ orexin-B) (1) OX2R แบ่งปันความคล้ายคลึงกันของกรดอะมิโน 64% กับ OX1R แต่มีการคัดเลือกน้อยกว่ามีผลผูกพันทั้ง orexin-A และ -B ที่มีความสัมพันธ์สูง (IC50 38 nM และ 36 nM ตามลำดับ) (1) แม้ว่าพวกมันจะมีความคล้ายคลึงกันของโครงสร้างกับตัวรับ neuropeptide อื่น ๆ แต่ OX1R และ OX2R นั้นมีความสัมพันธ์ที่สำคัญกับ neuropeptide Y, secretin หรือเปปไทด์ที่คล้ายกัน (1, 13).
OX1R และ OX2R mRNA นั้นแสดงออกอย่างกว้างขวางในสมองในรูปแบบที่คล้ายกับขั้วประสาท orexin (14) นิวเคลียสบางตัวเช่น locus coeruleus จะแสดงเฉพาะ OX1R mRNA และอื่น ๆ เช่น TMN จะแสดงเฉพาะ OX2R mRNA หลายภูมิภาคเช่น raphe nuclei, VTA, amygdala และ cortex สร้างตัวรับทั้งคู่ แต่ OX1R และ OX2R นั้นแสดงออกโดยเซลล์ประสาทเดียวกันหรือไม่ การศึกษาแผนที่ที่น่าเชื่อถือที่สุดตัวรับ orexin ได้ตรวจสอบการกระจายของ mRNA; การศึกษาโดยใช้ immunostaining ในการตรวจจับโปรตีนตัวรับ orexin ควรจะดูอย่างระมัดระวังเพราะหลาย antisera ปัจจุบันสามารถผลิตการย้อมสีที่ไม่เฉพาะเจาะจง
งานวิจัยส่วนใหญ่มุ่งเน้นไปที่สมอง แต่อาจมีการผลิต orexins และตัวรับจำนวนน้อยที่อื่น อัณฑะมีปริมาณปานกลางของ prepro-orexin mRNA แต่การแสดงออกของตัวรับดูเหมือนต่ำ (1, 15) ตรวจพบ Orexin และ OX2R mRNA ใน adrenal cortex (15, 16) เซลล์ที่ผลิต Orexin นั้นยังได้รับการอธิบายใน plexuses submucosal และ myenteric ของกระเพาะอาหารและลำไส้เล็ก (17) แต่การอ้างสิทธิ์นี้ขัดแย้งกันเพราะอาจเป็นตัวแทนเปปไทด์ orexin ที่ cross-reacts กับ orexin antisera (18) เมื่อการแสดงออกของเปปไทด์ orexin นอกสมองดูเหมือนว่าจะต่ำลงออรินซินคู่อริก็ไม่น่าจะสร้างผลกระทบต่อพ่วงที่สำคัญได้
กลไกการส่งสัญญาณตัวรับ Orexin
การศึกษาจำนวนมากแสดงให้เห็นว่า orexins depolarize เซลล์ประสาทและเพิ่มความตื่นเต้นง่ายและอัตราการยิงเป็นเวลาหลายนาที (19-22) โดยทั่วไปแล้ว OX1R เป็นคู่ที่คิดว่าเป็น Gqและ OX2R สามารถส่งสัญญาณผ่าน Gq หรือ Gi/Goแต่กลไกการมีเพศสัมพันธ์ดูเหมือนจะแตกต่างกันตามประเภทของเซลล์และยังไม่ได้รับการตรวจสอบอย่างละเอียดในเซลล์ประสาท16, 23).
ผลเฉียบพลันของ orexins มีการไกล่เกลี่ยโดยกลไกอิออนหลายอย่าง เซลล์ประสาทบางชนิดอาจกลายเป็นหัวใจเต้นผิดจังหวะมากขึ้นผ่านการยับยั้งโพแทสเซียมช่องทางรวมถึงช่อง GIRK (G โปรตีน - ควบคุมขาเข้าด้านใน)24) นอกจากนี้การส่งสัญญาณผ่านตัวรับ orexin สามารถกระตุ้นให้เกิดการเพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็วและยั่งยืนของแคลเซียมในเซลล์ผ่านช่องทางแคลเซี่ยมแรงดันไฟฟ้าที่มีรั้วรอบขอบชิดผ่านช่องทางที่มีศักยภาพรับ transient หรือจากร้านค้าภายในเซลล์1, 25-27) ในที่สุดการเปิดใช้งานเครื่องแลกเปลี่ยนโซเดียม / แคลเซียมสามารถช่วยกระตุ้นเซลล์ประสาทเป้าหมาย (28, 29) นอกจากผลโพสต์ซินแน็ปทิคเหล่านี้ orexins สามารถทำหน้าที่ presynaptically บนขั้วประสาทเพื่อกระตุ้นการปล่อย GABA หรือกลูตาเมตดังนั้นจึงสร้างผลกระทบที่ซับซ้อนมากขึ้นในเซลล์ปลายน้ำ (21, 25) การส่งสัญญาณ Orexin ยังสามารถเพิ่มความไวในการกระตุ้นประสาทในระยะยาว: ใน VTA, orexins เพิ่มจำนวนของ N-methyl-D-aspartate (NMDA) ตัวรับในเยื่อหุ้มเซลล์ทำให้เซลล์ประสาทตอบสนองต่อผล excitatory ของกลูตาเมตนานหลายชั่วโมง (30, 31) ผ่านกลไกเหล่านี้ orexins ถูกคิดว่าโดยทั่วไปจะกระตุ้นเซลล์ประสาทที่ส่งเสริมความตื่นตัวหลายด้าน
เซลล์ที่ผลิต orexin ยังผลิตกลูตาเมต, dynorphin และ neuropeptides อื่น ๆ ที่อาจได้รับจาก prepro-dynorphin (32, 33) มีคนน้อยมากที่รู้เกี่ยวกับบทบาทของสารสื่อประสาทร่วมหรือเงื่อนไขที่พวกมันถูกปล่อยออกมา แต่อาจมีความสำคัญทางสรีรวิทยา ยกตัวอย่างเช่น orexins ตื่นเต้นเซลล์ประสาท TMN และการประสานงานของ dynorphin ยังช่วยลดศักยภาพโพสต์แน็ปทิคที่มีศักยภาพยับยั้งการทำงานร่วมกันเสริมสร้างการกระตุ้นของเซลล์ประสาท TMN (34) นอกจากนี้เมื่อเทียบกับหนูที่ขาดเพียง orexin เปปไทด์หนูที่ขาดเซลล์ประสาท orexin มีแนวโน้มที่แข็งแกร่งต่อโรคอ้วนและ dysregulation ของการเคลื่อนไหวของดวงตาอย่างรวดเร็ว (REM) (35, 36) ดังนั้นคู่อริของ orexin อาจปิดกั้นผลกระทบของ orexins แต่สารสื่อประสาทที่มี corelere อาจยังมีผลทางสรีรวิทยา
ฟังก์ชั่นของระบบ OREXIN
Orexins และการควบคุมการนอนหลับและความตื่นตัว
Orexins ออกแรงบางส่วนของพฤติกรรมที่มีศักยภาพมากที่สุดของพวกเขาในการเร้าอารมณ์และการนอนหลับ (รูป 1) การฉีด orexin-A หรือ -B เข้าไปในสมองของหนูอย่างเห็นได้ชัดเพิ่มความตื่นตัวเป็นเวลาหลายชั่วโมงอาจผ่านการกระตุ้นโดยตรงของเซลล์ประสาทใน locus coeruleus, TMN, raphe nuclei, basal forebrain และ cortex (4, 20, 37-40) เซลล์ประสาท orexin มีการเคลื่อนไหวทางร่างกายในช่วงตื่นตัวโดยเฉพาะอย่างยิ่งความตื่นตัวกับการเคลื่อนไหวของมอเตอร์ - จากนั้นก็เงียบลงในระหว่างการนอนหลับที่ไม่ใช่ REM และ REM (41-43) ดังนั้นระดับ extracellular ของ orexin-A จะสูงในช่วงที่ตื่นตัวอยู่ในช่วงเวลาที่ตื่นขึ้นมาในหนูและลดลงเหลือประมาณครึ่งหนึ่งของระดับสูงสุดในระหว่างการนอนหลับ (44) ลวดลายที่คล้ายกันนี้พบเห็นได้ในลิงกระรอก ระดับสูงสุดที่เกิดขึ้นในตอนท้ายของวันและยังคงอยู่ในระดับสูงหากลิงยังคงตื่นในเวลากลางคืน (45) ดังนั้น orexins น่าจะส่งเสริมความตื่นตัวในช่วงระยะเวลาปกติของสัตว์ฟันแทะและสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม ในมนุษย์การเปลี่ยนแปลงรายวันในระดับน้ำไขสันหลัง (CSF) orexin ดูเหมือนจะเล็กกว่ามาก (46, 47) แต่อาจเป็นเพราะ CSF ถูกรวบรวมโดยทั่วไปจากบริเวณเอวซึ่งห่างไกลจากจุดสำคัญของการปลดปล่อย
ความจำเป็นของ orexins ในการควบคุมความตื่นตัวตามปกตินั้นปรากฏชัดในคนและหนูที่ไม่มีสัญญาณ orexin บุคคลที่มี narcolepsy มีอาการง่วงนอนอย่างรุนแรงบ่อยครั้งและผู้ที่มี narcolepsy ฟีโนไทป์แบบเต็มจะมีการสูญเสีย 90% ประมาณร้อยละของเซลล์ประสาทที่ผลิต orexin นอกเหนือจากการลดลงอย่างชัดเจนในระดับ CSF ของ orexin-A (5, 33, 48, 49) หนูออสซินเปปไทด์ที่น่าพิศวงก็ดูเหมือนจะง่วงนอนอย่างรุนแรงด้วยความไม่สามารถที่จะรักษาอุบาทว์ของความตื่นตัวในช่วงระยะเวลาที่ใช้งานของพวกเขา (50, 51) สิ่งที่น่าสนใจคือหนูเหล่านี้มีจำนวนตื่นตัวเกือบปกติ แต่การตื่นตัวสั้นกว่าปกติมากและจะเปลี่ยนจากการตื่นตัวสู่การนอนหลับอย่างรวดเร็ว (52) หนูและสุนัขที่มีการส่งสัญญาณ orexin ที่หยุดชะงักก็มีพฤติกรรมที่คล้ายกันด้วยความตื่นตัวสั้น ๆ ถูกขัดจังหวะโดยช่วงเวลาสั้น ๆ ของการนอนหลับ53, 54) การสังเกตเหล่านี้ให้หลักฐานที่น่าสนใจว่าเปปไทด์ orexin นั้นมีความจำเป็นสำหรับการบำรุงรักษาตามปกติและความเสถียรของความตื่นตัว
นอกเหนือจากการง่วงนอนตอนกลางวันเรื้อรังแล้ว Narcolepsy ยังก่อให้เกิดอาการต่าง ๆ ที่อาจสะท้อนให้เห็นถึงการนอนหลับที่ผิดปกติของ REM โดยปกติการนอนหลับ REM เกิดขึ้นเฉพาะในช่วงเวลาการนอนหลับปกติ แต่ในคนและสัตว์ที่มีเฉียบเฉียบการนอนหลับ REM สามารถเกิดขึ้นได้ตลอดเวลาของวัน (รูป 3) (36, 55, 56) นอกจากนี้ผู้ที่มีอาการประสาทหลอนมักมีอาการประสาทหลอนหลอนหรือการนอนหลับเป็นอัมพาตเป็นเวลาหนึ่งหรือสองนาทีเมื่อหลับหรือตื่นขึ้นมาแม้ว่าอาการเหล่านี้อาจเกิดขึ้นได้ในคนปกติที่ไม่ได้นอน คนที่มีอาการประสาทหลอนมักมีอาการเป็นอัมพาตสั้น ๆ ที่รู้จักกันในชื่อ cataplexy ซึ่งเกิดจากอารมณ์ที่รุนแรงและเป็นบวกเช่นผู้ที่หัวเราะหรือได้ยินเรื่องตลก เอพที่ไม่รุนแรงอาจปรากฏเป็นจุดอ่อนที่บอบบางของใบหน้าหรือลำคอเพียงไม่กี่วินาที แต่ในเอพที่รุนแรงบุคคลอาจพังทลายลงมาที่พื้นและยังคงนิ่งเฉยอยู่แม้ว่าจะมีสติอย่างเต็มที่เป็นเวลาหนึ่งหรือสองนาที (57) หนูและสุนัขที่มีการส่งสัญญาณ orexin ที่ถูกรบกวนทางพันธุกรรมยังมีตอนของ cataplexy ทันทีที่ตื่นตัว (50, 51, 54) ประมาณครึ่งหนึ่งของคนที่มี narcolepsy ขาด cataplexy และพวกเขามักจะมีอาการประสาทหลอนหลอนที่รุนแรงน้อยกว่าและการนอนหลับเป็นอัมพาต บุคคลที่ได้รับผลกระทบน้อยเหล่านี้ส่วนใหญ่มีระดับน้ำไขสันหลังตามปกติของ orexin ซึ่งชี้ให้เห็นว่าพวกเขาอาจได้รับบาดเจ็บน้อยกว่าเซลล์ประสาทที่ผลิต orexin (49, 58) จำเป็นต้องมีการวิจัยทางคลินิกเพิ่มเติมเพื่อตรวจสอบว่า orexin antagonists สามารถทำให้เกิดอาการประสาทหลอน, อัมพาตหรืออาการอื่น ๆ ของการนอนหลับ REM เนื่องจากการปิดกั้นเฉียบพลันของการส่งสัญญาณ orexin อาจมีผลแตกต่างจากที่เกิดจากการสูญเสียเปปไทด์ orexin
มีความรู้น้อยเกี่ยวกับบทบาทเฉพาะของ OX1R และ OX2R ในการควบคุมอารมณ์และการหลับ การลบพันธุกรรมของ OX1R ในหนูไม่มีผลกระทบที่ชัดเจนต่อความตื่นตัวและการนอนหลับ (59) แต่การหยุดชะงักของ OX2R สร้างความง่วงนอนปานกลางโดยไม่มี cataplexy (60) หนูที่ไม่มีตัวรับทั้งคู่มีอาการง่วงนอนอย่างรุนแรงเช่นเดียวกับที่พบใน orexin เปปไทด์ที่น่าพิศวงหนูและพวกเขายังแสดง cataplexy (61) เมื่อพิจารณาร่วมกันข้อสังเกตเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่ายาที่ปิดกั้น OX2R ควรมีประสิทธิภาพปานกลางในการส่งเสริมการนอนหลับและยาที่ปิดกั้นทั้งสอง OX1R และ OX2R ควรมีประสิทธิภาพมาก
Orexins และการควบคุมความอยากอาหารรางวัลและพฤติกรรมอื่น ๆ
ตามชื่อของพวกเขามีความหมายเปปไทด์ orexin ก็คิดว่าจะมีบทบาทบางอย่างในการควบคุมความอยากอาหาร เมื่อให้ยาในช่วงที่มีแสง orexins เพิ่มปริมาณอาหารในหนูแม้ว่าการตอบสนองจะน้อยกว่าที่เห็นด้วยเปปไทด์กระตุ้นความอยากอาหารแบบดั้งเดิมเช่น neuropeptide Y (1, 62) อย่างไรก็ตามเมื่อ orexin-A ได้รับในช่วงเวลาที่มืดเมื่อหนูปกติกินมันจะไม่เพิ่มปริมาณการกินอาหารแนะนำว่าการเพิ่มขึ้นของการกินในช่วงแสงอาจเกิดขึ้นจากการเพิ่มขึ้นของความเร้าอารมณ์ (63) เซลล์ประสาท orexin ตอบสนองต่อสัญญาณความอยากอาหารอย่างชัดเจน: มีงานวิจัยหลายชิ้นแสดงให้เห็นว่าวันในการอดอาหารของ 1 – 2 เปิดใช้งานเซลล์ประสาท orexin และ prepro-orexin mRNA ประมาณสองเท่า (1, 64) ในส่วนของสัญญาณความอยากอาหารเหล่านี้อาจจะเป็นสื่อกลางโดยอินพุตประสาทจากนิวเคลียสคันศรและ ventromedial ของมลรัฐ hypothalamus (8, 9) นอกจากนี้เซลล์ orexin ตอบสนองโดยตรงกับสัญญาณการเผาผลาญ: พวกเขารู้สึกตื่นเต้นโดย ghrelin หรือระดับน้ำตาลต่ำ (บ่งบอกถึงความหิว) และยับยั้งโดย leptin (ตัวบ่งชี้ของร้านค้าพลังงานที่เพียงพอ) (65-67) เมื่อปราศจากอาหารเป็นเวลานานกว่า 12 ชั่วโมงหนูจะมีความตื่นตัวและเคลื่อนไหวได้ดีขึ้นซึ่งอาจเป็นการตอบสนองต่อความหิวที่กระตุ้นให้หาอาหาร อย่างไรก็ตามหนูที่ขาดเซลล์ประสาท orexin แสดงการตอบสนองที่น้อยกว่ามากเมื่อขาดอาหารแนะนำว่าสัญญาณที่เกี่ยวข้องกับความหิวโหยทำหน้าที่ผ่านเซลล์ประสาท orexin เพื่อขับอารมณ์กระตุ้นการหาอาหารและพฤติกรรมการปรับตัวอื่น ๆ (66).
การปลุกเร้าเพื่อตอบสนองความหิวอาจเป็นส่วนหนึ่งของบทบาทที่กว้างขึ้นของระบบ orexin ในการตอบสนองต่อสิ่งเร้าที่สำคัญและอาจให้รางวัล Dopaminergic neurons ของ VTA เซลล์ประสาท innervate แรงของนิวเคลียส accumbens และเส้นทาง mesolimbic นี้มีบทบาทสำคัญในการติดยาเสพติดส่วนใหญ่ของการละเมิด เส้นทางนี้อาจนำไปสู่แง่มุมที่น่าตื่นเต้นและเป็นแรงบันดาลใจของการกระตุ้นในชีวิตประจำวันเช่นอาหารและพฤติกรรมทางเพศ เซลล์ประสาท orexin เปิดใช้งานโดยรางวัลเช่นอาหารหรือมอร์ฟีน (64, 68) และ orexins กระตุ้นเซลล์ประสาทของ VTA และนิวเคลียสโดยตรงผ่าน OX1R และ OX2R (69, 70) Orexins ยังทำให้เซลล์ประสาท VTA ตื่นเต้นมากขึ้นด้วยการเพิ่มการแสดงออกของตัวรับ NMDA บนผิวเซลล์เป็นเวลาหลายชั่วโมง (30, 31) รูปแบบของศักยภาพระยะยาวนี้อาจเป็นตัวกระตุ้นให้เกิดอาการแพ้ในหนูที่ได้รับการรักษาด้วยโคเคนซ้ำ ๆ เนื่องจากการตอบสนองทั้งสองสามารถถูกบล็อกได้โดยการปรับสภาพด้วย OX1R ซึ่งเป็นปฏิปักษ์ (30, 71) ดังนั้น orexins อาจเพิ่มกิจกรรมอย่างรุนแรงและเรื้อรังในเส้นทางที่กระตุ้นให้สัตว์หายาอาหารหรือรางวัลอื่น ๆ
เซลล์ประสาท orexin ยังอาจนำไปสู่การตอบสนองพฤติกรรมและระบบอัตโนมัติเพื่อความเครียดบางรูปแบบ (72) สิ่งเร้าที่ทำให้เกิดความเครียดเช่นการกระตุ้นด้วยเท้านั้นกระตุ้นเซลล์ประสาท orexin ซึ่งเป็นไปได้มากที่สุดผ่านการใช้ corticotropin-releasing factor (73) เมื่อเผชิญหน้ากับความเครียดของหนูผู้บุกรุกในกรง Orexin เปปไทด์ที่น่าพิศวงหนูมีความดันโลหิตและการเคลื่อนไหวเพิ่มขึ้นเล็กกว่าหนู - ประเภท (WT) หนู (74) นอกจากนี้ OX1R / OX2R คู่อริ almorexant ยังช่วยลดการตอบสนองอัตโนมัติต่อแรงกดดันต่างๆโดยเฉพาะอย่างยิ่งผู้ที่ต้องใช้ความระมัดระวังในระดับสูง (75) ถึงกระนั้นก็ยังมีหลักฐานเพียงเล็กน้อยที่ว่า orexin คู่อริลดความวิตกกังวลและยังคงเป็นคำถามที่เปิดกว้างว่า orexins จะควบคุมการตอบสนองต่อความเครียดอย่างอิสระ
เปปไทด์ orexin ยังมีอิทธิพลต่อการควบคุมอัตโนมัติและการเผาผลาญ Orexins ตื่นเต้นโดยตรงกับเซลล์ประสาทที่ควบคุมโทนอัตโนมัติ76, 77) และ orexins เพิ่มความดันโลหิต, อัตราการเต้นของหัวใจ, เสียงขี้สงสาร, และ norepinephrine ในพลาสมา (78) ภายใต้สภาวะปกติ, orexins อาจมีอิทธิพลเล็กน้อยต่อฐานเสียงอัตโนมัติและอัตราการเผาผลาญเนื่องจากหนูที่น่าพิศวง orexin เปปไทด์มีความดันโลหิตลดลงเล็กน้อย, และหนูที่ขาดเซลล์ประสาท orexin มีการใช้พลังงานต่ำในช่วงเวลาที่เหลือ35, 79, 80) ในความเป็นจริงหลายคนที่มี narcolepsy มีน้ำหนักเกินอย่างอ่อนโยนแม้จะกินน้อยกว่าปกติ (81, 82) นี่อาจเป็นผลมาจากอัตราการเผาผลาญที่ลดลงหรือการออกกำลังกายที่น้อยลงเนื่องจากหนูออร์ซินเปปไทด์ที่น่าพิศวงมีการเคลื่อนไหวน้อยกว่าปกติมาก (51, 83).
เมื่อพิจารณาร่วมกันผลกระทบทางพฤติกรรมและสรีรวิทยาเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าออร์ซิน neuropeptides ประสานงานหลายด้านของการเร้าอารมณ์ Orexins ส่งเสริมและคงตัวความตื่นตัวยับยั้งและควบคุมการนอนหลับของ REM และเพิ่มการเคลื่อนไหวและเสียงที่เห็นอกเห็นใจ เป็นไปได้ว่าระบบ orexin มีส่วนร่วมตลอดช่วงเวลาที่ตื่นและอาจมีการใช้งานโดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อขับเคลื่อนด้วยสัญญาณภายในเช่นความเครียดหรือสัญญาณภายนอกเช่นโอกาสของรางวัล ข้อสังเกตเหล่านี้ประกอบกับข้อ จำกัด ของการรักษาในปัจจุบันได้ให้เหตุผลหลักสำหรับการพัฒนาคู่อริของ orexin เป็นวิธีการที่แปลกใหม่และคัดเลือกเพื่อลดความตื่นตัวและการปรับปรุงอาการนอนไม่หลับ
โรคนอนไม่หลับ
ภาพรวมของการนอนไม่หลับ
โรคนอนไม่หลับเป็นปัญหาทางคลินิกทั่วไปที่มีผลกระทบมากมายต่อบุคคลและสังคม ผู้ที่มีอาการนอนไม่หลับมักจะมีปัญหาในการเริ่มต้นหรือบำรุงรักษาการนอนหลับและผลที่ตามมาในเวลากลางวัน ได้แก่ ความเหนื่อยล้าการไม่ตั้งใจและความยากลำบากในโรงเรียนหรือที่ทำงาน ทุกคนส่วนใหญ่มีอาการนอนไม่หลับชั่วคราวที่เกี่ยวข้องกับความเครียดความเจ็บป่วยหรือการเปลี่ยนแปลงตามกำหนดเวลา แต่ 10 – 20% ของผู้ที่มีอาการนอนไม่หลับเรื้อรังนั่นคือปัญหานอนไม่หลับมากกว่าคืน 3 ในแต่ละสัปดาห์ (84, 85) ผู้ที่มีอาการนอนไม่หลับมักจะมีอาการเหนื่อยล้าในเวลากลางวันอารมณ์ไม่ดีและคุณภาพชีวิตที่บกพร่องในระดับที่เทียบเท่ากับผู้ที่มีภาวะหัวใจล้มเหลวหรือภาวะซึมเศร้า (86) คนที่มีอาการนอนไม่หลับก็มีผลิตภาพที่ลดลงอัตราการทำงานที่ขาดหายสูงขึ้นและความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของภาวะซึมเศร้าหรือการใช้สารเสพติด (87, 88) ใน 1995 ค่าใช้จ่ายโดยตรงที่เกิดจากการนอนไม่หลับในสหรัฐอเมริกาถูกประเมินไว้ที่ $ 14 พันล้านต่อปีโดยใช้เงิน $ 2 พันล้านดอลลาร์ในการใช้ยา (89) และค่าใช้จ่ายตอนนี้จะสูงขึ้นอย่างแน่นอน
โรคนอนไม่หลับเป็นโรคที่บุคคลมีแนวโน้มที่จะหยุดชะงักการนอนหลับและปัจจัยต่าง ๆ อาจทำให้การนอนหลับแย่ลง (90) การนอนไม่หลับเป็นที่แพร่หลายมากขึ้นในผู้หญิงและผู้สูงอายุและเป็นเรื่องธรรมดาในผู้ที่มีภาวะซึมเศร้าความวิตกกังวลภาวะสมองเสื่อมการใช้สารเสพติดและความผิดปกติทางจิตเวชอื่น ๆ พฤติกรรมที่ไม่เหมาะสมเช่นการนอนหลับผิดปกติการใช้คาเฟอีนหนักและการพึ่งพาแอลกอฮอล์มักมีส่วนช่วย โรคนอนไม่หลับยังเกิดขึ้นกับความผิดปกติที่รบกวนการนอนหลับเช่นความเจ็บปวดหยุดหายใจขณะหลับโรคขาอยู่ไม่สุขและความผิดปกติของจังหวะ circadian ซึ่งนาฬิการ่างกายภายในจะไม่ตรงกับเวลาที่ต้องการ บางครั้งการนอนไม่หลับไม่มีสาเหตุทางการแพทย์หรือจิตเวชที่ชัดเจนและถือเป็นการนอนไม่หลับหลัก ดังนั้นแพทย์จำนวนมากจึงให้ความสำคัญกับการรักษาอาการซึมเศร้าพฤติกรรมต่อต้านหรือปัจจัยที่ทำให้รุนแรงขึ้น (91) แต่วิธีการเหล่านี้บางครั้งไม่เพียงพอหรือไม่สามารถปฏิบัติได้และผู้ป่วยจำนวนมากได้รับประโยชน์จากการใช้ยาส่งเสริมการนอนหลับ
การรักษาปัจจุบันสำหรับการนอนไม่หลับ
แพทย์มักรักษาอาการนอนไม่หลับด้วยตัวรับ benzodiazepine agonists (BzRAs) ซึ่งเป็น modulators allosteric บวกของ GABAA การส่งสัญญาณที่ยับยั้งกิจกรรมของเซลล์ประสาทอย่างกว้างขวาง Nonbenzo-diazepines (เช่น zolpidem, zaleplon) มีโครงสร้างที่แตกต่างจาก benzodiazepines แบบดั้งเดิม (เช่น lorazepam, diazepam) และบางชนิดมีความผูกพันกับα1 หน่วยย่อยของ GABAA ตัวรับ ไม่ทราบวิธีที่พวกเขาส่งเสริมการนอนหลับ แต่อาจช่วยเพิ่มการยับยั้ง GABAergic ของเซลล์ประสาทที่ส่งเสริมให้ตื่นและลดการทำงานของเยื่อหุ้มสมองทั่วโลก BzRAs มักจะเร่งการโจมตีของการนอนหลับลดจำนวนของการตื่นจากการนอนหลับและสามารถเพิ่มจำนวนการนอนหลับทั้งหมด การศึกษาบางอย่างได้แสดงให้เห็นถึงการปรับปรุงในการเตรียมพร้อมในเวลากลางวันและความเป็นอยู่ที่ดี (92) ความอดทนต่อ BzRAs เป็นเรื่องแปลกและการศึกษาสองครั้งของ nonbenzodiazepines ได้แสดงให้เห็นถึงประสิทธิภาพที่ดีเป็นเวลานานถึง 6 เดือน (92, 93).
ซึมเศร้าซึมเศร้าเช่น trazodone, amitriptyline และ doxepin ยังเป็นที่นิยมสำหรับการรักษาโรคนอนไม่หลับบางทีอาจเป็นเพราะพวกเขาอาจปรับปรุงภาวะซึมเศร้าด้วยกันและอาจมีโอกาสน้อยที่จะทำให้เกิดความอดทนและการพึ่งพา วิธีที่ยาเหล่านี้ส่งเสริมการนอนหลับยังไม่เป็นที่เข้าใจกันมากนัก แต่อาจทำได้โดยการปิดกั้นผลกระทบของสารสื่อประสาทที่กระตุ้นการตื่นตัวเช่นเซโรโทนินฮีสตามีนนอร์พีพินและอะซิติลโคลีน ถึงแม้ว่ายากล่อมประสาทจะได้รับความนิยมมากที่สุด แต่ก็มีงานวิจัยทางคลินิกเกี่ยวกับประสิทธิภาพและความปลอดภัยในการนอนไม่หลับ94).
มียาอื่นหลายชนิดที่ใช้รักษาอาการนอนไม่หลับ เมลาโทนินและเมลาโทนิน ramelteon agonist มีประสิทธิภาพปานกลางในการปรับปรุงการนอนหลับที่เริ่มมีอาการและมีผลข้างเคียงเล็กน้อยนอกจากอาการปวดศีรษะเป็นครั้งคราว (95) Ramelteon ยังไม่ได้รับการกำหนดอย่างกว้างขวางตามที่คาดไว้อาจเป็นเพราะการปรับปรุงในการนอนหลับมีขนาดพอเหมาะและผู้ป่วยจะได้รับความใจเย็นจาก BzRAs เล็กน้อย ยารักษาโรคจิตเช่น olanzapine สามารถทำให้ใจเย็นมาก แต่พวกเขามีอุบัติการณ์ของผลข้างเคียงที่ค่อนข้างสูง antihistamine diphenhydramine นั้นได้รับความนิยมในการใช้ยานอนหลับที่ขายตามร้านขายยาทั่วไป แต่เช่นเดียวกับยาแก้ซึมเศร้ามีงานวิจัยเพียงไม่กี่ชิ้นที่ได้กล่าวถึงประสิทธิผลทางคลินิกและความปลอดภัยของยานี้และยาอื่น ๆ
ข้อ จำกัด ของการสะกดจิตในปัจจุบัน
ยาเสพติดส่วนใหญ่ที่ใช้ในการรักษาโรคนอนไม่หลับเปลี่ยนสารสื่อประสาทในระบบ GABA, monoaminergic และ cholinergic ที่ใช้กันอย่างแพร่หลายดังนั้นความจริงที่ว่ายาเหล่านี้สามารถสร้างผลข้างเคียงได้หลากหลายไม่น่าแปลกใจ (1 ตาราง) GABA เป็นสารสื่อประสาทยับยั้งหลักในสมองและมันมีผลต่อเกือบทุกระบบพฤติกรรมรวมถึงความรู้ความเข้าใจการปกครองการเดินสมดุลและอารมณ์ โดยทั่วไปแล้วจะทน BzRAs แต่ใจเย็นและจิตใจในตอนเช้าจะน่ารำคาญใจโดยเฉพาะอย่างยิ่งกับตัวแทนทำหน้าที่ บางครั้งผู้ป่วยอาจมีความจำเสื่อมสำหรับเหตุการณ์ในช่วงเวลาของการใช้ยาและนาน ๆ ครั้ง BzRAs สามารถนำไปสู่การเดินละเมอและพฤติกรรมที่คล้ายกัน หลังจากหยุด BzRA จะสามารถเกิดอาการนอนไม่หลับเป็นเวลาหนึ่งหรือสองคืนส่วนใหญ่จะเกิดจากยาที่ออกฤทธิ์สั้น ๆ ภาวะซึมเศร้าทางเดินหายใจไม่ได้เกี่ยวข้องกับปริมาณปกติ แต่ยาระงับประสาทเหล่านี้อาจทำให้ภาวะหยุดหายใจขณะนอนหลับแย่ลง ในผู้สูงอายุการบาดเจ็บและความสับสนเป็นเรื่องธรรมดามากขึ้นกับทั้ง BzRAs และซึมเศร้า (96, 97) การพึ่งพาและการละเมิด BzRAs อาจเป็นเรื่องที่น่ากังวลโดยเฉพาะอย่างยิ่งในผู้ป่วยที่มีประวัติของการใช้สารเสพติด (98, 99).
แพทย์บางคนรับรู้ว่ายาแก้ซึมเศร้าปลอดภัยกว่า BzRAs แต่โดยทั่วไปแล้วผลข้างเคียงมักพบได้บ่อยกว่าในอดีต เช่นเดียวกับ BzRAs ผลข้างเคียงอาจรวมถึงความใจเย็นในเวลากลางวันและความสับสน ยากล่อมประสาทที่มีคุณสมบัติ anticholinergic สามารถทำให้ปากแห้งหรือการเก็บปัสสาวะและผู้ที่ปิดกั้นสัญญาณ noradrenergic บางครั้งทำให้เกิดความดันเลือดต่ำมีพยาธิสภาพ น้ำหนักตัวเพิ่มขึ้นและภาวะก็เป็นปัญหาเช่นกัน ยารักษาโรคจิตสามารถสร้างความดันเลือดต่ำ, น้ำหนักเพิ่ม, และปฏิกิริยา extrapyramidal และยาแก้แพ้สามารถทำให้เกิดความใจเย็นเอ้อระเหยความรู้ความเข้าใจบกพร่องและการเพิ่มน้ำหนัก
เนื่องจากระบบ orexin ส่วนใหญ่ส่งเสริม arousal, orexin คู่อริมีศักยภาพในการเลือกการส่งเสริมการนอนหลับและทำให้เกิดผลข้างเคียงน้อยลง การพึ่งพาอาศัยและการใช้ในทางที่ผิดควรน้อยกว่าความกังวลเนื่องจากการศึกษาในสัตว์แสดงให้เห็นว่าผู้ต่อต้าน orexin จริง ๆ ลดการแสวงหายาเสพติด (69, 100-102) ความไม่สมดุลและการตกไม่ควรเป็นปัญหาเนื่องจากไม่มีหลักฐานว่าระบบ orexin มีผลต่อความสมดุลหรือการเดินโดยตรง ผลที่ตามมาของการใช้ยาเกินขนาดไม่ควรเกี่ยวข้องกับเกินไปเป็นคู่อริ orexin ไม่ควรกดการหายใจหรือส่งผลกระทบต่อความดันโลหิต นักวิจัยหลายคนคาดหวังว่ายาเหล่านี้ควรส่งเสริมการนอนหลับโดยไม่ต้องมีผลข้างเคียงมากมายที่พบกับยาในปัจจุบัน นอกจากนี้เนื่องจาก orexin คู่อริมีกลไกใหม่ของการกระทำพวกเขามีศักยภาพในการปรับปรุงการนอนไม่หลับในผู้ป่วยที่พบว่าตัวแทนอื่นไม่ได้ผล การศึกษาทางคลินิกตอนนี้ควรจะกำหนดประโยชน์และข้อ จำกัด ของตัวรับ orexin ให้ดีขึ้น
เภสัชวิทยาของสารแอนติออกซิแดนท์
หลายกลุ่มมีการพัฒนาอย่างรวดเร็วและลักษณะโมเลกุลขนาดเล็ก - orexin คู่อริ (สำหรับความคิดเห็นดูอ้างอิง 103-106) สารประกอบจำนวนมากเหล่านี้เพิ่มการนอนหลับอย่างมีประสิทธิภาพในหนูและสุนัขและคู่ต่อสู้ของ OX1R / OX2R almorexant และ MK-4305 ส่งเสริมการนอนหลับในมนุษย์ (107, 107a).
เภสัชวิทยาพรีคลินิก
หลังจากการค้นพบ orexins, GlaxoSmithKline (GSK) เริ่มพัฒนาคู่อริรวมถึงชุดของสารประกอบยูเทอโรไซคลิคยูเรีย (108-110) กลุ่มคนเหล่านี้ OX1R คู่ต่อสู้ SB-334867 ได้รับการศึกษาอย่างกว้างขวางเพราะมีเภสัชจลนศาสตร์พรีคลินิกที่ดีและพร้อมใช้งาน (2 ตาราง). ความสัมพันธ์ของ OX1R สูงกว่า OX50R ประมาณ 2 เท่า แต่การศึกษาบางอย่างในร่างกายที่ใช้ปริมาณสูงควรได้รับการตรวจสอบอย่างระมัดระวังเนื่องจากปริมาณเหล่านี้อาจปิดกั้นตัวรับทั้งสอง นอกจากนี้ GSK ยังอธิบายคู่อริที่เลือกอื่น ๆ เช่น SB-408124 และ SB-410220 ซึ่งมีการคัดเลือก ~ 50 เท่าสำหรับ OX1R ของมนุษย์ในการศึกษาที่มีผลผูกพันและ SB-674042 ซึ่งเป็น> 100 เท่าที่เลือก (108, 109, 111, 112) ใน 2009 GSK ประกาศว่า SB-649868 คู่ปรับคู่ OX1R / OX2R, การเลื่อนระดับ REM และนอนไม่หลับในหนูและมาร์โมเซ็ต (113) ข้อมูลเภสัชวิทยาพรีคลินิกในเชิงลึกในโมเลกุลนี้ยังไม่ได้เผยแพร่ แต่ SB-649868 ได้เข้าสู่การศึกษาทางคลินิกระยะที่สองแล้ว (114).
ใน 2007, Actelion ตีพิมพ์คำอธิบายโดยละเอียดของ almorexant (ACT-078573) ซึ่งเป็นคู่ต่อสู้ที่มีศักยภาพรับ orexin คู่กับ IC50 ค่าของ 13 nM และ 8 nM ในการทดสอบบนพื้นฐานของเซลล์สำหรับมนุษย์ OX1R และ OX2R ตามลำดับ (103, 107) Almorexant ดูเหมือนจะเป็นคู่แข่งของ OX1R และคู่แข่งที่ไม่ใช่คู่แข่งของ OX2R (115) มีการคัดเลือกสูงที่มีความสัมพันธ์เพียงเล็กน้อยสำหรับเป้าหมายที่มีศักยภาพอื่น ๆ มากกว่า 90; มันเป็นโปรตีน ~ 99% ที่อยู่ในหนูและมนุษย์ มีการดูดซึมในระดับต่ำถึงปานกลางโดยใช้ยาทางปากในหนู (8 – 34%) และสุนัข (18 – 49%); และมันแทรกซึมสมองได้ดี Almorexant มีการดูดซึมที่ดีในสุนัข (Tแม็กซ์ = 0.5 – 2 h) ด้วยการกำจัดครึ่งชีวิตของ 8 – 9 h การบริหารช่องปากของ almorexant ในหนูเพิ่มขึ้นปริมาณขึ้นอยู่กับการนอนหลับที่ไม่ใช่ REM และ REM เมื่อได้รับในช่วงเวลาที่ใช้งานโดยไม่สูญเสียประสิทธิภาพในการรักษา 5 คืน (107, 116) ในทางตรงกันข้ามหนูที่ได้รับการรักษาด้วย zolpidem จะมีการนอนหลับที่ไม่ใช่แบบ REM แต่มีการนอนหลับแบบ REM ที่น้อยกว่าและพัฒนาความอดทนต่อการใช้ยาสองสามคืน (107) อย่างไรก็ตามเมื่อได้รับ almorexant ในช่วงเวลาที่เหลือจะมีผลต่อการนอนหลับน้อยกว่าซึ่งบ่งบอกว่ายาจะมีประสิทธิภาพมากที่สุดเมื่อเสียง orexin และตื่นขึ้นมาสูง (107, 117) (แต่โปรดดูการอ้างอิงด้วย 112) ผลกระทบของ almorexant ที่มีต่อระบบประสาทอัตโนมัตินั้นค่อนข้างเล็ก ในหนูที่ได้รับอนุญาตให้สำรวจมันลดอัตราการเต้นของหัวใจและความดันโลหิตเล็กน้อย แต่มันมีผลเพียงเล็กน้อยในช่วงเวลาที่เหลือ (75) ในสุนัขมันลดการเคลื่อนไหวของหัวรถจักรโดยไม่มีผลกระทบต่ออุณหภูมิของร่างกายความดันโลหิตหรืออัตราการเต้นของหัวใจ (107) ด้วยเภสัชวิทยาที่ดีและผลการส่งเสริมการนอนหลับที่แข็งแกร่งในสัตว์ Actelion จึงติดตามการศึกษาทางคลินิกของ almorexant ซึ่งมีคำอธิบายด้านล่าง
เมอร์คได้พัฒนาตัวรับ orexin คู่ต่อสู้ในโครงสร้างโครงสร้างที่แตกต่างหลากหลาย (104, 105, 118, 119) DORA-1 เป็นคู่อริตัวรับ orexin คู่ที่มีศักยภาพจากซีรีย์ bis-amide proline (120) มันมีคุณสมบัติทางเภสัชวิทยาที่ดีในสัตว์มีความสัมพันธ์สูงสำหรับทั้ง OX1R และ OX2R มีการแทรกซึมของสมองที่ดีและมีฤทธิ์ทางชีวภาพปานกลางในหนู ในร่างกาย DORA-1 บล็อกการเพิ่มขึ้นของการเคลื่อนไหวที่เกิดจาก orexin และปริมาณขึ้นอยู่กับการนอนหลับของหนู (121) อีกสารชีวภาพที่มีประโยชน์ทางปากตัวรับแบบคู่ orexin, DORA-5 มีต้นกำเนิดมาจาก N, N-disubstituted-1,4-diazepane นั่งร้าน (118, 122) สารประกอบนี้มีศักยภาพในการตรวจวัดระดับเซลล์และทำให้เกิดการเผาไหม้ของเซลล์ประสาท orexin-A-induced ในเซลล์ประสาท raphe ของหนูหลัง DORA-5 ยังช่วยลดกิจกรรมการเคลื่อนไหวของหนูและลดการปลุกที่ใช้งานได้อย่างมีประสิทธิภาพในขณะที่เพิ่มการนอนหลับของ REM และ non-REM (122) MK-4305 เป็นตัวรับ orexin คู่ที่มีศักยภาพและเลือกได้จากซีรีย์ diazepane แสดงการเป็นปรปักษ์กันของนาโนคอมโพสิตในการทดสอบเซลล์ (OX1R IC50 = 50 nM, OX2R IC50 = 56 นาโนเมตร) และ> การคัดเลือก 6,000 เท่ากับแผงของตัวรับและเอนไซม์ 170 ตัว สารประกอบนี้มีคุณสมบัติทางชีวภาพทางปากมีการแทรกซึมของสมองที่ดีและแสดงให้เห็นถึงการครอบครองของตัวรับ orexin ในสมองของหนู ในการศึกษาเกี่ยวกับการนอนหลับของสัตว์ฟันแทะ MK-4305 จะช่วยลดการตื่นที่ใช้งานและเพิ่มการนอนหลับ REM และ non-REM เมื่อรับประทานทางปากที่ 10, 30 และ 100 มก. กก.1. ได้รับการสนับสนุนจากผลลัพธ์ที่น่าพอใจเหล่านี้ MK-4305 ได้เปลี่ยนไปสู่การพัฒนาทางคลินิก (123).
Hoffmann – La Roche ได้พัฒนาตัวต่อต้าน OX2R ที่มีศักยภาพซึ่งรู้จักกันในชื่อ EMPA ซึ่งแสดงการคัดเลือก> 900 เท่าในการจับกับ OX2R บน OX1R (124) สารประกอบนี้ช่วยลดการเคลื่อนไหวที่เกิดขึ้นเองและบล็อกการเพิ่มขึ้นของการเคลื่อนไหวที่เกิดจากชิ้นส่วน orexin-B แต่ผลกระทบการส่งเสริมการนอนหลับยังไม่ได้รับการเปิดเผย
นักวิจัยของจอห์นสันแอนด์จอห์นสันอธิบายว่าไดออกเซนที่มีศักยภาพทดแทน 4-phenyl- [1,3] โดยมีหัวกะทิ> 800 เท่าสำหรับการต่อต้าน OX2R (125) กลุ่มนี้รายงานเมื่อเร็ว ๆ นี้ว่า JNJ-10397049 (OX2R คู่ปรับ) และ almorexant เพิ่มการนอนหลับ REM และ non-REM อย่างมีนัยสำคัญ112) ในทางตรงกันข้าม OX1R คู่ต่อสู้ SB-408124 ไม่มีผลกระทบอย่างมีนัยสำคัญต่อการนอนหลับในหนูสนับสนุนการสังเกตทั่วไปว่าผลการส่งเสริมการปลุกของ orexins เป็นสื่อกลางโดย OX2R หรือการรวมกันของ OX1R และ OX2R
บริษัท อื่น ๆ ได้ระบุ orexin คู่อริ แต่ข้อมูลที่มีอยู่จะถูก จำกัด ส่วนใหญ่ในลักษณะหลอดทดลอง (ดูการอ้างอิง 105 และ 106 สำหรับความคิดเห็น) สถาบันวิจัย Banyu Tsukuba ได้อธิบายชุดของสารประกอบ tetrahydroisoquinoline amide ที่มีการคัดเลือก 45 ถึง 250 เท่าสำหรับ OX2R มากกว่า OX1R โดยมีความสามารถในการละลายและการคัดเลือกที่ดีต่อแผงของตัวรับและเอนไซม์> 50 ตัว (126) Sanofi-Aventis นำเสนอสิทธิบัตรสำหรับคู่อริหลายตัวที่มีการคัดเลือกตั้งแต่ 20- ถึง 600-fold สำหรับ OX1R รวมถึงคู่อริที่สมดุลกับ 5- ถึง 20-selectivity แบบพับสำหรับ OX1R มากกว่า OX2R Biovitrum รายงานสารประกอบที่มีความแรงตั้งแต่ 30 nM ถึง 2 mM สำหรับ OX1R
เภสัชวิทยาคลินิก
ไม่มีตัวรับ orexin ตัวรับถูกส่งเพื่อขออนุมัติจากหน่วยงานกำกับดูแล แต่ Actelion, GlaxoSmithKline และเมอร์คได้รายงานการพัฒนาทางคลินิกของตัวรับ orexin ตัวรับสำหรับการนอนไม่หลับ
Actelion นำเสนอข้อมูลระยะที่ 1 ที่ให้กำลังใจเกี่ยวกับผลการส่งเสริมการนอนหลับของ almorexant ใน 2007 (107) ในสุขภาพชายหนุ่ม almorexant ได้รับการยอมรับอย่างดีถึง 1000 mg โดยไม่มีเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่ร้ายแรง (107) สารประกอบแสดงการดูดซึมอย่างรวดเร็ว (Tแม็กซ์ = 1.0 ถึง 2.3 ชั่วโมง) และการเพิ่มขึ้นของสัดส่วนการได้รับสัมผัสตามการวัด AUC ในพลาสมาที่ปริมาณจาก 100 mg ถึง 1000 mg Almorexant มีจลนศาสตร์ biphasic กำจัดด้วยครึ่งชีวิตของ 6.1 ถึง 19.0 ชั่วโมง ปริมาณของ 200 สูงถึง 1000 มก. ลดเวลาในการตอบสนองต่อการนอนหลับที่ไม่ใช่การนอนหลับอย่างมีนัยสำคัญเพิ่มปริมาณการนอนหลับและเพิ่มความรู้สึกส่วนตัวของความง่วงนอน (107).
ในระยะที่สองการศึกษาแบบ double-blind ของผู้ป่วย 147 ที่มีอาการนอนไม่หลับหลัก, 200 หรือ 400 mg almorexant ที่ได้รับก่อนช่วงเวลาการนอนหลับเพิ่มขนาดยาขึ้นอยู่กับประสิทธิภาพของการนอนหลับจากพื้นฐานของ ~ 75% ถึง ~ 85% ของคืน (127) ปริมาณเดียวกันยังมีแนวโน้มที่จะปรับปรุงการปลุกหลังจากการนอนหลับที่เริ่มมีอาการโดย 35 – 55 นาทีและลดเวลาแฝงในการนอนหลับแบบถาวร การแสดงผลแบบอัตนัยของเวลาแฝงการนอนหลับและจำนวนการนอนหลับมีแนวโน้มที่จะปรับปรุง ตามที่คาดไว้ความล่าช้าในการเข้าสู่การนอนหลับ REM นั้นสั้นลงเล็กน้อยและปริมาณการนอนหลับ REM เพิ่มขึ้นเล็กน้อย ตั้งแต่ 2008, Actelion ได้ทำการศึกษาระยะที่ 3 กับ Almorexant ในขนาด 100 mg และ 200 mg
GlaxoSmithKline รายงานว่า OX1R / OX2R ศัตรูของพวกเขา SB-649868 เพิ่มปริมาณการนอนหลับเพิ่มขึ้นอย่างพึ่งพาที่ 10 และ 30 mg ในรูปแบบของการนอนไม่หลับซึ่งการนอนหลับของอาสาสมัครสุขภาพดีถูกรบกวนด้วยเสียงรบกวน (113) สารประกอบนี้ก็ดูเหมือนจะไม่มีความใจเย็นในตอนเช้าที่เหลือ การศึกษาในผู้ป่วยโรคนอนไม่หลับแสดงให้เห็นว่า SB-649868 ลดเวลาแฝงในการนอนหลับและการปลุกอย่างต่อเนื่องหลังเริ่มมีอาการของการนอนหลับและเพิ่มเวลาการนอนหลับโดยรวม (114) เนื่องจากความเป็นพิษ preclinical ที่ไม่ได้อธิบายการพัฒนาของ SB-649868 ถูกระงับไว้ในช่วงปลาย 2007 แต่ขณะนี้อยู่ในรายการว่าอยู่ในการพัฒนาระยะที่สอง (128) GSK ร่วมมือกับ Actelion ใน 2008 เพื่อพัฒนา almorexant สำหรับโรคนอนไม่หลับ
MK-4305 เป็น OX1R / OX2R ตัวร้ายที่พัฒนาโดยเมอร์คสำหรับรักษาอาการนอนไม่หลับ สารประกอบนี้มีคุณสมบัติทางเภสัชจลนศาสตร์ที่ดีและประสิทธิภาพที่ดี preclinical (123) ใน 2009 เมอร์คทำการศึกษาระยะที่สองกับ MK-4305 ในผู้ป่วยโรคนอนไม่หลับและใน 2010 พวกเขาประกาศว่า MK-4305 ได้เข้าสู่การพัฒนาระยะที่สาม
การปรับปรุงในการเริ่มต้นและการบำรุงรักษาการนอนหลับกับคู่อริของ orexin ให้การสนับสนุนที่สำคัญสำหรับการพัฒนาของ orexin คู่อริเป็นการรักษาใหม่สำหรับการนอนไม่หลับ สารประกอบที่พัฒนาอย่างอิสระหลายตัวแสดงผลคล้ายกันโดยเพิ่มการนอนหลับแบบไม่นอนหลับและนอนหลับที่แตกต่างจากรูปแบบที่เห็นด้วยการสะกดจิตแบบเดิม
ผลข้างเคียงที่อาจเกิดขึ้น
จนถึงขณะนี้มีข้อมูลเล็ก ๆ น้อย ๆ ที่เปิดเผยต่อสาธารณชนเกี่ยวกับผลร้ายของ orexin คู่อริ แต่บนพื้นฐานของหลักฐานที่มีอยู่และผลที่คาดการณ์ของการปิดล้อม orexin เราอาจคาดการณ์ว่า orexin antagonists จะมีประวัติเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่ดีกว่า (1 ตาราง) คู่อริของ Orexin อาจมีข้อกังวลที่เป็นเอกลักษณ์ของตัวเองและต้องการข้อมูลทางคลินิกเพิ่มเติม อย่างไรก็ตามแตกต่างจาก BzRAs พวกเขาควรมีศักยภาพเพียงเล็กน้อยสำหรับการละเมิดหรือการเดินที่ไม่มั่นคงและไม่เหมือนกับยากล่อมประสาทที่ทำให้รู้สึกหดหู่ใจพวกเขาไม่น่าจะทำให้เกิดผลข้างเคียงของระบบประสาทส่วนกลางเช่น orthostasis
ความง่วงนอนตอนเช้าหรือกลางวันอาจเป็นความกังวลสำหรับยาที่ยังคงปิดกั้นการส่งสัญญาณ orexin เมื่อตื่นขึ้น อาจเป็นไปได้ว่าการง่วงนอนนี้จะแตกต่างจากวิธีที่นำเสนอด้วย BzRAs เพราะผู้ที่มีเฉียบมักจะรู้สึกตื่นตัวเมื่อตื่นขึ้นแล้วง่วงนอนในภายหลังในวันที่ ดังนั้นในการทดลองทางคลินิกสิ่งสำคัญคือการตรวจสอบความง่วงนอนตลอดทั้งวันไม่ใช่เฉพาะในตอนเช้า
ซึ่งแตกต่างจากการสะกดจิตอื่น ๆ , orexin คู่อริอาจทำให้ dysregulation ของการนอนหลับ REM บางอย่างที่พบใน narcolepsy ภาพหลอนที่ถูกสะกดจิตและการเป็นอัมพาตจากการนอนหลับอาจเกิดขึ้นได้เมื่อมีอาการของการนอนหลับหรือเมื่อตื่นขึ้นแม้ว่าจะไม่ได้รับรายงานก็ตาม โดยทั่วไปอาการเหล่านี้จะรบกวน แต่หายวับไปและควรจัดการกับการศึกษาของผู้ป่วยและการลดขนาดยา ศักยภาพของ cataplexy เป็นข้อกังวลที่ใหญ่กว่าเนื่องจากการตกอย่างกะทันหันอาจทำให้เกิดการบาดเจ็บได้ แต่ผู้ที่มี narcolepsy ไม่ค่อยมี cataplexy ในช่วงที่หลับและไม่มี cataplexy ใน almorexant ในหนูสุนัขและมนุษย์107) อย่างไรก็ตามการศึกษาเหล่านี้อาจมองข้ามแนวโน้มในการเป็น cataplexy เพราะมันมักจะถูกกระตุ้นโดยอารมณ์ที่แข็งแกร่งและแง่บวก (เช่นหัวเราะที่ตลกมาก) และยากที่จะล้วงเอาในห้องปฏิบัติการ (57, 129) นอกจากนี้สัตว์และอาสาสมัครได้รับอนุญาตให้นอนหลับในการศึกษาส่วนใหญ่ซึ่งอาจหลอกลวงแนวโน้มใด ๆ ที่มีต่อ cataplexy เป็นไปได้ว่า cataplexy จะมีความกังวลเฉพาะในสถานการณ์ที่ผิดปกติซึ่งไม่สอดคล้องกับการใช้งานทางคลินิกเช่นหากผู้ป่วยมีอาการตื่นตัวและเข้าสังคมหลังจากรับประทานยา orexin antagonist ในปริมาณสูง
เมื่อพิจารณาว่า orexins ส่งเสริมการตื่นตัวและระงับการนอนหลับ REM อาจพบว่าแปลกและน่าประหลาดใจที่บางคนที่มี narcolepsy สามารถนอนหลับได้ในระดับปานกลางการเดินละเมอในระหว่างการนอนหลับที่ไม่ใช่ REM และการเคลื่อนไหวในระหว่างการนอนหลับ REM130) อาจเป็นไปได้ว่าอาการเหล่านี้เป็นผลมาจากการขาด orexin เรื้อรังหรือการบาดเจ็บของเซลล์ประสาทอื่นนอกเหนือจากที่ผลิต orexins เนื่องจากอาการเหล่านี้ยากที่จะอธิบายกับแบบจำลองในปัจจุบันการทำนายว่าพวกเขาอาจเกิดขึ้นกับตัวร้าย orexin เป็นเรื่องยาก อย่างไรก็ตามในสุนัข almorexant เพิ่มการกระตุกของส่วนปลายของแขนขาในระหว่างการนอนหลับ (107) และการศึกษาทางคลินิกควรตรวจสอบการเคลื่อนไหวหรือการหยุดชะงักของการนอนหลับอื่น ๆ
การส่งสัญญาณ Orexin ดูเหมือนว่าจะช่วยเพิ่มกิจกรรมในเส้นทาง mesolimbic ที่ควบคุมรางวัลและแรงจูงใจและการลดกิจกรรมในระบบนี้อาจทำให้อารมณ์หรือแรงจูงใจแย่ลง ผู้ที่มี narcolepsy อาจมีภาวะซึมเศร้าสูงกว่า (131) แม้ว่าจะไม่ทราบว่าสิ่งนี้เป็นผลโดยตรงจากการส่งสัญญาณ orexin ที่ลดลงหรือการตอบสนองต่อความท้าทายในการเจ็บป่วยเรื้อรัง หรือมิฉะนั้นการนอนหลับที่ดีขึ้นในผู้ป่วยที่มีภาวะซึมเศร้าสามารถปรับปรุงอารมณ์ เนื่องจากผู้ป่วยจำนวนมากที่มีอาการนอนไม่หลับมีอาการซึมเศร้าแพทย์ควรเฝ้าระวังการเปลี่ยนแปลงทางอารมณ์
BzRAs สามารถกดการหายใจและทำให้ภาวะหยุดหายใจขณะหลับหรือโรคปอดรุนแรงขึ้นและการใช้ยาเกินขนาดอาจถึงแก่ชีวิตได้โดยเฉพาะอย่างยิ่งหากใช้ร่วมกับแอลกอฮอล์หรือยานอนหลับอื่น ๆ ในฐานะที่เป็นหนูที่น่าพิศวง Orexin มีการระบายอากาศพื้นฐานที่ค่อนข้างปกติ (132) ดูเหมือนว่าไม่น่าที่ orexin คู่อริจะลดไดรฟ์ระบบทางเดินหายใจอย่างมีนัยสำคัญ อย่างไรก็ตามพวกเขาอาจลดการตอบสนองต่อไฮเปอร์คาร์เบียน CO ระดับสูง2 เพิ่มอัตราการหายใจและปริมาตรน้ำขึ้นน้ำลงและผู้ต่อต้าน orexin สามารถตอบสนองต่อการตอบสนองนี้โดยเฉพาะในช่วงตื่นตัว (132, 133) ดังนั้นจึงควรฉลาดที่จะประเมิน orexin คู่อริอย่างใกล้ชิดในผู้ป่วยที่มีภาวะ hypercarbia เช่นผู้ป่วยโรคปอดอุดกั้นเรื้อรังที่รุนแรง (COPD) หรือกล้ามเนื้ออ่อนแรง
ว่า orexin ส่งผลกระทบต่อความอยากอาหารหรือการเผาผลาญอาหารในมนุษย์ยังคงไม่ชัดเจน แต่คนและหนูที่มี narcolepsy มีแนวโน้มที่จะมีน้ำหนักเกินเล็กน้อยเล็กน้อยแม้จะกินน้อยกว่าปกติก็ตาม35, 80, 81) ดังนั้นการขาด orexin อาจลดอัตราการเผาผลาญและศัตรู orexin สามารถส่งเสริมการเพิ่มน้ำหนักเล็กน้อยถ้าบริหารเรื้อรัง ในทางปฏิบัติแล้วออรินซินคู่อริจะได้รับในเวลากลางคืนเป็นหลักและการส่งสัญญาณ orexin ปกติในระหว่างวันควรชดเชยการลดลงของเมตาบอลิซึมหรือความหิวในตอนกลางคืน
BzRAs และยากล่อมประสาทยากล่อมประสาทสามารถผลิตการเดินที่ไม่มั่นคงวิงเวียนและตก แต่สิ่งเหล่านี้ไม่น่าจะเกี่ยวข้องกับ orexin คู่อริในขณะที่สมองและนิวเคลียสขนถ่ายขาดนิวเคลียส orexin และผู้รับ orexin (7, 14) หนูที่น่าพิศวง Orexin วิ่งด้วยความเร็วปกติ (51, 83) และหนูรับการรักษาด้วย EMPA หรือ almorexant balance ได้ดีบนแกนหมุน (124, 134) การศึกษานำร่องของ almorexant ในมนุษย์พบว่ามีการเพิ่มขึ้นเล็กน้อยในร่างกายแกว่งไปแกว่งมา 1 – 3 ชั่วโมงหลังจากใช้ยา (135) ดังนั้นจึงไม่น่าเป็นไปได้ที่ orexin คู่อริจะเพิ่มความเสี่ยงต่อการหกล้มอย่างมีนัยสำคัญ
คู่อริ Orexin ควรหลีกเลี่ยงในผู้ป่วยที่มี narcolepsy เพราะอาจทำให้อาการของผู้ป่วยแย่ลง สารประกอบเหล่านี้อาจมีความเสี่ยงสูงกว่าในการผลิตเอฟเฟ็กต์แบบ narcolepsy ในระหว่างวันในความผิดปกติอื่น ๆ ที่เซลล์ประสาทที่ผลิตโดย orexin ได้รับบาดเจ็บเช่นโรคพาร์คินสันและการบาดเจ็บที่สมองอย่างรุนแรง136-138) ดังนั้นในผู้ป่วยเหล่านั้นแพทย์อาจพิจารณาเริ่มการรักษาด้วยปริมาณที่น้อย
นักวิจัยบางคนถามว่ามีคุณค่าในการสร้างผลกระทบทางพฤติกรรมคล้ายกับ narcolepsy หรือไม่139) แต่โดยรวมแล้วดูเหมือนว่า orexin คู่อริควรส่งเสริมการนอนหลับที่มีผลข้างเคียงที่เป็นอันตรายน้อยกว่าและน้อยกว่าการสะกดจิตในปัจจุบันจำนวนมาก การทดลองทางคลินิกอย่างต่อเนื่องกำลังเฝ้าดูอย่างใกล้ชิดสำหรับอาการใด ๆ ที่เกี่ยวข้องกับ dysregulation ของการนอนหลับ REM และการเฝ้าดูการนอนหลับแยกส่วนการเคลื่อนไหวระหว่างการนอนหลับและอารมณ์ที่เลวร้ายก็จะมีความสำคัญ ความใจเย็นในเวลากลางวันไม่ควรกังวลมากนักสำหรับสารประกอบที่มีจลนศาสตร์ที่ดีซึ่งอนุญาตให้มีการส่งสัญญาณ orexin ปกติในระหว่างวัน
การพัฒนาในอนาคต
ผู้ป่วยโรคนอนไม่หลับชนิดไหนที่ได้รับประโยชน์มากที่สุดจากการเป็นปรปักษ์กับ orexin เรารู้ว่าไม่มีหลักฐานว่าคนที่มีอาการนอนไม่หลับมีน้ำ orinin สูงผิดปกติ (49) แต่ภายใต้เงื่อนไขส่วนใหญ่การลดสัญญาณใด ๆ ใน orexin ควรทำให้นอนหลับได้ง่ายขึ้นและกลับไปนอนหลับได้ง่ายขึ้น ยาเสพติดเหล่านี้อาจมีประสิทธิภาพโดยเฉพาะอย่างยิ่งในคนทำงานกะหรือบุคคลที่มีความล่าช้าเจ็ตที่พยายามนอนหลับในช่วงระยะเวลาที่ใช้งานทางชีวภาพของพวกเขาเมื่อเสียง orexin สูง พวกเขายังอาจเป็นประโยชน์ในผู้ป่วยนอนไม่หลับหลายคนที่มีความเห็นอกเห็นใจสูง (11) เพราะน้ำใจเห็นใจสูงชะลอการโจมตีของการนอนหลับ (140) และการเปิดใช้งานด้วยความเห็นอกเห็นใจอาจส่งเสริมความเร้าอารมณ์โดยเซลล์ประสาท orexin ที่น่าตื่นเต้น โดยเฉพาะอย่างยิ่งในวิชาผู้สูงอายุ BzRAs อาจทำให้เกิดความไม่สมดุลและความสับสน (141) ดังนั้นคู่อริของ orexin อาจเป็นทางเลือกที่ดีสำหรับผู้ป่วยสูงอายุบางคนเพราะพวกเขาอาจมีโอกาสน้อยที่จะทำให้เกิดผลข้างเคียงเหล่านี้ ในทางกลับกันยาเสพติดที่ปิดกั้นการส่งสัญญาณ orexin อาจมีประสิทธิภาพน้อยลงในคนที่มีอาการนอนไม่หลับอันเนื่องมาจากความวิตกกังวลหรือความเจ็บปวด ไม่มีหลักฐานว่า orexin คู่อริลดความวิตกกังวลหรือเพิ่มระดับความรู้สึกทางประสาทเช่นเดียวกับ benzodiazepines
คู่อริ Orexin อาจให้แนวทางใหม่ในการรักษาสารเสพติดและความผิดปกติในการรับประทานอาหารเช่นการรับประทานบูลิเมียและออกหากินเวลากลางคืนเพราะพวกเขาสามารถลดกิจกรรมในระบบรางวัล mesolimbic ในหนูหนูสามารถลดโคเคนแอลกอฮอล์หรือนิโคตินได้ด้วยตนเองโดย OX1R antagonist SB-334867 (100-102) การกำหนดสถานที่แบบมีเงื่อนไข (ย้ายไปยังที่ตั้งของการบริหารยา) ไปยังมอร์ฟีนจะลดลงอย่างมากในหนูที่ไม่มีเซลล์ประสาท orexin และในหนูที่ได้รับการรักษาด้วย SB-334867 (69) งานล่าสุดยังแสดงให้เห็นว่า SB-334867 ลดแรงจูงใจในการทำงานเพื่อให้รางวัลสิ่งเร้าที่เด่นชัดเช่นโคเคนหรืออาหารที่มีไขมันสูง (142) คู่อริของ Orexin อาจช่วยในการถอนตัวยาและการเลิกบุหรี่เนื่องจากอาการของการถอนมอร์ฟีนจะลดลงในหนูที่รักษาด้วย SB-334867 และใน orexin peptide หนูน่าพิศวง (143, 144) ในสัตว์ที่การแสวงหายาเสพติดได้รับการดับสถานะของการแสวงหายาเสพติดโดยความเครียดหรือความหมายอื่น ๆ จะลดลงโดยศัตรู OX1R (68, 145) SB-334867 ยังช่วยลดการบริโภคอาหารปกติและอาหารไขมันสูงในหนูด้วยการปิดกั้นเส้นทางการให้รางวัลเดียวกัน (146, 147) นอกจากนี้ยังอาจเพิ่มความเต็มอิ่มและแม้กระทั่งส่งเสริมการลดน้ำหนักในหนู148) ถ้า OX1R มีบทบาทคล้ายกันในมนุษย์ดังนั้น OX1R ที่คัดค้านอาจจะลดความอยากยาหรืออาหารโดยไม่ต้องใจเย็น
ในทางกลับกันการพัฒนาของ oronin agonists อาจเป็นประโยชน์อย่างมากสำหรับผู้ที่มีอาการง่วงนอนตอนกลางวันโดยเฉพาะอย่างยิ่งผู้ที่มี narcolepsy การพัฒนาตัวเอกของโมเลกุลขนาดเล็กหรือออร์คิดอาจเป็นเรื่องที่ท้าทาย แต่การผลิตอัลโลสเตอริกโมดูเลเตอร์ที่คัดเลือกเพิ่มประสิทธิภาพการส่งสัญญาณ orexin อาจเป็นไปได้ หาก OX2R มีส่วนช่วยในการดูดซับสารเมลามีนเพียงเล็กน้อยสารประกอบที่เพิ่มการคัดเลือกสัญญาณ OX2R อาจส่งเสริมความตื่นตัวและมีโอกาสติดยาน้อย
การค้นพบระบบ orexin ได้ให้ข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับชีววิทยาของการเร้าอารมณ์และการนอนหลับและการศึกษาล่าสุดของคู่อริ orexin ในสัตว์และมนุษย์กำลังให้กำลังใจ ในอีกไม่กี่ปีข้างหน้าเราคาดหวังที่จะเรียนรู้มากขึ้นเกี่ยวกับประสิทธิภาพของสารเหล่านี้ความปลอดภัยของพวกเขาและผู้ป่วยโรคนอนไม่หลับที่จะได้รับประโยชน์มากที่สุด
กิตติกรรมประกาศ
การเขียนรีวิวนี้ได้รับการสนับสนุนโดย National Institutes of Health ถือเป็น NS055367 และ HL095491 ผู้เขียนชื่นชมความคิดเห็นของ T. Mochizuki, JK Walsh และ JJ Renger ในข้อความ
อภิธานศัพท์
- TMN
- นิวเคลียส tuberomammillary
- VTA
- ท้องที่
- กรมสุขภาพจิต
- นิวเคลียส dorsomedial ของมลรัฐ
- ช่อง GIRK
- G ช่องสัญญาณ rectifier ควบคุมโปรตีนภายใน
- NMDA
- N-methyl-D-aspartate
- การนอนหลับอย่างรวดเร็วของดวงตา (REM)
- ขั้นตอนของการนอนหลับที่โดดเด่นด้วยความฝันที่สดใสการกระตุ้นเยื่อหุ้มสมองสมองเคลื่อนไหวตา saccadic และอัมพาตทั่วไปของกล้ามเนื้อโครงร่าง
- นอนไม่หลับ
- เวทีแห่งการนอนหลับที่มีความคิดแจ่มใสน้อยลงหรือหมดสติและทำกิจกรรมเกี่ยวกับเยื่อหุ้มสมองช้า
- น้ำไขสันหลัง
- ไขสันหลังู
- ภาพหลอนที่ถูกสะกดจิต
- ภาพหลอนเหมือนฝันรอบ ๆ การโจมตีหรือสิ้นสุดการนอนหลับ
- การนอนหลับเป็นอัมพาต
- ไม่สามารถเคลื่อนไหวเมื่อตื่นขึ้นหรือเมื่อหลับ
- cataplexy
- อัมพาตบางส่วนหรือทั้งหมดด้วยสติที่เก็บรักษาไว้เป็นเวลานานไม่กี่วินาทีถึงไม่กี่นาที; มักเกิดจากอารมณ์เชิงบวกที่รุนแรงเช่นเสียงหัวเราะ
- การทำให้แพ้จากหัวรถจักร
- ปริมาณที่เพิ่มขึ้นของการเคลื่อนที่ในการตอบสนองต่อยาในปริมาณเดียวกัน
- นอนไม่หลับหลัก
- นอนไม่หลับที่ไม่ได้เกิดจากสาเหตุทางจิตเวชหรือทางการแพทย์ที่ชัดเจน
- BzRAs
- benzodiazepine ตัวรับ agonists
- ประสิทธิภาพการนอนหลับ
- ร้อยละของเวลาในเตียงใช้เวลาหลับ
- ตื่นหลังการนอนหลับ
- จำนวนเวลาที่ใช้ในการตื่นหลังจากการนอนหลับเริ่มขึ้น
เชิงอรรถ
คำชี้แจงการเปิดเผยข้อมูล
TES ได้ให้คำปรึกษาในเรื่องของการต่อต้านออริกซินสำหรับ Merck & Co. , GlaxoSmithKline (GSK), Hoffmann – La Roche และ Actelion CJW เป็นพนักงานของ Merck Sharp & Dohme Corp. และเป็นเจ้าของหุ้นและถือหุ้นใน บริษัท
การอ้างอิงวรรณกรรม