ผู้รับ Orexin: เภสัชวิทยาและโอกาสในการรักษา (2012)

Annu Rev Pharmacol Toxicol ต้นฉบับผู้เขียน; พร้อมใช้งานใน PMC 2012 ก.พ. 10

เผยแพร่ในแบบฟอร์มการแก้ไขขั้นสุดท้ายเป็น:

PMCID: PMC3058259

NIHMSID: NIHMS277744

ฉบับแก้ไขล่าสุดของผู้เผยแพร่บทความนี้มีอยู่ที่ Annu Rev Pharmacol Toxicol

ดูบทความอื่น ๆ ใน PMC ที่ กล่าวถึง บทความที่ตีพิมพ์

ไปที่:

นามธรรม

Orexin-A และ -B (หรือที่รู้จักกันในชื่อ hypocretin-1 และ -2) เป็นนิวโรเปปไทด์ที่ผลิตในมลรัฐด้านข้างซึ่งส่งเสริมหลายด้านของการกระตุ้นผ่านตัวรับ OX1 และ OX2 ในความเป็นจริงพวกมันมีความจำเป็นสำหรับความตื่นตัวปกติเนื่องจากการสูญเสียของเซลล์ประสาทที่ผลิตจาก orexin ทำให้เกิด narcolepsy ในมนุษย์และสัตว์ฟันแทะ สิ่งนี้ได้สร้างความสนใจอย่างมากในการพัฒนาคู่อริตัวรับ orexin ขนาดเล็กซึ่งเป็นยาใหม่ในการรักษาโรคนอนไม่หลับ คู่อริ OX2 หรือ OX1 และ OX2 คู่ปรับ Orexin โดยเฉพาะอย่างยิ่งการส่งเสริมการนอนหลับในสัตว์อย่างชัดเจนส่งเสริมผลการนอนหลับในสัตว์และผลทางคลินิกได้รับการสนับสนุน: สารประกอบหลายชนิดอยู่ในการทดลองระยะที่ 3 ในฐานะที่เป็นระบบ orexin ส่งเสริมการกระตุ้นส่วนใหญ่สารใหม่เหล่านี้มีแนวโน้มที่จะปรับปรุงการนอนไม่หลับโดยไม่เกิดผลข้างเคียงจำนวนมากที่พบกับยาในปัจจุบัน

คำสำคัญ: hypocretin, นอนไม่หลับ, ถูกสะกดจิต, ยากล่อมประสาท, narcolepsy, สารเสพติด

บทนำ

ใน 1998 ทั้งสองกลุ่มค้นหาโมเลกุลการส่งสัญญาณใหม่ค้นพบอิสระ neuropeptides orexin และผู้รับของพวกเขา Sakurai, Yanagisawa และเพื่อนร่วมงาน (1) ตั้งชื่อเปปไทด์เหล่านี้ orexin-A และ -B เพราะเดิมทีพวกเขาคิดว่าจะส่งเสริมการให้อาหาร (คำว่า orexin มาจาก orexisคำภาษากรีกเพื่อความอยากอาหาร) ทีมนำโดย de Lecea และ Sutcliffe (2) ชื่อเปปไทด์ hypocretin-1 และ -2 เพราะมันผลิตในมลรัฐและมีความคล้ายคลึงกับตระกูลเปปไทด์ที่เพิ่มขึ้น ในช่วงทศวรรษที่ผ่านมาเป็นที่ชัดเจนว่าถึงแม้ว่าเปปไทด์ orexin จะมีอิทธิพลเพียงเล็กน้อยต่อการให้อาหารและความอยากอาหาร แต่ผลของพวกเขาต่อความตื่นตัวและการนอนหลับนั้นลึกซึ้ง ในความเป็นจริง narcolepsy หนึ่งในสาเหตุที่พบบ่อยที่สุดของการง่วงนอนเกิดจากการสูญเสียของเซลล์ประสาทที่ผลิต Orexin และสิ่งนี้ได้กระตุ้นความสนใจอย่างมากในการพัฒนาคู่อริ orexin เป็นแนวทางใหม่ในการส่งเสริมการนอนหลับและรักษาโรคนอนไม่หลับ

การสะกดจิตเกือบทั้งหมดที่ใช้ในคลินิกช่วยเสริมการส่งสัญญาณ am-aminobutyric acid (GABA) หรือเปลี่ยนแปลงการส่งสัญญาณ monoamine แต่สารสื่อประสาทเหล่านี้ส่งผลกระทบต่อการทำงานของสมองจำนวนมากซึ่งสามารถส่งผลข้างเคียงเช่นการเดินไม่มั่นคงและสับสน ในทางตรงกันข้าม orexin คู่อริคาดว่าจะส่งเสริมการนอนหลับที่มีผลข้างเคียงน้อยลงและล่าสุดการศึกษาทางคลินิกขนาดใหญ่ดูมีแนวโน้ม ในบทความนี้เราจะทำการตรวจระบบประสาทวิทยาของการส่งสัญญาณ orexin การศึกษาพรีคลินิกและการทดสอบทางคลินิกกับปฏิปักษ์ของ orexin และการใช้งานที่มีศักยภาพของสารเหล่านี้ในการรักษาโรคนอนไม่หลับและความผิดปกติอื่น ๆ

ภาพรวมของการส่งสัญญาณ OREXIN

เปปไทด์ Orexin

Orexin-A และ -B มาจากความแตกแยกของ prepro-orexin (1, 2) Orexin-A ประกอบด้วยกรดอะมิโน 33 ที่มีสองไดซัลไฟด์บริดจ์และ orexin-B เป็นเปปไทด์เชิงเส้นของกรดอะมิโน 28 ที่อาจก่อตัวเป็นอัลฟาสองตัว (3) เปปไทด์แต่ละตัวจะถูกทำให้เป็นกลางที่จุด C และ N ปลายทางของ orexin-A ก็จะถูกวัฏจักรด้วย pyroglutamyl ที่ตกค้าง เปปไทด์บรรจุในถุงแกนกลางหนาแน่นและส่วนใหญ่มีการปล่อย synaptically (2) ไม่ค่อยมีใครรู้เกี่ยวกับจลนศาสตร์ของ orexins แต่ orexin-A ดูเหมือนว่าจะชักนำให้เกิดผลกระทบพฤติกรรมที่ยาวนานขึ้นอาจเป็นเพราะการปรับเปลี่ยนโพสต์แปล (1, 4) เปปไทด์ orexin นั้นได้รับการอนุรักษ์อย่างสูงระหว่างมนุษย์และหนูด้วยลำดับ orexin-A ที่เหมือนกันและการทดแทนกรดอะมิโนเพียงสองชนิดใน orexin-B (1) สัตว์มีกระดูกสันหลังอื่น ๆ รวมถึง zebrafish ยังผลิต orexins แต่สัตว์ไม่มีกระดูกสันหลังดูเหมือนจะขาดเปปไทด์ orexin เหมือนกัน

เปปไทด์ orexin นั้นผลิตโดยกลุ่มของเซลล์ประสาทในมลรัฐที่ล้อมรอบ fornix และขยายไปทั่วมลรัฐด้านข้าง สมองของมนุษย์ประกอบด้วยเซลล์ประสาทที่ผลิต 50,000 – 80,000 orexin (5, 6) และเซลล์เหล่านี้มีการคาดการณ์ที่กว้างขวางไปยังพื้นที่สมองจำนวนมาก (7) การคาดการณ์ที่หนักที่สุดคือนิวเคลียสที่ควบคุม arousal และแรงจูงใจรวมถึงเซลล์ประสาท noradrenergic ของ locus coeruleus, เซลล์ประสาท histaminergic ของนิวเคลียส tuberomammillary (TMN), เซลล์ serotonergic ของนิวเคลียส raphe พื้นที่ (VTA) (รูป 1) เซลล์ออร์ซินยังมีเซลล์ประสาท cholinergic และ noncholinergic ในเซลล์ฐานและส่งตรงไปยังเยื่อหุ้มสมอง ผ่านการคาดการณ์เหล่านี้ระบบ orexin อยู่ในตำแหน่งที่ดีในการประสานงานการเปิดใช้งานของระบบประสาทหลายอย่างที่เกี่ยวข้องในด้านต่างๆของการเร้าอารมณ์

รูป 1 

ระบบ orexin ช่วยรวมสัญญาณกระตุ้นเข้ากับการตอบสนองแบบเร้าอารมณ์ แผนผังนี้สรุปเส้นทางสู่สมมุติฐานซึ่งสัญญาณที่เกี่ยวข้องกับการนอนหลับความเครียดแรงจูงใจและความหิวโหยกระตุ้นเซลล์ประสาท orexin เพื่อขับเคลื่อนแง่มุมต่าง ๆ ของการเร้าอารมณ์ ...

เซลล์ประสาท orexin ก็อยู่ในตำแหน่งที่ดีเพื่อตอบสนองต่อสัญญาณประสาทที่หลากหลาย (8, 9) พวกเขาได้รับข้อมูลที่แข็งแกร่งจากบริเวณสมองที่เป็นสื่อกลางในการตอบสนองต่อความเครียดและน้ำเสียงอัตโนมัติเช่น amygdala และ insular cortex รวมทั้งจากนิวเคลียสที่ควบคุมรางวัลและแรงจูงใจเช่นนิวเคลียส accumbens และ VTA ข้อมูลที่เกี่ยวข้องกับจังหวะ circadian และเวลาของความตื่นตัวอาจมีผลต่อเซลล์ประสาท orexin ผ่านนิวเคลียส dorsomedial ของมลรัฐ (DMH) (DMH) (10) โดยการรวมข้อมูลจากปัจจัยการผลิตที่หลากหลายเหล่านี้เซลล์ประสาท orexin สามารถส่งเสริมเร้าอารมณ์ในสภาวะที่หลากหลายได้อย่างเหมาะสม แม้ว่าจะยังไม่ได้แสดง แต่การเปิดใช้งานเซลล์ประสาท orexin ที่ไม่เหมาะสมในเวลากลางคืนอาจส่งผลให้นอนไม่หลับเพราะคนที่มีอาการนอนไม่หลับมักแสดงอาการของภาวะ hyperarousal เช่นอัตราการเผาผลาญที่เพิ่มขึ้นและเสียงเห็นใจ (11, 12).

ตัวรับ Orexin

เปปไทด์ orexin ผูกเข้ากับตัวรับ OX1 และ OX2 (OX1R และ OX2R หรือที่เรียกว่า HCRTR1 และ HCRTR2) (1) เหล่านี้คือตัวรับโปรตีนคู่ที่มี G ซึ่งมีโดเมน 7-transmembrane และมีความคล้ายคลึงกับตัวรับ neuropeptide อื่น ๆ OX1R และ OX2R ได้รับการอนุรักษ์อย่างมากในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมที่มีเอกลักษณ์ 94% ในลำดับกรดอะมิโนระหว่างมนุษย์และหนู (1).

OX1R ผูก orexin-A ที่มีความสัมพันธ์สูง (IC50 20 nM ในการทดสอบการแข่งขันที่มีผลผูกพัน) แต่มีความเกี่ยวข้องน้อยกว่าสำหรับ orexin-B (IC)50 420 nM) (รูป 2) หัวกะทิสำหรับ orexin-A นี้ชัดเจนยิ่งขึ้นในการวัดแคลเซียมชั่วคราวในเซลล์ CHO ที่ถ่ายด้วย OX1R (EC)50 30 nM สำหรับ orexin-A กับ 2,500 nM สำหรับ orexin-B) (1) OX2R แบ่งปันความคล้ายคลึงกันของกรดอะมิโน 64% กับ OX1R แต่มีการคัดเลือกน้อยกว่ามีผลผูกพันทั้ง orexin-A และ -B ที่มีความสัมพันธ์สูง (IC50 38 nM และ 36 nM ตามลำดับ) (1) แม้ว่าพวกมันจะมีความคล้ายคลึงกันของโครงสร้างกับตัวรับ neuropeptide อื่น ๆ แต่ OX1R และ OX2R นั้นมีความสัมพันธ์ที่สำคัญกับ neuropeptide Y, secretin หรือเปปไทด์ที่คล้ายกัน (1, 13).

รูป 2 

กลไกการส่งสัญญาณ Orexin สัญญาณ Orexin-A ผ่าน OX1R และ OX2R ในขณะที่สัญญาณ orexin-B ส่วนใหญ่ผ่าน OX2R การเรียงซ้อนภายในเซลล์โดยอาศัยโปรตีน G ช่วยเพิ่มแคลเซียมในเซลล์และเปิดใช้งานเครื่องแลกเปลี่ยนโซเดียม / แคลเซียม ...

OX1R และ OX2R mRNA นั้นแสดงออกอย่างกว้างขวางในสมองในรูปแบบที่คล้ายกับขั้วประสาท orexin (14) นิวเคลียสบางตัวเช่น locus coeruleus จะแสดงเฉพาะ OX1R mRNA และอื่น ๆ เช่น TMN จะแสดงเฉพาะ OX2R mRNA หลายภูมิภาคเช่น raphe nuclei, VTA, amygdala และ cortex สร้างตัวรับทั้งคู่ แต่ OX1R และ OX2R นั้นแสดงออกโดยเซลล์ประสาทเดียวกันหรือไม่ การศึกษาแผนที่ที่น่าเชื่อถือที่สุดตัวรับ orexin ได้ตรวจสอบการกระจายของ mRNA; การศึกษาโดยใช้ immunostaining ในการตรวจจับโปรตีนตัวรับ orexin ควรจะดูอย่างระมัดระวังเพราะหลาย antisera ปัจจุบันสามารถผลิตการย้อมสีที่ไม่เฉพาะเจาะจง

งานวิจัยส่วนใหญ่มุ่งเน้นไปที่สมอง แต่อาจมีการผลิต orexins และตัวรับจำนวนน้อยที่อื่น อัณฑะมีปริมาณปานกลางของ prepro-orexin mRNA แต่การแสดงออกของตัวรับดูเหมือนต่ำ (1, 15) ตรวจพบ Orexin และ OX2R mRNA ใน adrenal cortex (15, 16) เซลล์ที่ผลิต Orexin นั้นยังได้รับการอธิบายใน plexuses submucosal และ myenteric ของกระเพาะอาหารและลำไส้เล็ก (17) แต่การอ้างสิทธิ์นี้ขัดแย้งกันเพราะอาจเป็นตัวแทนเปปไทด์ orexin ที่ cross-reacts กับ orexin antisera (18) เมื่อการแสดงออกของเปปไทด์ orexin นอกสมองดูเหมือนว่าจะต่ำลงออรินซินคู่อริก็ไม่น่าจะสร้างผลกระทบต่อพ่วงที่สำคัญได้

กลไกการส่งสัญญาณตัวรับ Orexin

การศึกษาจำนวนมากแสดงให้เห็นว่า orexins depolarize เซลล์ประสาทและเพิ่มความตื่นเต้นง่ายและอัตราการยิงเป็นเวลาหลายนาที (19-22) โดยทั่วไปแล้ว OX1R เป็นคู่ที่คิดว่าเป็น Gqและ OX2R สามารถส่งสัญญาณผ่าน Gq หรือ Gi/Goแต่กลไกการมีเพศสัมพันธ์ดูเหมือนจะแตกต่างกันตามประเภทของเซลล์และยังไม่ได้รับการตรวจสอบอย่างละเอียดในเซลล์ประสาท16, 23).

ผลเฉียบพลันของ orexins มีการไกล่เกลี่ยโดยกลไกอิออนหลายอย่าง เซลล์ประสาทบางชนิดอาจกลายเป็นหัวใจเต้นผิดจังหวะมากขึ้นผ่านการยับยั้งโพแทสเซียมช่องทางรวมถึงช่อง GIRK (G โปรตีน - ควบคุมขาเข้าด้านใน)24) นอกจากนี้การส่งสัญญาณผ่านตัวรับ orexin สามารถกระตุ้นให้เกิดการเพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็วและยั่งยืนของแคลเซียมในเซลล์ผ่านช่องทางแคลเซี่ยมแรงดันไฟฟ้าที่มีรั้วรอบขอบชิดผ่านช่องทางที่มีศักยภาพรับ transient หรือจากร้านค้าภายในเซลล์1, 25-27) ในที่สุดการเปิดใช้งานเครื่องแลกเปลี่ยนโซเดียม / แคลเซียมสามารถช่วยกระตุ้นเซลล์ประสาทเป้าหมาย (28, 29) นอกจากผลโพสต์ซินแน็ปทิคเหล่านี้ orexins สามารถทำหน้าที่ presynaptically บนขั้วประสาทเพื่อกระตุ้นการปล่อย GABA หรือกลูตาเมตดังนั้นจึงสร้างผลกระทบที่ซับซ้อนมากขึ้นในเซลล์ปลายน้ำ (21, 25) การส่งสัญญาณ Orexin ยังสามารถเพิ่มความไวในการกระตุ้นประสาทในระยะยาว: ใน VTA, orexins เพิ่มจำนวนของ N-methyl-D-aspartate (NMDA) ตัวรับในเยื่อหุ้มเซลล์ทำให้เซลล์ประสาทตอบสนองต่อผล excitatory ของกลูตาเมตนานหลายชั่วโมง (30, 31) ผ่านกลไกเหล่านี้ orexins ถูกคิดว่าโดยทั่วไปจะกระตุ้นเซลล์ประสาทที่ส่งเสริมความตื่นตัวหลายด้าน

เซลล์ที่ผลิต orexin ยังผลิตกลูตาเมต, dynorphin และ neuropeptides อื่น ๆ ที่อาจได้รับจาก prepro-dynorphin (32, 33) มีคนน้อยมากที่รู้เกี่ยวกับบทบาทของสารสื่อประสาทร่วมหรือเงื่อนไขที่พวกมันถูกปล่อยออกมา แต่อาจมีความสำคัญทางสรีรวิทยา ยกตัวอย่างเช่น orexins ตื่นเต้นเซลล์ประสาท TMN และการประสานงานของ dynorphin ยังช่วยลดศักยภาพโพสต์แน็ปทิคที่มีศักยภาพยับยั้งการทำงานร่วมกันเสริมสร้างการกระตุ้นของเซลล์ประสาท TMN (34) นอกจากนี้เมื่อเทียบกับหนูที่ขาดเพียง orexin เปปไทด์หนูที่ขาดเซลล์ประสาท orexin มีแนวโน้มที่แข็งแกร่งต่อโรคอ้วนและ dysregulation ของการเคลื่อนไหวของดวงตาอย่างรวดเร็ว (REM) (35, 36) ดังนั้นคู่อริของ orexin อาจปิดกั้นผลกระทบของ orexins แต่สารสื่อประสาทที่มี corelere อาจยังมีผลทางสรีรวิทยา

ฟังก์ชั่นของระบบ OREXIN

Orexins และการควบคุมการนอนหลับและความตื่นตัว

Orexins ออกแรงบางส่วนของพฤติกรรมที่มีศักยภาพมากที่สุดของพวกเขาในการเร้าอารมณ์และการนอนหลับ (รูป 1) การฉีด orexin-A หรือ -B เข้าไปในสมองของหนูอย่างเห็นได้ชัดเพิ่มความตื่นตัวเป็นเวลาหลายชั่วโมงอาจผ่านการกระตุ้นโดยตรงของเซลล์ประสาทใน locus coeruleus, TMN, raphe nuclei, basal forebrain และ cortex (4, 20, 37-40) เซลล์ประสาท orexin มีการเคลื่อนไหวทางร่างกายในช่วงตื่นตัวโดยเฉพาะอย่างยิ่งความตื่นตัวกับการเคลื่อนไหวของมอเตอร์ - จากนั้นก็เงียบลงในระหว่างการนอนหลับที่ไม่ใช่ REM และ REM (41-43) ดังนั้นระดับ extracellular ของ orexin-A จะสูงในช่วงที่ตื่นตัวอยู่ในช่วงเวลาที่ตื่นขึ้นมาในหนูและลดลงเหลือประมาณครึ่งหนึ่งของระดับสูงสุดในระหว่างการนอนหลับ (44) ลวดลายที่คล้ายกันนี้พบเห็นได้ในลิงกระรอก ระดับสูงสุดที่เกิดขึ้นในตอนท้ายของวันและยังคงอยู่ในระดับสูงหากลิงยังคงตื่นในเวลากลางคืน (45) ดังนั้น orexins น่าจะส่งเสริมความตื่นตัวในช่วงระยะเวลาปกติของสัตว์ฟันแทะและสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม ในมนุษย์การเปลี่ยนแปลงรายวันในระดับน้ำไขสันหลัง (CSF) orexin ดูเหมือนจะเล็กกว่ามาก (46, 47) แต่อาจเป็นเพราะ CSF ถูกรวบรวมโดยทั่วไปจากบริเวณเอวซึ่งห่างไกลจากจุดสำคัญของการปลดปล่อย

ความจำเป็นของ orexins ในการควบคุมความตื่นตัวตามปกตินั้นปรากฏชัดในคนและหนูที่ไม่มีสัญญาณ orexin บุคคลที่มี narcolepsy มีอาการง่วงนอนอย่างรุนแรงบ่อยครั้งและผู้ที่มี narcolepsy ฟีโนไทป์แบบเต็มจะมีการสูญเสีย 90% ประมาณร้อยละของเซลล์ประสาทที่ผลิต orexin นอกเหนือจากการลดลงอย่างชัดเจนในระดับ CSF ของ orexin-A (5, 33, 48, 49) หนูออสซินเปปไทด์ที่น่าพิศวงก็ดูเหมือนจะง่วงนอนอย่างรุนแรงด้วยความไม่สามารถที่จะรักษาอุบาทว์ของความตื่นตัวในช่วงระยะเวลาที่ใช้งานของพวกเขา (50, 51) สิ่งที่น่าสนใจคือหนูเหล่านี้มีจำนวนตื่นตัวเกือบปกติ แต่การตื่นตัวสั้นกว่าปกติมากและจะเปลี่ยนจากการตื่นตัวสู่การนอนหลับอย่างรวดเร็ว (52) หนูและสุนัขที่มีการส่งสัญญาณ orexin ที่หยุดชะงักก็มีพฤติกรรมที่คล้ายกันด้วยความตื่นตัวสั้น ๆ ถูกขัดจังหวะโดยช่วงเวลาสั้น ๆ ของการนอนหลับ53, 54) การสังเกตเหล่านี้ให้หลักฐานที่น่าสนใจว่าเปปไทด์ orexin นั้นมีความจำเป็นสำหรับการบำรุงรักษาตามปกติและความเสถียรของความตื่นตัว

นอกเหนือจากการง่วงนอนตอนกลางวันเรื้อรังแล้ว Narcolepsy ยังก่อให้เกิดอาการต่าง ๆ ที่อาจสะท้อนให้เห็นถึงการนอนหลับที่ผิดปกติของ REM โดยปกติการนอนหลับ REM เกิดขึ้นเฉพาะในช่วงเวลาการนอนหลับปกติ แต่ในคนและสัตว์ที่มีเฉียบเฉียบการนอนหลับ REM สามารถเกิดขึ้นได้ตลอดเวลาของวัน (รูป 3) (36, 55, 56) นอกจากนี้ผู้ที่มีอาการประสาทหลอนมักมีอาการประสาทหลอนหลอนหรือการนอนหลับเป็นอัมพาตเป็นเวลาหนึ่งหรือสองนาทีเมื่อหลับหรือตื่นขึ้นมาแม้ว่าอาการเหล่านี้อาจเกิดขึ้นได้ในคนปกติที่ไม่ได้นอน คนที่มีอาการประสาทหลอนมักมีอาการเป็นอัมพาตสั้น ๆ ที่รู้จักกันในชื่อ cataplexy ซึ่งเกิดจากอารมณ์ที่รุนแรงและเป็นบวกเช่นผู้ที่หัวเราะหรือได้ยินเรื่องตลก เอพที่ไม่รุนแรงอาจปรากฏเป็นจุดอ่อนที่บอบบางของใบหน้าหรือลำคอเพียงไม่กี่วินาที แต่ในเอพที่รุนแรงบุคคลอาจพังทลายลงมาที่พื้นและยังคงนิ่งเฉยอยู่แม้ว่าจะมีสติอย่างเต็มที่เป็นเวลาหนึ่งหรือสองนาที (57) หนูและสุนัขที่มีการส่งสัญญาณ orexin ที่ถูกรบกวนทางพันธุกรรมยังมีตอนของ cataplexy ทันทีที่ตื่นตัว (50, 51, 54) ประมาณครึ่งหนึ่งของคนที่มี narcolepsy ขาด cataplexy และพวกเขามักจะมีอาการประสาทหลอนหลอนที่รุนแรงน้อยกว่าและการนอนหลับเป็นอัมพาต บุคคลที่ได้รับผลกระทบน้อยเหล่านี้ส่วนใหญ่มีระดับน้ำไขสันหลังตามปกติของ orexin ซึ่งชี้ให้เห็นว่าพวกเขาอาจได้รับบาดเจ็บน้อยกว่าเซลล์ประสาทที่ผลิต orexin (49, 58) จำเป็นต้องมีการวิจัยทางคลินิกเพิ่มเติมเพื่อตรวจสอบว่า orexin antagonists สามารถทำให้เกิดอาการประสาทหลอน, อัมพาตหรืออาการอื่น ๆ ของการนอนหลับ REM เนื่องจากการปิดกั้นเฉียบพลันของการส่งสัญญาณ orexin อาจมีผลแตกต่างจากที่เกิดจากการสูญเสียเปปไทด์ orexin

รูป 3 

จำนวนเฉลี่ยของการเคลื่อนไหวของดวงตาอย่างรวดเร็ว (REM) ในการควบคุมและวัตถุที่ไม่มีการควบคุมในที่พักนอนต่อเนื่องสำหรับ 24 ชั่วโมง การบันทึกเริ่มขึ้นระหว่าง 7 และ 8 AM และผู้เรียนสามารถอนุญาตให้ sleep ad lib ได้ (n = 10 ในแต่ละกลุ่ม) ดัดแปลงมาจากข้อมูลอ้างอิง ...

มีความรู้น้อยเกี่ยวกับบทบาทเฉพาะของ OX1R และ OX2R ในการควบคุมอารมณ์และการหลับ การลบพันธุกรรมของ OX1R ในหนูไม่มีผลกระทบที่ชัดเจนต่อความตื่นตัวและการนอนหลับ (59) แต่การหยุดชะงักของ OX2R สร้างความง่วงนอนปานกลางโดยไม่มี cataplexy (60) หนูที่ไม่มีตัวรับทั้งคู่มีอาการง่วงนอนอย่างรุนแรงเช่นเดียวกับที่พบใน orexin เปปไทด์ที่น่าพิศวงหนูและพวกเขายังแสดง cataplexy (61) เมื่อพิจารณาร่วมกันข้อสังเกตเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่ายาที่ปิดกั้น OX2R ควรมีประสิทธิภาพปานกลางในการส่งเสริมการนอนหลับและยาที่ปิดกั้นทั้งสอง OX1R และ OX2R ควรมีประสิทธิภาพมาก

Orexins และการควบคุมความอยากอาหารรางวัลและพฤติกรรมอื่น ๆ

ตามชื่อของพวกเขามีความหมายเปปไทด์ orexin ก็คิดว่าจะมีบทบาทบางอย่างในการควบคุมความอยากอาหาร เมื่อให้ยาในช่วงที่มีแสง orexins เพิ่มปริมาณอาหารในหนูแม้ว่าการตอบสนองจะน้อยกว่าที่เห็นด้วยเปปไทด์กระตุ้นความอยากอาหารแบบดั้งเดิมเช่น neuropeptide Y (1, 62) อย่างไรก็ตามเมื่อ orexin-A ได้รับในช่วงเวลาที่มืดเมื่อหนูปกติกินมันจะไม่เพิ่มปริมาณการกินอาหารแนะนำว่าการเพิ่มขึ้นของการกินในช่วงแสงอาจเกิดขึ้นจากการเพิ่มขึ้นของความเร้าอารมณ์ (63) เซลล์ประสาท orexin ตอบสนองต่อสัญญาณความอยากอาหารอย่างชัดเจน: มีงานวิจัยหลายชิ้นแสดงให้เห็นว่าวันในการอดอาหารของ 1 – 2 เปิดใช้งานเซลล์ประสาท orexin และ prepro-orexin mRNA ประมาณสองเท่า (1, 64) ในส่วนของสัญญาณความอยากอาหารเหล่านี้อาจจะเป็นสื่อกลางโดยอินพุตประสาทจากนิวเคลียสคันศรและ ventromedial ของมลรัฐ hypothalamus (8, 9) นอกจากนี้เซลล์ orexin ตอบสนองโดยตรงกับสัญญาณการเผาผลาญ: พวกเขารู้สึกตื่นเต้นโดย ghrelin หรือระดับน้ำตาลต่ำ (บ่งบอกถึงความหิว) และยับยั้งโดย leptin (ตัวบ่งชี้ของร้านค้าพลังงานที่เพียงพอ) (65-67) เมื่อปราศจากอาหารเป็นเวลานานกว่า 12 ชั่วโมงหนูจะมีความตื่นตัวและเคลื่อนไหวได้ดีขึ้นซึ่งอาจเป็นการตอบสนองต่อความหิวที่กระตุ้นให้หาอาหาร อย่างไรก็ตามหนูที่ขาดเซลล์ประสาท orexin แสดงการตอบสนองที่น้อยกว่ามากเมื่อขาดอาหารแนะนำว่าสัญญาณที่เกี่ยวข้องกับความหิวโหยทำหน้าที่ผ่านเซลล์ประสาท orexin เพื่อขับอารมณ์กระตุ้นการหาอาหารและพฤติกรรมการปรับตัวอื่น ๆ (66).

การปลุกเร้าเพื่อตอบสนองความหิวอาจเป็นส่วนหนึ่งของบทบาทที่กว้างขึ้นของระบบ orexin ในการตอบสนองต่อสิ่งเร้าที่สำคัญและอาจให้รางวัล Dopaminergic neurons ของ VTA เซลล์ประสาท innervate แรงของนิวเคลียส accumbens และเส้นทาง mesolimbic นี้มีบทบาทสำคัญในการติดยาเสพติดส่วนใหญ่ของการละเมิด เส้นทางนี้อาจนำไปสู่แง่มุมที่น่าตื่นเต้นและเป็นแรงบันดาลใจของการกระตุ้นในชีวิตประจำวันเช่นอาหารและพฤติกรรมทางเพศ เซลล์ประสาท orexin เปิดใช้งานโดยรางวัลเช่นอาหารหรือมอร์ฟีน (64, 68) และ orexins กระตุ้นเซลล์ประสาทของ VTA และนิวเคลียสโดยตรงผ่าน OX1R และ OX2R (69, 70) Orexins ยังทำให้เซลล์ประสาท VTA ตื่นเต้นมากขึ้นด้วยการเพิ่มการแสดงออกของตัวรับ NMDA บนผิวเซลล์เป็นเวลาหลายชั่วโมง (30, 31) รูปแบบของศักยภาพระยะยาวนี้อาจเป็นตัวกระตุ้นให้เกิดอาการแพ้ในหนูที่ได้รับการรักษาด้วยโคเคนซ้ำ ๆ เนื่องจากการตอบสนองทั้งสองสามารถถูกบล็อกได้โดยการปรับสภาพด้วย OX1R ซึ่งเป็นปฏิปักษ์ (30, 71) ดังนั้น orexins อาจเพิ่มกิจกรรมอย่างรุนแรงและเรื้อรังในเส้นทางที่กระตุ้นให้สัตว์หายาอาหารหรือรางวัลอื่น ๆ

เซลล์ประสาท orexin ยังอาจนำไปสู่การตอบสนองพฤติกรรมและระบบอัตโนมัติเพื่อความเครียดบางรูปแบบ (72) สิ่งเร้าที่ทำให้เกิดความเครียดเช่นการกระตุ้นด้วยเท้านั้นกระตุ้นเซลล์ประสาท orexin ซึ่งเป็นไปได้มากที่สุดผ่านการใช้ corticotropin-releasing factor (73) เมื่อเผชิญหน้ากับความเครียดของหนูผู้บุกรุกในกรง Orexin เปปไทด์ที่น่าพิศวงหนูมีความดันโลหิตและการเคลื่อนไหวเพิ่มขึ้นเล็กกว่าหนู - ประเภท (WT) หนู (74) นอกจากนี้ OX1R / OX2R คู่อริ almorexant ยังช่วยลดการตอบสนองอัตโนมัติต่อแรงกดดันต่างๆโดยเฉพาะอย่างยิ่งผู้ที่ต้องใช้ความระมัดระวังในระดับสูง (75) ถึงกระนั้นก็ยังมีหลักฐานเพียงเล็กน้อยที่ว่า orexin คู่อริลดความวิตกกังวลและยังคงเป็นคำถามที่เปิดกว้างว่า orexins จะควบคุมการตอบสนองต่อความเครียดอย่างอิสระ

เปปไทด์ orexin ยังมีอิทธิพลต่อการควบคุมอัตโนมัติและการเผาผลาญ Orexins ตื่นเต้นโดยตรงกับเซลล์ประสาทที่ควบคุมโทนอัตโนมัติ76, 77) และ orexins เพิ่มความดันโลหิต, อัตราการเต้นของหัวใจ, เสียงขี้สงสาร, และ norepinephrine ในพลาสมา (78) ภายใต้สภาวะปกติ, orexins อาจมีอิทธิพลเล็กน้อยต่อฐานเสียงอัตโนมัติและอัตราการเผาผลาญเนื่องจากหนูที่น่าพิศวง orexin เปปไทด์มีความดันโลหิตลดลงเล็กน้อย, และหนูที่ขาดเซลล์ประสาท orexin มีการใช้พลังงานต่ำในช่วงเวลาที่เหลือ35, 79, 80) ในความเป็นจริงหลายคนที่มี narcolepsy มีน้ำหนักเกินอย่างอ่อนโยนแม้จะกินน้อยกว่าปกติ (81, 82) นี่อาจเป็นผลมาจากอัตราการเผาผลาญที่ลดลงหรือการออกกำลังกายที่น้อยลงเนื่องจากหนูออร์ซินเปปไทด์ที่น่าพิศวงมีการเคลื่อนไหวน้อยกว่าปกติมาก (51, 83).

เมื่อพิจารณาร่วมกันผลกระทบทางพฤติกรรมและสรีรวิทยาเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าออร์ซิน neuropeptides ประสานงานหลายด้านของการเร้าอารมณ์ Orexins ส่งเสริมและคงตัวความตื่นตัวยับยั้งและควบคุมการนอนหลับของ REM และเพิ่มการเคลื่อนไหวและเสียงที่เห็นอกเห็นใจ เป็นไปได้ว่าระบบ orexin มีส่วนร่วมตลอดช่วงเวลาที่ตื่นและอาจมีการใช้งานโดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อขับเคลื่อนด้วยสัญญาณภายในเช่นความเครียดหรือสัญญาณภายนอกเช่นโอกาสของรางวัล ข้อสังเกตเหล่านี้ประกอบกับข้อ จำกัด ของการรักษาในปัจจุบันได้ให้เหตุผลหลักสำหรับการพัฒนาคู่อริของ orexin เป็นวิธีการที่แปลกใหม่และคัดเลือกเพื่อลดความตื่นตัวและการปรับปรุงอาการนอนไม่หลับ

โรคนอนไม่หลับ

ภาพรวมของการนอนไม่หลับ

โรคนอนไม่หลับเป็นปัญหาทางคลินิกทั่วไปที่มีผลกระทบมากมายต่อบุคคลและสังคม ผู้ที่มีอาการนอนไม่หลับมักจะมีปัญหาในการเริ่มต้นหรือบำรุงรักษาการนอนหลับและผลที่ตามมาในเวลากลางวัน ได้แก่ ความเหนื่อยล้าการไม่ตั้งใจและความยากลำบากในโรงเรียนหรือที่ทำงาน ทุกคนส่วนใหญ่มีอาการนอนไม่หลับชั่วคราวที่เกี่ยวข้องกับความเครียดความเจ็บป่วยหรือการเปลี่ยนแปลงตามกำหนดเวลา แต่ 10 – 20% ของผู้ที่มีอาการนอนไม่หลับเรื้อรังนั่นคือปัญหานอนไม่หลับมากกว่าคืน 3 ในแต่ละสัปดาห์ (84, 85) ผู้ที่มีอาการนอนไม่หลับมักจะมีอาการเหนื่อยล้าในเวลากลางวันอารมณ์ไม่ดีและคุณภาพชีวิตที่บกพร่องในระดับที่เทียบเท่ากับผู้ที่มีภาวะหัวใจล้มเหลวหรือภาวะซึมเศร้า (86) คนที่มีอาการนอนไม่หลับก็มีผลิตภาพที่ลดลงอัตราการทำงานที่ขาดหายสูงขึ้นและความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของภาวะซึมเศร้าหรือการใช้สารเสพติด (87, 88) ใน 1995 ค่าใช้จ่ายโดยตรงที่เกิดจากการนอนไม่หลับในสหรัฐอเมริกาถูกประเมินไว้ที่ $ 14 พันล้านต่อปีโดยใช้เงิน $ 2 พันล้านดอลลาร์ในการใช้ยา (89) และค่าใช้จ่ายตอนนี้จะสูงขึ้นอย่างแน่นอน

โรคนอนไม่หลับเป็นโรคที่บุคคลมีแนวโน้มที่จะหยุดชะงักการนอนหลับและปัจจัยต่าง ๆ อาจทำให้การนอนหลับแย่ลง (90) การนอนไม่หลับเป็นที่แพร่หลายมากขึ้นในผู้หญิงและผู้สูงอายุและเป็นเรื่องธรรมดาในผู้ที่มีภาวะซึมเศร้าความวิตกกังวลภาวะสมองเสื่อมการใช้สารเสพติดและความผิดปกติทางจิตเวชอื่น ๆ พฤติกรรมที่ไม่เหมาะสมเช่นการนอนหลับผิดปกติการใช้คาเฟอีนหนักและการพึ่งพาแอลกอฮอล์มักมีส่วนช่วย โรคนอนไม่หลับยังเกิดขึ้นกับความผิดปกติที่รบกวนการนอนหลับเช่นความเจ็บปวดหยุดหายใจขณะหลับโรคขาอยู่ไม่สุขและความผิดปกติของจังหวะ circadian ซึ่งนาฬิการ่างกายภายในจะไม่ตรงกับเวลาที่ต้องการ บางครั้งการนอนไม่หลับไม่มีสาเหตุทางการแพทย์หรือจิตเวชที่ชัดเจนและถือเป็นการนอนไม่หลับหลัก ดังนั้นแพทย์จำนวนมากจึงให้ความสำคัญกับการรักษาอาการซึมเศร้าพฤติกรรมต่อต้านหรือปัจจัยที่ทำให้รุนแรงขึ้น (91) แต่วิธีการเหล่านี้บางครั้งไม่เพียงพอหรือไม่สามารถปฏิบัติได้และผู้ป่วยจำนวนมากได้รับประโยชน์จากการใช้ยาส่งเสริมการนอนหลับ

การรักษาปัจจุบันสำหรับการนอนไม่หลับ

แพทย์มักรักษาอาการนอนไม่หลับด้วยตัวรับ benzodiazepine agonists (BzRAs) ซึ่งเป็น modulators allosteric บวกของ GABAA การส่งสัญญาณที่ยับยั้งกิจกรรมของเซลล์ประสาทอย่างกว้างขวาง Nonbenzo-diazepines (เช่น zolpidem, zaleplon) มีโครงสร้างที่แตกต่างจาก benzodiazepines แบบดั้งเดิม (เช่น lorazepam, diazepam) และบางชนิดมีความผูกพันกับα1 หน่วยย่อยของ GABAA ตัวรับ ไม่ทราบวิธีที่พวกเขาส่งเสริมการนอนหลับ แต่อาจช่วยเพิ่มการยับยั้ง GABAergic ของเซลล์ประสาทที่ส่งเสริมให้ตื่นและลดการทำงานของเยื่อหุ้มสมองทั่วโลก BzRAs มักจะเร่งการโจมตีของการนอนหลับลดจำนวนของการตื่นจากการนอนหลับและสามารถเพิ่มจำนวนการนอนหลับทั้งหมด การศึกษาบางอย่างได้แสดงให้เห็นถึงการปรับปรุงในการเตรียมพร้อมในเวลากลางวันและความเป็นอยู่ที่ดี (92) ความอดทนต่อ BzRAs เป็นเรื่องแปลกและการศึกษาสองครั้งของ nonbenzodiazepines ได้แสดงให้เห็นถึงประสิทธิภาพที่ดีเป็นเวลานานถึง 6 เดือน (92, 93).

ซึมเศร้าซึมเศร้าเช่น trazodone, amitriptyline และ doxepin ยังเป็นที่นิยมสำหรับการรักษาโรคนอนไม่หลับบางทีอาจเป็นเพราะพวกเขาอาจปรับปรุงภาวะซึมเศร้าด้วยกันและอาจมีโอกาสน้อยที่จะทำให้เกิดความอดทนและการพึ่งพา วิธีที่ยาเหล่านี้ส่งเสริมการนอนหลับยังไม่เป็นที่เข้าใจกันมากนัก แต่อาจทำได้โดยการปิดกั้นผลกระทบของสารสื่อประสาทที่กระตุ้นการตื่นตัวเช่นเซโรโทนินฮีสตามีนนอร์พีพินและอะซิติลโคลีน ถึงแม้ว่ายากล่อมประสาทจะได้รับความนิยมมากที่สุด แต่ก็มีงานวิจัยทางคลินิกเกี่ยวกับประสิทธิภาพและความปลอดภัยในการนอนไม่หลับ94).

มียาอื่นหลายชนิดที่ใช้รักษาอาการนอนไม่หลับ เมลาโทนินและเมลาโทนิน ramelteon agonist มีประสิทธิภาพปานกลางในการปรับปรุงการนอนหลับที่เริ่มมีอาการและมีผลข้างเคียงเล็กน้อยนอกจากอาการปวดศีรษะเป็นครั้งคราว (95) Ramelteon ยังไม่ได้รับการกำหนดอย่างกว้างขวางตามที่คาดไว้อาจเป็นเพราะการปรับปรุงในการนอนหลับมีขนาดพอเหมาะและผู้ป่วยจะได้รับความใจเย็นจาก BzRAs เล็กน้อย ยารักษาโรคจิตเช่น olanzapine สามารถทำให้ใจเย็นมาก แต่พวกเขามีอุบัติการณ์ของผลข้างเคียงที่ค่อนข้างสูง antihistamine diphenhydramine นั้นได้รับความนิยมในการใช้ยานอนหลับที่ขายตามร้านขายยาทั่วไป แต่เช่นเดียวกับยาแก้ซึมเศร้ามีงานวิจัยเพียงไม่กี่ชิ้นที่ได้กล่าวถึงประสิทธิผลทางคลินิกและความปลอดภัยของยานี้และยาอื่น ๆ

ข้อ จำกัด ของการสะกดจิตในปัจจุบัน

ยาเสพติดส่วนใหญ่ที่ใช้ในการรักษาโรคนอนไม่หลับเปลี่ยนสารสื่อประสาทในระบบ GABA, monoaminergic และ cholinergic ที่ใช้กันอย่างแพร่หลายดังนั้นความจริงที่ว่ายาเหล่านี้สามารถสร้างผลข้างเคียงได้หลากหลายไม่น่าแปลกใจ (1 ตาราง) GABA เป็นสารสื่อประสาทยับยั้งหลักในสมองและมันมีผลต่อเกือบทุกระบบพฤติกรรมรวมถึงความรู้ความเข้าใจการปกครองการเดินสมดุลและอารมณ์ โดยทั่วไปแล้วจะทน BzRAs แต่ใจเย็นและจิตใจในตอนเช้าจะน่ารำคาญใจโดยเฉพาะอย่างยิ่งกับตัวแทนทำหน้าที่ บางครั้งผู้ป่วยอาจมีความจำเสื่อมสำหรับเหตุการณ์ในช่วงเวลาของการใช้ยาและนาน ๆ ครั้ง BzRAs สามารถนำไปสู่การเดินละเมอและพฤติกรรมที่คล้ายกัน หลังจากหยุด BzRA จะสามารถเกิดอาการนอนไม่หลับเป็นเวลาหนึ่งหรือสองคืนส่วนใหญ่จะเกิดจากยาที่ออกฤทธิ์สั้น ๆ ภาวะซึมเศร้าทางเดินหายใจไม่ได้เกี่ยวข้องกับปริมาณปกติ แต่ยาระงับประสาทเหล่านี้อาจทำให้ภาวะหยุดหายใจขณะนอนหลับแย่ลง ในผู้สูงอายุการบาดเจ็บและความสับสนเป็นเรื่องธรรมดามากขึ้นกับทั้ง BzRAs และซึมเศร้า (96, 97) การพึ่งพาและการละเมิด BzRAs อาจเป็นเรื่องที่น่ากังวลโดยเฉพาะอย่างยิ่งในผู้ป่วยที่มีประวัติของการใช้สารเสพติด (98, 99).

1 ตาราง 

ผลข้างเคียงของการสะกดจิตแบบดั้งเดิมและผลกระทบที่อาจเกิดขึ้นของคู่อริ orexin ผลข้างเคียงของยาทั่วไปมีการบันทึกไว้อย่างดี แต่ไม่ค่อยมีใครรู้เกี่ยวกับผลกระทบทางคลินิกของคู่อริ orexin ผลกระทบบางอย่างเช่นใจเย็นตอนเช้า ...

แพทย์บางคนรับรู้ว่ายาแก้ซึมเศร้าปลอดภัยกว่า BzRAs แต่โดยทั่วไปแล้วผลข้างเคียงมักพบได้บ่อยกว่าในอดีต เช่นเดียวกับ BzRAs ผลข้างเคียงอาจรวมถึงความใจเย็นในเวลากลางวันและความสับสน ยากล่อมประสาทที่มีคุณสมบัติ anticholinergic สามารถทำให้ปากแห้งหรือการเก็บปัสสาวะและผู้ที่ปิดกั้นสัญญาณ noradrenergic บางครั้งทำให้เกิดความดันเลือดต่ำมีพยาธิสภาพ น้ำหนักตัวเพิ่มขึ้นและภาวะก็เป็นปัญหาเช่นกัน ยารักษาโรคจิตสามารถสร้างความดันเลือดต่ำ, น้ำหนักเพิ่ม, และปฏิกิริยา extrapyramidal และยาแก้แพ้สามารถทำให้เกิดความใจเย็นเอ้อระเหยความรู้ความเข้าใจบกพร่องและการเพิ่มน้ำหนัก

เนื่องจากระบบ orexin ส่วนใหญ่ส่งเสริม arousal, orexin คู่อริมีศักยภาพในการเลือกการส่งเสริมการนอนหลับและทำให้เกิดผลข้างเคียงน้อยลง การพึ่งพาอาศัยและการใช้ในทางที่ผิดควรน้อยกว่าความกังวลเนื่องจากการศึกษาในสัตว์แสดงให้เห็นว่าผู้ต่อต้าน orexin จริง ๆ ลดการแสวงหายาเสพติด (69, 100-102) ความไม่สมดุลและการตกไม่ควรเป็นปัญหาเนื่องจากไม่มีหลักฐานว่าระบบ orexin มีผลต่อความสมดุลหรือการเดินโดยตรง ผลที่ตามมาของการใช้ยาเกินขนาดไม่ควรเกี่ยวข้องกับเกินไปเป็นคู่อริ orexin ไม่ควรกดการหายใจหรือส่งผลกระทบต่อความดันโลหิต นักวิจัยหลายคนคาดหวังว่ายาเหล่านี้ควรส่งเสริมการนอนหลับโดยไม่ต้องมีผลข้างเคียงมากมายที่พบกับยาในปัจจุบัน นอกจากนี้เนื่องจาก orexin คู่อริมีกลไกใหม่ของการกระทำพวกเขามีศักยภาพในการปรับปรุงการนอนไม่หลับในผู้ป่วยที่พบว่าตัวแทนอื่นไม่ได้ผล การศึกษาทางคลินิกตอนนี้ควรจะกำหนดประโยชน์และข้อ จำกัด ของตัวรับ orexin ให้ดีขึ้น

เภสัชวิทยาของสารแอนติออกซิแดนท์

หลายกลุ่มมีการพัฒนาอย่างรวดเร็วและลักษณะโมเลกุลขนาดเล็ก - orexin คู่อริ (สำหรับความคิดเห็นดูอ้างอิง 103-106) สารประกอบจำนวนมากเหล่านี้เพิ่มการนอนหลับอย่างมีประสิทธิภาพในหนูและสุนัขและคู่ต่อสู้ของ OX1R / OX2R almorexant และ MK-4305 ส่งเสริมการนอนหลับในมนุษย์ (107, 107a).

เภสัชวิทยาพรีคลินิก

หลังจากการค้นพบ orexins, GlaxoSmithKline (GSK) เริ่มพัฒนาคู่อริรวมถึงชุดของสารประกอบยูเทอโรไซคลิคยูเรีย (108-110) กลุ่มคนเหล่านี้ OX1R คู่ต่อสู้ SB-334867 ได้รับการศึกษาอย่างกว้างขวางเพราะมีเภสัชจลนศาสตร์พรีคลินิกที่ดีและพร้อมใช้งาน (2 ตาราง). ความสัมพันธ์ของ OX1R สูงกว่า OX50R ประมาณ 2 เท่า แต่การศึกษาบางอย่างในร่างกายที่ใช้ปริมาณสูงควรได้รับการตรวจสอบอย่างระมัดระวังเนื่องจากปริมาณเหล่านี้อาจปิดกั้นตัวรับทั้งสอง นอกจากนี้ GSK ยังอธิบายคู่อริที่เลือกอื่น ๆ เช่น SB-408124 และ SB-410220 ซึ่งมีการคัดเลือก ~ 50 เท่าสำหรับ OX1R ของมนุษย์ในการศึกษาที่มีผลผูกพันและ SB-674042 ซึ่งเป็น> 100 เท่าที่เลือก (108, 109, 111, 112) ใน 2009 GSK ประกาศว่า SB-649868 คู่ปรับคู่ OX1R / OX2R, การเลื่อนระดับ REM และนอนไม่หลับในหนูและมาร์โมเซ็ต (113) ข้อมูลเภสัชวิทยาพรีคลินิกในเชิงลึกในโมเลกุลนี้ยังไม่ได้เผยแพร่ แต่ SB-649868 ได้เข้าสู่การศึกษาทางคลินิกระยะที่สองแล้ว (114).

2 ตาราง 

โครงสร้างของคู่อริ orexin ที่สำคัญบางตัวและความพึงพอใจต่อผู้รับ OX1 และ OX2

ใน 2007, Actelion ตีพิมพ์คำอธิบายโดยละเอียดของ almorexant (ACT-078573) ซึ่งเป็นคู่ต่อสู้ที่มีศักยภาพรับ orexin คู่กับ IC50 ค่าของ 13 nM และ 8 nM ในการทดสอบบนพื้นฐานของเซลล์สำหรับมนุษย์ OX1R และ OX2R ตามลำดับ (103, 107) Almorexant ดูเหมือนจะเป็นคู่แข่งของ OX1R และคู่แข่งที่ไม่ใช่คู่แข่งของ OX2R (115) มีการคัดเลือกสูงที่มีความสัมพันธ์เพียงเล็กน้อยสำหรับเป้าหมายที่มีศักยภาพอื่น ๆ มากกว่า 90; มันเป็นโปรตีน ~ 99% ที่อยู่ในหนูและมนุษย์ มีการดูดซึมในระดับต่ำถึงปานกลางโดยใช้ยาทางปากในหนู (8 – 34%) และสุนัข (18 – 49%); และมันแทรกซึมสมองได้ดี Almorexant มีการดูดซึมที่ดีในสุนัข (Tแม็กซ์ = 0.5 – 2 h) ด้วยการกำจัดครึ่งชีวิตของ 8 – 9 h การบริหารช่องปากของ almorexant ในหนูเพิ่มขึ้นปริมาณขึ้นอยู่กับการนอนหลับที่ไม่ใช่ REM และ REM เมื่อได้รับในช่วงเวลาที่ใช้งานโดยไม่สูญเสียประสิทธิภาพในการรักษา 5 คืน (107, 116) ในทางตรงกันข้ามหนูที่ได้รับการรักษาด้วย zolpidem จะมีการนอนหลับที่ไม่ใช่แบบ REM แต่มีการนอนหลับแบบ REM ที่น้อยกว่าและพัฒนาความอดทนต่อการใช้ยาสองสามคืน (107) อย่างไรก็ตามเมื่อได้รับ almorexant ในช่วงเวลาที่เหลือจะมีผลต่อการนอนหลับน้อยกว่าซึ่งบ่งบอกว่ายาจะมีประสิทธิภาพมากที่สุดเมื่อเสียง orexin และตื่นขึ้นมาสูง (107, 117) (แต่โปรดดูการอ้างอิงด้วย 112) ผลกระทบของ almorexant ที่มีต่อระบบประสาทอัตโนมัตินั้นค่อนข้างเล็ก ในหนูที่ได้รับอนุญาตให้สำรวจมันลดอัตราการเต้นของหัวใจและความดันโลหิตเล็กน้อย แต่มันมีผลเพียงเล็กน้อยในช่วงเวลาที่เหลือ (75) ในสุนัขมันลดการเคลื่อนไหวของหัวรถจักรโดยไม่มีผลกระทบต่ออุณหภูมิของร่างกายความดันโลหิตหรืออัตราการเต้นของหัวใจ (107) ด้วยเภสัชวิทยาที่ดีและผลการส่งเสริมการนอนหลับที่แข็งแกร่งในสัตว์ Actelion จึงติดตามการศึกษาทางคลินิกของ almorexant ซึ่งมีคำอธิบายด้านล่าง

เมอร์คได้พัฒนาตัวรับ orexin คู่ต่อสู้ในโครงสร้างโครงสร้างที่แตกต่างหลากหลาย (104, 105, 118, 119) DORA-1 เป็นคู่อริตัวรับ orexin คู่ที่มีศักยภาพจากซีรีย์ bis-amide proline (120) มันมีคุณสมบัติทางเภสัชวิทยาที่ดีในสัตว์มีความสัมพันธ์สูงสำหรับทั้ง OX1R และ OX2R มีการแทรกซึมของสมองที่ดีและมีฤทธิ์ทางชีวภาพปานกลางในหนู ในร่างกาย DORA-1 บล็อกการเพิ่มขึ้นของการเคลื่อนไหวที่เกิดจาก orexin และปริมาณขึ้นอยู่กับการนอนหลับของหนู (121) อีกสารชีวภาพที่มีประโยชน์ทางปากตัวรับแบบคู่ orexin, DORA-5 มีต้นกำเนิดมาจาก N, N-disubstituted-1,4-diazepane นั่งร้าน (118, 122) สารประกอบนี้มีศักยภาพในการตรวจวัดระดับเซลล์และทำให้เกิดการเผาไหม้ของเซลล์ประสาท orexin-A-induced ในเซลล์ประสาท raphe ของหนูหลัง DORA-5 ยังช่วยลดกิจกรรมการเคลื่อนไหวของหนูและลดการปลุกที่ใช้งานได้อย่างมีประสิทธิภาพในขณะที่เพิ่มการนอนหลับของ REM และ non-REM (122) MK-4305 เป็นตัวรับ orexin คู่ที่มีศักยภาพและเลือกได้จากซีรีย์ diazepane แสดงการเป็นปรปักษ์กันของนาโนคอมโพสิตในการทดสอบเซลล์ (OX1R IC50 = 50 nM, OX2R IC50 = 56 นาโนเมตร) และ> การคัดเลือก 6,000 เท่ากับแผงของตัวรับและเอนไซม์ 170 ตัว สารประกอบนี้มีคุณสมบัติทางชีวภาพทางปากมีการแทรกซึมของสมองที่ดีและแสดงให้เห็นถึงการครอบครองของตัวรับ orexin ในสมองของหนู ในการศึกษาเกี่ยวกับการนอนหลับของสัตว์ฟันแทะ MK-4305 จะช่วยลดการตื่นที่ใช้งานและเพิ่มการนอนหลับ REM และ non-REM เมื่อรับประทานทางปากที่ 10, 30 และ 100 มก. กก.1. ได้รับการสนับสนุนจากผลลัพธ์ที่น่าพอใจเหล่านี้ MK-4305 ได้เปลี่ยนไปสู่การพัฒนาทางคลินิก (123).

Hoffmann – La Roche ได้พัฒนาตัวต่อต้าน OX2R ที่มีศักยภาพซึ่งรู้จักกันในชื่อ EMPA ซึ่งแสดงการคัดเลือก> 900 เท่าในการจับกับ OX2R บน OX1R (124) สารประกอบนี้ช่วยลดการเคลื่อนไหวที่เกิดขึ้นเองและบล็อกการเพิ่มขึ้นของการเคลื่อนไหวที่เกิดจากชิ้นส่วน orexin-B แต่ผลกระทบการส่งเสริมการนอนหลับยังไม่ได้รับการเปิดเผย

นักวิจัยของจอห์นสันแอนด์จอห์นสันอธิบายว่าไดออกเซนที่มีศักยภาพทดแทน 4-phenyl- [1,3] โดยมีหัวกะทิ> 800 เท่าสำหรับการต่อต้าน OX2R (125) กลุ่มนี้รายงานเมื่อเร็ว ๆ นี้ว่า JNJ-10397049 (OX2R คู่ปรับ) และ almorexant เพิ่มการนอนหลับ REM และ non-REM อย่างมีนัยสำคัญ112) ในทางตรงกันข้าม OX1R คู่ต่อสู้ SB-408124 ไม่มีผลกระทบอย่างมีนัยสำคัญต่อการนอนหลับในหนูสนับสนุนการสังเกตทั่วไปว่าผลการส่งเสริมการปลุกของ orexins เป็นสื่อกลางโดย OX2R หรือการรวมกันของ OX1R และ OX2R

บริษัท อื่น ๆ ได้ระบุ orexin คู่อริ แต่ข้อมูลที่มีอยู่จะถูก จำกัด ส่วนใหญ่ในลักษณะหลอดทดลอง (ดูการอ้างอิง 105 และ 106 สำหรับความคิดเห็น) สถาบันวิจัย Banyu Tsukuba ได้อธิบายชุดของสารประกอบ tetrahydroisoquinoline amide ที่มีการคัดเลือก 45 ถึง 250 เท่าสำหรับ OX2R มากกว่า OX1R โดยมีความสามารถในการละลายและการคัดเลือกที่ดีต่อแผงของตัวรับและเอนไซม์> 50 ตัว (126) Sanofi-Aventis นำเสนอสิทธิบัตรสำหรับคู่อริหลายตัวที่มีการคัดเลือกตั้งแต่ 20- ถึง 600-fold สำหรับ OX1R รวมถึงคู่อริที่สมดุลกับ 5- ถึง 20-selectivity แบบพับสำหรับ OX1R มากกว่า OX2R Biovitrum รายงานสารประกอบที่มีความแรงตั้งแต่ 30 nM ถึง 2 mM สำหรับ OX1R

เภสัชวิทยาคลินิก

ไม่มีตัวรับ orexin ตัวรับถูกส่งเพื่อขออนุมัติจากหน่วยงานกำกับดูแล แต่ Actelion, GlaxoSmithKline และเมอร์คได้รายงานการพัฒนาทางคลินิกของตัวรับ orexin ตัวรับสำหรับการนอนไม่หลับ

Actelion นำเสนอข้อมูลระยะที่ 1 ที่ให้กำลังใจเกี่ยวกับผลการส่งเสริมการนอนหลับของ almorexant ใน 2007 (107) ในสุขภาพชายหนุ่ม almorexant ได้รับการยอมรับอย่างดีถึง 1000 mg โดยไม่มีเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่ร้ายแรง (107) สารประกอบแสดงการดูดซึมอย่างรวดเร็ว (Tแม็กซ์ = 1.0 ถึง 2.3 ชั่วโมง) และการเพิ่มขึ้นของสัดส่วนการได้รับสัมผัสตามการวัด AUC ในพลาสมาที่ปริมาณจาก 100 mg ถึง 1000 mg Almorexant มีจลนศาสตร์ biphasic กำจัดด้วยครึ่งชีวิตของ 6.1 ถึง 19.0 ชั่วโมง ปริมาณของ 200 สูงถึง 1000 มก. ลดเวลาในการตอบสนองต่อการนอนหลับที่ไม่ใช่การนอนหลับอย่างมีนัยสำคัญเพิ่มปริมาณการนอนหลับและเพิ่มความรู้สึกส่วนตัวของความง่วงนอน (107).

ในระยะที่สองการศึกษาแบบ double-blind ของผู้ป่วย 147 ที่มีอาการนอนไม่หลับหลัก, 200 หรือ 400 mg almorexant ที่ได้รับก่อนช่วงเวลาการนอนหลับเพิ่มขนาดยาขึ้นอยู่กับประสิทธิภาพของการนอนหลับจากพื้นฐานของ ~ 75% ถึง ~ 85% ของคืน (127) ปริมาณเดียวกันยังมีแนวโน้มที่จะปรับปรุงการปลุกหลังจากการนอนหลับที่เริ่มมีอาการโดย 35 – 55 นาทีและลดเวลาแฝงในการนอนหลับแบบถาวร การแสดงผลแบบอัตนัยของเวลาแฝงการนอนหลับและจำนวนการนอนหลับมีแนวโน้มที่จะปรับปรุง ตามที่คาดไว้ความล่าช้าในการเข้าสู่การนอนหลับ REM นั้นสั้นลงเล็กน้อยและปริมาณการนอนหลับ REM เพิ่มขึ้นเล็กน้อย ตั้งแต่ 2008, Actelion ได้ทำการศึกษาระยะที่ 3 กับ Almorexant ในขนาด 100 mg และ 200 mg

GlaxoSmithKline รายงานว่า OX1R / OX2R ศัตรูของพวกเขา SB-649868 เพิ่มปริมาณการนอนหลับเพิ่มขึ้นอย่างพึ่งพาที่ 10 และ 30 mg ในรูปแบบของการนอนไม่หลับซึ่งการนอนหลับของอาสาสมัครสุขภาพดีถูกรบกวนด้วยเสียงรบกวน (113) สารประกอบนี้ก็ดูเหมือนจะไม่มีความใจเย็นในตอนเช้าที่เหลือ การศึกษาในผู้ป่วยโรคนอนไม่หลับแสดงให้เห็นว่า SB-649868 ลดเวลาแฝงในการนอนหลับและการปลุกอย่างต่อเนื่องหลังเริ่มมีอาการของการนอนหลับและเพิ่มเวลาการนอนหลับโดยรวม (114) เนื่องจากความเป็นพิษ preclinical ที่ไม่ได้อธิบายการพัฒนาของ SB-649868 ถูกระงับไว้ในช่วงปลาย 2007 แต่ขณะนี้อยู่ในรายการว่าอยู่ในการพัฒนาระยะที่สอง (128) GSK ร่วมมือกับ Actelion ใน 2008 เพื่อพัฒนา almorexant สำหรับโรคนอนไม่หลับ

MK-4305 เป็น OX1R / OX2R ตัวร้ายที่พัฒนาโดยเมอร์คสำหรับรักษาอาการนอนไม่หลับ สารประกอบนี้มีคุณสมบัติทางเภสัชจลนศาสตร์ที่ดีและประสิทธิภาพที่ดี preclinical (123) ใน 2009 เมอร์คทำการศึกษาระยะที่สองกับ MK-4305 ในผู้ป่วยโรคนอนไม่หลับและใน 2010 พวกเขาประกาศว่า MK-4305 ได้เข้าสู่การพัฒนาระยะที่สาม

การปรับปรุงในการเริ่มต้นและการบำรุงรักษาการนอนหลับกับคู่อริของ orexin ให้การสนับสนุนที่สำคัญสำหรับการพัฒนาของ orexin คู่อริเป็นการรักษาใหม่สำหรับการนอนไม่หลับ สารประกอบที่พัฒนาอย่างอิสระหลายตัวแสดงผลคล้ายกันโดยเพิ่มการนอนหลับแบบไม่นอนหลับและนอนหลับที่แตกต่างจากรูปแบบที่เห็นด้วยการสะกดจิตแบบเดิม

ผลข้างเคียงที่อาจเกิดขึ้น

จนถึงขณะนี้มีข้อมูลเล็ก ๆ น้อย ๆ ที่เปิดเผยต่อสาธารณชนเกี่ยวกับผลร้ายของ orexin คู่อริ แต่บนพื้นฐานของหลักฐานที่มีอยู่และผลที่คาดการณ์ของการปิดล้อม orexin เราอาจคาดการณ์ว่า orexin antagonists จะมีประวัติเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่ดีกว่า (1 ตาราง) คู่อริของ Orexin อาจมีข้อกังวลที่เป็นเอกลักษณ์ของตัวเองและต้องการข้อมูลทางคลินิกเพิ่มเติม อย่างไรก็ตามแตกต่างจาก BzRAs พวกเขาควรมีศักยภาพเพียงเล็กน้อยสำหรับการละเมิดหรือการเดินที่ไม่มั่นคงและไม่เหมือนกับยากล่อมประสาทที่ทำให้รู้สึกหดหู่ใจพวกเขาไม่น่าจะทำให้เกิดผลข้างเคียงของระบบประสาทส่วนกลางเช่น orthostasis

ความง่วงนอนตอนเช้าหรือกลางวันอาจเป็นความกังวลสำหรับยาที่ยังคงปิดกั้นการส่งสัญญาณ orexin เมื่อตื่นขึ้น อาจเป็นไปได้ว่าการง่วงนอนนี้จะแตกต่างจากวิธีที่นำเสนอด้วย BzRAs เพราะผู้ที่มีเฉียบมักจะรู้สึกตื่นตัวเมื่อตื่นขึ้นแล้วง่วงนอนในภายหลังในวันที่ ดังนั้นในการทดลองทางคลินิกสิ่งสำคัญคือการตรวจสอบความง่วงนอนตลอดทั้งวันไม่ใช่เฉพาะในตอนเช้า

ซึ่งแตกต่างจากการสะกดจิตอื่น ๆ , orexin คู่อริอาจทำให้ dysregulation ของการนอนหลับ REM บางอย่างที่พบใน narcolepsy ภาพหลอนที่ถูกสะกดจิตและการเป็นอัมพาตจากการนอนหลับอาจเกิดขึ้นได้เมื่อมีอาการของการนอนหลับหรือเมื่อตื่นขึ้นแม้ว่าจะไม่ได้รับรายงานก็ตาม โดยทั่วไปอาการเหล่านี้จะรบกวน แต่หายวับไปและควรจัดการกับการศึกษาของผู้ป่วยและการลดขนาดยา ศักยภาพของ cataplexy เป็นข้อกังวลที่ใหญ่กว่าเนื่องจากการตกอย่างกะทันหันอาจทำให้เกิดการบาดเจ็บได้ แต่ผู้ที่มี narcolepsy ไม่ค่อยมี cataplexy ในช่วงที่หลับและไม่มี cataplexy ใน almorexant ในหนูสุนัขและมนุษย์107) อย่างไรก็ตามการศึกษาเหล่านี้อาจมองข้ามแนวโน้มในการเป็น cataplexy เพราะมันมักจะถูกกระตุ้นโดยอารมณ์ที่แข็งแกร่งและแง่บวก (เช่นหัวเราะที่ตลกมาก) และยากที่จะล้วงเอาในห้องปฏิบัติการ (57, 129) นอกจากนี้สัตว์และอาสาสมัครได้รับอนุญาตให้นอนหลับในการศึกษาส่วนใหญ่ซึ่งอาจหลอกลวงแนวโน้มใด ๆ ที่มีต่อ cataplexy เป็นไปได้ว่า cataplexy จะมีความกังวลเฉพาะในสถานการณ์ที่ผิดปกติซึ่งไม่สอดคล้องกับการใช้งานทางคลินิกเช่นหากผู้ป่วยมีอาการตื่นตัวและเข้าสังคมหลังจากรับประทานยา orexin antagonist ในปริมาณสูง

เมื่อพิจารณาว่า orexins ส่งเสริมการตื่นตัวและระงับการนอนหลับ REM อาจพบว่าแปลกและน่าประหลาดใจที่บางคนที่มี narcolepsy สามารถนอนหลับได้ในระดับปานกลางการเดินละเมอในระหว่างการนอนหลับที่ไม่ใช่ REM และการเคลื่อนไหวในระหว่างการนอนหลับ REM130) อาจเป็นไปได้ว่าอาการเหล่านี้เป็นผลมาจากการขาด orexin เรื้อรังหรือการบาดเจ็บของเซลล์ประสาทอื่นนอกเหนือจากที่ผลิต orexins เนื่องจากอาการเหล่านี้ยากที่จะอธิบายกับแบบจำลองในปัจจุบันการทำนายว่าพวกเขาอาจเกิดขึ้นกับตัวร้าย orexin เป็นเรื่องยาก อย่างไรก็ตามในสุนัข almorexant เพิ่มการกระตุกของส่วนปลายของแขนขาในระหว่างการนอนหลับ (107) และการศึกษาทางคลินิกควรตรวจสอบการเคลื่อนไหวหรือการหยุดชะงักของการนอนหลับอื่น ๆ

การส่งสัญญาณ Orexin ดูเหมือนว่าจะช่วยเพิ่มกิจกรรมในเส้นทาง mesolimbic ที่ควบคุมรางวัลและแรงจูงใจและการลดกิจกรรมในระบบนี้อาจทำให้อารมณ์หรือแรงจูงใจแย่ลง ผู้ที่มี narcolepsy อาจมีภาวะซึมเศร้าสูงกว่า (131) แม้ว่าจะไม่ทราบว่าสิ่งนี้เป็นผลโดยตรงจากการส่งสัญญาณ orexin ที่ลดลงหรือการตอบสนองต่อความท้าทายในการเจ็บป่วยเรื้อรัง หรือมิฉะนั้นการนอนหลับที่ดีขึ้นในผู้ป่วยที่มีภาวะซึมเศร้าสามารถปรับปรุงอารมณ์ เนื่องจากผู้ป่วยจำนวนมากที่มีอาการนอนไม่หลับมีอาการซึมเศร้าแพทย์ควรเฝ้าระวังการเปลี่ยนแปลงทางอารมณ์

BzRAs สามารถกดการหายใจและทำให้ภาวะหยุดหายใจขณะหลับหรือโรคปอดรุนแรงขึ้นและการใช้ยาเกินขนาดอาจถึงแก่ชีวิตได้โดยเฉพาะอย่างยิ่งหากใช้ร่วมกับแอลกอฮอล์หรือยานอนหลับอื่น ๆ ในฐานะที่เป็นหนูที่น่าพิศวง Orexin มีการระบายอากาศพื้นฐานที่ค่อนข้างปกติ (132) ดูเหมือนว่าไม่น่าที่ orexin คู่อริจะลดไดรฟ์ระบบทางเดินหายใจอย่างมีนัยสำคัญ อย่างไรก็ตามพวกเขาอาจลดการตอบสนองต่อไฮเปอร์คาร์เบียน CO ระดับสูง2 เพิ่มอัตราการหายใจและปริมาตรน้ำขึ้นน้ำลงและผู้ต่อต้าน orexin สามารถตอบสนองต่อการตอบสนองนี้โดยเฉพาะในช่วงตื่นตัว (132, 133) ดังนั้นจึงควรฉลาดที่จะประเมิน orexin คู่อริอย่างใกล้ชิดในผู้ป่วยที่มีภาวะ hypercarbia เช่นผู้ป่วยโรคปอดอุดกั้นเรื้อรังที่รุนแรง (COPD) หรือกล้ามเนื้ออ่อนแรง

ว่า orexin ส่งผลกระทบต่อความอยากอาหารหรือการเผาผลาญอาหารในมนุษย์ยังคงไม่ชัดเจน แต่คนและหนูที่มี narcolepsy มีแนวโน้มที่จะมีน้ำหนักเกินเล็กน้อยเล็กน้อยแม้จะกินน้อยกว่าปกติก็ตาม35, 80, 81) ดังนั้นการขาด orexin อาจลดอัตราการเผาผลาญและศัตรู orexin สามารถส่งเสริมการเพิ่มน้ำหนักเล็กน้อยถ้าบริหารเรื้อรัง ในทางปฏิบัติแล้วออรินซินคู่อริจะได้รับในเวลากลางคืนเป็นหลักและการส่งสัญญาณ orexin ปกติในระหว่างวันควรชดเชยการลดลงของเมตาบอลิซึมหรือความหิวในตอนกลางคืน

BzRAs และยากล่อมประสาทยากล่อมประสาทสามารถผลิตการเดินที่ไม่มั่นคงวิงเวียนและตก แต่สิ่งเหล่านี้ไม่น่าจะเกี่ยวข้องกับ orexin คู่อริในขณะที่สมองและนิวเคลียสขนถ่ายขาดนิวเคลียส orexin และผู้รับ orexin (7, 14) หนูที่น่าพิศวง Orexin วิ่งด้วยความเร็วปกติ (51, 83) และหนูรับการรักษาด้วย EMPA หรือ almorexant balance ได้ดีบนแกนหมุน (124, 134) การศึกษานำร่องของ almorexant ในมนุษย์พบว่ามีการเพิ่มขึ้นเล็กน้อยในร่างกายแกว่งไปแกว่งมา 1 – 3 ชั่วโมงหลังจากใช้ยา (135) ดังนั้นจึงไม่น่าเป็นไปได้ที่ orexin คู่อริจะเพิ่มความเสี่ยงต่อการหกล้มอย่างมีนัยสำคัญ

คู่อริ Orexin ควรหลีกเลี่ยงในผู้ป่วยที่มี narcolepsy เพราะอาจทำให้อาการของผู้ป่วยแย่ลง สารประกอบเหล่านี้อาจมีความเสี่ยงสูงกว่าในการผลิตเอฟเฟ็กต์แบบ narcolepsy ในระหว่างวันในความผิดปกติอื่น ๆ ที่เซลล์ประสาทที่ผลิตโดย orexin ได้รับบาดเจ็บเช่นโรคพาร์คินสันและการบาดเจ็บที่สมองอย่างรุนแรง136-138) ดังนั้นในผู้ป่วยเหล่านั้นแพทย์อาจพิจารณาเริ่มการรักษาด้วยปริมาณที่น้อย

นักวิจัยบางคนถามว่ามีคุณค่าในการสร้างผลกระทบทางพฤติกรรมคล้ายกับ narcolepsy หรือไม่139) แต่โดยรวมแล้วดูเหมือนว่า orexin คู่อริควรส่งเสริมการนอนหลับที่มีผลข้างเคียงที่เป็นอันตรายน้อยกว่าและน้อยกว่าการสะกดจิตในปัจจุบันจำนวนมาก การทดลองทางคลินิกอย่างต่อเนื่องกำลังเฝ้าดูอย่างใกล้ชิดสำหรับอาการใด ๆ ที่เกี่ยวข้องกับ dysregulation ของการนอนหลับ REM และการเฝ้าดูการนอนหลับแยกส่วนการเคลื่อนไหวระหว่างการนอนหลับและอารมณ์ที่เลวร้ายก็จะมีความสำคัญ ความใจเย็นในเวลากลางวันไม่ควรกังวลมากนักสำหรับสารประกอบที่มีจลนศาสตร์ที่ดีซึ่งอนุญาตให้มีการส่งสัญญาณ orexin ปกติในระหว่างวัน

การพัฒนาในอนาคต

ผู้ป่วยโรคนอนไม่หลับชนิดไหนที่ได้รับประโยชน์มากที่สุดจากการเป็นปรปักษ์กับ orexin เรารู้ว่าไม่มีหลักฐานว่าคนที่มีอาการนอนไม่หลับมีน้ำ orinin สูงผิดปกติ (49) แต่ภายใต้เงื่อนไขส่วนใหญ่การลดสัญญาณใด ๆ ใน orexin ควรทำให้นอนหลับได้ง่ายขึ้นและกลับไปนอนหลับได้ง่ายขึ้น ยาเสพติดเหล่านี้อาจมีประสิทธิภาพโดยเฉพาะอย่างยิ่งในคนทำงานกะหรือบุคคลที่มีความล่าช้าเจ็ตที่พยายามนอนหลับในช่วงระยะเวลาที่ใช้งานทางชีวภาพของพวกเขาเมื่อเสียง orexin สูง พวกเขายังอาจเป็นประโยชน์ในผู้ป่วยนอนไม่หลับหลายคนที่มีความเห็นอกเห็นใจสูง (11) เพราะน้ำใจเห็นใจสูงชะลอการโจมตีของการนอนหลับ (140) และการเปิดใช้งานด้วยความเห็นอกเห็นใจอาจส่งเสริมความเร้าอารมณ์โดยเซลล์ประสาท orexin ที่น่าตื่นเต้น โดยเฉพาะอย่างยิ่งในวิชาผู้สูงอายุ BzRAs อาจทำให้เกิดความไม่สมดุลและความสับสน (141) ดังนั้นคู่อริของ orexin อาจเป็นทางเลือกที่ดีสำหรับผู้ป่วยสูงอายุบางคนเพราะพวกเขาอาจมีโอกาสน้อยที่จะทำให้เกิดผลข้างเคียงเหล่านี้ ในทางกลับกันยาเสพติดที่ปิดกั้นการส่งสัญญาณ orexin อาจมีประสิทธิภาพน้อยลงในคนที่มีอาการนอนไม่หลับอันเนื่องมาจากความวิตกกังวลหรือความเจ็บปวด ไม่มีหลักฐานว่า orexin คู่อริลดความวิตกกังวลหรือเพิ่มระดับความรู้สึกทางประสาทเช่นเดียวกับ benzodiazepines

คู่อริ Orexin อาจให้แนวทางใหม่ในการรักษาสารเสพติดและความผิดปกติในการรับประทานอาหารเช่นการรับประทานบูลิเมียและออกหากินเวลากลางคืนเพราะพวกเขาสามารถลดกิจกรรมในระบบรางวัล mesolimbic ในหนูหนูสามารถลดโคเคนแอลกอฮอล์หรือนิโคตินได้ด้วยตนเองโดย OX1R antagonist SB-334867 (100-102) การกำหนดสถานที่แบบมีเงื่อนไข (ย้ายไปยังที่ตั้งของการบริหารยา) ไปยังมอร์ฟีนจะลดลงอย่างมากในหนูที่ไม่มีเซลล์ประสาท orexin และในหนูที่ได้รับการรักษาด้วย SB-334867 (69) งานล่าสุดยังแสดงให้เห็นว่า SB-334867 ลดแรงจูงใจในการทำงานเพื่อให้รางวัลสิ่งเร้าที่เด่นชัดเช่นโคเคนหรืออาหารที่มีไขมันสูง (142) คู่อริของ Orexin อาจช่วยในการถอนตัวยาและการเลิกบุหรี่เนื่องจากอาการของการถอนมอร์ฟีนจะลดลงในหนูที่รักษาด้วย SB-334867 และใน orexin peptide หนูน่าพิศวง (143, 144) ในสัตว์ที่การแสวงหายาเสพติดได้รับการดับสถานะของการแสวงหายาเสพติดโดยความเครียดหรือความหมายอื่น ๆ จะลดลงโดยศัตรู OX1R (68, 145) SB-334867 ยังช่วยลดการบริโภคอาหารปกติและอาหารไขมันสูงในหนูด้วยการปิดกั้นเส้นทางการให้รางวัลเดียวกัน (146, 147) นอกจากนี้ยังอาจเพิ่มความเต็มอิ่มและแม้กระทั่งส่งเสริมการลดน้ำหนักในหนู148) ถ้า OX1R มีบทบาทคล้ายกันในมนุษย์ดังนั้น OX1R ที่คัดค้านอาจจะลดความอยากยาหรืออาหารโดยไม่ต้องใจเย็น

ในทางกลับกันการพัฒนาของ oronin agonists อาจเป็นประโยชน์อย่างมากสำหรับผู้ที่มีอาการง่วงนอนตอนกลางวันโดยเฉพาะอย่างยิ่งผู้ที่มี narcolepsy การพัฒนาตัวเอกของโมเลกุลขนาดเล็กหรือออร์คิดอาจเป็นเรื่องที่ท้าทาย แต่การผลิตอัลโลสเตอริกโมดูเลเตอร์ที่คัดเลือกเพิ่มประสิทธิภาพการส่งสัญญาณ orexin อาจเป็นไปได้ หาก OX2R มีส่วนช่วยในการดูดซับสารเมลามีนเพียงเล็กน้อยสารประกอบที่เพิ่มการคัดเลือกสัญญาณ OX2R อาจส่งเสริมความตื่นตัวและมีโอกาสติดยาน้อย

การค้นพบระบบ orexin ได้ให้ข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับชีววิทยาของการเร้าอารมณ์และการนอนหลับและการศึกษาล่าสุดของคู่อริ orexin ในสัตว์และมนุษย์กำลังให้กำลังใจ ในอีกไม่กี่ปีข้างหน้าเราคาดหวังที่จะเรียนรู้มากขึ้นเกี่ยวกับประสิทธิภาพของสารเหล่านี้ความปลอดภัยของพวกเขาและผู้ป่วยโรคนอนไม่หลับที่จะได้รับประโยชน์มากที่สุด

กิตติกรรมประกาศ

การเขียนรีวิวนี้ได้รับการสนับสนุนโดย National Institutes of Health ถือเป็น NS055367 และ HL095491 ผู้เขียนชื่นชมความคิดเห็นของ T. Mochizuki, JK Walsh และ JJ Renger ในข้อความ

อภิธานศัพท์

  • TMN
  • นิวเคลียส tuberomammillary
  • VTA
  • ท้องที่
  • กรมสุขภาพจิต
  • นิวเคลียส dorsomedial ของมลรัฐ
  • ช่อง GIRK
  • G ช่องสัญญาณ rectifier ควบคุมโปรตีนภายใน
  • NMDA
  • N-methyl-D-aspartate
  • การนอนหลับอย่างรวดเร็วของดวงตา (REM)
  • ขั้นตอนของการนอนหลับที่โดดเด่นด้วยความฝันที่สดใสการกระตุ้นเยื่อหุ้มสมองสมองเคลื่อนไหวตา saccadic และอัมพาตทั่วไปของกล้ามเนื้อโครงร่าง
  • นอนไม่หลับ
  • เวทีแห่งการนอนหลับที่มีความคิดแจ่มใสน้อยลงหรือหมดสติและทำกิจกรรมเกี่ยวกับเยื่อหุ้มสมองช้า
  • น้ำไขสันหลัง
  • ไขสันหลังู
  • ภาพหลอนที่ถูกสะกดจิต
  • ภาพหลอนเหมือนฝันรอบ ๆ การโจมตีหรือสิ้นสุดการนอนหลับ
  • การนอนหลับเป็นอัมพาต
  • ไม่สามารถเคลื่อนไหวเมื่อตื่นขึ้นหรือเมื่อหลับ
  • cataplexy
  • อัมพาตบางส่วนหรือทั้งหมดด้วยสติที่เก็บรักษาไว้เป็นเวลานานไม่กี่วินาทีถึงไม่กี่นาที; มักเกิดจากอารมณ์เชิงบวกที่รุนแรงเช่นเสียงหัวเราะ
  • การทำให้แพ้จากหัวรถจักร
  • ปริมาณที่เพิ่มขึ้นของการเคลื่อนที่ในการตอบสนองต่อยาในปริมาณเดียวกัน
  • นอนไม่หลับหลัก
  • นอนไม่หลับที่ไม่ได้เกิดจากสาเหตุทางจิตเวชหรือทางการแพทย์ที่ชัดเจน
  • BzRAs
  • benzodiazepine ตัวรับ agonists
  • ประสิทธิภาพการนอนหลับ
  • ร้อยละของเวลาในเตียงใช้เวลาหลับ
  • ตื่นหลังการนอนหลับ
  • จำนวนเวลาที่ใช้ในการตื่นหลังจากการนอนหลับเริ่มขึ้น

เชิงอรรถ

คำชี้แจงการเปิดเผยข้อมูล

TES ได้ให้คำปรึกษาในเรื่องของการต่อต้านออริกซินสำหรับ Merck & Co. , GlaxoSmithKline (GSK), Hoffmann – La Roche และ Actelion CJW เป็นพนักงานของ Merck Sharp & Dohme Corp. และเป็นเจ้าของหุ้นและถือหุ้นใน บริษัท

การอ้างอิงวรรณกรรม

1 Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, Matsuzaki I, Chemelli RM, และคณะ ตัวรับ Orexins และ orexin: ตระกูล neuropeptides hypothalamic และตัวรับโปรตีนคู่ G ที่ควบคุมพฤติกรรมการให้อาหาร เซลล์ 1998; 92: 573 85- [PubMed]
2 de Lecea L, Kilduff TS, Peyron C, Gao X, Foye PE, และคณะ hypocretins: เปปไทด์เฉพาะในมลรัฐที่มีกิจกรรม neuroexcitatory Proc Natl Acad Sci สหรัฐอเมริกา 1998; 95: 322 27- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
3 Lee JH, Bang E, Chae KJ, Kim JY, Lee DW, Lee W. Solution โครงสร้างของ neuropeptide hypothalamic ใหม่, hypocretin มนุษย์ -2 / orexin-B Eur J Biochem 1999; 266: 831 39- [PubMed]
4 España RA, Baldo BA, Kelley AE, Berridge CW การกระทำที่ส่งเสริมและยับยั้งการนอนหลับของ hypocretin (orexin): เว็บไซต์ที่ดำเนินการขั้นพื้นฐาน ประสาท 2001; 106: 699 715- [PubMed]
5 Thannickal TC, Moore RY, Nienhuis R, Ramanathan L, Gulyani S, และคณะ จำนวนเซลล์ประสาทลดลงของ hypocretin ใน narcolepsy ของมนุษย์ เซลล์ประสาท 2000; 27: 469 74- [PubMed]
6 Fronczek R, Lammers GJ, Balesar R, Unmehopa UA, Swaab DF จำนวนของเซลล์ประสาท hypothala-mic hypocretin (orexin) ไม่ได้รับผลกระทบในกลุ่มอาการ Prader-Willi J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 5466 70- [PubMed]
7 Peyron C, Tighe DK, Van den Pol AN, de Lecea L, Heller HC, และคณะ เซลล์ประสาทที่มีโครงการ hypocretin (orexin) ไปยังระบบประสาทหลายระบบ J Neurosci 1998; 18: 9996 10015- [PubMed]
8 โยชิดะ K, McCormack S, España RA, Crocker A, Scammell TE เซลล์ประสาทของ orexin ของสมองหนู J Comp Neurol 2006; 494: 845 61- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
9 Sakurai T, Nagata R, Yamanaka A, Kawamura H, Tsujino N, และคณะ การป้อนข้อมูลของเซลล์ประสาท orexin / hypocretin เปิดเผยโดย tracer เข้ารหัสพันธุกรรมในหนู เซลล์ประสาท 2005; 46: 297 308- [PubMed]
10 Chou TC, Scammell TE, Gooley JJ, Gaus SE, Saper CB, Lu J. บทบาทที่สำคัญของนิวเคลียส doromedial hypothalamic ในช่วงกว้างของจังหวะเชิงพฤติกรรม J Neurosci 2003; 23: 10691 702- [PubMed]
11 Bonnet MH, Arand DL ความแปรปรวนของอัตราการเต้นของหัวใจในโรคนอนไม่หลับและอาการนอนไม่หลับปกติ Psychosom Med 1998; 60: 610 15- [PubMed]
12 Bonnet MH, Arand DL นอนไม่หลับอัตราการเผาผลาญและฟื้นฟูการนอนหลับ J Intern Med 2003; 254: 23 31- [PubMed]
13 Holmqvist T, Akerman KEO, Kukkonen JP ความจำเพาะสูงของตัวรับ orexin ของมนุษย์สำหรับ orexins มากกว่า neuropeptide Y และ neuropeptides อื่น ๆ Neurosci Lett 2001; 305: 177 80- [PubMed]
14 Marcus JN, Aschkenasi CJ, Lee CE, Chemelli RM, Saper CB, et al. การแสดงออกที่แตกต่างของตัวรับ orexin 1 และ 2 ในสมองหนู J Comp Neurol 2001; 435: 6 25- [PubMed]
15 Johren O, Neidert SJ, Kummer M, Dendorfer A, Dominiak P. Prepro-orexin และ mRNAs ตัวรับ orexin จะแสดงในเนื้อเยื่อรอบนอกของหนูเพศผู้และเพศเมียที่แตกต่างกัน การศึกษาเกี่ยวกับต่อมไร้ท่อ 2001; 142: 3324 31- [PubMed]
16 Randeva HS, Karteris E, Grammatopoulos D, Hillhouse EW การแสดงออกของ orexin-A และฟังก์ชั่นตัวรับ orexin ประเภท 2 ในต่อมหมวกไตในมนุษย์: ความหมายสำหรับการทำงานของต่อมหมวกไตและภาวะสมดุลพลังงาน J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 4808 13- [PubMed]
17 Kirchgessner AL, Liu M. Orexin การสังเคราะห์และการตอบสนองในลำไส้ เซลล์ประสาท 1999; 24: 941 51- [PubMed]
18 Baumann CR, Clark EL, Pedersen NP, Hecht JL, Scammell TE เซลล์ประสาทในลำไส้สร้าง hypocretin หรือไม่? Regul Pept 2008; 147: 1 3- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
19 Hagan JJ, Leslie RA, Patel S, Evans ML, Wattam TA, และคณะ Orexin A จะกระตุ้นให้เกิดการยิงเซลล์ locus coeruleus และเพิ่มความเร้าในหนู Proc Natl Acad Sci สหรัฐอเมริกา 1999; 96: 10911 16- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
20 Bourgin P, Huitron-Resendiz S, Spier AD, Fabre V, Morte B, และคณะ Hypocretin-1 ปรับการนอนหลับของการเคลื่อนไหวของดวงตาอย่างรวดเร็วผ่านการเปิดใช้งานของเซลล์ประสาท cousuleus J Neurosci 2000; 20: 7760 65- [PubMed]
21 Liu RJ, van den Pol AN, Aghajanian GK Hypocretins (orexins) ควบคุมเซลล์ประสาทเซโรโทนินในนิวเคลียส raphe หลังโดย excitatory โดยตรงและยับยั้งการกระทำทางอ้อม J Neurosci 2002; 22: 9453 64- [PubMed]
22 Arrigoni E, Mochizuki T, Scammell TE การกระตุ้นของ basal forebrain โดยเซลล์ประสาท orexin / hypocretin Acta Physiol 2010; 198: 223 35- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
23 Karteris E, Randeva HS, Grammatopoulos DK, Jaffe RB, Hillhouse EW ลักษณะการแสดงออกและการมีเพศสัมพันธ์ของตัวรับ XHUMX ชนิด CRH และ orexin ในต่อมหมวกไตของทารกในครรภ์ J Clin Endocrinol Metab 2; 2001: 86 4512- [PubMed]
24 Hoang QV, Bajic D, Yanagisawa M, Nakajima S, Nakajima Y. ผลกระทบของ orexin (hypocretin) ต่อช่อง GIRK J Neurophysiol 2003; 90: 693 702- [PubMed]
25 Van den Pol AN, Gao XB, Obrietan K, Kilduff TS, Belousov AB การกระทำของ Presynaptic และ postsynaptic และการปรับเซลล์ประสาท neuroendocrine โดยเปปไทด์ hypothalamic ใหม่, hypocretin / orexin J Neurosci 1998; 18: 7962 71- [PubMed]
26 Kohlmeier KA, Inoue T, Leonard CS Hypocretin / orexin เปปไทด์ส่งสัญญาณในระบบ arousal จากน้อยไปหามาก: การเพิ่มระดับแคลเซียมในเซลล์ในหนูแรพด้านหลังและเทกุ่มใต้ต่อม J Neurophysiol 2004; 92: 221 35- [PubMed]
27 Peltonen HM, Magga JM, Bart G, Turunen PM, Antikainen MS, et al. การมีส่วนร่วมของช่อง TRPC3 ในการแกว่งแคลเซียมโดยสื่อกลางโดย OX1 ตัวรับ orexin ชุมชน Biochem Biophys Res 2009; 385: 408 12- [PubMed]
28 Burdakov D, Liss B, Ashcroft FM Orexin กระตุ้นเซลล์ประสาท GABAergic ของนิวเคลียสอาร์คูเอตด้วยการเปิดใช้งานเครื่องแลกเปลี่ยนโซเดียมและแคลเซียม J Neurosci 2003; 23: 4951 57- [PubMed]
29 Acuna-Goycolea C, Van den Pol AN Neuroendocrine proopiomelanocortin เซลล์ประสาทตื่นเต้นโดย hypocretin / orexin J Neurosci 2009; 29: 1503 13- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
30 Borgland SL, Taha SA, Sarti F, ทุ่ง HL, Bonci A. Orexin A ใน VTA เป็นสิ่งสำคัญสำหรับการเหนี่ยวนำของพลาสติก synaptic และความไวต่อพฤติกรรมกับโคเคน เซลล์ประสาท 2006; 49: 589 601- [PubMed]
31 Borgland SL, Storm E, Bonci A. Orexin B / hypocretin 2 เพิ่มการส่งกลูตาเมเทอรีกิกไปยังเซลล์ประสาทบริเวณหน้าท้อง Eur J Neurosci 2008; 28: 1545 56- [PubMed]
32 Chou TC, Lee CE, Lu J, Elmquist JK, Hara J, และคณะ เซลล์ประสาท Orexin (hypocretin) มี dynorphin J Neurosci 2001; 21: RC168 [PubMed]
33 Crocker A, España RA, Papadopoulou M, Saper CB, Faraco J, et al. การสูญเสียของ dynorphin, NARP และ orexin ไปด้วยกันใน narcolepsy ประสาทวิทยา 2005; 65: 1184 88- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
34 Eriksson KS, Sergeeva OA, Selbach O, Haas HL Orexin (hypocretin) / เซลล์ประสาท dynorphin ควบคุมอินพุต GABAergic ไปยังเซลล์ประสาท tuberomammillary Eur J Neurosci 2004; 19: 1278 84- [PubMed]
35 Hara J, Yanagisawa M, Sakurai T. ความแตกต่างในฟีโนไทป์ของโรคอ้วนระหว่างหนู orexin-knockout และหนูที่ขาดประสาทเซลล์ประสาท Orexin ที่มีภูมิหลังทางพันธุกรรมและสภาพแวดล้อมเดียวกัน Neurosci Lett 2005; 380: 239 42- [PubMed]
36 Kantor S, Mochizuki T, Janisiewicz AM, Clark E, Nishino S, Scammell TE เซลล์ประสาท Orexin มีความจำเป็นสำหรับการควบคุม circadian ของการนอนหลับ REM นอน. 2009; 32: 1127 34- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
37 ไพเพอร์ DC, อัพตัน N, สมิ ธ MI, ฮันเตอร์ AJ Neuropeptide สมองนวนิยาย orexin-A ปรับวงจรการนอนหลับตื่นของหนู Eur J Neurosci 2000; 12: 726 30- [PubMed]
38 Kohlmeier KA, Watanabe S, Tyler CJ, Burlet S, Leonard CS การกระทำของ orexin แบบคู่ในเซลล์ประสาท raphe ด้านหลังและ laterodorsal tegmentum เซลล์ประสาท: การกระตุ้นการทำงานของประจุบวกที่มีเสียงดังในปัจจุบันและการเพิ่มประสิทธิภาพการคัดเลือกของ Ca2+ สื่อกลางชั่วคราวโดยช่องทางแคลเซียมประเภท L J Neurophysiol 2008; 100: 2265 81- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
39 ไบเออร์ L, Serafin M, Eggermann E, Saint-Mleux B, Machard D, et al. การกระทำแบบพิเศษของ hypocretin-orexin แบบพิเศษเกี่ยวกับเยื่อหุ้มเซลล์ชั้นนอก 6b J Neurosci 2004; 24: 6760 64- [PubMed]
40 Eriksson KS, Sergeeva O, Brown RE, Haas HL Orexin / hypocretin กระตุ้นเซลล์ประสาท histaminergic ของนิวเคลียส tuberomammillary J Neurosci 2001; 21: 9273 79- [PubMed]
41 Estabrooke IV, McCarthy MT, เกาะ E, Chou TC, Chemelli RM, และคณะ การแสดงออกของเซลล์ประสาทใน orexin จะแตกต่างกันไปตามสภาพพฤติกรรม J Neurosci 2001; 21: 1656 62- [PubMed]
42 Lee MG, Hassani OK, Jones BE การปลดปล่อยของเซลล์ประสาท orexin / hypocretin ที่ระบุไว้ในวัฏจักรตื่นนอน J Neurosci 2005; 25: 6716 20- [PubMed]
43 Mileykovskiy BY, Kiyashchenko LI, Siegel JM ความสัมพันธ์เชิงพฤติกรรมของกิจกรรมในเซลล์ประสาท hypocretin / orexin ที่ระบุ เซลล์ประสาท 2005; 46: 787 98- [PubMed]
44 Yoshida Y, Fujiki N, Nakajima T, Ripley B, Matsumura H, และคณะ ความผันผวนของ extracellular hypocretin-1 (orexin A) ในหนูที่สัมพันธ์กับวงจรแสงมืดและการนอนหลับ Eur J Neurosci 2001; 14: 1075 81- [PubMed]
45 Zeitzer JM, Buckmaster CL, ปาร์กเกอร์ KJ, Hauck CM, Lyons DM, Mignot E. Circadian และกฎระเบียบที่บ้านของออพติคอล hypocretin ในรูปแบบเจ้าคณะ: ผลกระทบสำหรับการรวมของความตื่นตัว J Neurosci 2003; 23: 3555 60- [PubMed]
46 Grady SP, Nishino S, Czeisler CA, Hepner D, Scammell TE การเปลี่ยนแปลงรายวันใน CSF orexin-A ในอาสาสมัครชายที่มีสุขภาพดี นอน. 2006; 29: 295 97- [PubMed]
47 ซาโลมอน RM, Ripley B, Kennedy JS, Johnson B, Schmidt D, และคณะ การแปรผันในเวลากลางวันของระดับน้ำไขสันหลัง - hypocretin-1 (Orexin-A) ในการควบคุมและเรื่องหดหู่ จิตเวช Biol 2003; 54: 96 104- [PubMed]
48 Peyron C, Faraco J, Rogers W, Ripley B, Overeem S, et al. การกลายพันธุ์ในกรณีที่มีอาการเริ่มต้นของนาร์โคลเลสซีและการขาดเปปไทด์ของ hypocretin ในสมองของมนุษย์ ชัยนาทเมธา 2000; 6: 991 97- [PubMed]
49 Mignot E, Lammers GJ, Ripley B, Okun M, Nevsimalova S, และคณะ บทบาทของการตรวจวัดระดับน้ำไขสันหลังในการวินิจฉัยภาวะ Narcolepsy และภาวะ hypersomnias อื่น ๆ Arch Neurol 2002; 59: 1553 62- [PubMed]
50 Chemelli RM, Willie JT, Sinton CM, Elmquist JK, Scammell T, และคณะ Narcolepsy ในหนูที่น่าพิศวง Orexin: พันธุศาสตร์ระดับโมเลกุลของการควบคุมการนอนหลับ เซลล์ 1999; 98: 437 51- [PubMed]
51 Mochizuki T, Crocker A, McCormack S, Yanagisawa M, Sakurai T, Scammell TE ความไม่มั่นคงของพฤติกรรมในหนูออกนอกตัว J Neurosci 2004; 24: 6291 300- [PubMed]
52 Diniz Behn CG, Klerman EB, Mochizuki T, Lin SC, Scammell TE พลวัตการนอนหลับ / ตื่นผิดปกติในหนูที่น่าพิศวง Orexin นอน. 2010; 33: 297 306- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
53 Beuckmann CT, Sinton CM, Williams SC, Richardson JA, Hammer RE, et al. การแสดงออกของ transgene poly-glutamine-ataxin-3 ในเซลล์ประสาท orexin ทำให้เกิด narcolepsy – cataplexy ในหนู J Neurosci 2004; 24: 4469 77- [PubMed]
54 Lin L, Faraco J, Li R, Kadotani H, Rogers W, et al. ความผิดปกติของการนอนหลับ Narcolepsy สุนัขเกิดจากการกลายพันธุ์ใน hypocretin (orexin) ตัวรับ 2 ยีน. เซลล์ 1999; 98: 365 76- [PubMed]
55 วิทยานิพนธ์ปริญญาเอกของ Gudewill S. ลุดวิก - แม็กซิมิเลียนส์ มิวนิค: 1992 Der Zusammenhang zwischen Schlaf-Wach-Verhalten และ Hormonsekretion bei Narkolep-siepatienten
56 Dantz B, Edgar DM, Dement WC จังหวะของ Circadian ใน narcolepsy: ศึกษาในวัน 90 นาที Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1994; 90: 24 35- [PubMed]
57 Vetrugno R, D'Angelo R, Moghadam KK, Vandi S, Franceschini C, และคณะ ความสัมพันธ์ระหว่างพฤติกรรมและระบบประสาทสรีรวิทยาของ cataplexy ของมนุษย์: การศึกษาด้วยวิดีโอโพลีกราฟส์ Clin Neurophysiol 2010; 121: 153 62- [PubMed]
58 Thannickal TC, Nienhuis R, Siegel JM การสูญเสียเซลล์ของ hypocretin (orexin) ในนาร์โกเลย์ซีย์โดยไม่ต้องใช้ cataplexy นอน. 2009; 32: 993 98- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
59 Kisanuki YY, Chemelli RM, Sinton CM, Williams S, Richardson J, et al. บทบาทของตัวรับ orexin ประเภท -1 (OX1R) ในการควบคุมการนอนหลับ นำเสนอที่ SLEEP 2000, 14th Annu พบกัน. รศ ศ. นอน Soc; มิถุนายน 17 – 22; ลาสเวกัส, เนวาดา 2000
60 Willie JT, Chemelli RM, Sinton CM, Tokita S, Williams SC และคณะ ซินโดรม narcolepsy ที่แตกต่าง ตัวรับ orexin-2 และ orexin หนูว่าง: การแยกทางพันธุกรรมระดับโมเลกุลของกระบวนการกำกับดูแลการนอนหลับที่ไม่ใช่ REM และ REM เซลล์ประสาท 2003; 38: 715 30- [PubMed]
61 Hondo M, Nagai K, Ohno K, Kisanuki Y, Willie JT, และคณะ ไม่จำเป็นต้องใช้ตัวรับ Histamine-1 เป็นเอฟเฟกต์ดาวน์สตรีมของตัวรับ orexin-2 ในการบำรุงรักษาสถานะ sleep / wake พื้นฐาน Acta Physiol 2010; 198: 287 94- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
62 Edwards CMB, Abusnana S, Sunter D, Murphy KG, Ghatei MA, Bloom SR ผลของ orexins ต่อการบริโภคอาหาร: เปรียบเทียบกับ neuropeptide Y, ฮอร์โมนที่มุ่งเน้นเมลานินและกาลานิน J Endocrinol 1999; 160: R7-12 [PubMed]
63 España RA, Plahn S, Berridge CW การกระทำตามพฤติกรรมของผู้ป่วยใน hypocretin / orexin ความต้านทานของสมอง 2002; 943: 224 36- [PubMed]
64 Johnstone LE, Fong TM, Leng G. กระตุ้นการทำงานของเซลล์ประสาทในมลรัฐและสมองในระหว่างการให้อาหารในหนู เซลล์ Metab 2006; 4: 313 21- [PubMed]
65 Moriguchi T, Sakurai T, Nambu T, Yanagisawa M, Goto K. เซลล์ประสาทที่มี orexin ในพื้นที่ hypothalamic ด้านข้างของสมองหนูตัวเต็มวัยจะถูกกระตุ้นโดยภาวะน้ำตาลในเลือดเฉียบพลันที่เกิดจากอินซูลิน Neurosci Lett 1999; 264: 101 4- [PubMed]
66 Yamanaka A, Beuckmann CT, Willie JT, Hara J, Tsujino N, และคณะ เซลล์ออโรซินแบบ Hypothalamic ควบคุมความตื่นตัวตามความสมดุลของพลังงานในหนู เซลล์ประสาท 2003; 38: 701 13- [PubMed]
67 Burdakov D, Gerasimenko O, Verkhratsky A. การเปลี่ยนแปลงทางสรีรวิทยาในกลูโคสที่แตกต่างกันปรับความตื่นเต้นง่ายของฮอร์โมนเมลานินที่มุ่งเน้นเมลานินและเซลล์ Orexin ในแหล่งกำเนิด J Neurosci 2005; 25: 2429 33- [PubMed]
68 Harris GC, Wimmer M, Aston-Jones G. บทบาทของเซลล์ประสาท hypothalamic orexin ด้านข้างในการแสวงหารางวัล ธรรมชาติ. 2005; 437: 556 59- [PubMed]
69 Narita M, Nagumo Y, Hashimoto S, Narita M, Khotib J, และคณะ การมีส่วนร่วมโดยตรงของระบบ orexin-ergic ในการกระตุ้นการทำงานของเส้นทางโดปามีน mesolimbic และพฤติกรรมที่เกี่ยวข้องที่เกิดจากมอร์ฟีน J Neurosci 2006; 26: 398 405- [PubMed]
70 Muschamp JW, Dominguez JM, Sato SM, Shen RY, Hull EM บทบาทของ hypocretin (orexin) ในพฤติกรรมทางเพศชาย J Neurosci 2007; 27: 2837 45- [PubMed]
71 Quarta D, Valerio E, Hutcheson DM, Hedou G, Heidbreder C. ตัวรับ orexin-1 ตัวรับ SB-334867 ช่วยลดการหลั่งของ dopamine ในแอมเฟตามีนในเปลือกของนิวเคลียส Neurochem Int 2010; 56: 11 15- [PubMed]
72 Berridge CW, España RA, Vittoz NM Hypocretin / orexin ในภาวะตื่นตัวและความเครียด ความต้านทานของสมอง 2010; 1314: 91 102- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
73 Winsky-Sommerer R, Yamanaka A, Diano S, Borok E, Roberts AJ, และคณะ การทำงานร่วมกันระหว่างระบบปัจจัยการปลดปล่อย corticotropin และ hypocretins (orexins): วงจรใหม่เป็นสื่อกลางในการตอบสนองต่อความเครียด J Neurosci 2004; 24: 11439 48- [PubMed]
74 Kayaba Y, Nakamura A, Kasuya Y, Ohuchi T, Yanagisawa M, และคณะ การตอบสนองการป้องกันลดลงและความดันโลหิตต่ำในหนูที่น่าพิศวง Orexin Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2003; 285: R581-93 [PubMed]
75 Furlong TM, Vianna DML, Liu L, Carrive P. Hypocretin / orexin มีส่วนช่วยในการแสดงออกของความเครียดและความเร้าอารมณ์บางรูปแบบ แต่ไม่ใช่ทั้งหมด Eur J Neurosci 2009; 30: 1603 14- [PubMed]
76 Van den Top M, โนแลน MF, Lee K, ริชาร์ดสัน PJ, Buijs RM, และคณะ Orexins ทำให้เกิดความตื่นเต้นง่ายขึ้นและการประสานของเซลล์ประสาท preganglionic J Physiol 2003; 549: 809 21- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
77 Smith BN, Davis SF, van den Pol AN, Xu W. การเพิ่มประสิทธิภาพของการเลือกกิจกรรม synaptic excitatory ในหนูนิวเคลียสในทางเดินอาหาร solitarius โดย hypocretin 2 ประสาท 2002; 115: 707 14- [PubMed]
78 Shirasaka T, Nakazato M, Matsukura S, Takasaki M, Kannan H. การเห็นอกเห็นใจและการกระทำของหลอดเลือดหัวใจของ orexins ในหนูที่มีสติ Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 1999; 277: R1780-85 [PubMed]
79 Zhang S, Zeitzer JM, Sakurai T, Nishino S, Mignot E. การแยกส่วนของการนอนหลับ / ตื่นนั้นขัดขวางการเผาผลาญในรูปแบบเมาส์ของนาร์โคเลย์ J Physiol 2007; 581: 649 63- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
80 Hara J, Beuckmann CT, Nambu T, Willie JT, Chemelli RM, และคณะ การระเหยทางพันธุกรรมของเซลล์ประสาท orexin ในหนูส่งผลให้ narcolepsy, hypophagia และโรคอ้วน เซลล์ประสาท 2001; 30: 345 54- [PubMed]
81 Schuld A, Hebebrand J, Geller F, Pollmacher T. เพิ่มดัชนีมวลกายในผู้ป่วยที่มี narcolepsy มีดหมอ 2000; 355: 1274 75- [PubMed]
82 Lammers GJ, Pijl H, Iestra J, Langius JA, Buunk G, Meinders AE การเลือกรับประทานอาหารตามธรรมชาติในนาร์โคเลย์ นอน. 1996; 19: 75 76- [PubMed]
83 España RA, McCormack SL, Mochizuki T, Scammell TE วิ่งส่งเสริมความตื่นตัวและเพิ่ม cataplexy ในหนูที่น่าพิศวง orexin นอน. 2007; 30: 1417 25- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
84 Ohayon MM ระบาดวิทยาของโรคนอนไม่หลับ: สิ่งที่เรารู้และสิ่งที่เรายังต้องเรียนรู้ Sleep Med Rev. 2002; 6: 97 – 111 [PubMed]
85 สถาบันสุขภาพแห่งชาติ สถาบันสุขภาพแห่งชาติแถลงการณ์การประชุมวิทยาศาสตร์เรื่องอาการและการจัดการโรคนอนไม่หลับเรื้อรังในผู้ใหญ่มิถุนายน 13 – 15, 2005 นอน. 2005; 28: 1049 57- [PubMed]
86 Katz DA, McHorney CA. ความสัมพันธ์ระหว่างการนอนไม่หลับกับคุณภาพชีวิตที่เกี่ยวข้องกับสุขภาพในผู้ป่วยโรคเรื้อรัง J Fam Pract 2002; 51: 229 35- [PubMed]
87 Weissman MM, Greenwald S, Nino-Murcia G, Dement WC โรคนอนไม่หลับไม่ซับซ้อนโดยความผิดปกติทางจิตเวช จิตเวชศาสตร์ Hosp 1997; 19: 245 50- [PubMed]
88 ช้าง PP, ฟอร์ด DE, ทุ่งหญ้า LA, Cooper-Patrick L, Klag MJ โรคนอนไม่หลับในชายหนุ่มและภาวะซึมเศร้าที่ตามมา: การศึกษาวิจัยของ Johns Hopkins Am J Epidemiol 1997; 146: 105 14- [PubMed]
89 วอลช์ JK, Engelhardt CL ต้นทุนทางเศรษฐกิจโดยตรงของการนอนไม่หลับในสหรัฐอเมริกาสำหรับ 1995 นอน. 1999; 22 (Suppl 2): S386 – 93 [PubMed]
90 Perlis M, Smith M, Pigeon W. สาเหตุและพยาธิสรีรวิทยาของโรคนอนไม่หลับ ใน: Kryger MH, Roth T, Dement WC, บรรณาธิการ หลักการและการปฏิบัติของยานอนหลับ ฟิลาเดลเฟีย: เอลส์เวียร์; 2005 pp. 714 – 25
91 Morin C. การรักษาทางจิตวิทยาและพฤติกรรมสำหรับการนอนไม่หลับเบื้องต้น ใน: Kryger MH, Roth T, Dement WC, บรรณาธิการ หลักการและการปฏิบัติของยานอนหลับ ฟิลาเดลเฟีย: เอลส์เวียร์; 2005 pp. 726 – 37
92 Krystal AD, Walsh JK, Laska E, Caron J, Amato DA, et al. ประสิทธิภาพของ eszopiclone อย่างต่อเนื่องในช่วงเวลา 6 เดือนของการรักษาทุกคืน: ผลลัพธ์ของการศึกษาแบบสุ่ม, double-blind, placebo-controlled study ในผู้ใหญ่ที่มีอาการนอนไม่หลับเรื้อรัง นอน. 2003; 26: 793 99- [PubMed]
93 Krystal AD, Erman M, Zammit GK, Soubrane C, Roth T. ประสิทธิภาพในระยะยาวและความปลอดภัยของ zolpidem ที่ได้รับการปลดปล่อย 12.5 mg ในระยะยาว, ให้ยา 3 เป็น 7 ต่อสัปดาห์เป็นเวลานาน 24- ในสัปดาห์ 6- เดือน, การสุ่ม, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, การศึกษาแบบหลายศูนย์ นอน. 2008; 31: 79 90- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
94 Walsh J, Erman M, Erwin CW, Jamieson A, Mahowald M, และคณะ ประสิทธิผลของการถูกสะกดจิตแบบอัตนัยของ trazodone และ zolpidem ในการนอนไม่หลับหลัก DSMIII-R Psychopharmacol Clin Exp 1998; 13: 191 98-
95 Zammit G, Erman M, Wang-Weigand S, Sainati S, Zhang J, Roth T. การประเมินประสิทธิภาพและความปลอดภัยของ ramelteon ในผู้ที่มีอาการนอนไม่หลับเรื้อรัง J Clin Sleep Med 2007; 3: 495 504- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
96 Ray WA, Thapa PB, Gideon P. Benzodiazepines และความเสี่ยงต่อการตกหลุมในบ้านพักคนชรา J Am Geriatr Soc. 2000; 48: 682 85- [PubMed]
97 Thapa PB, Gideon P, ราคา TW, Milam AB, Ray WA ซึมเศร้าและความเสี่ยงของการหกล้มในหมู่บ้านพักคนชรา N Engl J Med 1998; 339: 875 82- [PubMed]
98 Busto U, ผู้ขาย EM, Naranjo CA, Cappell HD, Sanchez-Craig M, Simpkins J. รูปแบบของการละเมิดและการพึ่งพาอาศัยเบนโซ Br J Addict 2006; 81: 87 94- [PubMed]
99 Tan KR, Brown M, Labouebe G, Yvon C, Creton C, et al. ฐานประสาทสำหรับคุณสมบัติเสพติดของเบนโซ ธรรมชาติ. 2010; 463: 769 74- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
100 España RA, Oleson EB, Locke JL, Brookshire BR, Roberts DC, Jones SR ระบบ hypocretin-orexin ควบคุมการจัดการโคเคนด้วยตนเองผ่านการกระทำในระบบโดปามีน mesolimbic Eur J Neurosci 2010; 31: 336 48- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
101 Lawrence AJ, Cowen MS, Yang HJ, Chen F, Oldfield B. ระบบ orexin ควบคุมการค้นหาแอลกอฮอล์ในหนู Br J Pharmacol 2006; 148: 752 59- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
102 Hollander JA, Lu Q, MD คาเมรอน, Kamenecka TM, Kenny PJ การส่งไฮโดรครีตินจากนอกโลกควบคุมการให้รางวัลนิโคติน Proc Natl Acad Sci สหรัฐอเมริกา 2008; 105: 19480 85- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
103 บอส C, Brisbare-Roch C, Jenck F. การประยุกต์ใช้ทางชีวการแพทย์ของลิแกนด์ตัวรับ orexin / hypocretin ในระบบประสาท J Med Chem 2009; 52: 891 903- [PubMed]
104 Roecker AJ, Coleman PJ คู่อริรับ Orexin: เคมียาและศักยภาพในการรักษา Curr Top Med Chem 2008; 8: 977 87- [PubMed]
105 โคลแมน PJ, Renger JJ คู่อริรับ Orexin: ความคิดเห็นของสารประกอบที่มีแนวโน้มการจดสิทธิบัตรตั้งแต่ 2006 ผู้เชี่ยวชาญแพ็ตเธอแพท 2010; 20: 307 24- [PubMed]
106 Cai J, Cooke FE, Sherborne BS คู่อริของผู้รับ orexin ผู้เชี่ยวชาญแพ็ตเธอแพท 2006; 16: 631 46-
107 Brisbare-Roch C, Dingemanse J, Koberstein R, Hoever P, Aissaoui H, et al. การส่งเสริมการนอนหลับโดยกำหนดเป้าหมายระบบ orexin ในหนูสุนัขและมนุษย์ ชัยนาทเมธา 2007; 13: 150 55- [PubMed]
107 Herring WJ, Budd KS, Hutzelmann J, Snyder E, Snavely D, et al. ประสิทธิภาพและความทนต่อยา MK-4305 ตัวรับคู่ orexin ในผู้ป่วยนอนไม่หลับปฐมภูมิ: การศึกษาแบบสุ่ม, ควบคุม, ปรับตัว, ครอสโอเวอร์ครอสโอเวอร์แบบปรับได้ นำเสนอที่ SLEEP 2010, 24th Annu พบกัน. รศ ศ. นอน Soc; มิถุนายน 5 – 9; San Antonio, Tex. 2010
108 Smart D, Sabido-David C, Brough SJ, Jewitt F, Johns A และอื่น ๆ SB-334867-A: ตัวเลือกตัวรับ orexin-1 ตัวแรก Br J Pharmacol 2001; 132: 1179 82- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
109 Porter RA, Chan WN, Coulton S, Johns A, Hadley MS, et al. 1,3-Biarylureas เป็นตัวเลือกที่ไม่ใช่เพปไทด์ของคู่อริของตัวรับ orexin-1 Bioorg Med Chem Lett 2001; 11: 1907 10- [PubMed]
110 Rodgers RJ, Halford JCG, Nunes de Souza RL, Canto de Souza AL, Piper DC, และคณะ SB-334867 ซึ่งเป็นตัวรับ orexin-1 ตัวรับที่เลือกช่วยเพิ่มความอิ่มเอิบของพฤติกรรมและป้องกันผลกระทบที่เกินจริงของ orexin-A ในหนู Eur J Neurosci 2001; 13: 1444 52- [PubMed]
111 Langmead CJ, Jerman JC, Brough SJ, Scott C, Porter RA, Herdon HJ การอธิบายลักษณะของการผูก [3H] -SB-674042 ตัวละคร nonpeptide ตัวใหม่ของมนุษย์หรือตัวรับ orexin-1 Br J Pharmacol 2004; 141: 340 46- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
112 Dugovic C, Shelton JE, Aluisio LE, Fraser IC, Jiang X, และคณะ การปิดล้อมของผู้รับ orexin-1 ลดทอนการส่งเสริมการนอนหลับของตัวรับ orexin-2 ที่เป็นปรปักษ์กันในหนู J Pharmacol Exp Ther. 2009; 330: 142 51- [PubMed]
113 Di Fabio R, Gerrard P, Porter R, Stemp G, Nash D, และคณะ Bis-amido piperidine เป็นอนุพันธ์ในหลอดทดลองและในร่างกายมีศักยภาพคู่ orexin รับคู่อริ นำเสนอที่ 238th ACS Natl Mee; ส.ค. 16 – 20; วอชิงตันดีซี 2009
114 Ratti E. Psychiatry: นวัตกรรมการค้นพบยาในท่อ 2007 http://www.gsk.com/investors/presentations/2007/neurosciences-seminar-dec07/emiliangelo-ratti.pdf.
115 Malherbe P, Borroni E, Pinard E, Wettstein JG, Knoflach F. ลักษณะทางชีวเคมีและ electrophysiological ของ almorexant, ตัวรับ orexin คู่ 1 (OX)1 ) / orexin 2 ตัวรับ (OX2 ) คู่อริ: เปรียบเทียบกับ selective OX1 และ OX2 คู่อริ Mol Pharmacol 2009; 76: 618 31- [PubMed]
116 Brisbare-Roch C, Clozel M, Jenck F. ผลของการบริหารช่องปากซ้ำของตัวรับ orexin antagonist almorexant ในหนูและสุนัข นำเสนอที่ SLEEP 2008, 22nd Annu พบกัน. รศ ศ. นอน Soc; มิถุนายน 7 – 12; บัลติมอร์, Md. 2008
117 Morairty S, Revel F, Moreau J, Silveira K, Malherbe P, และคณะ การศึกษาลักษณะเพิ่มเติมต่อไปของยาปฏิปักษ์ hypocretin / orexin almorexant นำเสนอที่ Neuroscience 2009, Annu พบกัน. Soc Neurosci; ต.ค. 17 – 21; เมืองชิคาโก 2009
118 Cox CD, McGaughey GB, Bogusky MJ, Whitman DB, Ball RG, และคณะ การวิเคราะห์โครงสร้าง N, N-disubstituted-1,4-diazepane ตัวรับ orexin ตัวรับและผลกระทบสำหรับตัวรับผลผูกพัน Bioorg Med Chem Lett 2009; 19: 2997 3001- [PubMed]
119 Coleman PJ, Schreier JD, McGaughey GB, Bogusky MJ, CD Cox และคณะ การออกแบบและการสังเคราะห์ข้อ จำกัด เชิงโครงสร้าง N, N- เปิดตัว 1,4-diazepanes เป็นคู่อริรับ orexin ที่ทรงพลัง Bioorg Med Chem Lett 2010; 20: 2311 15- [PubMed]
120 Bergman JM, Roecker AJ, Mercer SP, Bednar RA, Reiss DR, และคณะ Proline bis-amides เป็นคู่รับ orexin คู่ที่มีศักยภาพ Bioorg Med Chem Lett 2008; 18: 1425 30- [PubMed]
121 Winrow CJ, Tanis KQ, Reiss DR, Rigby AM, Uslaner JM, และคณะ การเป็นปฏิปักษ์กับตัวรับ Orexin ป้องกันพลาสติกและการเปลี่ยนแปลงพฤติกรรมที่เกิดจากการสัมผัสสารกระตุ้น Neuropharmacology 2010; 58: 185 94- [PubMed]
122 Whitman DB, Cox CD, Breslin MJ, Brashear KM, Schreier JD, และคณะ การค้นพบตัวรับ orexin ที่มีศักยภาพของ CNS ที่เป็นปรปักษ์กับตัวรับ N, N-disubstituted-1,4-diazepane scaffold ที่ส่งเสริมการนอนหลับในหนู ChemMedChem 2009; 4: 1069 74- [PubMed]
123 Coleman P, Cox C, Breslin M, Schreier J, Roecker A, et al. การค้นพบ MK-4305: ตัวรับ orexin ตัวใหม่ในการรักษาอาการนอนไม่หลับ นำเสนอที่ 239th ACS Natl พบกัน; มีนาคม 21 – 25; ซานฟรานซิสโก. 2010
124 Malherbe P, Borroni E, Gobbi L, Knust H, Nettekoven M, et al. คุณสมบัติทางชีวเคมีและพฤติกรรมของ EMPA ซึ่งเป็นศัตรูตัวฉกาจในการคัดเลือกสำหรับ OX2 ตัวรับ Br J Phar-macol 2009; 156: 1326 41- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
125 McAtee LC, Sutton SW, รูดอล์ฟ DA, Li X, Aluisio LE, และคณะ นวนิยายแทน 4-phenyl- [1,3] ไดออกเซน: ตัวรับ orexin ที่มีศักยภาพและเลือก 2 (OX)2 R) คู่อริ Bioorg Med Chem Lett 2004; 14: 4225 29- [PubMed]
126 Hirose M, Egashira S, Goto Y, Hashihayata T, Ohtake N, et al. N-acyl 6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline: ตัวรับ orexin-2 ตัวแรกที่เลือกตัวเลือกไม่ใช่ศัตรู Bioorg Med Chem Lett 2003; 13: 4497 99- [PubMed]
127 Dingemanse J, Dorffner G, Hajak G, Benes H, Danker-Hopfe H, et al. การศึกษาการพิสูจน์แนวคิดในผู้ป่วยนอนไม่หลับปฐมภูมิที่มี almorexant (ACT-078573) ซึ่งเป็นคู่รับ orexin คู่ต่อสู้ นำเสนอที่ WorldSleep07 Int 5th Congr เฟดโลก Sleep Res Sleep Med Soc; ก.ย. 2 – 6; แคนส์, ออสเตรเลีย 2007
128 GlaxoSmithKline ท่อพัฒนาผลิตภัณฑ์ 2010 http://www.gsk.com/investors/product_pipeline/docs/GSK-product-pipeline-Feb-2010.pdf.
129 Scammell TE, Willie JT, Guilleminault C, Siegel JM คำนิยามฉันทามติของ cataplexy ในรูปแบบของเมาส์ narcolepsy นอน. 2009; 32: 111 16- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
130 บิลเลียด M. REM หลับพฤติกรรมผิดปกติและเฉียบ ระบบประสาทส่วนกลางผิดปกติของระบบประสาทส่วนกลาง 2009; 8: 264 70- [PubMed]
131 Dauvilliers Y, Paquereau J, Bastuji H, Drouot X, Weil JS, Viot-Blanc V. สุขภาพทางจิตวิทยาใน hypersomnias กลาง: การศึกษาความสามัคคีของฝรั่งเศส จิตแพทย์ J Neurol Neurosurg 2009; 80: 636 41- [PubMed]
132 Deng BS, Nakamura A, Zhang W, Yanagisawa M, Fukuda Y, Kuwaki T. การมีส่วนร่วมของ orexin ใน hypercapnic chemoreflex: หลักฐานจากการหยุดชะงักทางพันธุกรรมและทางเภสัชวิทยาและการศึกษาเพิ่มเติมในหนู J Appl Physiol 2007; 103: 1772 79- [PubMed]
133 Dias MB, Li A, Nattie EE การเป็นปฏิปักษ์ของ orexin receptor-1 ในนิวเคลียส retrotrapezoid ยับยั้งการตอบสนองของเครื่องช่วยหายใจต่อ hypercapnia อย่างเด่นชัดในความตื่นตัว J Physiol 2009; 587: 2059 67- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
134 Brisbare-Roch C, Feletti L, Koberstein R, Nayler O, Jenck F. การปิดล้อมชั่วคราวของตัวรับ orexin ก่อให้เกิดการนอนหลับโดยไม่ต้อง cataplexy ในหนู นำเสนอที่ WorldSleep07 Int 5th Congr เฟดโลก Sleep Res Sleep Med Soc; ก.ย. 2 – 6; แคนส์, ออสเตรเลีย 2007
135 Hoever P, de Haas S, Chiossi E, van Gerven J, Dingemanse J. เภสัชจลนศาสตร์หลายขนาด, เภสัชเภสัชศาสตร์, ความปลอดภัย, และความทนทานต่อการรับ orexin antagonist almorexant ในอาสาสมัครที่มีสุขภาพดี นำเสนอที่ SLEEP 2008, 22nd Annu พบกัน. รศ ศ. นอน Soc; มิถุนายน 7 – 12; บัลติมอร์, Md. 2008
136 Fronczek R, เอาชนะ S, Lee SY, Hegeman IM, Van Pelt J, และคณะ Hypocretin (orexin) แพ้ในโรคพาร์คินสัน สมอง. 2007; 130: 1577 85- [PubMed]
137 Thannickal TC, Lai YY, Siegel JM Hypocretin (orexin) การสูญเสียเซลล์ในโรคพาร์กินสัน สมอง. 2007; 130: 1586 95- [PubMed]
138 Baumann CR, Bassetti CL, Valko PO, Haybaeck J, Keller M, และคณะ การสูญเสียของเซลล์ประสาท hypocretin (orexin) ที่มีอาการบาดเจ็บที่สมองบาดแผล Ann Neurol 2009; 66: 555 59- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
139 Tafti M. Reply to 'การส่งเสริมการนอนหลับโดยกำหนดเป้าหมายระบบ orexin ในหนู, สุนัขและมนุษย์' Nat Med 2007; 13: 525 26- [PubMed]
140 Krauchi K, Cajochen C, Werth E, Wirz-Justice A. เท้าที่อบอุ่นช่วยส่งเสริมการนอนหลับอย่างรวดเร็ว ธรรมชาติ. 1999; 401: 36 37- [PubMed]
141 Glass J, Lanctot KL, Herrmann N, Sproule BA, Busto UE สะกดจิตกล่อมประสาทในผู้สูงอายุที่มีอาการนอนไม่หลับ: การวิเคราะห์อภิมานของความเสี่ยงและผลประโยชน์ BMJ 2005; 331: 1169 [บทความฟรี PMC] [PubMed]
142 SL Borgland, ช้าง SJ, Bowers MS, Thompson JL, Vittoz N, และคณะ Orexin A / hypocretin-1 คัดเลือกส่งเสริมแรงจูงใจในการเสริมกำลังเชิงบวก J Neurosci 2009; 29: 11215 25- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
143 Sharf R, Sarhan M, Dileone RJ Orexin ไกล่เกลี่ยการแสดงออกของการถอนมอร์ฟีนที่ตกตะกอนและการกระตุ้นพร้อมกันของเปลือกนิวเคลียส accumbens จิตเวช Biol 2008; 64: 175 83- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
144 Georgescu D, Zachariou V, Barrot M, Mieda M, Willie JT, et al. การมีส่วนร่วมของเปปไทด์ออร์คิดในด้านข้างในการพึ่งพาและการถอนตัวของมอร์ฟีน J Neurosci 2003; 23: 3106 11- [PubMed]
145 Smith RJ, Tahsili-Fahadan P, Aston-Jones G. Orexin / hypocretin เป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการค้นหาโคเคนตามบริบท Neuropharmacology 2010; 58: 179 84- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
146 Nair SG, Golden SA, Shaham Y. ผลที่แตกต่างของ hypocretin 1 ผู้รับปฏิปักษ์ SB 334867 ต่ออาหารไขมันสูงการควบคุมตนเองและการกลับคืนสภาพของอาหารในหนู Br J Pharmacol 2008; 154: 406 16- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
147 Haynes AC, Chapman H, Taylor C, Moore GBT, Cawthorne MA, และคณะ anorectic, thermogenic และ anti-obesity ของตัวเลือก orexin-1 ตัวรับศัตรูใน OB / อบ หนู Regul Pept 2002; 104: 153 59- [PubMed]
148 Ishii Y, Blundell JE, Halford JCG, อัพตันเอ็น, พอร์เตอร์ R, และคณะ อาการเบื่ออาหารและการลดน้ำหนักในหนูตัวผู้ 24 ชั่วโมงหลังจากได้รับยาเดี่ยวกับ orexin-1 ตัวรับปฏิปักษ์ SB-334867 Behav Brain Res 2005; 157: 331 41- [PubMed]
149 Huang ZL, Qu WM, Li WD, Mochizuki T, Eguchi N, และคณะ ผลเร้าอารมณ์ของ orexin A ขึ้นอยู่กับการกระตุ้นระบบฮิสตามีน Proc Natl Acad Sci สหรัฐอเมริกา 2001; 98: 9965 70- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
150 Schulz H, Brandenberger G, Gudewill S, Hasse D, Kiss E, et al. กิจกรรมของ renin พลาสมาและโครงสร้างการนอนหลับของผู้ป่วย narcoleptic และกลุ่มควบคุมภายใต้เตียงที่ต่อเนื่อง นอน. 1992; 15: 423 29- [PubMed]