Glutamatergic synaptic ปั้นในระบบ mesocorticolimbic ในการติดยาเสพติด (2015)

ซินแนทิกพลาสติกในพื้นที่หน้าท้อง (VTA)

การเปลี่ยนแปลงในการส่งผ่าน synaptic เกิดขึ้นแล้วหลังจากการสัมผัสกับยาเสพติดครั้งแรก โสด ในร่างกาย การสัมผัสกับยาเสพติดทำให้เกิดการเพิ่มความแข็งแรงของ synaptic ที่ glutamatergic synapses ไปยังเซลล์ประสาท DA ของ VTA ทำการฉีดโคเคนแบบไม่หยุดยั้งเพียงครั้งเดียว ในร่างกาย เพื่อหนูและหนูและหลังจากนั้น 24 ชั่วโมงต่อมา excitatory postsynaptic กระแสน้ำ (EPSCs) ถูกบันทึกไว้ในเซลล์ประสาท dopaminergic ในชิ้นกลางสมองของสัตว์เหล่านี้เพื่อตรวจสอบการเปลี่ยนแปลงของความแข็งแรง synaptic (Ungless et al., 2001) อัตราส่วนของ AMPC- เทียบกับ NMDAR-mediated EPSCs (อัตราส่วน AMPAR / NMDAR) ในเซลล์ประสาท VTA DA เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ การเพิ่มขึ้นนี้สามารถสะท้อนถึงการเพิ่มขึ้นของกระแส AMPAR หรือการลดลงของกระแส NMDAR หรือการรวมกันของทั้งสอง ในความเป็นจริงเพิ่มกระแส AMPAR และลดกระแส NMDAR ทั้งสองเกิดขึ้นและทำให้อัตราส่วน AMPAR / NMDAR เพิ่มขึ้นหลังจากได้รับยาเสพติด ไม่มีคนอื่น (2001) แสดงให้เห็นว่าการส่งสัญญาณ AMPAR ได้รับการปรับปรุงให้ดีขึ้นเมื่อ synutes glutamatergic ไปยังเซลล์ประสาท DA ของ VTA เนื่องจากทั้งความกว้างและความถี่ของ AMPC-mediated ขนาดเล็ก (mEPSCs) เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญหลังจาก ในร่างกาย การสัมผัสโคเคน สิ่งนี้ได้รับการสนับสนุนเพิ่มเติมจากการค้นพบว่าการใช้ AMPA จากภายนอกไปยังเซลล์ประสาท VTA DA นำไปสู่กระแสขนาดใหญ่ที่เกิดจาก AMPA ในชิ้นจากหนูที่ได้รับการฉีดโคเคนกว่าชิ้นจากหนูที่ฉีดด้วยน้ำเกลือ ที่สำคัญการแสดงออกของ potentiation ในระยะยาวของโคเคนที่เกิดจากแอมป์ AMPAR นั้นมีความเฉพาะเจาะจงสำหรับเซลล์ประสาท DA ของ VTA เนื่องจากไม่พบ potentiation ในฮิบโปหรือในเซลล์ประสาท GABA ใน VTA การเพิ่มขึ้นของโคเคนในอัตราส่วน AMPAR / NMDAR ไม่ได้เกิดขึ้นเมื่อโคเคนได้รับการจัดการร่วมกับศัตรู NMDAR แสดงให้เห็นว่าการเพิ่มขึ้นของอัตราส่วน AMPAR / NMDAR ขึ้นอยู่กับการเปิดใช้งาน NMDAR ดังนั้นการสัมผัสโคเคนเพียงครั้งเดียวจะทำให้เกิดการสร้าง synaptic plasticity ที่ excitatory synapses ในเซลล์ประสาท VTA DA ที่มีความคล้ายคลึงกับ NMDAR ระยะยาวขึ้นอยู่กับ potentiation (LTP) สอดคล้องกับสิ่งนี้พลาสติกซินแนปท์ที่เกิดจากยาจะไม่รวม LTP ที่ตามมาแสดงให้เห็นว่าพลาสติกทั้งสองชนิดนี้มีกลไกที่เป็นพื้นฐานร่วมกัน (Ungless et al., 2001; Liu et al., 2005; Argilli et al., 2008; Luu และ Malenka 2008).

หลังจากการค้นพบของ ในร่างกาย ความเป็นพลาสติกที่เกิดจากโคเคนมันถูกตรวจสอบว่ายาเสพติดอื่น ๆ ที่ใช้ในทางที่ผิดนั้นทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงแบบเดียวกันในการส่งผ่าน excitatory ใน VTA จาก ในหลอดทดลอง การศึกษาเป็นที่ทราบกันดีอยู่แล้วว่าการใช้สารนิโคตินในปริมาณน้อยทำให้เจือจาง LTP ในการกระตุ้นเซลล์ประสาท VTA DA (Mansvelder และ McGehee) 2000) สนับสนุนแนวคิดนี้ แท้จริงแล้วยาเสพติดทั้งหมดที่ผ่านการทดสอบจนถึงปัจจุบัน (ซึ่งมอร์ฟีน, นิโคติน, เบนโซไดอะซีพีนและเอทานอล) ทำให้เกิดการแพร่กระจายของ AMPAR ในเซลล์ประสาท VTA DA 24 หลังจาก ในร่างกาย รับประทานครั้งเดียว (Saal et al., 2003; ตันและคณะ 2010) อัตราส่วน AMPAR / NMDAR ไม่เพิ่มขึ้นหลังจากนั้น ในร่างกาย การจัดการของยาเสพติดทางจิตที่ไม่เสพติด fluoxetine และ carbamazepine (Saal et al., 2003) ความจริงที่ว่าชั้นเรียนยาที่แตกต่างกันมีกลไกระดับโมเลกุลที่แตกต่างกันทำให้เกิดความคล้ายคลึงกันของพลาสติก synaptic ในเซลล์ประสาท VTA DA เป็นข้อบ่งชี้ครั้งแรกว่ารูปแบบของพลาสติก synaptic นี้อาจเกี่ยวข้องกับคุณสมบัติการเสพติดของยาเหล่านี้

การวิจัยเพิ่มเติมเกี่ยวกับกลไกพื้นฐานของอัตราส่วน AMPAR / NMDAR ที่เพิ่มขึ้นแสดงให้เห็นว่าการเปิดใช้งาน NMDAR ที่จำเป็นสำหรับการเกิด synaptic plasticity เกิดจากการกระตุ้น DA D₅ ตัวรับเนื่องจากไม่มีการเพิ่มประสิทธิภาพของโคเคนเนื่องจากการใช้ D₁/D₅ ตัวรับหรือใน D₅ ตัวรับหนูที่น่าพิศวง (Argilli et al., 2008) พลาสติกซินแนปทาซ์ที่เกิดจากนิโคติน ในหลอดทดลอง ยังขึ้นอยู่กับ DA D₅ ตัวรับ (Mao et al., 2011) การส่งสัญญาณ AMPAR ขั้นสูงนั้นเกิดจากการแทรก AMPU ที่ขาด GluA2 ลงในการซิงค์ต่อไปนี้ ในร่างกาย การสัมผัสกับยาเสพติด (Bellone และLüscher, 2006; Argilli et al., 2008) งานแรกโดย Fitzgerald และคณะ (1996) ได้ให้ข้อบ่งชี้แล้วว่าความเป็นพลาสติกที่เกิดจากยาที่ glutamatergic นั้นเชื่อมต่อกับ DA neurons ของ VTA เกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนไปใช้ AMPARs ที่ขาด GluA2 การแสดงออกของหน่วยย่อย GluA1 แต่ไม่ใช่หน่วยย่อย GluA2 เพิ่มขึ้นในเซลล์ประสาท VTA DA หลังจากได้รับโคเคน (Fitzgerald et al., 1996) เพื่อหาหลักฐานโดยตรงเพิ่มเติมของการเปลี่ยนไปใช้ AMPARs ที่ขาด GluA2, Bellone และLüscher (2006) ใช้ประโยชน์จากลักษณะทางชีวฟิสิกส์ที่แตกต่างกันของ AMPARs ที่ขาด GluA2 AMPARs ที่ขาด GluA2 คือ Ca²⁺- ดูดซึมมีความนำไฟฟ้าได้ดีขึ้นแก้ไขภายในและถูกบล็อกโดยโพลีเอมีน (Washburn และ Dingledine 1996; Isaac และคณะ 2007) การแก้ไข EPSC ที่ใช้สื่อกลางของ AMPAR นั้นเพิ่มขึ้นหลังจากมีการบริหารโคเคนและการจัดการโพลีเอมีนของสารพิษ Joro spider toxin (JST) บล็อกบางส่วนของ AMPC ที่ใช้สื่อกลางในหนูที่ได้รับโคเคนเพื่อยืนยันการแทรกของ GluA2 2006) ตัวรับเหล่านี้สามารถแทรกที่ด้านบนของพูลที่มีอยู่ของ AMPARs ที่ประกอบด้วย GluA2 หรือสามารถแทนที่ตัวรับที่บรรจุ GluA2 ที่มีหมายเลข AMPARs ทั้งหมดที่ค่าคงที่ synapse การติดฉลาก Immunogold ของหน่วยย่อย GluA2 แสดงให้เห็นว่าแอมป์ไซโตพลาสซึมที่ประกอบด้วย GluA2 ที่เพิ่มขึ้นหลังจากการสัมผัสกับโคเคนในขณะที่การติดฉลาก Gluaxnumx ที่ synapse ลดลง (Mameli et al., 2007) ดังนั้นการสัมผัสกับยาเสพติดทำให้เกิดการแลกเปลี่ยนของ GluA2 ที่มีอยู่สำหรับ AMPARs ที่ขาด GluA2 ซึ่ง potentiates การส่งสัญญาณ AMPAR เพราะสื่อกระแสไฟฟ้าแบบช่องสัญญาณเดียวที่สูงขึ้นของ AMPARs ที่ขาด GluA2

ในขั้นต้นการศึกษาที่รายงานว่า potentiation ที่เกิดจากยาของการส่งสัญญาณ AMPAR-mediated ในเซลล์ประสาท VTA DA ได้รับการดำเนินการ 24 ชั่วโมงหลังจากการให้ยา แต่ระยะเวลาที่เกิดขึ้นจริงของการเสริมกำลัง synapse ต่อการสัมผัสกับยาคืออะไร? Argilli และคณะ (2008) พบว่าพลาสติกซินแนปซิกเกิดขึ้นเร็วขึ้นหลังจากการบริหารเนื่องจากพบว่า potentiation AMPAR นั้นมีอยู่ใน 3 h (Argilli et al., 2008) พลาสติกที่มีโคเคนที่เกิดจากโคเคนนั้นเป็นแบบชั่วคราวเนื่องจากฤทธิ์ของ synaptic นั้นยังคงพบหลังจากวัน 5 แต่ไม่ใช่หลังจากวัน 10 (Ungless et al., 2001) เนื่องจากการส่งผ่าน glutamatergic synapses ไปยังเซลล์ประสาท VTA DA นั้นได้รับการทำให้เป็นมาตรฐานหลังจากนั้นประมาณหนึ่งสัปดาห์กระบวนการที่ต่อต้านการเปลี่ยนแปลงที่เกิดจากยาจะต้องเกี่ยวข้อง สิ่งที่น่าสนใจคือซินแนปพลาสติกที่เกิดจากโคเคนจะถูกย้อนกลับโดยการเปิดใช้งานตัวรับ mGluR1 ใน VTA โดยเฉพาะอย่างยิ่งการฉีดเยื่อบุช่องท้องของโมดูเลเตอร์ในเชิงบวกของ mGluR1 ย้อนกลับการกระจายแอมป์ subunit โคเคนที่เกิดขึ้น (Bellone และLüscher, 2006) การหยุดชะงักของฟังก์ชั่น mGluR1 ในเซลล์ประสาทของ VTA ในทางกลับกันการเพิ่มความแข็งแรงของโคเคนที่เกิดขึ้นใน VTA (Mameli et al., 2009) ดังนั้นการได้รับยาต่อไปนี้การส่งผ่าน synaptic glutamatergic จึงถูกทำให้เป็นมาตรฐานโดย mGluR-dependent LTD ซึ่งประกอบด้วยการแทนที่ AMPARs ที่ขาด GluA2 ด้วย AMPARs ที่มี GluA2 ต่ำ (Mameli et al, 2007).

ป่านนี้การส่งสัญญาณเพิ่ม AMPAR ได้รับการกล่าวถึงเป็นเหตุผลสำหรับอัตราส่วน AMPAR / NMDAR ที่เพิ่มขึ้นเกิดจาก ในร่างกาย การได้รับยา อย่างไรก็ตามการแทรก AMPARs ที่ขาด GluA2 จริง ๆ แล้วจะลดอัตราส่วน AMPAR / NMDAR ที่ + 40 mV เนื่องจาก AMPARs ที่ขาด GluA2 ดำเนินการได้ไม่ดีที่เยื่อหุ้มเซลล์ที่มีศักยภาพในเชิงบวกเนื่องจากบล็อกโพลีมีน ดังนั้นอัตราส่วน AMPAR / NMDAR ที่เพิ่มขึ้นต้องเกิดจากการลดลงของกระแส NMDAR อันที่จริงอัตราส่วน AMPAR / NMDAR ที่เพิ่มขึ้นก็พบว่ามีสาเหตุมาจากการลดลงของการส่งผ่าน NMDAR (Mameli et al., 2011) การลดลงนี้เป็นผลมาจากการสลับองค์ประกอบหน่วยย่อย NMDAR อัตราส่วน GluN2B เป็น GluN2A เพิ่มขึ้นหลังจากได้รับโคเคน (หยวนและคณะ, 2013) นอกจากนี้ NMDARs ที่มี GluN3A ซึ่งมี Ca ต่ำมาก²⁺ การซึมผ่านถูกแทรกเข้าไปในไซแนปส์หลังจากได้รับโคเคน (หยวนและคณะ, 2013) การค้นพบเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าโคเคนเป็นตัวขับเคลื่อนการแทรก synaptic ของ GluN1A / GluN2A / GluN3A / GluN1A / GluN2A / GluN1A ทั้งการเปลี่ยนแปลงที่เกิดจากโคเคนในการส่งสัญญาณ AMPAR และการเปลี่ยนแปลงที่เกิดจากโคเคนในการส่งผ่าน NMDAR พบว่าขึ้นอยู่กับการแทรกตัวของ NMDARs ที่ประกอบด้วย GluN2A เนื่องจากไม่มีเม็ดพลาสติกที่ทำให้เกิดโคเคนใน GluN2A เวกเตอร์แสดงกิ๊บสั้นต่อต้าน GluN3A RNA (Yuan et al., 2013) ในที่สุดการเปิดใช้งาน mGluR1 ซึ่งกลับการจัดสรรหน่วยย่อย AMPAR ของโคเคนที่เกิดจากโคเคนยังย้อนกลับการกระจายหน่วยย่อยของ NMDAR (หยวนและคณะ 2013) ดังนั้นการแทรก synaptic ของ AMPARs ที่มี GluN3A จึงเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการแสดงออกของพลาสติกที่เกิดจากโคเคน

นอกจากอินพุต glutamatergic แล้วเซลล์ประสาท VTA DA ยังได้รับอินพุต GABAergic จาก interneurons ท้องถิ่นและจากการประมาณการจาก NAc และ pallidum หน้าท้อง (VP; Kalivas et al., 1993; สเตฟเฟนเซ่นและคณะ 1998) การยับยั้งเหล่านี้จะไปทำลายเซลล์ประสาทของ VTA DA ด้วยเช่นกันหลังจากได้รับยาเสพติด มอร์ฟีนโคเคนและนิโคตินทั้งหมดแสดงให้เห็นว่ามีความสามารถในการลดความสามารถของ GABAergic ในระยะยาวกับเซลล์ประสาท VTA DA แม้ว่าจะมีหลักสูตรที่แตกต่างกัน (Niehaus et al., 2010) ในทางกลับกัน GABAergic ปัจจัยการผลิตเพื่อยับยั้ง interneurons ใน VTA ที่มีศักยภาพหลังจาก ในร่างกาย การสัมผัสกับยาเสพติดจึงยับยั้งการทำงานของเซลล์ประสาท DA (Tan และคณะ, 2010; Bocklisch et al., 2013) ร่วมกันอัตราส่วน AMPAR / NMDAR ที่เพิ่มขึ้นที่ glutamatergic synapses ไปยังเซลล์ประสาท VTA DA การสูญเสีย LTP ของ GABAergic synapses ไปยังเซลล์ประสาท VTA DA และการทำลายเซลล์ประสาท VTA DA ด้วยศักยภาพของ GABAergic synapses เซลล์ประสาท VTA DA ในกรณีของนิโคติน GABAergic ที่ใส่เข้าไปใน VTA DA neurons จะลดลงอีกโดย desensitization ของ nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs) บน GABAergic neurons (Mansvelder et al., 2002) ตั้งแต่การเปิดใช้งานของ nAChRs depolarizes เซลล์ประสาท GABAergic, desensitization นี้นำไปสู่ภาวะซึมเศร้าของการส่ง GABAergic ผลกระทบนี้เป็นสิ่งที่ยิ่งใหญ่ที่สุดในเซตย่อยของเซลล์ประสาท GABAergic ซึ่งปกติจะตื่นเต้นด้วยการส่งผ่าน cholinergic จากภายนอก ภาวะซึมเศร้าของอินพุต GABAergic เนื่องจาก desensitization nAChR อาจนำไปสู่การเพิ่มขึ้นของความตื่นเต้นง่าย VTA DA เซลล์ประสาทแม้ว่าปฏิสัมพันธ์ที่ซับซ้อนมากขึ้นระหว่างกิจกรรม GABA และ DA เซลล์ประสาทดูเหมือนจะมีบทบาท (Tolu et al., 2013).

ยากระตุ้น synaptic ใน VTA ไม่ได้เกิดขึ้นทั่วโลกส่งผลกระทบต่อเซลล์ประสาท VTA DA ทั้งหมดอย่างเท่าเทียมกัน การค้นพบเมื่อเร็ว ๆ นี้แสดงให้เห็นว่ายาเสพติดส่งผลกระทบต่อประชากรย่อยของเซลล์ประสาท VTA DA ที่แตกต่างกันโดยมีการคาดการณ์ไปยังพื้นที่เป้าหมายต่างกัน (Lammel et al., 2013) การฉีดโคเคนกลูตามาเทอจิคแบบโคเคนแบบฉีดเดี่ยวในเซลล์ประสาท DA ที่ยื่นไปยังเปลือก NAc แต่ไม่สามารถทำปฏิกิริยากับเซลล์ประสาท DA ที่ฉายไปยัง mPFC (Lammel et al., 2011) การเปลี่ยนแปลงที่น่าตื่นเต้นของเซลล์ประสาท DA ที่ฉายไปยัง mPFC นั้นถูกเปลี่ยนแปลงโดยการกระตุ้นของ aversive ซึ่งชี้ให้เห็นว่าสิ่งเร้าที่ให้ผลตอบแทนและผลกระทบต่อ aversive นั้นส่งผลกระทบต่อประชากรของเซลล์ประสาท DA ที่แตกต่างกันใน VTA เซลล์ประสาท DA ที่ฉายไปยังเปลือก NAc ซึ่งได้รับผลกระทบจากยาได้รับข้อมูลจาก laterodorsal tegmentum ในขณะที่เซลล์ประสาท DA ฉายไปยัง mPFC ซึ่งได้รับผลกระทบจากสิ่งเร้า aversive (Lammel et al) . 2012).

เดียว ในร่างกาย การสัมผัสกับยาเสพติดทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลง synaptic ที่ยังคงมีอยู่หลังจากยาเสพติดได้รับการล้างออกจากร่างกายอย่างน้อย 5 วัน อย่างไรก็ตามนี่เป็นเวลาสั้นเกินไปที่จะอธิบายถึงผลกระทบของพฤติกรรมที่ติดค้างในระยะยาว Eหลังจากการบริหารโคเคนซ้ำหลายครั้ง (การฉีดยาเจ็ดครั้งต่อวัน) การเพิ่มขึ้นของโคเคนที่เกิดขึ้นในอัตราส่วน AMPAR / NMDAR ในเซลล์ประสาท VTA DA นั้นชั่วคราวและไม่สามารถสังเกตเห็นได้อีกสิบวันหลังจากการหยุดยาโคเคนที่เกิดจาก synaptic การฉีดเพียงครั้งเดียว (Borgland et al., 2004) อย่างไรก็ตามในการศึกษาทั้งหมดเหล่านี้มีการใช้ยาที่ไม่ติดขัด ผลของการบริหารตนเองของยาเสพติดยาวนานกว่าผลของการบริหารยาไม่ติดขัด หลังจาก 3 หลายเดือนของการงดโคเคนการจัดการตนเองโคเคนที่เกิดจาก synaptic potentiation ยังคงปรากฏอยู่ในเซลล์ประสาท VTA DA ในหนู (เฉินและคณะ 2008) การคงอยู่ของ potentiation ที่เกิดจากยา synaptic ในเซลล์ประสาท VTA หลังจากการบริหารยาด้วยตนเองแสดงให้เห็นว่าปรากฏการณ์นี้อาจเป็นปัจจัยพื้นฐานที่ผลักดันการพัฒนาพฤติกรรมการเสพติด

อะไรคือการเปลี่ยนแปลงพฤติกรรมโดยตรงที่เกิดจากยาซินดิแคปพลาสติกใน VTA? หนูที่มีการลบทางพันธุกรรมของหน่วยย่อย GluA1 หรือหน่วยย่อย GluN1 คัดเลือกในเซลล์ประสาท DA ขาดพลาสติกที่เกิดจากยาเสพติดในเซลล์ประสาท VTA DA แต่โคเคนยังคงเหนี่ยวนำให้เกิดสถานที่ตามปกติ (CPP) และการทำให้ไวต่อพฤติกรรม ในหนูเหล่านี้ (Engblom et al., 2008) ในการศึกษาอื่นหนูที่ไม่มีหน่วยย่อย GluN1 เฉพาะในเซลล์ประสาท DA ยังแสดงอาการแพ้ทางพฤติกรรมตามปกติ แต่ CPP ถูกยกเลิกในหนูเหล่านี้ (Zweifel et al., 2008) ตรงข้ามกับผลลัพธ์จาก Engblom และคณะ (2008) ความแตกต่างระหว่างการศึกษานี้อาจเกิดจากความแตกต่างในโปรโตคอล CPP ทั้งหมดในทุกหลักฐานที่แสดงให้เห็นว่าพลาสติก synaptic ที่เกิดจากยาในเซลล์ประสาท VTA DA ไกล่เกลี่ยผลกระทบพฤติกรรมระยะสั้นของการสัมผัสยาเสพติดมี จำกัด มาก อย่างไรก็ตามพลาสติกซินแนปติกที่เกิดจากยาในเซลล์ประสาท VTA DA อาจเป็นขั้นตอนแรกที่สำคัญสำหรับพฤติกรรมการเสพติดในระยะหลัง ในหนูที่ขาด GluN1 ในเซลล์ประสาท DA การคืนสถานะของพฤติกรรมการแสวงหายาเสพติดใน CPP ถูกยกเลิก (Engblom et al., 2008) นอกจากนี้การเพิ่มความล่าช้าของการไวต่อพฤติกรรมที่เกิดขึ้นหลังจากถอนโคเคนเป็นเวลานานไม่ได้เกิดขึ้นในหนูหนูที่น่าพิศวง GluN1 (Zweifel et al., 2008) การเปลี่ยนแปลงพฤติกรรมในระยะหลังนี้อาจไม่ใช่ผลโดยตรงจากการเกิด synaptic plasticity ใน VTA แต่มีแนวโน้มที่เกิดจากการเปลี่ยนแปลงทาง synaptic ในพื้นที่สมองอื่น ๆ ที่เกิดจากการเปลี่ยนแปลงของ synaptic plasticity ใน VTA ยากระตุ้น synaptic ปั้นใน VTA นำไปสู่ ​​synaptic ปั้นพลาสติกในพื้นที่สมองอื่น ๆ ซึ่งเป็นสิ่งสำคัญสำหรับการเปลี่ยนแปลงพฤติกรรมที่เห็นในการติดยาเสพติดกว่า synaptic ปั้นใน VTA ตัวเอง (ดูด้านล่าง). ใน VTA ยาเสพติดในทางที่ผิดเปลี่ยนกฎสำหรับกิจกรรมพลาสติกและขึ้นอยู่กับการเปิดใช้งานการเปลี่ยนแปลงปลายน้ำที่ตามมาตลอดวงจรวงจร mesocorticolimbic (Creed and Lüscher, 2013) Tโดยเฉพาะอย่างยิ่งใน NAc และ PFC นั้นถูกคิดว่าเกี่ยวข้องกับความผิดปกติทางพฤติกรรมที่ยาวนานที่พบได้ในการเสพติด

กำลังการผลิตของซินดิแคปพลาสติกที่เกิดจากยาใน VTA เพื่อกลับกฎสำหรับพลาสติกขึ้นอยู่กับกิจกรรมอาศัยการกระจายของหน่วยย่อย AMPAR และ NMDAR (หยวนและคณะ, 2013) โดยปกติแล้ว LTP จะขึ้นกับ NMDAR และเกิดขึ้นเมื่อการปล่อยกลูตาเมต presynaptic เกิดขึ้นพร้อมกับการสลับขั้วของพังผืด postsynaptic เนื่องจาก Mg²⁺- บล็อกของ NMDARs นั้นจะถูกปลดปล่อยที่เมมเบรนที่มีค่าคงที่ต่ำ²⁺ การเข้า อย่างไรก็ตามโคเคนชักนำให้เกิดการสลับขององค์ประกอบย่อยหน่วย NMDAR สร้าง NMDARs ที่มีค่า Ca ต่ำมาก²⁺ ความสามารถในการซึมผ่าน (Yuan et al., 2013) ดังนั้นการเปิดใช้งาน NMDARs จึงไม่ทำให้ LTP เป็นตัวกำหนดอีกต่อไป ในทางกลับกันโคเคนขับเคลื่อนการแทรก synaptic ของ AMPARs ที่ขาด GluA2 ซึ่งก็คือ Ca²⁺-permeable ดังนั้นหลังจากได้รับโคเคนรูปแบบของ LTP สามารถเหนี่ยวนำให้เกิดในเซลล์ประสาท VTA ที่อาศัยการเข้าแคลเซียมผ่าน AMPARs และเป็นอิสระจาก NMDARs (Mameli et al., 2011) อย่างไรก็ตาม AMPARs ที่ไม่มี GluA2 นั้นมีศักยภาพในการเกิดพังผืดที่ไม่ดีเนื่องจากมีโพลีเมอร์บล็อกที่มีศักยภาพเป็นเมมเบรนในเชิงบวก ยิ่งการทำ hyperpolarization มากขึ้น AMPARs ที่ขาด GluA2 ก็จะนำแคลเซียมไปใช้ ดังนั้นโคเคนทำให้กฎของกิจกรรมที่ขึ้นกับ synaptic potentiation เปลี่ยนเนื่องจากการเหนี่ยวนำของ LTP ตอนนี้ต้องการการจับคู่ของกิจกรรม presynaptic ที่มีการทำ hyperpolarization ของเซลล์ postsynaptic แทนการสลับขั้ว (Mameli et al., 2011) ไม่ว่าจะเป็นเรื่องจริงสำหรับยาเสพติดทั้งหมดหรือไม่ก็ยังคงได้รับการทดสอบ

ดังที่ได้กล่าวไปแล้ว glutamatergic synaptic plasticity ใน VTA ทำให้เกิด synaptic plasticity ที่ตามมาในส่วนอื่น ๆ ของระบบ mesocorticolimbic การเปลี่ยนแปลงของ Synaptic เกิดขึ้นเป็นครั้งแรกใน VTA ก่อนที่จะมีการเปลี่ยนแปลงของพลาสติกในภูมิภาคอื่น ๆ ของระบบ mesocorticolimbic นอกจากนี้การเปลี่ยนแปลงใน VTA เกิดขึ้นหลังจากการสัมผัสเพียงครั้งเดียวในขณะที่ความเป็นพลาสติกในพื้นที่ปลายน้ำโดยทั่วไปต้องมีการสัมผัสกับยาหลายครั้ง (Kourrich et al., 2007) แม้ว่ามันจะต้องมีการตั้งข้อสังเกตว่า Mato และคณะ (2004) แสดงให้เห็นว่าในหนูคนเดียว ในร่างกาย การบริหาร THC เปลี่ยนแปลงพลาสติกซินแนปติกใน NAc (Mato et al., 2004). ยิ่งกว่านั้นการเกิดโคแนปติกแบบโคเคนที่เกิดขึ้นใน NAc จะเกิดขึ้นก็ต่อเมื่อซินทิแคปพลาสติกใน VTA นั้นยังคงอยู่ (Mameli et al., 2009) การย้อนกลับของพลาสติกซินแนปใน VTA โดยการฉีดเยื่อบุช่องท้องของโมดูเลเตอร์ในเชิงบวกของ mGluR1 ทำให้พลาสติกซินแท็กซ์ในซิงก์ใน NAc (Mameli et al., 2009) ในทางตรงกันข้ามหลังจากการหยุดชะงักของการทำงานของ mGluR1 ในเซลล์ประสาท VTA ซึ่งยืดอายุการใช้ยาที่เกิดขึ้นใน VTA การฉีดโคเคนเพียงครั้งเดียวก็เพียงพอที่จะกระตุ้นการเกิด synaptic plasticity ใน NAc ซึ่งไม่ใช่กรณีปกติ การค้นพบเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าองค์กรลำดับชั้นของพลาสติกซินแนปติกที่เกิดจากยาโดยมี VTA เป็นสถานีแรกของพลาสติกและตามด้วยพลาสติกซิลิเกตซินทิแคปในพื้นที่ปลายน้ำของระบบ mesocorticolimbic กลไกที่อ้างอิงถึงพลาสติกในระยะต่อไปจะกล่าวถึงในหัวข้อต่อไปนี้

ยากระตุ้น synaptic ในนิวเคลียส accumbens

เซลล์ประสาทหลักของ NAc, เซลล์ประสาทกลางหนาม GABAergic (MSNs), ได้รับอินพุต glutamatergic จากบริเวณเยื่อหุ้มสมองและสมองสมองรวมถึง PFC และ amygdala (Groenewegen et al., 1999). ผลลัพธ์จากการศึกษาหลายชิ้นบ่งชี้ว่าการส่งผ่านกลูตามาเทกติกใน NAc มีบทบาทสำคัญในการแสวงหายาเสพติด. Microinjection ของ AMPA ใน NAc ทำให้เกิดการเรียกคืนสถานะที่สำคัญของพฤติกรรมการค้นหาโคเคนในขณะที่ microinject ของ AMPAR ศัตรูเข้าสู่ NAc จะป้องกันไม่ให้สถานะเดิมของการค้นหาโคเคน (Cornish และ Kalivas, 2000; ปิงและคณะ 2008). นอกจากนี้กิจกรรมภายใน NAc ยังมีความคิดที่จะไกล่เกลี่ยความไวต่อพฤติกรรม (Koya และคณะ 2009, 2012). เนื่องจากการส่งสัญญาณกลูตามาเทกซีจีใน NAc มีบทบาทสำคัญในพฤติกรรมเสพติด, ซินแท็กซ์ปั้นที่ซินแทมาติกกลิปซิงค์ไปยัง NAc MSNs น่าจะเกี่ยวข้องกับการติดยาเสพติด

ในทางตรงกันข้ามกับ VTA การฉีดโคเคนเพียงครั้งเดียวนั้นไม่เพียงพอที่จะกระตุ้นให้เกิดการปั้นแบบซินแนปติกใน NAc (Kourrich et al., 2007). หลังจากการรักษาด้วยโคเคนซ้ำแล้วซ้ำอีกการเปลี่ยนแปลงของความแข็งแรงของ synaptic จะเกิดขึ้นที่ glutamatergic synapses บน NAc MSNs. ทิศทางของพลาสติกซินแนปติกนี้ขึ้นอยู่กับระยะเวลาการถอนยา (Kourrich et al., 2007) Kourrich et al. (2007) ทำการฉีดโคเคนวันละห้าครั้งต่อหนูตัวผู้และประเมินอัตราส่วน AMPAR / NMDAR ในเซลล์ประสาท NAc shell ทั้ง 24 h และ 10 – 14 วันหลังจากการฉีดครั้งสุดท้าย ในระหว่างการถอนต้น 24 ชั่วโมงหลังจากการฉีดครั้งสุดท้ายลดลงอย่างมีนัยสำคัญในอัตราส่วน AMPAR / NMDAR พบในเซลล์ประสาท NAc เปลือกของหนูโคเคนรับการรักษา อย่างไรก็ตามหลังจากระยะเวลาปลอดยา 10 – 14 วันอัตราส่วน AMPAR / NMDAR เพิ่มขึ้นในเซลล์ประสาทของเซลล์ NAc ยิ่งไปกว่านั้นการได้รับยาอีกครั้งทำให้อัตราส่วน AMPAR / NMDAR ลดลงในวันที่ 1 ต่อมาทันทีกลับทำให้ potentiation ของ synaptic ลดลงทันที Synaptic depression หลังจากได้รับโคเคนเพิ่มเติมหลังจากช่วงเวลาปลอดยาเสพติดได้อธิบายไว้ในการศึกษาก่อนหน้านี้ (Thomas et al., 2001; Brebner และคณะ 2005) โทมัสและคณะ (2001) ยิ่งไปกว่านั้นการลดลงของอัตราส่วน AMPAR / NMDAR สะท้อนถึงการลดลงของการส่งสัญญาณ AMPAR

เพื่อหาสาเหตุของอัตราส่วน AMPAR / NMDAR ที่เพิ่มขึ้นในเซลล์ประสาท NAc ของเปลือกหลังจากถอนตัวเป็นเวลานาน Kourrich et al (2007) บันทึก mEPSCs ของ AMPAR ความกว้างและความถี่ของ mEPSC ที่ใช้สื่อกลาง AMPAR นั้นเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในหนูที่ได้รับโคเคน (Kourrich et al., 2007) แนะนำศักยภาพของการส่งสัญญาณ synaptic AMPAR-mediated หลังจากถอนตัวนาน ผลลัพธ์เหล่านี้ตรงกับสิ่งที่ค้นพบโดย Boudreau และ Wolf (Boudreau and Wolf, 2005) ซึ่งพบว่าการแสดงออกของเซลล์ผิวหน้าของหน่วยย่อย AMPAR ใน NAc ของหนูหลังจากการถอน 21 วัน แม้ว่าจะไม่ทราบกลไกที่แน่ชัดที่เกี่ยวกับการกระตุ้นด้วยยา synaptic potentiation ในเปลือก NAc หลังจากการถอนออกเป็นเวลานาน แต่ก็เป็นที่ทราบกันดีว่าฤทธิ์ของ synaptic นั้นขึ้นอยู่กับการกระตุ้นการทำงานของ kinase (ERK) ที่ควบคุมสัญญาณ extracellular (Pascoli et al., 2012) ความถี่ที่เพิ่มขึ้นของ AMPAR mEPSCs รวมกับการค้นพบว่าอัตราการจับคู่ชีพจร (การวัดสำหรับฟังก์ชั่น presynaptic) ไม่เปลี่ยนแปลงแสดงให้เห็นว่า การสัมผัสโคเคนซ้ำ ๆ อาจนำไปสู่การสร้าง synapses ใหม่ใน NAc MSNs สิ่งนี้ได้รับการสนับสนุนจากการค้นพบว่าจำนวนเงี่ยง dendritic ใน NAc MSNs เพิ่มขึ้นหลังจากได้รับโคเคนแอมเฟตามีนและนิโคตินซ้ำ ๆ (Robinson and Kolb) 2004) ดังนั้นการได้รับโคเคนซ้ำ ๆ ทำให้เกิด potentiation ใน synaptic ที่เกิดขึ้นระหว่างการถอนตัวยาซึ่งอาจเกิดจากการสร้าง synapses ใหม่ซึ่งตามมาด้วยภาวะซึมเศร้า synaptic ทันทีเมื่อสัมผัสอีกครั้ง อย่างไรก็ตามทั้งสองหลังจากการถอนออกเป็นระยะเวลานานและหลังจากได้รับยาครั้งเดียวการส่งผ่าน NMDAR ก็ไม่เปลี่ยนแปลง (Kourrich et al., 2007) นอกจากนี้ยังไม่มีหลักฐานการเปลี่ยนแปลงการปรากฏตัวของ AMPARs ที่ขาด Gluaxnumx ที่ synapse เนื่องจากดัชนีการแก้ไขของ AMPC-mediated AMPAR นั้นไม่เปลี่ยนแปลงในหนูที่ได้รับโคเคนหลังจากถอนตัวเป็นเวลานานและหลังจากได้รับโคเคนเพิ่มเติม

การศึกษาเหล่านี้ใช้การบริหารยาที่ไม่ติดขัดในการทำให้เกิดพลาสติกซินแนปติก หลังจากการจัดการด้วยตนเองของโคเคนพบว่าภาวะซึมเศร้าของการส่งผ่าน excitatory ที่พบในเปลือก NAc ระหว่างการถอนต้นโคเคน (Schramm-Sapyta et al., 2006) ซึ่งตามด้วยการส่งสัญญาณ AMPAR ที่เพิ่มขึ้นหลังจากการถอนออกเป็นระยะเวลานาน (Conrad et al., 2008) อย่างไรก็ตามในทางตรงกันข้ามกับการค้นพบโดย Kourrich et al. (2007) การเพิ่มขึ้นนี้พบว่าเป็นผลมาจากการแทรก synaptic ของ AMPARs ที่ขาด GluA2 Bพื้นผิวและระดับ GluA1 ภายในเซลล์เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญใน NAc หลังจากการถอน 45 วัน และการแก้ไขภายในของ EPSC ที่ใช้สื่อกลาง AMPAR เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในแกน NAc ของหนูที่ได้รับโคเคน (Conrad et al., 2008) ระดับ GluA2 ไม่ได้เปลี่ยนแปลงแนะนำว่า AMPARs ที่ขาด GluA2 จะถูกแทรกที่ด้านบนของพูลที่มีอยู่ของ AMPARs ที่มี GluA2 ตั้งแต่ Kourrich et al. ประเมินการเปลี่ยนแปลง synaptic หลังจากการถอน 10 – 14 วันในขณะที่ Conrad et al ตรวจสอบการเปลี่ยนแปลง synaptic หลังจากการถอน 42 – 47 วันเป็นไปได้ที่การแทรก synaptic ของ AMPARs ที่ขาด GluA2 ใน NAc จะเกิดขึ้นหลังจากระยะเวลาการถอนที่ยั่งยืนเท่านั้น นี่เป็นไปตามการค้นพบว่าระดับ NAc GluA1 เพิ่มขึ้นเพียงเล็กน้อยหลังจากการถอน 21 วันแสดงว่าระดับ GluA1 เพิ่มขึ้นเรื่อย ๆ หลังจากการถอน (Conrad et al., 2008) การศึกษาโดย Mameli และคณะ (2009) สนับสนุนแนวคิดที่ว่า AMPARs ที่ขาด GluA2 จะถูกแทรกเข้าไปใน synapses หลังจากถอนออกจากการสัมผัสโคเคนซ้ำหลายครั้ง. ดัชนีการแก้ไขที่เพิ่มขึ้นพบใน NAc MSNs หลังจากการถอน 35 วันหลังจากการบริหารโคเคนแบบไม่หยุดนิ่งและการจัดการโคเคนด้วยตนเอง (Mameli et al., 2009) ดังนั้นระดับหน่วยย่อย AMPAR ของ synaptic ใน NAc MSNs จึงเปลี่ยนไปเป็นเวลาหลายสัปดาห์หลังจากได้รับโคเคน

ทั้งโธมัสและคณะ (2001) และ Kourrich et al. (2007) พบว่าการลดลงอย่างมีนัยสำคัญของอัตราส่วน AMPAR / NMDAR ในเซลล์ประสาท NAc shell ของหนูโคเคนที่ได้รับโคเคนในระหว่างการถอนตัวในช่วงต้นซึ่งเป็นผลมาจากการลดลงของการส่งสัญญาณ AMPAR (Thomas et al., 2001). อย่างไรก็ตามอัตราส่วน AMPAR / NMDAR ที่ลดลงอาจเกิดจากการสร้างเสียงซิงก์แบบเงียบ ไซเลนท์แบบเงียบคือการซิงก์ glutamatergic ที่มี NMDARs แต่ไม่มี AMPARs ที่ใช้งานได้ (Isaac et al., 1995) โทมัสและคณะ (2001) ไม่พบการเปลี่ยนแปลงใด ๆ ที่เกิดจากโคเคนในการส่งผ่าน NMDAR แต่สิ่งนี้ไม่ได้ยกเว้นความเป็นไปได้ที่จะเพิ่มจำนวนไซแนปส์เงียบโดยการสัมผัสโคเคน อันที่จริงหลังจากการสัมผัสโคเคนแบบไม่หยุดยั้งซ้ำจำนวนของไซแนปส์เงียบเพิ่มขึ้นใน NAc shell MSNs (Huang et al., 2009) เสียงซิงก์แบบเงียบใหม่เหล่านี้จะค่อยๆสร้างขึ้นในระหว่างการสัมผัสโคเคนทำให้เกิดการเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในอัตราร้อยละของการปิดเสียงเงียบจากวันที่สามของการรักษาโคเคน การสร้างไซแนปส์แบบเงียบที่เกิดจากโคเคนนั้นถูกสื่อกลางโดยการแทรกเมมเบรนของ NMDARs ที่ประกอบด้วย GluN2B ใหม่ (Huang et al., 2009) ระดับพื้นผิวและระดับรวมของ GluN2B แต่ไม่ใช่ GluN2A นั้นเพิ่มขึ้นรวมกับระดับพื้นผิวที่เพิ่มขึ้นของหน่วยย่อย GluN1 ที่บังคับใช้ นอกจากนี้หลังจากที่เลือกยับยั้ง NMDAR ที่มี GluN2B แล้วจะไม่สามารถตรวจพบการซิงก์เงียบได้เพิ่มขึ้น ในระหว่างการถอนจำนวนการซิงก์เงียบนั้นลดลงอีกครั้ง (Huang et al., 2009) อย่างไรก็ตามสิ่งนี้ไม่ได้แปลว่าการสร้างที่หายไปนั้นจะหายไปอีกครั้ง. นอกจากนี้ยังอาจหมายถึงว่า synapses แบบเงียบที่สร้างขึ้นใหม่นั้นไม่มีความปลอดภัยโดยการแทรก AMPARs (ขาด GluA2) ของ synaptic นี่อาจเป็นหนึ่งในกลไกที่อยู่เบื้องหลังการแสดงออกของพื้นผิวเซลล์ที่เพิ่มขึ้นของหน่วยย่อย AMPAR และอัตราส่วน AMPAR / NMDAR ที่เพิ่มขึ้นในเซลล์ประสาทเชลล์ NAc หลังจากการถอนออกเป็นเวลานาน ดังนั้นการเปลี่ยนแปลงที่สังเกตในอัตราส่วน AMPAR / NMDAR และการเปลี่ยนแปลงที่สังเกตได้ในจำนวนของการซิงก์เงียบอาจไปจับมือกัน นอกจากนี้การสร้างเสียงซิงก์เงียบอาจช่วยให้พลาสติกซินแทพติกต่อมา

ความสัมพันธ์เชิงพฤติกรรมของการลดลงของอัตราส่วน AMPAR / NMDAR ในระหว่างการถอนต้นยังไม่ชัดเจน มันได้รับการเสนอว่าภาวะซึมเศร้า synaptic ยากระตุ้นอาจทำให้เซลล์เปลือก NAc มีความไวน้อยกว่าสิ่งเร้าที่ได้รับรางวัลตามธรรมชาติซึ่งอาจส่งผลให้ความรู้สึกของ Anhedonia และ dysphoria (Van den Oever et al., 2012) นี่อาจเพิ่มความอยากยา ผลที่ตามมาของพฤติกรรมของภาวะซึมเศร้า synaptic หลังจากการได้รับยาครั้งเดียวนั้นเป็นความรู้สึกที่แสดงออกอย่างเฉียบพลันของการกระตุ้นให้เกิดพฤติกรรม (Brebner et al., 2005) การปิดกั้นการเหนี่ยวนำของภาวะซึมเศร้า synaptic โดย infra-NAc การแช่ของเปปไทด์เมมเบรนที่ดูดซึมได้ที่ขัดขวางการเกิด endocytosis ของ GluA2 ป้องกันการเคลื่อนไหวของหัวรถจักรที่เกิดจากการสัมผัสยาบ้า

Potentiation ที่ค่อยเป็นค่อยไปของการส่งสัญญาณ AMPAR ในระหว่างการถอนเป็นเวลานานอาจเป็นสื่อกลาง“ บ่มความอยากยา” ปรากฏการณ์ที่ความอยากรู้อยากรู้อยากเห็นและการแสวงหายาเสพติดเพิ่มขึ้นอย่างต่อเนื่องในช่วงเดือนแรกหลังจากถอนตัวจากยาที่ถูกทารุณกรรม (Grimm et al., 2001) ศักยภาพของการส่งสัญญาณ AMPAR ช่วยเพิ่มการตอบสนองของ NAc MSNS ต่อการชี้นำที่เกี่ยวข้องกับยานำไปสู่การเพิ่มความอยากยาที่กระตุ้นด้วยคิวและการค้นหายาเสพติด การค้นหาโคเคนที่เกิดจากคิวหลังจากถอนตัวนานจากการบริหารโคเคนด้วยตนเองนั้นลดลงโดยการฉีดตัวบล็อกที่เลือกของ GluA2 ที่ขาด AMPARs เข้าไปใน NAc (Conrad et al., 2008) นอกจากนี้การปรับภายในของ Glaraxnumx ที่ขาด AMPARs ที่ amygdala-to-NAc synapses โดย ในร่างกาย การกระตุ้นทางออพโตเจนิกส์หลังจากถอนตัวนาน ๆ ลดการบ่มโคเคนความอยาก (Lee et al., 2013) ผลของการดำเนินการภายในคือการปิดเสียงของบางส่วนของเสียงซิงก์ที่ไม่ได้รับการยืนยันอีกครั้งซึ่งแสดงให้เห็นว่าการทำให้สุกของเสียงที่เงียบนั้นยังมีส่วนช่วยในการบ่มโคเคนความอยากโคเคน

การเปลี่ยนแปลงที่เกิดจากยาที่อธิบายไว้ใน synaptic NAc นำ Bellone และLüscher (2012) และดงและเนสต์เลอร์ (2014) เพื่อเสนอสมมติฐานของการฟื้นฟูการส่งผ่าน synaptic ในระหว่างการติดโคเคนการสร้างประเภทของประสาทที่ปกติเกี่ยวข้องกับการพัฒนาสมองในช่วงต้น (Bellone และLüscher, 2012; ดงและเนสท์เล่ 2014) ตัวอย่างคือการสร้าง synapses แบบเงียบและการแทรก AMPARs ที่ขาด GluA2 ของ synaptic การสัมผัสกับโคเคนจะเปิดช่วงเวลาสำคัญของการพัฒนาของไซแนปส์ในระบบ mesocorticolimbic synapses ที่อายุน้อยกว่ามีความสามารถสูงกว่าในการรับการเปลี่ยนแปลงพลาสติกที่ขึ้นกับประสบการณ์ในระยะยาว นี่คือความคิดที่จะอธิบายว่ายาเสพติดสามารถกระตุ้นการเปลี่ยนแปลงพลาสติกที่แข็งแกร่งและยาวนานเช่นนี้ได้อย่างไรนำไปสู่ความทรงจำที่เกี่ยวข้องกับยาที่แข็งแกร่งและทนทาน (Dong and Nestler) 2014) สมมติฐานของการฟื้นฟูยังขยายไปถึงการเปลี่ยนแปลง synaptic ใน VTA เช่นการเกิดขึ้นอีกครั้งของ NMDARs ที่มี GluN3A ความจริงที่ว่า synapses ที่อายุน้อยกว่ามีความสามารถสูงกว่าที่จะได้รับการเปลี่ยนแปลงพลาสติกขึ้นอยู่กับประสบการณ์ก็อาจอธิบายได้ว่าทำไมคนหนุ่มสาวที่มีความเสี่ยงต่อการติด

พลาสติกซินแนปติกาไม่ได้เกิดขึ้นเฉพาะในระหว่างการสัมผัสและถอนตัวยาเท่านั้น นอกจากนี้ยังเกิดขึ้นในระหว่างการกำเริบของคิวที่เกิดจากการแสวงหายาเสพติด การนำเสนอของตัวชี้นำที่เกี่ยวข้องกับโคเคนในกรณีที่ไม่มีโคเคนพบว่าเพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็วทั้งในขนาดกระดูกสันหลัง dendritic และอัตราส่วน AMPAR / NMDAR ในแกน NAc ของหนูที่มีประวัติของการบริหารตนเองโคเคน (Gipson et al. , 2013a) การเพิ่มขึ้นเหล่านี้มีอยู่แล้ว 15 นาทีหลังจากการนำเสนอคิวที่เกี่ยวข้องกับโคเคนและการเพิ่มขึ้นของอัตราส่วน AMPAR / NMDAR และเส้นผ่าศูนย์กลางหัวของกระดูกสันหลังที่ 15 นาทีมีความสัมพันธ์เชิงบวกกับความรุนแรงของการแสวงหายาเสพติด สิ่งนี้ชี้ให้เห็นว่าศักยภาพที่เพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็วของ synaptic ใน NAc core MSNs อาจเป็นกลไกที่กระตุ้นการกำเริบของโรค สองชั่วโมงหลังจากเริ่มต้นการคืนสถานะคิวเกิดขึ้นขนาดกระดูกสันหลัง dendritic และอัตราส่วน AMPAR / NMDAR กลับสู่ระดับก่อนกำเริบ กิจกรรมในคอร์เทกซ์ prelimbic (PL) อนุภูมิภาคของ PFC ที่อยู่ตรงกลาง (mPFC) ที่ส่งการคาดการณ์ glutamatergic ไปยังแกน NAc แสดงให้เห็นว่ามีส่วนร่วมอย่างมากเนื่องจาก microinjection ของ agonists GABAR เข้าสู่ PL การค้นหายาเสพติด (Gipson et al., 2013a) ไม่ว่าจะเป็นกิจกรรมที่เกิดจากคิวของ glutamatergic PL-to-NAc synapses ก็เพียงพอแล้วที่จะกระตุ้นให้เกิดการกำเริบของโรคที่เกิดขึ้นจริงหรือว่าการเปลี่ยนแปลง synaptic ที่กระตุ้นด้วยคิวนั้นมีความจำเป็นเช่นกัน อย่างไรก็ตามการศึกษาเมื่อเร็ว ๆ นี้ระบุว่าการเชื่อมโยงเชิงสาเหตุระหว่างความเป็นพลาสติกที่เกิดจากโคเคนของซินตาไซด์ mPFC-to-NAc กับ glutamatergic และการกำเริบของโรค (Pascoli et al., 2014).

ผลกระทบของกิจกรรมที่เกิดจากคิวที่ glutamatergic PL-to-NAc synapses ได้รับการปรับปรุงโดยการลดระดับกลูตาเมตเซลล์นอกเซลล์พื้นฐานใน NAc ที่เกี่ยวข้องกับการถอนตัวจากยาเสพติด (Gipson et al., 2014) ระดับกลูตาเมต extracellular พื้นฐานใน NAc จะลดลงหลังจากโคเคนที่เกิดขึ้นและไม่แน่นอนและการสัมผัสนิโคตินเนื่องจากกิจกรรม downregulated ของแลกเปลี่ยน glial cystine - กลูตาเมตซึ่งส่งกลูตาเมตไปยังพื้นที่นอก (Kalivas, 2009) ส่งผลให้เสียงกลูตาเมตลดลงในการยับยั้ง presynaptic mGluR2 และตัวรับ mGluR3 ซึ่งจะลดการยับยั้งการปล่อยกลูตาเมต presynaptic (Gipson et al., 2014) สิ่งนี้นำไปสู่การปล่อยกลูตาเมต synaptic ที่เพิ่มขึ้นเพื่อตอบสนองต่อสัญญาณที่เกี่ยวข้องกับยา นอกจากนี้กลูตาเมตที่ปล่อยออกมาจะไม่ถูกลบออกจาก synapse อย่างมีประสิทธิภาพเนื่องจากการแสดงออกของ glial glutamate transporter 1 (GLT-1) ซึ่งไกล่เกลี่ยกลูตาเมตจะถูกลดลงหลังจากการสัมผัสกับยา (Knackstedt et al. 2010; Shen et al., 2014) ดังนั้นตัวชี้นำที่เกี่ยวข้องกับยาก่อให้เกิดกลูตาเมตในปริมาณที่มากเกินไปในเอ็นไซโคกลูตาเมตซ์ซิกซึ่งอาจอธิบายได้ว่าเหตุใดการชี้นำเหล่านี้จึงมีผลต่อพฤติกรรมที่รุนแรง

นอกเหนือจากการปรับเปลี่ยนกำลังซินแทปติกโดยตรงใน NAc แล้วยาเสพติดยังถูกพิจารณาว่าจะเปลี่ยนขีดความสามารถของเอ็นเอซีซิงค์เพื่อให้ได้พลาสติกซินแทพติคต่อไป ติดยาเสพติดโคเคนมีความเกี่ยวข้องกับการด้อยค่าของ LTP และ NMDAR ขึ้นอยู่กับที่ glutamatergic synapses ในแกน NAc (Martin et al., 2006; มูซาวีและคณะ 2009; Kasanetz et al., 2010) จำกัด ได้รับความเสียหายในแกน NAc แต่ไม่ใช่ในเปลือก NAc หลังจาก 21 วันของการเลิกบุหรี่ในหนูที่มีโคเคนด้วยตนเอง (Martin et al., 2006) ความบกพร่องที่เกิดจากยาในรูปแบบพลาสติก synaptic อาจนำไปสู่พฤติกรรมที่ไม่ยืดหยุ่นและเป็นอาการบีบบังคับที่เป็นลักษณะของการติดยาเสพติดและอาจอธิบายการบริโภคยาแม้ว่าผลกระทบด้านลบต่อสุขภาพในมนุษย์ ความเกี่ยวข้องของความบกพร่องในการติดยาเสพติดของ NMDAR จำกัด เกี่ยวกับการเสพติดโคเคนถูกเน้นโดยการค้นพบว่ามีเพียงโคเคนในหนูที่บริหารด้วยตนเองเท่านั้นที่พัฒนาพฤติกรรมการติดยาเสพติดพบว่ามีความบกพร่องอย่างต่อเนื่องในขณะที่ LTD ถูกค้นพบในสัตว์ et al., 2010) ผลลัพธ์ที่คล้ายกันพบว่าหลังจากการดูแลตนเองของเอทานอล NMDAR-dependent LTD บกพร่องอย่างมีนัยสำคัญหลังจากถอนตัวที่ยืดเยื้อในหนูที่ไวต่อเอทานอล แต่ไม่ได้อยู่ในหนูที่ได้รับการรักษาด้วยเอทานอลที่ล้มเหลวในการพัฒนาการปรับพฤติกรรมนี้ (Abrahao et al., 2013) D-serine ซึ่งเป็นผู้ชำนาญการร่วมของ NMDAR อาจมีบทบาทในการลดลงของการใช้ยาใน NMDAR ที่ขึ้นกับ synaptic ปั้น (D'Ascenzo et al., 2014) D-serine เป็นสิ่งจำเป็นสำหรับ NMDAR-based LTP และ LTD ในระดับ NAc และระดับ D-serine ลดลงในแกน NAc ของหนูที่ได้รับโคเคน (Curcio et al., 2013) ในชิ้นจากหนูโคเคนที่ได้รับการปฏิบัติ, การกระจายด้วย D-serine การฟื้นฟู LTP และ LTD แบบเหนี่ยวนำอย่างเต็มที่ ดังนั้นการขาดดุลที่เกิดจากโคเคนในพลาสติกซินแนปซินาฟของ NMDAR ขึ้นอยู่กับ NAc อย่างน้อยก็บางส่วนเพื่อลดระดับ D-serine

เช่นเดียวกับใน VTA มีหลักฐานบางอย่างที่ว่ายาเสพติดไม่เพียง แต่ก่อให้เกิดการเปลี่ยนแปลงทั่วโลกใน NAc แต่ยังสามารถส่งผลกระทบต่อประชากรย่อยของ MSNs ที่แตกต่างกัน (Wolf และ Ferrario 2010; ลัทธิและLüscher 2013) Synaptic potentiation ใน NAc shell ที่พัฒนาขึ้นในระหว่างการถอนตัวยานั้นเกิดขึ้นจากการเลือกที่ synapses ไปยัง D1-receptor-expressing MSNs และไม่ใช่ที่ synapses ไปยัง MSNs D2-receptor ที่แสดงออกมา (Pascoli et al, 2012) เมื่อเร็ว ๆ นี้พบว่าศักยภาพ synaptic ที่ synapses บน MSNNNXX-receptor-expressing MSNs นี้ขึ้นอยู่กับการก่อตัวของคอมเพล็กซ์ D1R / GluN1 (Cahill et al., 2014) การบล็อกการเชื่อมโยง D1R / GluN1 ในขณะที่รักษาสัญญาณ D1R และการพึ่งพา NMDAR แต่ละรายการป้องกันการเปิดใช้งาน ERK ซึ่งเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับความสามารถในการซินดิแคป

Synaptic ปั้นในเยื่อหุ้มสมอง prefrontal อยู่ตรงกลาง

เป้าหมายหลักอีกประการหนึ่งของการคาดการณ์ DA ที่เริ่มต้นใน VTA คือเยื่อหุ้มสมอง prefrontal cortex (mPFC) เซลล์พีระมิดของ mPFC ได้รับการฉายกลูตามาเทอจิคจากส่วนต่าง ๆ ของสมองรวมทั้งนิวเคลียส basolateral ของ amygdala (BLA) และส่งการประมาณกลูตามาเตจิกไปยัง VTA, NAc และกลับไปที่ BLA (Gabbott และคณะ 2005; ฮูเวอร์และ Vertes 2007; Van den Oever และคณะ, 2010) การเสพติดสัมพันธ์กับกิจกรรมของเซลล์ประสาท PFC ที่ลดลงหรือ“ hypofrontality” (Volkow et al., 2003) ซึ่งสามารถมองเห็นได้ในหนูหลังจากบริหารโคเคนด้วยตนเองซ้ำแล้วซ้ำอีก (Sun and Rebec, 2006) mPFC สามารถแบ่งออกเป็นหลัง (รวมถึง PL) และส่วนหน้าท้อง (รวมถึงเยื่อหุ้มสมอง infralimbic) ที่มีลักษณะทางกายวิภาคและการทำงานที่แตกต่างกัน (Van den Oever et al., 2012) ในทางกายภาพ mPFC ที่ด้านหลังมีความคิดว่าจะทำให้เกิดแกนกลาง NAc ในขณะที่ ventral mPFC ส่งการประมาณไปยัง NAc เชลล์ (Heidbreder และ Groenewegen 2003) mPFC หลังและ ventral ก็คิดว่าจะมีบทบาทที่แตกต่างกันในการติดยาเสพติด กิจกรรมใน mPFC หลังเป็นความคิดที่จะเริ่มต้นการค้นหายาเสพติดและเป็นสิ่งสำคัญสำหรับการกำเริบของคิวที่เกิดจากการแสวงหายาเสพติด (Gipson et al., 2013b) ในทางตรงกันข้ามกิจกรรมใน ventral mPFC สามารถระงับการตอบสนองการค้นหายาเสพติด (Peters et al., 2008; LaLumiere และคณะ 2012) โดยรวม mPFC จึงถูกคิดว่ามีบทบาทสำคัญในการควบคุมพฤติกรรมการกำเริบของโรค

มีเพียงการศึกษาเพียงไม่กี่ชิ้นที่ตรวจสอบซินดิแคปพลาสติกที่ปรากฏใน mPFC ดังนั้นเราจึงมีความรู้ จำกัด เพียงเกี่ยวกับบทบาทของพลาสติกซินแนปติกที่เกิดจากยาใน mPFC ในหลอดทดลอง การศึกษาได้แสดงให้เห็นว่านิโคตินสามารถเพิ่มเกณฑ์สำหรับการเหนี่ยวนำของ potentiation ขึ้นอยู่กับขัดขวางเวลาที่กลูตามาเตจิก synapses บนเมาส์ mPFC ชั้น V เซลล์ประสาทเสี้ยม V เสี้ยมโดยการเพิ่มการป้อนข้อมูล GABAergic ไปยังเซลล์ประสาทเหล่านี้ 2007) ในทางตรงกันข้าม 5 วันหลังจากถอนตัวจากการสัมผัสโคเคนแบบไม่หยุดยั้งซ้ำ ๆ (การฉีดเจ็ดครั้งต่อวัน) การเหนี่ยวนำของ LTP ได้รับการอำนวยความสะดวกที่ excitatory synapses ไปสู่หนู mPFC ชั้น V เซลล์ประสาทเสี้ยมหนูพีเอ็ม 2010) นี่คือสื่อกลางโดยปัจจัย neurotrophic (BDNF) จากสมอง - ลดการลดลงของการแสดงออกของพื้นผิวของ GABA_A ตัวรับใน mPFC นำไปสู่การยับยั้งการยับยั้ง GABAergic แม้ว่าความสัมพันธ์เชิงพฤติกรรมของพลาสติกที่ได้รับการปรับปรุงนี้ไม่ได้ถูกตรวจสอบอย่างกว้างขวาง แต่ก็มีหลักฐานทางอ้อมว่าการอำนวยความสะดวกในการเหนี่ยวนำ LTP ใน mPFC อาจช่วยให้เกิดอาการแพ้ทางพฤติกรรมหลังจากการถอนโคเคน (Lu et al., 2010).

แม้จะมีการลด mPFC LTP โดยการใช้นิโคตินแบบเฉียบพลัน แต่การเหนี่ยวนำการเสริมฤทธิ์ของ synaptic potentiation ใน mPFC นั้นทำได้โดยการถอนนิโคตินคล้ายกับโคเคน ระหว่างและต่อไปนี้ทันที ในร่างกาย การรักษานิโคติน, potentiation glutamatergic synaptic ลดลงใน mPFC ของหนูวัยรุ่นในขณะที่ LTP นี้เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญใน mPFC ของหนูผู้ใหญ่ 5 สัปดาห์หลังจากที่พวกเขาได้รับการรักษานิโคตินในช่วงวัยรุ่น (Goriounova และ Mansvelder, 2012) ผลกระทบแบบสองทิศทางของการได้รับนิโคตินในช่วงวัยรุ่นที่มีต่อ potentiation synaptic น่าจะเป็นสื่อกลางมากที่สุดโดยการเปลี่ยนแปลงแบบสองทิศทางในระดับ synaptic ของการยับยั้งการรับกลูตาเมต metabotropic 2 (mGluR2) หลังจากได้รับนิโคตินในช่วงวัยรุ่นระดับโปรตีนของ mGluR2 ในเยื่อหุ้มเซลล์ mPFC synaptic ของหนูเพิ่มขึ้นในวันแรกของการถอน แต่ลดลง 5 สัปดาห์หลังจากการสัมผัสนิโคติน (Counotte et al., 2011) การใช้ mGluR2 agonists การเพิ่มประสิทธิภาพของนิโคตินที่เกิดจาก synaptic potentiation สามารถถูกบล็อกในขณะที่ mGluR2 คู่อริอำนวยความสะดวก potentiation synaptic (Goriounova และ Mansvelder, 2012).

บล็อกระยะสั้นของการเหนี่ยวนำ LTP มีแนวโน้มที่จะเกิดจากการเพิ่มขึ้นชั่วคราวในการแสดงออกของ nAChRs ที่มีα4และβ2 subunits ใน mPFC อย่างรุนแรงหลังจากการสัมผัสนิโคตินในช่วงวัยรุ่นซึ่งเป็นกลไกที่อยู่เบื้องหลังการยับยั้ง GABAergic ที่ปรับปรุงแล้ว บล็อกของ LTP (Counotte et al., 2012) ที่น่าสนใจการเพิ่มขึ้นของการแสดงออกของ nAChRs ที่มีหน่วยย่อยα4และβ2ในหนู mPFC พบได้เฉพาะหลังจากการสัมผัสนิโคตินในช่วงวัยรุ่นและไม่ใช่หลังจากการสัมผัสนิโคตินในวัยผู้ใหญ่ (Counotte et al, 2012) ในทำนองเดียวกันการศึกษาโดย Goriounova และ Mansvelder (2012) แสดงให้เห็นถึงความแตกต่างระหว่างผลกระทบของการได้รับนิโคตินในช่วงวัยรุ่นและในช่วงวัยผู้ใหญ่ การได้รับนิโคตินในช่วงวัยไม่ได้นำไปสู่การเปลี่ยนแปลงที่ยั่งยืนใน LTP สอดคล้องกับสิ่งนี้การได้รับนิโคตินในวัยรุ่น แต่ไม่ได้รับการสัมผัสนิโคตินแบบ postadolescent นิโคตินจะทำให้ประสิทธิภาพการตั้งใจลดลงและการเพิ่มขึ้นของการกระทำหุนหันพลันแล่น 5 สัปดาห์หลังการรักษาในหนู (Counotte et al. 2009, 2011) การได้รับสารนิโคตินในช่วงวัยรุ่นลดระดับ mGluR2 synaptic และการเพิ่มประสิทธิภาพของ potentiation ระยะยาวขึ้นอยู่กับเวลาในหนู mPFC ซึ่งอาจทำให้เกิดการขาดดุลทางปัญญาในช่วงวัยผู้ใหญ่ การศึกษาเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าวัยรุ่นเป็นช่วงเวลาที่สำคัญของความอ่อนแอสำหรับผลกระทบระยะยาวของนิโคตินใน PFC

หลังจากการถอนออกเป็นเวลานานการเปลี่ยนแปลงของการกระจายตัวของหน่วยรับกลูตาเมตจะถูกพบในหลายการศึกษา ตัวอย่างเช่นการแสดงออกที่เพิ่มขึ้นของ GluA2 / 3, GluA4 และ GluN2B ใน mPFC ได้รับการรายงานหลังจาก 2 สัปดาห์ของการเลิกจากการดื่มสุราการบริหารตนเองด้วยตนเอง (Tang et al., 2004) อย่างไรก็ตามไม่มีผลระยะยาวต่อการแสดงออกของเมมเบรน synaptic ของหน่วยรับกลูตาเมตใน mPFC หลังจากการบริหารเฮโรอีนด้วยตนเอง (Van den Oever et al., 2008) เป็นไปได้ว่าการเปลี่ยนแปลงในการกระจายตัวของหน่วยรับกลูตาเมตหลังจากการถอนออกเป็นเวลานานจะเกิดขึ้นหลังจากการเข้าถึงยาเป็นระยะเวลานาน สิ่งนี้ได้รับการสนับสนุนโดยการศึกษาของ Ben-Shahar และคณะ (2009) ใครพบอีกครั้งเพิ่มการแสดงออก GluN2B หลังจาก 2 สัปดาห์ของการเลิกบุหรี่ แต่เฉพาะในหนูที่ได้ขยายการเข้าถึงโคเคนทุกวัน (Ben-Shahar et al., 2009).

เนื่องจาก mPFC นั้นถูกคิดว่ามีบทบาทสำคัญในการกำเริบของคิวที่เกิดจากการแสวงหายาเสพติดมันจึงถูกตรวจสอบด้วยว่าซินแนปซิเดชันที่เกิดขึ้นใน mPFC ในขณะที่การกำเริบของคิวที่เกิดจากการแสวงหายาเสพติด การสัมผัสตัวชี้นำเฮโรอีนซ้ำอีกหลังจาก 3 สัปดาห์ของการงดเว้นจากการบริหารเฮโรอีนด้วยตนเองทำให้เกิดภาวะซึมเศร้า synaptic อย่างรวดเร็วใน mPFC ของหนู (Van den Oever et al., 2008) การแสดงออกของเมมเบรน synaptic ของ AMPAR subunits GluA2 และ GluA3 ใน mPFC ลดลงและการแสดงออกของ clathrin-coat แอสเซมบลีโปรตีน AP2m1 ซึ่งมีส่วนเกี่ยวข้องในการหลั่งเอนไซด์ clathrin ขึ้นอยู่กับ สิ่งนี้ชี้ให้เห็นว่าการสัมผัสซ้ำกับตัวชี้นำเฮโรอีนทำให้เกิดการชักเอนโดโทซิสแบบ Clathrin ที่เป็นสื่อกลางของ GluA2 / GluA3 AMPARs นอกจากนี้ยังพบว่าอัตราส่วน AMPAR / NMDAR ลดลงและดัชนีการแก้ไขที่เพิ่มขึ้นพบในเซลล์ประสาทเสี้ยม mPFC ยืนยันการเกิด endocytosis ของ AMPARs ที่มี GluA2 ในการประเมินเหล่านี้ไม่ได้ทำการแยกความแตกต่างระหว่าง mPFC หลังและ ventral ดังนั้นจึงไม่เป็นที่รู้จักกันว่าภาวะซึมเศร้า synaptic คิวเกิดขึ้นใน mPFC ทั้งหมดหรือเฉพาะในหนึ่งในอนุภูมิภาค อย่างไรก็ตามผลกระทบทางพฤติกรรมของการปิดกั้นเอนโดซิโทซีคิวที่เกิดจาก AMPARs ที่มี GluA2 ได้รับการประเมินแยกต่างหากสำหรับทั้งอนุภูมิภาค mPFC ที่น่าสนใจคือการปิดกั้น GluA2 endocytosis โดยเฉพาะใน ventral mPFC ลดการกำเริบของคิวที่เกิดจากเฮโรอีนในขณะที่ปิดกั้น GluA2 endocytosis ใน mPFC หลังไม่ได้ (Van den Oever et al, 2008) สิ่งนี้ชี้ให้เห็นว่าการ endocytosis อย่างรวดเร็วของ AMPARs GluA2 ที่ต่อเนื่องและภาวะซึมเศร้าที่เกิดจาก synaptic ใน mPFC ที่หน้าท้องมีความสำคัญต่อการกำเริบของเฮโรอีน เหมาะกับความคิดที่ว่า ventral mPFC ออกแรงยับยั้งการควบคุมการค้นหายา จากข้อมูลทั้งหมดสามารถสันนิษฐานได้ว่าภาวะซึมเศร้าแบบซินแนปป์ที่เกิดจากคิวใน ventral mPFC ทำให้การควบคุมการยับยั้งการแสวงหายาเสพติดต่ำลง

1. Abrahao KP, Ariwodola OJ, บัตเลอร์ TR, Rau AR, Skelly MJ, คาร์เตอร์อี, และคณะ . (2013) การทำให้ไวต่อการสัมผัสกับเอธานอลลดทอนความสามารถในการขึ้นกับตัวรับ synaptic ของ NMDA ในนิวเคลียส accumbens และเพิ่มการบริหารตนเองของเอทานอล J. Neurosci 33, 4834 – 4842 10.1523 / JNEUROSCI.5839-11.2013 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
2. สมาคมจิตแพทย์อเมริกัน (2013) คู่มือการวินิจฉัยและสถิติของความผิดปกติทางจิต: DSM-V 5th Edn., Arlington, VA: สำนักพิมพ์จิตเวชอเมริกัน
3. Argilli E. , Sibley DR, Malenka RC, อังกฤษ PM, Bonci A. (2008) กลไกและระยะเวลาของการกระตุ้นด้วยโคเคนในระยะยาวในพื้นที่ Ventral Tegmental J. Neurosci 28, 9092 – 9100 10.1523 / JNEUROSCI.1001-08.2008 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
4. Bellone C. , Lüscher C. (2006) โคเคนที่กระตุ้นการกระจายตัวรับ AMPA กลับด้านในร่างกายโดยภาวะซึมเศร้าระยะยาวขึ้นอยู่กับ mGluR ชัยนาท Neurosci 9, 636 – 641 10.1038 / nn1682 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
5. Bellone C. , Lüscher C. (2012) ยาเสพติดปรากฏขึ้น: ยาเสพติดจะเปิดช่วงเวลาที่สำคัญของการพัฒนา synaptic หลังคลอดหรือไม่? ด้านหน้า mol Neurosci 5: 75 10.3389 / fnmol.2012.00075 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
6. Ben-Shahar O. , Obara I. , Ary AW, Ma N. , Mangiardi MA, Medina RL, et al. . (2009) ขยายการเข้าถึงโคเคนทุกวันส่งผลให้เกิดการเปลี่ยนแปลงที่แตกต่างกันในโฮเมอร์ 1b / c และ NMDA ตัวรับ subunit นิพจน์ภายในเยื่อหุ้มสมอง prefrontal ตรงกลาง ไซแนปส์ 63, 598 – 609 10.1002 / syn.20640 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
7. Bocklisch C. , Pascoli V. , Wong JCY, บ้าน DRC, Yvon C. , de Roo M. , et al. . (2013) โคเคน disinhibits โดปามีนเซลล์ประสาทโดย potentiation ของการส่ง GABA ในพื้นที่ tegmental หน้าท้อง วิทยาศาสตร์ 341, 1521 – 1525 10.1126 / วิทยาศาสตร์ 1237059 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
8. Borgland SL, Malenka RC, Bonci A. (2004) ความสามารถในการทำให้เกิดความแรงของ synaptic แบบเฉียบพลันและเรื้อรังของโคเคนในพื้นที่หน้าท้อง: ระดับอิเลคโตรไลเซทวิทยาและพฤติกรรมสัมพันธ์กันในหนูแต่ละตัว J. Neurosci 24, 7482 – 7490 10.1523 / jneurosci.1312-04.2004 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
9. Boudreau AC, Wolf ME (2005) การไวต่อพฤติกรรมของโคเคนมีความสัมพันธ์กับการแสดงออกของ AMPA receptor ผิวที่เพิ่มขึ้นในนิวเคลียส accumbens J. Neurosci 25, 9144 – 9151 10.1523 / jneurosci.2252-05.2005 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
10. Brebner K. , Wong TP, Liu L. , Liu Y. , Campsall P. , Gray S. , et al. . (2005) นิวเคลียสมีอาการซึมเศร้าในระยะยาวและการแสดงออกของอาการไวต่อพฤติกรรม วิทยาศาสตร์ 310, 1340 – 1343 10.1126 / วิทยาศาสตร์ 1116894 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
11. Cahill E. , Pascoli V. , Trifilieff P. , Savoldi D. , Kappès V. , Luscher C. , et al. . (2014) คอมเพล็กซ์ D1R / GluN1 ใน striatum รวมสัญญาณโดปามีนและกลูตาเมตเข้าด้วยกันเพื่อควบคุมพลาสติกซินแนปท์และการตอบสนองที่เกิดจากโคเคน mol จิตเวชศาสตร์ 19, 1295 – 1304 10.1038 / mp.2014.73 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
12. เฉิน BT, Bowers MS, Martin M. , Hopf FW, Guillory AM, Carelli RM, และคณะ . (2008) โคเคน แต่ไม่ได้รับรางวัลตามธรรมชาติการบริหารตนเองหรือการแช่โคเคนแบบพาสซีฟสร้าง LTP ถาวรใน VTA เซลล์ประสาท 59, 288 – 297 10.1016 / j.neuron.2008.05.024 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
13. Conde V. , Vollmann H. , Taubert M. , Sehm B. , Cohen LG, Villringer A. , et al. . (2013) ย้อนกลับปั้นสัมพันธ์ขึ้นอยู่กับเวลาในสมองของมนุษย์ผ่านการปฏิสัมพันธ์ระหว่างกัน J. Neurophysiol 109, 2260 – 2271 10.1152 / jn.01004.2012 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
14. Conrad KL, Tseng KY, Uejima JL, Reimers JM, Heng L.-J. , Shaham Y. และคณะ . (2008) การก่อตัวของตัวรับสัญญาณแอมป์ GluR2 ที่ขาดแอมป์จะเป็นสื่อกลางในการฟักตัวของความอยากโคเคน ธรรมชาติ 454, 118 – 121 10.1038 / nature06995 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
15. Cornish JL, Kalivas PW (2000) การส่งกลูตาเมตในนิวเคลียส accumbens ไกล่เกลี่ยกำเริบในการเสพติดโคเคน J. Neurosci 20, 1 – 5 [PubMed]
16. Couey JJ, Meredith RM, Spijker S. , Poorthuis RB, Smit AB, Brussaard AB และอื่น ๆ . (2007) การกระทำของเครือข่ายแบบกระจายโดยนิโคตินจะเพิ่มเกณฑ์สำหรับพลาสติกที่ขึ้นอยู่กับระยะเวลาในคอร์เทกซ์ prefrontal เซลล์ประสาท 54, 73 – 87 10.1016 / j.neuron.2007.03.006 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
17. Counotte DS, Goriounova NA, Li KW, Loos M. , van der Schors RC, Schetters D. , et al. . (2011) การเปลี่ยนแปลงทางสัณฐานวิทยาที่ยั่งยืนเป็นผลมาจากการขาดความสนใจที่เกิดจากการได้รับสารนิโคตินในช่วงวัยรุ่น ชัยนาท Neurosci 14, 417 – 419 10.1038 / nn.2770 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
18. Counotte DS, Goriounova NA, Moretti M. , Smoluch MT, Irth H. , Clementi F. , และคณะ . (2012) การสัมผัสนิโคตินในวัยรุ่นนั้นจะเพิ่มตัวรับนิโคตินที่มีความสัมพันธ์สูงและลดการส่ง synaptic ในหนูที่อยู่ตรงกลางเยื่อหุ้มสมอง prefrontal FASEB J. 26, 1810 – 1820 10.1096 / fj.11-198994 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
19. Counotte DS, Spijker S. , Van de Burgwal LH, Hogenboom F. , ANM Schoffelmeer, De Vries TJ, และคณะ . (2009) การขาดความรู้ความเข้าใจในระยะยาวเป็นผลมาจากการได้รับนิโคตินในวัยรุ่นในหนู Neuropsychopharmacology 34, 299 – 306 10.1038 / npp.2008.96 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
20. ลัทธิ MC, Lüscher C. (2013) ยา synaptic ปั้น - ปรากฏเหนือ: metaplasticity ฟี้ Opin Neurobiol 23, 553 – 558 10.1016 / j.conb.2013.03.005 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
21. Curcio L. , Podda MV, Leone L. , Piacentini R. , Mastrodonato A. , Cappelletti P. , และคณะ . (2013) การลดระดับ D-serine ในนิวเคลียส accumbens ของหนูที่ได้รับโคเคนเป็นอุปสรรคต่อการเหนี่ยวนำให้เกิดการขึ้นรูปแบบซินดิแคปที่ขึ้นกับตัวรับ NMDA สมอง 136, 1216 – 1230 10.1093 / สมอง / awt036 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
22. D'Ascenzo M. , Podda MV, Grassi C. (2014) บทบาทของ D-serine ในฐานะ co-agonist ของตัวรับ NMDA ในนิวเคลียส accumbens: ความเกี่ยวข้องกับการติดโคเคน ด้านหน้า Synaptic Neurosci 6: 16 10.3389 / fnsyn.2014.00016 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
23. De Beaumont L. , Tremblay S. , Poirier J. , Lassonde M. , Théoret H. (2012) เปลี่ยนแปลงพลาสติกสองทิศทางและลดการเรียนรู้ด้วยมอเตอร์โดยปริยายในนักกีฬาที่ถูกกระทบกระแทก Cereb Cortex 22, 112 – 121 10.1093 / cercor / bhr096 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
24. Di Chiara G. , Imperato A. (1988) ยาเสพติดที่ถูกทารุณกรรมโดยมนุษย์จะเพิ่มความเข้มข้นของโดปามีนใน synaptic ในระบบ mesolimbic ของหนูที่เคลื่อนไหวอย่างอิสระ พร Natl Acad วิทย์ สหรัฐอเมริกา 85, 5274 – 5278 10.1073 / pnas.85.14.5274 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
25. Dong Y. , Nestler EJ (2014) สมมติฐานการฟื้นฟูประสาทของการติดยาเสพติดโคเคน แนวโน้ม Pharmacol วิทย์ 35, 374 – 383 10.1016 / j.tips.2014.05.005 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
26. EMCDDA (2013) รายงานยายุโรป 2013 มีออนไลน์ที่: http://www.emcdda.europa.eu/attachements.cfm/att_213154_EN_TDAT13001ENN1.pdf.
27. Engblom D. , Bilbao A. , Sanchis-Segura C. , Dahan L. , Perreau-Lenz S. , Balland B. , et al. . (2008) ตัวรับกลูตาเมตในเซลล์ประสาทโดพามีนควบคุมการคงอยู่ของการแสวงหาโคเคน เซลล์ประสาท 59, 497 – 508 10.1016 / j.neuron.2008.07.010 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
28. Fitzgerald LW, Ortiz J. , Hamedani AG, Nestler EJ (1996) ยาเสพติดของการละเมิดและความเครียดเพิ่มการแสดงออกของ GluR1 และ NMDAR1 หน่วยย่อยของตัวรับกลูตาเมตในพื้นที่หน้าท้องที่หนูหน้าท้อง: การปรับตัวทั่วไปในหมู่ตัวแทนที่ไวต่อการกระตุ้น J. Neurosci 16, 274 – 282 [PubMed]
29. Gabbott PL, Warner TA, Jays PRL, Salway P. , Busby SJ (2005) เยื่อหุ้มสมอง Prefrontal ในหนู: การคาดการณ์ไปที่ศูนย์กึ่งอัตโนมัติ, ศูนย์มอเตอร์และ limbic J. คอมพ์ Neurol 492, 145 – 177 10.1002 / cne.20738 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
30. Gipson CD, Kupchik YM, Kalivas PW (2014) ความรวดเร็วของพลาสติกซินติพติคในการเสพติด Neuropharmacology 76 (Pt. B), 276 – 286 10.1016 / j.neuropharm.2013.04.032 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
31. Gipson CD, Kupchik YM, Shen H. , Reissner KJ, โทมัส CA, Kalivas PW (2013a) อาการกำเริบที่เกิดจากการชี้นำการทำนายโคเคนขึ้นอยู่กับความแรงของ synaptic ชั่วคราว เซลล์ประสาท 77, 867 – 872 10.1016 / j.neuron.2013.01.005 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
32. Gipson CD, Reissner KJ, Kupchik YM, Smith ACW, Stankeviciute N. , Hensley-Simon ME, et al. . (2013b) การคืนสถานะของการค้นหานิโคตินนั้นถูกสื่อกลางโดยปั้นกลูตามาเทอริก พร Natl Acad วิทย์ สหรัฐอเมริกา 110, 9124 – 9129 10.1073 / pnas.1220591110 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
33. Goriounova NA, Mansvelder HD (2012) การได้รับสารนิโคตินในช่วงวัยรุ่นนำไปสู่การเปลี่ยนแปลงระยะสั้นและระยะยาวในการปั้นแบบขึ้นอยู่กับเวลาที่ขัดขวางในเยื่อหุ้มสมองหนูด้านหน้า J. Neurosci 32, 10484 – 10493 10.1523 / JNEUROSCI.5502-11.2012 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
34. Grimm JW, Hope BT, Wise RA, Shaham Y. (2001) Neuroadaptation บ่มเพาะความอยากโคเคนหลังจากถอนตัว ธรรมชาติ 412, 141 – 142 10.1038 / 35084134 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
35. Groenewegen HJ, Wright CI, Beijer AV, Voorn P. (1999) การบรรจบกันและการแยกของอินพุตและเอาต์พุตของช่องท้อง แอน NY Acad วิทย์ 877, 49 – 63 10.1111 / j.1749-6632.1999.tb09260.x [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
36. Grundey J. , Thirugnanasambandam N. , Kaminsky K. , Drees A. , Skwirba AC, Lang N. , และคณะ . (2012) ความผิดปกติของระบบประสาทในผู้สูบบุหรี่นั้นได้รับการแก้ไขภายใต้การถอนตัวและบางส่วนถูก จำกัด โดยการแสดงออกของนิโคติน J. Neurosci 32, 4156 – 4162 10.1523 / JNEUROSCI.3660-11.2012 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
37. Heidbreder CA, Groenewegen HJ (2003) เยื่อหุ้มสมอง prefrontal อยู่ตรงกลางในหนู: หลักฐานสำหรับความแตกต่าง dorso-ventral ขึ้นอยู่กับลักษณะการทำงานและกายวิภาค Neurosci Biobehav Rev. 27, 555 – 579 10.1016 / j.neubiorev.2003.09.003 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
38. ฮูเวอร์ดับบลิว, Vertes R. (2007) การวิเคราะห์ทางกายวิภาคของการคาดคะเนส่วนต่อเนื้อเยื่อนอก prefrontal ในหนู โครงสร้างสมอง funct 212, 149 – 179 10.1007 / s00429-007-0150-4 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
39. Huang YH, Lin Y. , Mu P. , Lee BR, Brown TE, Wayman G. , และคณะ . (2009) ในร่างกายโคเคนประสบการณ์สร้างความเงียบ เซลล์ประสาท 63, 40 – 47 10.1016 / j.neuron.2009.06.007 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
40. Isaac JTR, Ashby MC, McBain CJ (2007) บทบาทของหน่วยย่อย GluR2 ในฟังก์ชันตัวรับ AMPA และพลาสติกซินแนป เซลล์ประสาท 54, 859 – 871 10.1016 / j.neuron.2007.06.001 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
41. Isaac JT, Nicoll RA, Malenka RC (1995) หลักฐานการซิงก์เงียบ: ความหมายสำหรับการแสดงออกของ LTP เซลล์ประสาท 15, 427 – 434 10.1016 / 0896-6273 (95) 90046-2 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
42. Johnson SW, North RA (1992) Opioids กระตุ้นเซลล์โดปามีนโดยการทำ hyperpolarization J. Neurosci 12, 483 – 488 [PubMed]
43. Kalivas PW (2009) สมมุติฐานสภาวะสมดุลของกลูตาเมตของการเสพติด ชัยนาท รายได้ Neurosci 10, 561 – 572 10.1038 / nrn2515 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
44. Kalivas PW, Churchill L. , Klitenick MA (1993) GABA และ enkephalin ประมาณการจากนิวเคลียส accumbens และท้อง pallidum ไปยังพื้นที่ tegmental หน้าท้อง ประสาทวิทยาศาสตร์ 57, 1047 – 1060 10.1016 / 0306-4522 (93) 90048-k [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
45. Kasanetz F. , Deroche-Gamonet V. , Berson N. , Balado E. , Lafourcade M. , Manzoni O. , et al. . (2010) การเปลี่ยนไปสู่การเสพติดสัมพันธ์กับการด้อยค่าถาวรในพลาสติกซินแนปติก วิทยาศาสตร์ 328, 1709 – 1712 10.1126 / วิทยาศาสตร์ 1187801 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
46. Knackstedt LA, Melendez RI, Kalivas PW (2010) Ceftriaxone เรียกคืนสภาวะสมดุลของกลูตาเมตและป้องกันการกำเริบของการหาโคเคน Biol จิตเวชศาสตร์ 67, 81 – 84 10.1016 / j.biopsych.2009.07.018 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
47. Koch G. , Ponzo V. , Di Lorenzo F. , Caltagirone C. , Veniero D. (2013) Hebbian และ anti-hebbian spike-time-dependent plasticity ของการเชื่อมต่อเยื่อหุ้มสมอง - เยื่อหุ้มสมองของมนุษย์ J. Neurosci 33, 9725 – 9733 10.1523 / JNEUROSCI.4988-12.2013 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
48. Kourrich S. , Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ (2007) ประสบการณ์โคเคนจะควบคุมพลาสติกซินแนปติกแบบสองทิศทางในนิวเคลียส J. Neurosci 27, 7921 – 7928 10.1523 / jneurosci.1859-07.2007 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
49. Koya E. , Cruz FC, Ator R. , Golden SA, Hoffman AF, Lupica CR, และคณะ . (2012) ไซแนปส์เงียบในนิวเคลียสที่กระตุ้นการทำงานแบบเลือกจะทำหน้าที่กระตุ้นเซลล์ประสาทหลังจากการแพ้โคเคน ชัยนาท Neurosci 15, 1556 – 1562 10.1038 / nn.3232 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
50. Koya E. , Golden SA, Harvey BK, Guez-Barber DH, Berkow A. , Simmons DE, et al. . (2009) การหยุดชะงักตามเป้าหมายของเซลล์ประสาทที่เปิดใช้งานโคเคน accumbens ป้องกันไม่ให้เกิดอาการแพ้ตามบริบท ชัยนาท Neurosci 12, 1069 – 1073 10.1038 / nn.2364 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
51. Kreple CJ, Lu Y. , Taugher RJ, Schwager-Gutman AL, Du J. , Stump M. , et al. . (2014) ช่องทางที่รับรู้ถึงกรดช่วยในการส่งผ่าน synaptic และยับยั้งการเกิดโคเคน ชัยนาท Neurosci 17, 1083 – 1091 10.1038 / nn.3750 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
52. LaLumiere RT, Smith KC, Kalivas PW (2012) การแข่งขันวงจรประสาทในการค้นหาโคเคน: บทบาทของเยื่อหุ้มสมองอักเสบและนิวเคลียส Eur J. Neurosci 35, 614 – 622 10.1111 / j.1460-9568.2012.07991.x [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
53. Lammel S. , Ion DI, Roeper J. , Malenka RC (2011) การปรับเฉพาะเซลล์ประสาทโดปามีนที่ฉายโดยการกระตุ้นแบบ aversive และการให้รางวัล เซลล์ประสาท 70, 855 – 862 10.1016 / j.neuron.2011.03.025 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
54. Lammel S. , Lim BK, Malenka RC (2013) ให้รางวัลและความเกลียดชังในระบบโดปามีนส่วนกลางที่ต่างกัน เภสัชวิทยาประสาทวิทยา 76, 351 – 359 10.1016 / j.neuropharm.2013.03.019 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
55. Lammel S. , Lim BK, Ran C. , Huang KW, Betley MJ, Tye KM, และคณะ . (2012) การควบคุมเฉพาะของรางวัลและความเกลียดชังในพื้นที่หน้าท้องด้านล่าง ธรรมชาติ 491, 212 – 217 10.1038 / nature11527 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
56. LaRowe SD, Myrick H. , Hedden S. , Mardikian PN, Saladin M. , McRae A. , et al. . (2007) ความต้องการโคเคนลดลงจาก N-Acetylcysteine ​​หรือไม่? am J. จิตเวชศาสตร์ 164, 1115 – 1117 10.1176 / ajp.2007.164.7.1115 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
57. Lecca S. , Meye FJ, Mameli M. (2014) habenula ด้านข้างในการเสพติดและภาวะซึมเศร้า: ภาพรวมกายวิภาค synaptic และพฤติกรรม Eur J. Neurosci 39, 1170 – 1178 10.1111 / ejn.12480 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
58. Lee BR, Ma Y.-Y. , Huang YH, Wang X. , Otaka M. , Ishikawa M. , et al. . (2013) การเจริญเติบโตของไซแนปส์เงียบในการประมาณการ amygdala-accumbens ก่อให้เกิดการบ่มของความอยากโคเคน ชัยนาท Neurosci 16, 1644 – 1651 10.1038 / nn.3533 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
59. Liu Q.-S. , Pu L. , Poo M.-M. (2005) การสัมผัสโคเคนซ้ำ ๆ ในร่างกายช่วยให้การเหนี่ยวนำ LTP ในเซลล์ประสาทโดปามีนในสมองส่วนกลาง ธรรมชาติ 437, 1027 – 1031 10.1038 / nature04050 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
60. Lu H. , Cheng P.-L. , Lim BK, Khoshnevisrad N. , Poo M.-M. (2010) BDNF ที่เพิ่มขึ้นหลังจากการถอนโคเคนช่วย LTP ในเยื่อหุ้มสมอง prefrontal โดยการยับยั้งการยับยั้ง GABA เซลล์ประสาท 67, 821 – 833 10.1016 / j.neuron.2010.08.012 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
61. Lu M.-K. , Tsai C.-H. , Ziemann U. (2012) ซีรีเบลลัมกับคอร์เทกซ์ยนต์กระตุ้นการเชื่อมโยงแบบคู่ทำให้เกิดความเหมือนพลาสติก STDP แบบสองทิศทางในคอร์เทกซ์ยนต์มนุษย์ ด้านหน้า ครวญเพลง Neurosci 6: 260 10.3389 / fnhum.2012.00260 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
62. Lüscher C. (2013) ยาเสพติดที่เกิดจาก synaptic พลาสติกทำให้เกิดพฤติกรรมเสพติด J. Neurosci 33, 17641 – 17646 10.1523 / JNEUROSCI.3406-13.2013 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
63. Lüscher C. , Malenka RC (2011) ยาเสพติดที่เกิดจาก synaptic ปั้นในการเสพติด: จากการเปลี่ยนแปลงโมเลกุลการเปลี่ยนแปลงวงจร เซลล์ประสาท 69, 650 – 663 10.1016 / j.neuron.2011.01.017 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
64. Luu P. , Malenka RC (2008) ระยะเวลานานขึ้นอยู่กับศักยภาพของเข็มในเซลล์โดปามีนในพื้นที่ Ventral Tegmental ต้องใช้ PKC J. Neurophysiol 100, 533 – 538 10.1152 / jn.01384.2007 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
65. Mameli M. , Balland B. , Luján R. , Lüscher C. (2007) การสังเคราะห์อย่างรวดเร็วและการแทรก synaptic ของ GluR2 สำหรับ mGluR-LTD ในพื้นที่หน้าท้อง วิทยาศาสตร์ 317, 530 – 533 10.1126 / วิทยาศาสตร์ 1142365 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
66. Mameli M. , Bellone C. , MTC สีน้ำตาล, Lüscher C. (2011) โคเคน inverted กฎสำหรับปั้นพลาสติก synaptic ของการส่งกลูตาเมตในพื้นที่หน้าท้อง ชัยนาท Neurosci 14, 414 – 416 10.1038 / nn.2763 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
67. Mameli M. , Halbout B. , Creton C. , Engblom D. , Parkitna JR, Spanagel R. , et al. . (2009) โคเคนที่เกิดจากการสังเคราะห์โคเคนปรากฏตัว: การคงอยู่ใน VTA ทำให้เกิดการปรับตัวใน NAc ชัยนาท Neurosci 12, 1036 – 1041 10.1038 / nn.2367 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
68. Mansvelder HD, Keath JR, McGehee DS (2002) กลไกแบบซินแนทิกช่วยรองรับความตื่นเต้นง่ายในการให้รางวัลแก่สมอง เซลล์ประสาท 33, 905 – 919 10.1016 / s0896-6273 (02) 00625-6 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
69. Mansvelder HD, McGehee DS (2000) potentiation ในระยะยาวของสารกระตุ้นเพื่อกระตุ้นพื้นที่สมองโดยนิโคติน เซลล์ประสาท 27, 349 – 357 10.1016 / s0896-6273 (00) 00042-8 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
70. Mao D. , Gallagher K. , McGehee DS (2011) ศักยภาพของนิโคตินในการกระตุ้นการป้อนข้อมูลไปยังเซลล์ประสาทโดปามีนในพื้นที่หน้าท้อง J. Neurosci 31, 6710 – 6720 10.1523 / JNEUROSCI.5671-10.2011 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
71. Mardikian PN, LaRowe SD, Hedden S. , Kalivas PW, Malcolm RJ (2007) การศึกษาแบบเปิดฉลากของ N-acetylcysteine ​​สำหรับการรักษาผู้ติดยาเสพติดโคเคน: การศึกษานำร่อง Prog Neuropsychopharmacol Biol จิตเวชศาสตร์ 31, 389 – 394 10.1016 / j.pnpbp.2006.10.001 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
72. Maroteaux M. , Mameli M. (2012) โคเคนกระตุ้นให้เกิดการปั้นแบบซินแนปปีแบบเฉพาะเจาะจงของเซลล์ประสาท habenula ด้านข้าง J. Neurosci 32, 12641 – 12646 10.1523 / JNEUROSCI.2405-12.2012 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
73. Martin M. , Chen BT, Hopf FW, Bowers MS, Bonci A. (2006) การจัดการตนเองของโคเคนเลือกที่จะยกเลิก LTD ในแกนกลางของนิวเคลียส accumbens ชัยนาท Neurosci 9, 868 – 869 10.1038 / nn1713 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
74. Maskos U. , Molles BE, Pons S. , Besson M. , Guiard BP, Guilloux JP, et al. . (2005) การเสริมแรงนิโคตินและการรับรู้ได้รับการฟื้นฟูโดยการแสดงออกของผู้รับนิโคติน ธรรมชาติ 436, 103 – 107 10.1038 / nature03694 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
75. Mato S. , Chevaleyre V. , Robbe D. , Pazos A. , Castillo PE, Manzoni OJ (2004) การสัมผัสในร่างกายเพียงครั้งเดียวเพื่อเดลต้า 9THC บล็อกพลาสติกซินดิแคปแบบ ชัยนาท Neurosci 7, 585 – 586 10.1038 / nn1251 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
76. Moussawi K. , Pacchioni A. , Moran M. , Olive MF, Gass JT, Lavin A. , et al. . (2009) N-Acetylcysteine ​​ย้อนกลับ metaplasticity โคเคนที่เกิดขึ้น ชัยนาท Neurosci 12, 182 – 189 10.1038 / nn.2250 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
77. Niehaus JL, Murali M. , Kauer JA (2010) การใช้ยาในทางที่ผิดและความเครียดส่งผลให้ LTP มีฤทธิ์ยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ในบริเวณหน้าท้อง Eur J. Neurosci 32, 108 – 117 10.1111 / j.1460-9568.2010.07256.x [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
78. Pascoli V. , Terrier J. , Espallergues J. , Valjent E. , O'Connor EC, Lüscher C. (2014) รูปแบบที่แตกต่างของส่วนประกอบการควบคุมความเป็นพลาสติกที่ปรากฏในโคเคนของการกำเริบของโรค ธรรมชาติ 509, 459 – 464 10.1038 / nature13257 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
79. Pascoli V. , Turiault M. , Lüscher C. (2012) การกลับตัวของ potentiation synaptic โคเคนปรากฏปรากฏรีเซ็ตพฤติกรรมการปรับตัวที่เกิดจากยา ธรรมชาติ 481, 71 – 75 10.1038 / nature10709 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
80. Peters J. , LaLumiere RT, Kalivas PW (2008) เยื่อหุ้มสมองส่วนหน้าของ Infralimbic มีหน้าที่ยับยั้งการหาโคเคนในหนูที่ดับไฟ J. Neurosci 28, 6046 – 6053 10.1523 / JNEUROSCI.1045-08.2008 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
81. Ping A. , Xi J. , Prasad BM, Wang MH, Kruzich PJ (2008) การมีส่วนร่วมของนิวเคลียส accumbens แกนและเปลือก GluR1 ที่มี AMPA receptors ใน AMPA- และสถานะโคเคนที่เตรียมไว้ในโคเคนของพฤติกรรมการแสวงหาโคเคน ความต้านทานของสมอง 1215, 173 – 182 10.1016 / j.brainres.2008.03.088 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
82. Robinson TE, Kolb B. (2004) โครงสร้างพลาสติกที่เกี่ยวข้องกับการสัมผัสกับยาเสพติด Neuropharmacology 47 (Suppl. 1), 33 – 46 10.1016 / j.neuropharm.2004.06.025 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
83. Saal D. , Dong Y. , Bonci A. , Malenka RC (2003) ยาเสพติดของการละเมิดและความเครียดทำให้เกิดการปรับตัว synaptic ทั่วไปในเซลล์ประสาทโดปามีน เซลล์ประสาท 37, 577 – 582 10.1016 / s0896-6273 (03) 00021-7 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
84. Schramm-Sapyta NL, Olsen CM, Winder DG (2006) การจัดการตนเองของโคเคนลดการตอบสนองต่อการกระตุ้นในนิวเคลียสของหนู Neuropsychopharmacology 31, 1444 – 1451 10.1038 / sj.npp.1300918 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
85. Schultz W. (1998) สัญญาณรางวัลทำนายของเซลล์ประสาทโดปามีน J. Neurophysiol 80, 1 – 27 [PubMed]
86. Shen H.-W. , Scofield MD, Boger H. , Hensley M. , Kalivas PW (2014) Synaptic glutamate spillover เนื่องจากการบริโภคกลูตาเมตที่บกพร่อง J. Neurosci 34, 5649 – 5657 10.1523 / JNEUROSCI.4564-13.2014 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
87. Stefan K. , Kunesch E. , Benecke R. , Cohen LG, Classen J. (2002) กลไกของการเพิ่มประสิทธิภาพของความตื่นเต้นง่ายยนต์เยื่อหุ้มสมองของมนุษย์เกิดจากการกระตุ้นการเชื่อมโยงคู่ interventional J. Physiol 543, 699 – 708 10.1113 / jphysiol.2002.023317 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
88. Stefan K. , Kunesch E. , Cohen LG, Benecke R. , Classen J. (2000) การเหนี่ยวนำของพลาสติกในเยื่อหุ้มสมองมนุษย์โดยการกระตุ้นการเชื่อมโยงคู่ สมอง 123, 572 – 584 10.1093 / สมอง / 123.3.572 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
89. Steffensen SC, Svingos AL, Pickel VM, Henriksen SJ (1998) การศึกษาสมบัติทางไฟฟ้าวิทยาของเซลล์ประสาท GABAergic ในบริเวณหน้าท้อง J. Neurosci 18, 8003 – 8015 [PubMed]
90. Sun W. , Rebec GV (2006) การบริหารตนเองของโคเคนซ้ำแล้วซ้ำอีกจะเปลี่ยนแปลงการประมวลผลข้อมูลที่เกี่ยวข้องกับโคเคนในเยื่อหุ้มสมองส่วนหน้าหนู J. Neurosci 26, 8004 – 8008 10.1523 / jneurosci.1413-06.2006 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
91. Swanson LW (1982) การคาดการณ์ของพื้นที่หน้าท้องและภูมิภาคใกล้เคียง: การรวมตัวติดตามถอยหลังเข้าคลองฟลูออเรสเซนต์และการศึกษาอิมมูโนฟลูออเรสเซนต์ในหนู ความต้านทานของสมอง วัว. 9, 321 – 353 10.1016 / 0361-9230 (82) 90145-9 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
92. Szabo B. , Siemes S. , Wallmichrath I. (2002) การยับยั้งของสารสื่อประสาท GABAergic ในพื้นที่ tegmental หน้าท้องโดย cannabinoids Eur J. Neurosci 15, 2057 – 2061 10.1046 / j.1460-9568.2002.02041.x [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
93. Tan KR, Brown M. , Labouèbe G. , Yvon C. , Creton C. , Fritschy J.-M. , et al. . (2010) ฐานประสาทสำหรับคุณสมบัติเสพติดของเบนโซ ธรรมชาติ 463, 769 – 774 10.1038 / nature08758 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
94. Tang W. , Wesley M. , Freeman WM, Liang B. , Hemby SE (2004) การเปลี่ยนแปลงในหน่วยรับไอโซโทปกลูตาเมต subunits ระหว่างการดื่มสุราโคเคนการจัดการตนเองและการถอนตัวในหนู J. Neurochem 89, 1021 – 1033 10.1111 / j.1471-4159.2004.02392.x [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
95. Testa-Silva G. , Verhoog MB, Goriounova NA, Loebel A. , Hjorth J. , Baayen JC, et al. . (2010) มนุษย์ synapses แสดงหน้าต่างชั่วคราวกว้างสำหรับปั้น - ขึ้นอยู่กับเวลาขัดขวาง ด้านหน้า Synaptic Neurosci 2: 12 10.3389 / fnsyn.2010.00012 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
96. Testa-Silva G. , Verhoog MB, Linaro D. , de Kock CP, Baayen JC, Meredith RM, และคณะ . (2014) การสื่อสารข้อมูลแบนด์วิดธ์สูงและการติดตามความถี่ใน neocortex ของมนุษย์ PLOS Biol 12: e1002007 10.1371 / journal.pbio.1002007 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
97. Thabit MN, Ueki Y. , Koganemaru S. , Fawi G. , Fukuyama H. ​​, Mima T. (2010) การกระตุ้นการเคลื่อนไหวของเยื่อหุ้มสมองที่เกี่ยวข้องกับการเคลื่อนไหวสามารถกระตุ้นปั้นปั้นมนุษย์มอเตอร์ J. Neurosci 30, 11529 – 11536 10.1523 / JNEUROSCI.1829-10.2010 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
98. Thomas MJ, Beurrier C. , Bonci A. , Malenka RC (2001) ภาวะซึมเศร้าในระยะยาวในนิวเคลียส accumbens: ความสัมพันธ์ของระบบประสาทไวต่อพฤติกรรมกับโคเคน ชัยนาท Neurosci 4, 1217 – 1223 10.1038 / nn757 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
99. Tolu S. , Eddine R. , Marti F. , David V. , Graupner M. , Pons S. , และคณะ . (2013) การเปิดใช้งานร่วมกันของเซลล์ประสาท VTA DA และ GABA เป็นสื่อกลางในการเสริมแรงนิโคติน mol จิตเวชศาสตร์ 18, 382 – 393 10.1038 / mp.2012.83 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
100. MA ยกเว้น, Whistler JL, Malenka RC, Bonci A. (2001) การสัมผัสโคเคนเดี่ยวในร่างกายทำให้เกิดความสามารถในระยะยาวในเซลล์ประสาทโดปามีน ธรรมชาติ 411, 583 – 587 10.1038 / 35079077 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
101. สำนักงานยาเสพติดและอาชญากรรมแห่งสหประชาชาติ (2014) รายงานยาโลก 2014 เฮิร์นดอน, เวอร์จิเนีย: สิ่งพิมพ์ของสหประชาชาติ
102. Van den Oever MC, Goriounova NA, Li KW, van der Schors RC, Binnekade R. , Schoffelmeer ANM, และคณะ . (2008) เยื่อหุ้มสมองส่วนหน้าของ AMPA ผู้รับมีความสำคัญต่อการกำเริบของโรคเฮโรอีน ชัยนาท Neurosci 11, 1053 – 1058 10.1038 / nn.2165 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
103. Van den Oever MC, Lubbers BR, Goriounova NA, Li KW, van der Schors RC, Loos M. , et al. . (2010) extracellular matrix plasticity และการยับยั้ง GABAergic ของเซลล์เสี้ยมนอกเยื่อหุ้มสมอง prefrontal ช่วยอำนวยความสะดวกในการกำเริบของโรคเฮโรอีน Neuropsychopharmacology 35, 2120 – 2133 10.1038 / npp.2010.90 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
104. Van den Oever MC, Spijker S. , Smit AB (2012) “ พยาธิวิทยา synaptic ของการติดยาเสพติด,” ใน Synaptic Plasticity ความก้าวหน้าในการแพทย์การทดลองและชีววิทยา, eds Kreutz MR, Sala C. , บรรณาธิการ (เวียนนา: สปริงเกอร์เวียนนา;), 469 – 491
105. Verhoog MB, Goriounova NA, Obermayer J. , Stroeder J. , Hjorth JJJ, เทสต้า - ซิลวาจี, และคณะ . (2013) กลไกพื้นฐานกฎสำหรับพลาสติกเชื่อมโยงที่ประสาทวิทยามนุษย์ neocortical J. Neurosci 33, 17197 – 17208 10.1523 / jneurosci.3158-13.2013 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
106. Volkow ND, พรานล่าสัตว์ JS, Wang G.-J. (2003) สมองมนุษย์ที่เสพติด: ข้อมูลเชิงลึกจากการศึกษาด้านภาพ เจ. คลีนิก ลงทุน. 111, 1444 – 1451 10.1172 / jci200318533 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
107. Volkow N. , Li T.-K. (2005) ประสาทวิทยาศาสตร์ของการติดยาเสพติด ชัยนาท Neurosci 8, 1429 – 1430 10.1038 / nn1105-1429 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
108. Washburn MS, Dingledine R. (1996) บล็อกของ alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) ตัวรับโดย polyamines และ polyamine toxins เจ Pharmacol ประสบการณ์ Ther 278, 669 – 678 [PubMed]
109. วิลเลียมส์ JM, Galli A. (2006) ผู้ขนส่งโดพามีน: การควบคุมชายแดนอย่างระมัดระวังสำหรับการดำเนินการทางจิต handb ประสบการณ์ Pharmacol 175, 215 – 232 10.1007 / 3-540-29784-7_11 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
110. Wise RA (2004) โดปามีนการเรียนรู้และแรงจูงใจ ชัยนาท รายได้ Neurosci 5, 483 – 494 10.1038 / nrn1406 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
111. Wolf ME, Ferrario CR (2010) แอมป์พลาสติกรีเซพเตอร์ในนิวเคลียส accumbens หลังจากสัมผัสโคเคนซ้ำ ๆ Neurosci Biobehav Rev. 35, 185 – 211 10.1016 / j.neubiorev.2010.01.013 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
112. Wolf ME, Tseng KY (2012) ตัวรับ AMPA ที่ซึมผ่านได้ของแคลเซียมใน VTA และนิวเคลียสมีอาการแพ้หลังจากได้รับโคเคน: เมื่อไรอย่างไรและทำไม? ด้านหน้า mol Neurosci 5: 72 10.3389 / fnmol.2012.00072 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
113. Wolters A. , Sandbrink F. , Schlottmann A. , Kunesch E. , Stefan K. , Cohen LG, และคณะ . (2003) การปกครองแบบไม่สมมาตรของชาวเฮบเบียนชั่วคราวที่ควบคุมพลาสติกในเยื่อหุ้มสมองมนุษย์ J. Neurophysiol 89, 2339 – 2345 10.1152 / jn.00900.2002 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
114. Wolters A. , Schmidt A. , Schramm A. , Zeller D. , Naumann M. , Kunesch E. , et al. . (2005) ปั้นขึ้นอยู่กับเวลาในเยื่อหุ้มสมองหลักของมนุษย์ somatosensory J. Physiol 565, 1039 – 1052 10.1113 / jphysiol.2005.084954 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
115. องค์การอนามัยโลก (2008) ภาระของโรคทั่วโลก: การปรับปรุง 2004 เจนีวา: กดองค์การอนามัยโลก
116. หยวนต. Mameli M. , O 'Connor EC, Dey PN, Verpelli C. , Sala C. , et al. . (2013) การแสดงออกของพลาสติกซินแนปติกแบบโคเคนปรากฏโดย GluN3A ที่ประกอบด้วย NMDA receptors เซลล์ประสาท 80, 1025 – 1038 10.1016 / j.neuron.2013.07.050 [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]
117. Zweifel LS, Argilli E. , Bonci A. , Palmiter RD (2008) บทบาทของตัวรับ NMDA ในเซลล์ประสาทโดปามีนเพื่อความเป็นพลาสติกและพฤติกรรมการเสพติด เซลล์ประสาท 59, 486 – 496 10.1016 / j.neuron.2008.05.028 [บทความฟรี PMC] [PubMed] [ข้ามอ้างอิง]