กลไกประสาทสำหรับกระบวนการสร้างแรงบันดาลใจของคู่ต่อสู้ในการเสพติด (2008)

Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci ต.ค. 12, 2008; 363 (1507): 3113 – 3123

เผยแพร่ออนไลน์ Jul 24, 2008 ดอย:  10.1098 / rstb.2008.0094

PMCID: PMC2607326

บทความนี้ได้รับ อ้างถึงโดย บทความอื่น ๆ ใน PMC

ไปที่:

นามธรรม

แนวความคิดของการติดยาเสพติดเป็นความผิดปกติซึ่งมีปริมาณยาเสพติดมากเกินไปและการสูญเสียการควบคุมการบริโภคต้องมีกลไกแรงจูงใจ กระบวนการฝ่ายตรงข้ามเป็นทฤษฎีที่สร้างแรงบันดาลใจสำหรับการเสริมแรงเชิงลบของการพึ่งพายาเสพติดได้ต้องการคำอธิบาย neurobiological นาน องค์ประกอบทางเคมีประสาทที่สำคัญที่เกี่ยวข้องกับการให้รางวัลและความเครียดภายในโครงสร้างฐาน forebrain ที่เกี่ยวข้องกับ ventral striatum และ amygdala ที่ขยายออกไปนั้นได้รับการตั้งสมมติฐานว่ามีการควบคุมการติดยาเสพติดเพื่อถ่ายทอดกระบวนการสร้างแรงบันดาลใจของคู่ต่อสู้ องค์ประกอบทางเคมีประสาทเฉพาะในโครงสร้างเหล่านี้ไม่เพียง แต่ลดลงในการให้รางวัลสารสื่อประสาทเช่นโดปามีนและเปปไทด์ opioid ใน ventral striatum แต่ยังรวมถึงการสรรหาระบบความเครียดของสมองเช่น corticotropin-releasing factor (CRF), noradrenaline และ dynorphin การถอนแบบเฉียบพลันจากยาเสพติดที่สำคัญทั้งหมดทำให้เกิดการเพิ่มขึ้นของเกณฑ์การให้รางวัลการตอบสนองต่อความวิตกกังวลและระดับ extracellular ของ CRF ในส่วนกลางของ amygdala คู่อริตัวรับ CRF บล็อกปริมาณยาที่มากเกินไปที่เกิดจากการพึ่งพา ระบบตอบสนองต่อความเครียดของสมองนั้นได้รับการตั้งสมมุติฐานว่าจะเปิดใช้งานโดยการรับประทานยามากเกินไปอย่างเฉียบพลันเพื่อให้ไวต่อความรู้สึกในระหว่างการถอนออกซ้ำ ๆ เพื่อคงอยู่ในการเลิกบุหรี่ยืดเยื้อและนำไปสู่การกำเริบของความเครียด การรวมกันของการสูญเสียการทำงานของรางวัลและการรับสมัครของระบบความเครียดในสมองให้พื้นฐานทางเคมีประสาทที่มีประสิทธิภาพสำหรับกระบวนการสร้างแรงบันดาลใจของฝ่ายตรงข้ามที่มีสมมติฐานยาวซึ่งรับผิดชอบในการติดยาขับเสริมแรงเชิงลบ

คำสำคัญ: การเสพติด, กระบวนการของฝ่ายตรงข้าม, ความเครียด, อะมิกดาล่าขยาย, corticotropin-factor

1 นิยามและกรอบแนวคิด

การติดยาเสพติดหรือที่เรียกว่าการพึ่งพาสารเคมีเป็นอาการกำเริบเรื้อรังโดย: (i) การบังคับให้ค้นหาและใช้ยา (ii) การสูญเสียการควบคุมในการ จำกัด การบริโภคและ (iii) การเกิดขึ้นของสภาวะอารมณ์เชิงลบ (เช่น dysphoria, วิตกกังวล, หงุดหงิด) สะท้อนให้เห็นถึงอาการถอนแรงจูงใจเมื่อเข้าถึงยาเสพติดถูกป้องกัน (กำหนดไว้ที่นี่เป็นการพึ่งพา; Koob & Le Moal 1997). ติดยาเสพติด ถูกสันนิษฐานว่าเป็นเหมือนกับกลุ่มอาการของ การพึ่งพาสาร (ตามที่กำหนดไว้ในปัจจุบันโดย คู่มือการวินิจฉัยและสถิติของความผิดปกติทางจิต, 4th edn., สมาคมจิตแพทย์อเมริกัน 1994) ในทางคลินิกการใช้ยาเป็นครั้งคราว แต่มีข้อ จำกัด ด้วย ที่มีศักยภาพ สำหรับการละเมิดหรือการพึ่งพานั้นแตกต่างจากปริมาณยาที่เพิ่มขึ้นและการเกิดขึ้นของรัฐที่ขึ้นกับยาเสพติดเรื้อรัง

การติดยาเสพติดได้รับแนวคิดเป็นความผิดปกติที่เกี่ยวข้องกับองค์ประกอบของทั้งแรงกระตุ้นและ compulsivity (Koob & Le Moal 2008) องค์ประกอบของความหุนหันพลันแล่นและความหุนหันพลันแล่นทำให้เกิดวงจรการเสพติดที่ประกอบด้วยสามขั้นตอน -ลุ่มหลง / ความคาดหมาย; การดื่มสุรา / มึนเมาและ การถอน / ส่งผลกระทบเชิงลบ (รูป 1) - ซึ่งความหุนหันพลันแล่นมักครอบงำในระยะเริ่มแรกและความหุนหันพลันแล่นจะครอบงำที่ระยะขั้ว ในฐานะที่เป็นบุคคลที่ย้ายจากแรงกระตุ้นให้แรงผลักดัน, การเปลี่ยนแปลงที่เกิดขึ้นจากการเสริมแรงบวกขับพฤติกรรมแรงจูงใจในการเสริมแรงเชิงลบขับพฤติกรรมแรงจูงใจ (Koob 2004) ทั้งสามขั้นตอนนี้มีแนวความคิดเป็นปฏิสัมพันธ์กับแต่ละอื่น ๆ กลายเป็นรุนแรงมากขึ้นและในที่สุดนำไปสู่สถานะทางพยาธิวิทยาที่รู้จักกันว่าติดยาเสพติด (Koob & Le Moal 1997) ยาเสพติดที่แตกต่างกันสร้างรูปแบบที่แตกต่างกันของการเสพติดโดยเน้นส่วนประกอบที่แตกต่างกันของวงจรการติด (Koob อัล et. 2008) องค์ประกอบทั่วไปรวมถึงการดื่มสุรา / มึนเมา (ละครกับ psychostimulants และเอทานอล แต่ไม่อยู่กับนิโคติน), ถอน / ลบส่งผลกระทบ (ละครกับ opioids และแอลกอฮอล์ แต่ทั่วไปยาเสพติดทั้งหมดของการละเมิด) และความลุ่มหลง / ความคาดหวัง การทบทวนในปัจจุบันจะมุ่งเน้นไปที่บทบาทของรางวัลสมองและระบบความเครียดในคีย์เดียวและองค์ประกอบทั่วไปของการติดยาเสพติด: การถอน / ลบส่งผลกระทบต่อขั้นตอนของการติดยาเสพติด

รูป 1 

ไดอะแกรมที่อธิบายวงจรการติด - ความลุ่มหลง / ความคาดหมาย ('ความอยาก') การดื่มสุรา / ความมึนเมาและการถอน / ผลกระทบด้านลบ - ด้วยเกณฑ์ที่แตกต่างกันสำหรับการพึ่งพาสารที่รวมอยู่ใน วินิจฉัยและ ...

2 กระบวนการฝ่ายตรงข้ามและการติดยาเสพติด

(a) แรงจูงใจและกระบวนการของฝ่ายตรงข้าม

แรงจูงใจคือสภาวะที่สามารถนิยามได้ว่าเป็น 'แนวโน้มของสัตว์ทั้งหมดในการผลิตกิจกรรมที่จัดขึ้น' (Hebb 1972) และสถานะที่สร้างแรงบันดาลใจดังกล่าวไม่คงที่ แต่เปลี่ยนแปลงไปตามช่วงเวลา แนวคิดเรื่องแรงจูงใจเชื่อมโยงอย่างแยกไม่ออกกับสถานะทางเพศอารมณ์หรืออารมณ์ในการเสพติดในบริบทของพลวัตชั่วขณะโดยทฤษฎีการจูงใจของฝ่ายตรงข้ามของโซโลมอน โซโลมอนและคอร์บิท (1974) สมมุติว่าสถานะ hedonic, อารมณ์หรืออารมณ์เริ่มต้นเมื่อถูกปรับโดยระบบประสาทส่วนกลางด้วยกลไกที่ลดความเข้มของความรู้สึก hedonic ทฤษฎีแรงจูงใจกระบวนการของฝ่ายตรงข้ามถูกกำหนดโดยสองกระบวนการ ที่มีกระบวนการ รวมถึงความเคยชินหรืออารมณ์ความรู้สึก (หรือความอดทน) และ ขกระบวนการ รวมถึงการถอนอารมณ์หรือ hedonic (เว้น) a- กระบวนการประกอบด้วยการตอบสนอง hedonic บวกหรือลบเกิดขึ้นไม่นานหลังจากการนำเสนอของสิ่งเร้าความสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับความเข้มคุณภาพและระยะเวลาของ reinforcer และแสดงความอดทน ในทางตรงกันข้ามกระบวนการ b จะปรากฏขึ้นหลังจากที่กระบวนการยุติลงและเริ่มมีอาการเฉื่อยช้าสร้างเป็น asymptote ชะลอการสลายตัวและใหญ่ขึ้นด้วยการเปิดรับซ้ำ ๆ ดังนั้นพลวัตทางอารมณ์ของทฤษฎีกระบวนการของฝ่ายตรงข้ามจึงสร้างแรงจูงใจใหม่และโอกาสใหม่สำหรับการเสริมสร้างและเพิ่มพลังพฤติกรรม (โซโลมอน 1980).

จากมุมมองการใช้ยาของระบบสร้างแรงบันดาลใจสมองผลกระทบเริ่มต้นของยาเสพติด (a-process หรือการตอบสนอง hedonic บวก) ถูกตั้งสมมติฐานที่จะต่อต้านหรือต่อต้านโดย b-process เป็นการเปลี่ยนแปลง homeostatic ในระบบสมอง (รูป 2) สิ่งนี้ส่งผลกระทบต่อระบบควบคุมเป็นแนวความคิดเชิงลบเพียงครั้งเดียวในเชิงลบหรือห่วงคู่ต่อสู้ที่ต่อต้านสถานะกระตุ้นอารมณ์และยับยั้งหรือลดหรือออกทั้งหมดจากความเป็นกลาง hedonic (Solomon & Corbit 1974; ซีเกล 1975; Poulos & Cappell 1991) รัฐด้านอารมณ์ความรู้สึกที่ดีหรือน่ารังเกียจถูกตั้งสมมติฐานว่าจะถูกต่อต้านโดยอัตโนมัติโดยกลไกที่เป็นสื่อกลางจากส่วนกลางที่ลดความรุนแรงของสถานะทางอารมณ์เหล่านี้ ในทฤษฎีกระบวนการของฝ่ายตรงข้ามความอดทนและการพึ่งพานั้นเชื่อมโยงกันอย่างแยกไม่ออก (Solomon & Corbit 1974) ในบริบทของการพึ่งพายาเสพติดโซโลมอนแย้งว่าการปกครองตนเองสองสามครั้งแรกของยาเสพติดผลิตรูปแบบของการเปลี่ยนแปลงที่สร้างแรงบันดาลใจคล้ายกับที่ของกระบวนการหรือความรู้สึกสบายตามมาด้วยความรุนแรงลดลง หลังจากผลกระทบของการเสื่อมสภาพของยาเสพติดสถานะทางอารมณ์เชิงลบของฝ่ายตรงข้ามที่ปรากฏออกมาคือกระบวนการ b

รูป 2 

ทฤษฎีกระบวนการของฝ่ายตรงข้ามเกี่ยวกับการเปลี่ยนแปลงทางอารมณ์ที่เกี่ยวข้องกับการเสพติด (a) รูปแบบมาตรฐานของการเปลี่ยนแปลงทางอารมณ์ที่เกิดจากการกระตุ้นที่ไม่ จำกัด เงื่อนไขที่ค่อนข้างใหม่ (b) รูปแบบมาตรฐานของการเปลี่ยนแปลงทางอารมณ์ที่ผลิต ...

เมื่อไม่นานมานี้ทฤษฎีกระบวนการของฝ่ายตรงข้ามได้ถูกขยายไปสู่ขอบเขตของระบบประสาทชีววิทยาของการติดยาจากมุมมองของระบบประสาท มีการเสนอแบบจำลอง Allostatic ของระบบสร้างแรงจูงใจในสมองเพื่ออธิบายการเปลี่ยนแปลงอย่างต่อเนื่องของแรงจูงใจที่เกี่ยวข้องกับการพึ่งพาการเสพติด (Koob & Le Moal 2001, 2008) ในการกำหนดนี้การติดยาเสพติดเป็นแนวคิดที่เป็นวงจรของการเพิ่ม dysregulation ของสมองรางวัล / กลไกต่อต้านการให้รางวัลซึ่งส่งผลให้สถานะทางอารมณ์เชิงลบที่เอื้อต่อการใช้งานของยาเสพติดซึ่งต้องกระทำ กระบวนการตอบโต้เช่นฝ่ายตรงข้าม b- กระบวนการซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของข้อ จำกัด homeostatic ปกติของฟังก์ชั่นการให้รางวัลล้มเหลวที่จะกลับไปอยู่ในช่วง homeostatic ปกติ

กระบวนการตอบโต้เหล่านี้ถูกตั้งสมมติฐานให้เป็นสื่อกลางโดยสองกระบวนการ: ภายในและระหว่างระบบ neuroadaptations (Koob & Bloom 1988). ในการปรับตัวของระบบประสาทภายในระบบ 'องค์ประกอบการตอบสนองของเซลล์หลักต่อยาจะปรับตัวเพื่อต่อต้านฤทธิ์ของยา การคงอยู่ของผลข้างเคียงหลังจากที่ยาหายไปจะทำให้เกิดการตอบสนองต่อการถอนKoob & Bloom 1988, p. 720) neuroadaptation คือการเปลี่ยนแปลงระดับโมเลกุลหรือเซลลูล่าร์ภายในวงจรรางวัลที่กำหนดเพื่อรองรับการใช้งานเกินพิกัดของการประมวลผล hedonic ที่เกี่ยวข้องกับการติดยาเสพติดส่งผลให้การทำงานของรางวัลลดลง

ในระหว่างระบบ neuroadaptation, ระบบประสาทเคมีอื่น ๆ นอกเหนือจากที่เกี่ยวข้องกับผลบวกของยาเสพติดจะได้รับคัดเลือกหรือ dysregulated โดยการเปิดใช้งานเรื้อรังของระบบรางวัล (Koob & Bloom 1988) ดังนั้นการเปลี่ยนแปลงระบบประสาทระหว่างระบบจึงเป็นการเปลี่ยนวงจรซึ่งวงจรอื่น (วงจรป้องกันการให้รางวัล) ถูกเปิดใช้งานโดยวงจรรางวัลและมีการกระทำที่เป็นปฏิปักษ์และ จำกัด ฟังก์ชันรางวัลอีกครั้ง วัตถุประสงค์ของการตรวจสอบนี้คือการสำรวจการเปลี่ยนแปลง neuroadaptational ที่เกิดขึ้นในระบบอารมณ์สมองเพื่อบัญชีสำหรับการเปลี่ยนแปลง neurocircuitry ที่ผลิตกระบวนการของฝ่ายตรงข้ามซึ่งเราตั้งสมมติฐานมีบทบาทสำคัญในการบังคับของการติดยาเสพติด

(b) รูปแบบสัตว์ของการเสพติดที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการของฝ่ายตรงข้าม

แบบจำลองสัตว์ของการติดยาเสพติดโดยเฉพาะเช่นสารกระตุ้น, opioids, แอลกอฮอล์, นิโคตินและΔ9- Tetrahydrocannabinol สามารถกำหนดได้โดยแบบจำลองที่เกี่ยวข้องกับขั้นตอนต่าง ๆ ของวงจรการติด รูปแบบการให้รางวัลและการเสริมแรงของสัตว์ (ระยะการดื่มสุรา / มึนเมา) นั้นกว้างขวางและผ่านการตรวจสอบอย่างดีและรวมถึงการบริหารยาด้วยตนเองทางหลอดเลือดดำการตั้งค่าสถานที่ปรับอากาศและรางวัลการกระตุ้นสมอง (Shippenberg & Koob 2002; ตาราง 1) แบบจำลองการถอนตัว / ผลกระทบเชิงลบของสัตว์รวมถึงมาตรการของความเกลียดชังในสถานที่ปรับอากาศ (มากกว่าการตั้งค่า) เพื่อการตกตะกอนหรือการถอนตัวเองจากการบริหารเรื้อรังของยาเสพติดเพิ่มเกณฑ์การให้รางวัลโดยใช้รางวัลการกระตุ้นสมอง - พฤติกรรมการมอง (ตาราง 1) การดูแลตนเองที่เพิ่มขึ้นเช่นในสัตว์ที่พึ่งพาอาศัยกันได้ถูกสังเกตเห็นในขณะนี้ด้วยโคเคน, ยาบ้า, นิโคติน, เฮโรอีนและแอลกอฮอล์ (อาเหม็ด & โคอบ 1998; อาเหม็ด อัล et. 2000; โอเดลล์ อัล et. 2004; คิตะมุระ อัล et. 2006; จอร์จ อัล et. 2007; รูป 3) แบบจำลองนี้จะเป็นองค์ประกอบสำคัญสำหรับการประเมินความสำคัญของแรงจูงใจของการเปลี่ยนแปลงกระบวนการของฝ่ายตรงข้ามในการให้รางวัลสมองและระบบความเครียดในการติดยาเสพติดที่ระบุไว้ด้านล่าง รูปแบบสัตว์ของความลุ่มหลง / ความคาดหวัง ('ความอยาก') เกี่ยวข้องกับการคืนสถานะของการค้นหายาเสพติดหลังจากการสูญพันธุ์ที่นำออกมาโดยตัวยาเองโดยตัวชี้นำที่เชื่อมโยงกับยาเสพติดและการสัมผัสกับแรงกดดันไวสส์ อัล et. 2001; Shaham อัล et. 2003) และมาตรการในการเลิกบุหรี่ยืดเยื้อ (ตาราง 1) ในการคืนสถานะความเครียดที่เกิดจากแรงกดดันเฉียบพลันสามารถเริ่มต้นพฤติกรรมการแสวงหายาเสพติดในสัตว์ที่ได้รับการดับ ในหนูที่มีประวัติของการพึ่งพายาเสพติด, การเลิกบุหรี่ยืดเยื้อสามารถกำหนดเป็นระยะเวลาหลังจากการถอนเฉียบพลันได้หายไปมักจะสองถึงแปดสัปดาห์หลังยาเสพติด

รูป 3 

เพิ่มปริมาณยาเสพติดที่เกี่ยวข้องกับการเข้าถึงที่เพิ่มขึ้นและการพึ่งพา (a) ผลกระทบของความพร้อมใช้ยาต่อปริมาณโคเคน (ค่าเฉลี่ย± sem) ในการเข้าถึงระยะยาว (LgA) หนู (n= 12; แวดวงที่เต็มไป) แต่ไม่อยู่ในการเข้าถึงระยะสั้น (ShA) ของหนู (n= 12; แวดวงที่เปิด) ...
1 ตาราง 

ขั้นตอนของวงจรการติด

3 neuroadaptations ภายในระบบติดยาเสพติด

รางวัลการกระตุ้นสมองด้วยไฟฟ้าหรือการกระตุ้นด้วยตนเองในสมองนั้นมีประวัติยาวนานว่าเป็นตัวชี้วัดกิจกรรมของระบบการให้รางวัลสมองและผลกระทบที่เกิดจากการใช้ยาในทางที่ผิด ยาเสพติดทั้งหมดของการละเมิดเมื่อผู้บริหารอย่างรุนแรงลดเกณฑ์การกระตุ้นสมองรางวัล (Kornetsky & Esposito 1979) รางวัลการกระตุ้นสมองเกี่ยวข้องกับ neurocircuitry อย่างกว้างขวางในสมอง แต่เว็บไซต์ที่สำคัญที่สุดที่กำหนดโดยเกณฑ์ต่ำสุดที่เกี่ยวข้องกับวิถีของมัด forebrain อยู่ตรงกลางที่เชื่อมต่อกับพื้นที่ tegmental หน้าท้อง (VTA) กับฐาน forebrain (Olds & Milner 1954) ในขณะที่การเน้นมากถูกเน้นในขั้นต้นเกี่ยวกับบทบาทของระบบ monoamine จากน้อยไปมากในมัด forebrain ตรงกลาง, ระบบที่ไม่ใช่ dopaminergic อื่น ๆ ในมัดอยู่ตรงกลางมีบทบาทสำคัญอย่างชัดเจน (Hernandez อัล et. 2006).

มาตรการของรางวัลการทำงานของสมองในระหว่างการเลิกบุหรี่อย่างเฉียบพลันจากยาเสพติดที่สำคัญทั้งหมดที่มีศักยภาพในการพึ่งพาอาศัยได้เปิดเผยการเพิ่มขึ้นของเกณฑ์การให้รางวัลสมองที่วัดโดยรางวัลกระตุ้นสมองโดยตรง (Markou & Koob 1991; Schulteis อัล et. 1994, 1995; ไฮเดนจอร์แดน อัล et. 1998; การ์ดเนอร์และโวเรล 1998; แพ็ตเตอร์สัน อัล et. 2000) การเพิ่มขึ้นของเกณฑ์การให้รางวัลเหล่านี้อาจสะท้อนให้เห็นถึงการลดลงของกิจกรรมของระบบสารสื่อประสาทรางวัลในสมองส่วนกลางและ forebrain ที่เกี่ยวข้องในผลเสริมแรงเชิงบวกของยาเสพติด

ผลเสริมแรงแบบเฉียบพลันของยาเสพติดเป็นการละเมิดโดยการกระตุ้นของโดปามีน (seropin), เซโรโทนิน, เปปไทด์ opioid และระบบ uty-aminobutyric acid (GABA) ทั้งโดยการกระทำโดยตรงในฐาน forebrain (สะดุดตานิวเคลียส accumbens และนิวเคลียสกลางของ amygdala) หรือโดยการกระทำทางอ้อมใน VTA (Koob & Le Moal 2001; Nestler 2005; Koob 2006) มีหลักฐานมากมายที่สนับสนุนสมมุติฐานที่ว่าระบบ mesolimbic DA นั้นถูกกระตุ้นโดยยาจิตเวชในระหว่างการ จำกัด การเข้าถึงตนเองและในระดับหนึ่งโดยยาเสพติดทั้งหมด ระบบเซโรโทนินโดยเฉพาะที่เกี่ยวข้องกับเซโรโทนิน 5-HT1B การเปิดใช้งานตัวรับในนิวเคลียส accumbens ก็มีส่วนเกี่ยวข้องในผลเสริมแรงเฉียบพลันของยาเสพติด psychostimulant Opioid เปปไทด์ใน ventral striatum ได้รับการตั้งสมมติฐานเพื่อเป็นสื่อกลางในการเสริมฤทธิ์เฉียบพลันของการบริหารจัดการเอทานอลด้วยตนเองส่วนใหญ่ขึ้นอยู่กับผลของ opioid คู่อริ ตัวรับμ-Opioid ทั้งในนิวเคลียส accumbens และ VTA เป็นสื่อกลางในการเสริมฤทธิ์ของยา opioid ระบบ GABAergic เปิดใช้งานทั้งก่อนและหลัง synaptically ใน amygdala โดยเอทานอลในปริมาณที่ทำให้มึนเมาและ GABA คู่อริขัดขวางการบริหารตนเองของเอทานอล (ดูความคิดเห็นดู Nestler 2005; Koob 2006).

neuroadaptations ภายในระบบต่อการสัมผัสกับยาเสพติดเรื้อรังรวมถึงการลดลงในการทำงานของระบบสารสื่อประสาทเดียวกันใน neurocircuits เดียวกันที่เกี่ยวข้องในการเสริมผลเฉียบพลันของยาเสพติด การลดลงของกิจกรรมของระบบ mesolimbic DA และการลดลงของสารสื่อประสาท serotonergic ในนิวเคลียส accumbens เกิดขึ้นในระหว่างการถอนยาเสพติดในการศึกษาสัตว์ (ไวส์ อัล et. 1992, 1996) การศึกษาการถ่ายภาพในมนุษย์ที่ติดยาเสพติดได้แสดงให้เห็นถึงการลดลงอย่างต่อเนื่องยาวนานในจำนวนของ DA D2 ตัวรับในผู้ใช้ยาเสพติดเปรียบเทียบกับกลุ่มควบคุม (Volkow อัล et. 2002) นอกจากนี้ผู้เสพโคเคนยังลดการปลดปล่อย DA เพื่อตอบสนองต่อความท้าทายด้านเภสัชวิทยาด้วยยากระตุ้น (Volkow อัล et. 1997; มาร์ติเน อัล et. 2007) ลดจำนวน DA D2 ตัวรับควบคู่กับการลดลงของกิจกรรม dopaminergic ในโคเคนนิโคตินและแอลกอฮอล์ abusers ส่งผลให้ความไวลดลงของวงจรรางวัลเพื่อกระตุ้นโดย reinforcers ธรรมชาติ (Volkow & Fowler 2000; มาร์ติน SOLCH อัล et. 2001) การค้นพบเหล่านี้แนะนำให้ลดความไวโดยรวมขององค์ประกอบ DA ของวงจรรางวัลสำหรับผู้เสริมธรรมชาติและยาอื่น ๆ ในผู้ติดยาเสพติด

หลักฐานที่สำคัญสำหรับการเพิ่มความไวของกลไกการรับตัวรับในนิวเคลียส accumbens รวมถึงการกระตุ้น adenylate cyclase, โปรตีน kinase A, cyclic adenosine monophosphate การตอบสนอง - องค์ประกอบโปรตีนผูกพัน (CREB) และΔFosBได้รับการปฏิบัติในระหว่างการบริหารยาเสพติดตนเอง อัล et. 1995; ไนย์แอนด์เนสต์เลอร์ 1996; ชอว์ Lutchman อัล et. 2002; Nestler 2004; ดู Nestler 2008) และการตอบสนองของΔFosBนั้นถูกตั้งสมมติฐานเพื่อแสดงถึงการเปลี่ยนแปลงทางระบบประสาทที่ขยายไปสู่การเลิกบุหรี่ที่ยืดเยื้อ (Nestler & Malenka 2004).

การพึ่งพาแอลกอฮอล์นั้นสัมพันธ์กับการเปลี่ยนแปลงของสารสื่อประสาทใน GABAergic มานานแล้ว เอทานอลเรื้อรังลดลง GABAA ฟังก์ชั่นรับ (วันรุ่งขึ้น อัล et. 1988) และเพิ่มขึ้นในการปล่อย GABA ใน interneurons ในนิวเคลียสกลางของอะไมก้า (โรแบร์โต อัล et. 2004) การสังเกตว่า GABA ในปริมาณที่ต่ำมากA agonist muscimol เมื่อฉีดเข้าไปในนิวเคลียสส่วนกลางของ amygdala บล็อกเพิ่มปริมาณเอทานอลที่เกี่ยวข้องกับการถอนเฉียบพลันแสดงให้เห็นว่าการเปลี่ยนแปลงในการทำงานของฟังก์ชัน GABAergic ในส่วนกลางของ amygdala อาจมีความสำคัญในการสร้างแรงจูงใจเอทานอล (โรเบิร์ต อัล et. 1996).

ดังนั้นการลดลงของการให้สารสื่อประสาทรางวัลจึงถูกตั้งสมมติฐานเพื่อสะท้อนระบบประสาทภายในระบบและมีส่วนสำคัญในการสร้างแรงจูงใจในทางลบที่เกี่ยวข้องกับการเลิกยาเฉียบพลัน ฟังก์ชั่นระบบรางวัลลดลงยังคงอยู่ในรูปแบบของการเปลี่ยนแปลงทางชีวเคมีในระยะยาวที่นำไปสู่อาการทางคลินิกของการเลิกบุหรี่ยืดเยื้อและช่องโหว่ในการกำเริบของโรค ตัวอย่างเช่นในขณะที่การเปิดใช้งานของ CREB และ c-เหลวไหล ถูกกระตุ้นโดยการเปิดใช้งานระบบ DA นั้นค่อนข้างสั้นการเปลี่ยนแปลงระยะยาวในปัจจัยการถอดความอื่น ๆ เช่นΔFosBอาจยังคงมีอยู่เป็นเวลาหลายสัปดาห์ (Nestler อัล et. 2001).

4 neuroadaptations ระหว่างระบบในการติดยาเสพติด

เอนทิตี neuroanatomical เรียก amygdala ขยาย (Heimer & Alheid 1991) อาจเป็นตัวแทนของสารตั้งต้นทางกายวิภาคที่รวมระบบ arousal – stress ของสมองเข้ากับระบบประมวลผล hedonic เพื่อสร้างกระบวนการของฝ่ายตรงข้ามระหว่างระบบที่อธิบายไว้ข้างต้น amygdala ขยายประกอบด้วยนิวเคลียสกลางของ amygdala, นิวเคลียสเตียงของ stria terminalis และโซนเปลี่ยนผ่านใน subregion ตรงกลาง (เปลือก) ของนิวเคลียส accumbens แต่ละภูมิภาคมีความคล้ายคลึงกันทางด้านสถาปัตยกรรมและวงจร (Heimer & Alheid 1991) amygdala ขยายได้รับอวัยวะจากโครงสร้าง limbic เช่น amygdala basolateral และ hippocampus จำนวนมากและส่ง efferents ไปยังส่วนตรงกลางของ pallidum หน้าท้องและการฉายภาพขนาดใหญ่ไปยัง hypothalamus ด้านข้างดังนั้นเพิ่มเติมกำหนดพื้นที่สมองเฉพาะที่อินเทอร์เฟซ โครงสร้างที่มีระบบมอเตอร์ extrapyramidal (Alheid อัล et. 1995) amygdala ที่ขยายออกไปได้รับการตั้งสมมติฐานมานานแล้วว่าจะมีบทบาทสำคัญไม่เพียง แต่ในการปรับสภาพความกลัว (เลอดูซ์ 2000) แต่ยังอยู่ในองค์ประกอบทางอารมณ์ของการประมวลผลความเจ็บปวด (Neugebauer อัล et. 2004).

ระบบประสาทเคมีสมองที่เกี่ยวข้องกับการปรับความเครียดแบบ arousal-stress อาจมีส่วนร่วมภายใน neurocircuitry ของระบบความเครียดสมองในความพยายามที่จะเอาชนะการปรากฏตัวเรื้อรังของยาเสพติดที่ก่อกวนและเพื่อเรียกคืนการทำงานปกติแม้จะมียาเสพติด ทั้งแกน hypothalamic - ต่อมใต้สมอง - ต่อมหมวกไตและระบบความเครียดสมองไกล่เกลี่ยโดย corticotropin - ปัจจัยการปลดปล่อย (CRF) จะ dysregulated โดยการบริหารเรื้อรังของยาเสพติดที่สำคัญทั้งหมดที่มีการพึ่งพาหรือการละเมิดที่อาจเกิดขึ้นกับการตอบสนองทั่วไปของฮอร์โมน adrenocorticotropic CRF ระหว่างการถอนแบบเฉียบพลัน (Rivier อัล et. 1984; Koob อัล et. 1994; Merlo-Pich อัล et. 1995; Delfs อัล et. 2000; รัสมุส อัล et. 2000; มะกอก อัล et. 2002) การถอนแบบเฉียบพลันจากยาเสพติดทั้งหมดก่อให้เกิดความวิตกกังวลซึ่งสามารถตรงกันข้ามโดย CRF คู่อริและ CRF คู่อริยังขัดขวางการเพิ่มขึ้นของปริมาณยาที่เกี่ยวข้องกับการพึ่งพา (ตาราง 2).

2 ตาราง 

บทบาทของ CRF ในการพึ่งพาอาศัยกัน (nt, ไม่ผ่านการทดสอบ; CeA, นิวเคลียสกลางของ amygdala)

ตัวอย่างที่น่าทึ่งโดยเฉพาะอย่างยิ่งของผลกระทบที่สร้างแรงบันดาลใจของ CRF ในการพึ่งพาอาศัยกันสามารถสังเกตได้ในแบบจำลองสัตว์ของเอทานอลด้วยตนเองในสัตว์ที่ต้องพึ่งพา ในระหว่างการถอนตัวของเอทานอลระบบ CRF ของ extrahypothalamic จะกลายเป็นสมาธิซึ่งมีการเพิ่มขึ้นของ extracellular CRF ภายในนิวเคลียสส่วนกลางของ amygdala และนิวเคลียสเตียงของ stria terminalis ของหนูที่ต้องพึ่งพา (Merlo-Pich อัล et. 1995; มะกอก อัล et. 2002; คนขี้ขลาด อัล et. 2006; ตาราง 2) ความผิดปกติของระบบสมองซีอาร์เอฟนั้นถูกตั้งสมมติฐานว่ารองรับทั้งพฤติกรรมความวิตกกังวลที่เพิ่มขึ้นและการบริหารจัดการเอทานอลด้วยตนเองขั้นสูงซึ่งเกี่ยวข้องกับการถอนเอทานอล สนับสนุนสมมุติฐานนี้ชนิดย่อยที่ไม่ใช่ตัวเลือก CRF ตัวรับคู่อริα-helical CRF9 41- และ d-Phe CRF12 41- (การบริหาร intracerebroventricular) ลดทั้งความวิตกกังวลพฤติกรรมถอนเอทานอลที่เกิดจากความวิตกกังวลและการดูแลตนเองด้วยตนเองของเอทานอลในสัตว์ที่พึ่งพา (บอลด์วิน อัล et. 1991; Rimondini อัล et. 2002; โอเดลล์ อัล et. 2004; วาลเดซ อัล et. 2004) เมื่อให้ยาเข้าสู่ส่วนกลางส่วนกลางของ amygdala, ตัวรับ CRF คู่อริก็ลดทอนพฤติกรรมวิตกกังวลเหมือนกัน (Rassnick อัล et. 1993) และการดูแลตนเองของเอทานอลในหนูที่พึ่งพาเอทานอล (Funk) อัล et. 2006, 2007; รูป 4) ข้อมูลเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าบทบาทที่สำคัญสำหรับ CRF ส่วนใหญ่อยู่ในส่วนกลางของ amygdala ในการไกล่เกลี่ยการบริหารตนเองที่เพิ่มขึ้นที่เกี่ยวข้องกับการพึ่งพา

รูป 4 

(a) ผลกระทบของ CRF1 ตัวรับขนาดเล็กโมเลกุลตัวต้าน R121919 บนเอทานอลการดูแลตนเองในหนู (แถบที่เต็มไป) และไม่ขึ้นกับ (แถบเปิด) หนู การพึ่งพาเอทานอลนั้นเกิดจากการสัมผัสกับไอระเหยของเอทานอลเป็นระยะเวลาสี่สัปดาห์ สัตว์ ...

ระบบฉีด CRF โมเลกุลเล็ก1 คู่อริยังบล็อกทั้งการตอบสนองความวิตกกังวลและปริมาณเอทานอลที่เพิ่มขึ้นซึ่งเกี่ยวข้องกับการถอนแบบเฉียบพลัน (แนป อัล et. 2004; Overstreet อัล et. 2004; คนขี้ขลาด อัล et. 2007) ปฏิสัมพันธ์ที่คล้ายกันกับ CRF ได้รับการสังเกตด้วยการพึ่งพาที่เกี่ยวข้องกับการเข้าถึงการบริหารโคเคนทางหลอดเลือดดำด้วยตนเอง (Specio อัล et. 2008) นิโคตินจอร์จ อัล et. 2007) และเฮโรอีน (TN Greenwell, CK Funk, P. Cotton, HN Richardson, SA Chen, K. Rice, MJ Lee, EP Zorrilla & GF Koob 2006 ผลที่ไม่ได้เผยแพร่)

แม้ว่าการพัฒนาจะไม่ค่อยดีนักแต่ทว่าการทำงานของ noradrenaline (NA) คู่อริที่ขัดขวางฤทธิ์คล้าย anxiogenic และ aversive ของการถอน opiate ยังบล็อกการกินยามากเกินไปที่เกี่ยวข้องกับการพึ่งพาเอทานอล (ผู้เล่น อัล et. 2008) โคเคน (กระจ้อยร่อย อัล et. 2008) และโอปิออยด์ (TN Greenwell, CK Funk, P. Cotton, HN Richardson, SA Chen, K. Rice, MJ Lee, EP Zorrilla & GF Koob 2006, ผลลัพธ์ที่ไม่ได้เผยแพร่) จุดโฟกัสสำหรับผลกระทบเหล่านี้หลายอย่างก็คืออะมิกดาลาที่ขยายออกไป แต่อยู่ที่ระดับของนิวเคลียสเบดของสไตรเทอร์ลิส

ธรรมชาติของการตอบสนองต่อความเครียดของระบบสมองที่มีการตอบสนองต่อสิ่งท้าทายนั้นแสดงให้เห็นโดยการปฏิสัมพันธ์ที่เด่นชัดของระบบประสาทส่วนกลาง - ระบบ CRF และระบบประสาทส่วนกลาง - ระบบ NA แนวคิดเป็นระบบฟีดไปข้างหน้าหลายระดับ (เช่นในบ่อและฐาน forebrain), CRF เปิดใช้งาน NA และ NA ในทางกลับเปิดใช้งาน CRF (Koob 1999). ระบบฟีดไปข้างหน้าดังกล่าวได้รับการตั้งสมมติฐานเพิ่มเติมว่ามีความสำคัญในการทำงานที่มีประสิทธิภาพสำหรับการระดมการตอบสนองของสิ่งมีชีวิตต่อความท้าทายด้านสิ่งแวดล้อม แต่กลไกดังกล่าวอาจเสี่ยงต่อพยาธิวิทยาโดยเฉพาะ (Koob 1999).

หลักฐานจำนวนมากแสดงให้เห็นว่า dynorphin เพิ่มขึ้นในนิวเคลียส accumbens ในการตอบสนองต่อการเปิดใช้งานโดปามีนและในทางกลับกันการที่ overactivity ของระบบ dynorphin สามารถลดฟังก์ชั่นโดปามีน agonists Op-Opioid นั้นน่ารังเกียจ (ไฟฟ์เฟอร์ อัล et. 1986; ที่ดิน อัล et. 2008) และการถอนตัวจากโคเคน, opioids และเอทานอลมีความสัมพันธ์กับการเพิ่มขึ้นของ dynorphin ในนิวเคลียส accumbens และ / หรือ amygdala (หวาย อัล et. 1992; Spangler อัล et. 1993; Lindholm อัล et. 2000) คู่อริ blocks บล็อกการดื่มมากเกินไปที่เกี่ยวข้องกับการถอนเอทานอลและการพึ่งพา (Walker & Koob 2008) หลักฐานแสดงให้เห็นว่าการเปิดใช้งานตัวรับ can สามารถสร้างการปล่อย CRF (เพลงและทาเคโมริ 1992) แต่เมื่อเร็ว ๆ นี้มีบางคนแย้งว่าผลของ dynorphin ในการผลิตสภาวะอารมณ์เชิงลบนั้นเป็นสื่อกลางผ่านการเปิดใช้งานระบบ CRF (ที่ดิน อัล et. 2008).

หลักฐานที่สำคัญยังชี้ให้เห็นว่าการกระตุ้น neuropeptide Y (NPY) ในนิวเคลียสส่วนกลางของ amygdala สามารถยับยั้งการสร้างแรงบันดาลใจในการพึ่งพาการทำงานของเอทานอลเรื้อรัง NPY บริหาร intracerebroventricularly บล็อกผลเหมือน anxiogenic ของการถอนตัวจากเอทานอล (NG Gilpin 2008, การสื่อสารส่วนตัว) และบล็อกการบริโภคยาเพิ่มขึ้นที่เกี่ยวข้องกับการพึ่งพาเอทานอล (Thorsell อัล et. 2005a,b) การฉีด NPY ลงในนิวเคลียสส่วนกลางของ amygdala โดยตรง (กิลพิน อัล et. 2008) และการแสดงออกของเวกเตอร์ที่เพิ่มขึ้นของไวรัสของ NPY ในนิวเคลียสกลางของอะไมก์ดาลายังขัดขวางการบริโภคยาเพิ่มขึ้นที่เกี่ยวข้องกับการพึ่งพาเอทานอล (Thorsell อัล et. 2007).

ดังนั้นการถอนเฉียบพลันจากยาเพิ่ม CRF ในนิวเคลียสกลางของ amygdala ที่มีความสำคัญสร้างแรงบันดาลใจสำหรับผลกระทบเหมือนความวิตกกังวลของการถอนเฉียบพลันและปริมาณยาที่เพิ่มขึ้นเกี่ยวข้องกับการพึ่งพา (รูป 5) การถอนแบบเฉียบพลันอาจเพิ่มการปลดปล่อยของ NA ในนิวเคลียสเตียงของ stria terminalis และ dynorphin ในนิวเคลียส accumbens ซึ่งทั้งสองอย่างนี้อาจนำไปสู่สภาพอารมณ์เชิงลบที่เกี่ยวข้องกับการพึ่งพาอาศัยกัน (รูป 5) กิจกรรมที่ลดลงของ NPY ในส่วนกลางของ amygdala อาจทำให้เกิดภาวะวิตกกังวลคล้ายกับการพึ่งพาเอทานอล การเปิดใช้งานของระบบความเครียดสมอง (CRF, NA, dynorphin) รวมกับการปิดการใช้งานของระบบต่อต้านความเครียดสมอง (NPY) ใน amygdala ขยายอาจกระตุ้นความผิดปกติทางอารมณ์ที่มีประสิทธิภาพที่เกี่ยวข้องกับการติดยาเสพติด dysregulation ของการประมวลผลทางอารมณ์อาจมีส่วนสำคัญในกระบวนการของฝ่ายตรงข้ามระหว่างระบบที่ช่วยรักษาการพึ่งพาและยังตั้งเวทีสำหรับการเปลี่ยนแปลงสถานะเป็นเวลานานในอารมณ์เช่นการเลิกบุหรี่ยืดเยื้อ

รูป 5 

Neurocircuitry ที่เกี่ยวข้องกับผลกระทบเชิงบวกเฉียบพลันเสริมแรงของยาเสพติดของการละเมิดและการเสริมแรงเชิงลบของการพึ่งพาอาศัยกันและการเปลี่ยนแปลงในการเปลี่ยนจาก (a) ยาเสพติดไม่ขึ้นอยู่กับ (b) ยาเสพติดขึ้นอยู่กับ องค์ประกอบสำคัญของ ...

neuroadaptations ดังกล่าวข้างต้นอาจนำไปสู่ปัญหาที่สำคัญในการติดยาเสพติดที่ของการกำเริบของโรคเรื้อรังที่บุคคลที่ติดยาเสพติดกลับไปที่ยาเสพติดซึ่งต้องใช้เวลานานหลังจากการถอนเฉียบพลัน ความลุ่มหลง / ความคาดหวัง (ความอยาก) ของวงจรการติดยาเสพติดได้รับการตั้งสมมติฐานมานานแล้วว่าเป็นองค์ประกอบสำคัญของการกำเริบของโรคในมนุษย์และกำหนดการติดยาเสพติดเป็นโรคกำเริบเรื้อรัง ความอยากสามารถนิยามได้ว่าเป็นความทรงจำเกี่ยวกับผลของการให้รางวัลของยาที่ถูกวางทับบนสภาวะอารมณ์เชิงลบ

จากกรอบภายในระบบการเปลี่ยนแปลงของระบบโดปามีนซึ่งยังคงมีอยู่ในอดีตการถอนเฉียบพลันนั้นถูกตั้งสมมติฐานเพื่อช่วยให้เกิดความอยากและรวมถึงการทำให้แพ้ทางจิตและเพิ่มแรงจูงใจในการกระตุ้นโรบินสันแอนด์เบอร์ริดจ์ 1993) ลดลงใน DA D2 ผู้รับ (Volkow อัล et. 2002) และการเปลี่ยนแปลงอย่างต่อเนื่องในปัจจัยการส่งสัญญาณที่อาจนำไปสู่ทั้ง dysphoria เรื้อรัง (การเปิดใช้งาน CREB) และความรู้สึกไวของความอยาก (ΔFosB; Nestler 2005) หลักฐานที่แสดงว่าผู้อยู่ใต้บังคับบัญชารองลงมาจากสังคมในระหว่างการพัฒนาแสดงให้เห็นถึงความอ่อนแอที่เพิ่มขึ้นของโคเคนทางหลอดเลือดดำจัดการด้วยตนเองและลดลงอย่างมีนัยสำคัญ DA D2 ผู้รับให้หลักฐานที่น่าสนใจที่เสียงโดปามินเนอร์จิคสามารถกำหนดจุด hedonic นอกการถอนเฉียบพลันจากยาเสพติด (มอร์แกน อัล et. 2002).

จากมุมมองของระหว่างระบบ neuroadaptations, ระบบความเครียดสมองที่ระบุไว้ข้างต้นเป็นสมมติฐานที่มีส่วนร่วมโดยตรงกับความลุ่มหลง / ความคาดหวัง (ความอยาก) เวทีผ่านการเลิกบุหรี่ยืดเยื้อ การงดเว้นการยืดเยื้อสามารถกำหนดให้เป็นสถานะทางอารมณ์เชิงลบที่ยาวนานผ่านการถอนเฉียบพลัน สภาวะในมนุษย์นี้มีลักษณะของ dysphoria ระดับต่ำรบกวนการนอนหลับและเพิ่มความไวต่อความเครียดและความเจ็บปวด ในสัตว์การเลิกบุหรี่ยืดเยื้อเป็นลักษณะที่เพิ่มขึ้นของความไวต่อแรงกดดันและยาเสพติดที่เพิ่มขึ้นการแสวงหานานหลังจากการถอนเฉียบพลันซึ่งทั้งสองได้รับการสังเกตในการศึกษาแอลกอฮอล์ (วาลเดซแอนด์โคอบ 2004) การใช้ CRF เป็นตัวอย่างในการเลิกบุหรี่ยืดเยื้อ CRF ถูกตั้งสมมุติฐานว่ามีส่วนทำให้เกิดสภาวะอารมณ์เชิงลบที่เหลือซึ่งเป็นพื้นฐานสำหรับการแสวงหายาเสพติด (วาลเดซ อัล et. 2002; วาลเดซแอนด์โคอบ 2004).

5 กระบวนการของฝ่ายตรงข้ามจุดตั้งรางวัลและการกระจายตัว

การพัฒนาสภาวะอารมณ์ที่ไม่ชอบที่ผลักดันการเสริมแรงทางลบของการเสพติดได้รับการกำหนดให้เป็น 'ด้านมืด' ของการเสพติด (Koob & Le Moal 2005, 2008) และมีการตั้งสมมติฐานว่าเป็นกระบวนการ b ของไดนามิก hedonic ที่รู้จักกันเป็นกระบวนการของฝ่ายตรงข้ามเมื่อกระบวนการเป็นความรู้สึกสบาย สถานะทางอารมณ์เชิงลบที่ประกอบด้วยการถอนตัว / ส่งผลกระทบต่อระยะที่กำหนดไว้ข้างต้นประกอบด้วยองค์ประกอบที่สร้างแรงบันดาลใจที่สำคัญเช่นความหงุดหงิดเรื้อรัง, ความเจ็บปวดทางอารมณ์, อาการป่วยไข้, dysphoria, alexithymia และการสูญเสียแรงจูงใจสำหรับรางวัลตามธรรมชาติ เกณฑ์ระหว่างการถอนตัวจากยาเสพติดที่สำคัญทั้งหมด มีการตั้งสมมติฐานสองขั้นตอนในการสร้างพื้นฐานทางชีววิทยาสำหรับกระบวนการ b: การสูญเสียการทำงานในระบบการให้รางวัล (ภายในระบบ neuroadaptation) และการสรรหาความเครียดของสมองหรือระบบต่อต้านการให้รางวัล (ระหว่างระบบ neuroadaptation; Koob & Bloom 1988; Koob & Le Moal 1997) การต่อต้านการให้รางวัลเป็นสิ่งก่อสร้างที่ตั้งอยู่บนสมมุติฐานที่ว่าระบบสมองมีอยู่เพื่อ จำกัด รางวัลKoob & Le Moal 2008) ขณะที่การพึ่งพาและการถอนพัฒนาระบบความเครียดของสมองเช่น CRF, NA และ dynorphin ได้รับการคัดเลือก (รูป 5) สร้างสถานะที่คล้ายกับสภาวะเครียดหรือคล้ายกับความเครียด (แอสตันโจนส์ อัล et. 1999; Nestler 2001; Koob 2003) ในเวลาเดียวกันภายในวงจรสร้างแรงบันดาลใจของ amygdala ที่ยื่นออกมาทางหน้าท้องส่วนขยาย, ฟังก์ชันการให้รางวัลจะลดลง การรวมกันของการลดลงของฟังก์ชั่นสารสื่อประสาทรางวัลและการรับสมัครของระบบต่อต้านรางวัลให้เป็นแหล่งที่มีประสิทธิภาพของการเสริมแรงเชิงลบที่ก่อให้เกิดพฤติกรรมการแสวงหายาเสพติดและการติดยาเสพติด (รูป 5).

ชุดรูปแบบแนวคิดโดยรวมที่ถกเถียงกันอยู่ที่นี่คือการติดยาเสพติดแสดงให้เห็นถึงการแบ่งกับกลไกการกำกับดูแลสมอง homeostatic ที่ควบคุมสภาวะอารมณ์ของสัตว์ อย่างไรก็ตามมุมมองที่ว่าการติดยาเสพติดแสดงให้เห็นถึงการพักผ่อนที่เรียบง่ายกับ homeostasis ไม่เพียงพอที่จะอธิบายองค์ประกอบสำคัญของการติดยาเสพติด ยาเสพติดคล้ายกับความผิดปกติทางสรีรวิทยาเรื้อรังอื่น ๆ เช่นความดันโลหิตสูงที่เลวร้ายลงเมื่อเวลาผ่านไปอาจมีผลกระทบสิ่งแวดล้อมที่สำคัญและทิ้งร่องรอย neuroadaptive ที่เหลือที่ช่วยให้ 'ติดยาเสพติด' อย่างรวดเร็วแม้เดือนและปีหลังจากล้างพิษและเลิก ลักษณะของการติดยาเสพติดเหล่านี้มีความหมายมากกว่าแค่ความผิดปกติแบบ homeostatic ของฟังก์ชั่น hedonic และฟังก์ชั่นสำหรับผู้บริหาร แต่เป็นการหยุดพักแบบไดนามิกที่มีสภาวะสมดุลของระบบเหล่านี้

Allostasis เดิมทีมีแนวคิดในการอธิบายความผิดปกติที่เกิดขึ้นอย่างต่อเนื่องของฟังก์ชั่น arousal และ autonomic ถูกกำหนดให้เป็น 'เสถียรภาพผ่านการเปลี่ยนแปลง' และการปรับพารามิเตอร์ทั้งหมดอย่างต่อเนื่องเพื่อไปยังจุดใหม่ (สเตอร์ลิงแอนด์อายเออร์ 1988) เช่นนี้ รัฐ allostatic สามารถกำหนดให้เป็นสถานะของการเบี่ยงเบนเรื้อรังของระบบการกำกับดูแลจากระดับปฏิบัติการปกติ (homeostatic) ดังนั้นกลไกทางสรีรวิทยาที่ช่วยให้การตอบสนองอย่างรวดเร็วต่อความท้าทายด้านสิ่งแวดล้อมกลายเป็นกลไกของพยาธิวิทยาหากไม่มีเวลาหรือทรัพยากรเพียงพอที่จะปิดการตอบสนอง

มีการตั้งสมมติฐานสององค์ประกอบเพื่อปรับตัวให้เข้ากับความท้าทายต่อสมองที่เกิดจากการใช้ยาเสพติดในการเข้าร่วมรัฐที่มีลักษณะคล้าย allostatic: (i) การใช้งานเกินจริงของเครื่องส่งสัญญาณและวงจรสมองรางวัลและ (ii) การสรรหาระบบต่อต้านสมองรูป 5) ความท้าทายที่เกิดขึ้นซ้ำ ๆ เช่นกรณีของการใช้ยาในทางที่ผิดนำไปสู่ความพยายามของสมองผ่านการเปลี่ยนแปลงระดับโมเลกุลเซลล์และระบบประสาทเพื่อรักษาเสถียรภาพ แต่มีค่าใช้จ่าย สำหรับกรอบการติดยาที่อธิบายเพิ่มเติมที่นี่การเบี่ยงเบนส่วนที่เหลือจากการควบคุมเกณฑ์รางวัลสมองปกติเรียกว่ารัฐ allostatic สถานะนี้แสดงให้เห็นถึงการรวมกันของจุดตั้งรางวัลแบบเรื้อรังซึ่งเกิดขึ้นจากกระบวนการของฝ่ายตรงข้ามมุมมองที่สร้างแรงบันดาลใจจากการทำงานที่ลดลงของวงจรรางวัลและการรับสมัครระบบต่อต้านรางวัลซึ่งทั้งสองสิ่งนี้นำไปสู่ ระบบเหล่านี้จะถูกมอดูเลตโดยระบบอื่น ๆ ของสมองที่รู้จักกันเป็นภาษาท้องถิ่นใน amygdala ที่ขยายออกไป (เช่น vasopressin, orexin, nociceptin) ที่ซึ่ง amygdala ขยายโครงการเพื่อถ่ายทอดความรู้สึกทางอารมณ์และความแตกต่างของบุคคลในระดับโมเลกุล - การวิเคราะห์ทางพันธุกรรม ในวงจรเหล่านี้ยังคงเป็นความท้าทายสำหรับการวิจัยในอนาคต

กิตติกรรมประกาศ

ผู้เขียนขอขอบคุณ Mike Arends สำหรับความช่วยเหลือที่โดดเด่นของเขากับการเตรียมต้นฉบับ การวิจัยได้รับการสนับสนุนโดยสถาบันสุขภาพแห่งชาติมอบ AA06420 และ AA08459 จากสถาบันแห่งชาติด้านการติดสุราและโรคพิษสุราเรื้อรัง DA10072, DA04043 และ DA04398 จากสถาบันแห่งชาติด้านการใช้ยาในทางที่ผิดและ DK26741 การวิจัยได้รับการสนับสนุนโดยศูนย์เพียร์สันเพื่อการวิจัยโรคพิษสุราเรื้อรังและติดยาเสพติด นี่คือสิ่งพิมพ์หมายเลข 19396 จากสถาบันวิจัย Scripps

เชิงอรรถ

ผลงานหนึ่งของ 17 ต่อการประชุมการอภิปรายประเด็น 'ชีววิทยาของการติดยาเสพติด: มุมมองใหม่'

อ้างอิง

  1. Ahmed SH, Koob GF ช่วงการเปลี่ยนภาพจากการบริโภคยาในระดับปานกลางถึงมากเกินไป: เปลี่ยนจุด hedonic set วิทยาศาสตร์. 1998; 282: 298 300- ดอย: 10.1126 / science.282.5387.298 [PubMed]
  2. Ahmed SH, Walker JR, Koob GF การเพิ่มขึ้นอย่างต่อเนื่องของแรงจูงใจในการใช้เฮโรอีนในหนูที่มีประวัติของการเพิ่มขึ้นของยาเสพติด Neuropsychopharmacology 2000; 22: 413 421- doi:10.1016/S0893-133X(99)00133-5 [PubMed]
  3. Alheid GF, De Olmos JS, Beltramino CA Amygdala และ amygdala ที่ขยายเพิ่ม ใน: Paxinos G, editor ระบบประสาทหนู สื่อวิชาการ; ซานดิเอโก, แคลิฟอร์เนีย: 1995 pp. 495 – 578
  4. สมาคมจิตแพทย์อเมริกัน 4thth edn กดจิตเวชอเมริกัน; วอชิงตันดีซี: 1994 คู่มือการวินิจฉัยและสถิติของความผิดปกติทางจิต
  5. Aston-Jones, G. , Delfs, JM, Druhan, J. & Zhu, Y. 1999 นิวเคลียสเตียงของ stria terminalis: ไซต์เป้าหมายสำหรับการดำเนินการ noradrenergic ในการถอนยา ใน ก้าวไปข้างหน้าจากหน้าท้อง striatum สู่ amygdala ที่ขยายออกไป: ความหมายของการใช้ยาทางประสาทและยาเสพติดฉบับ 877 (ed. JF McGinty) พงศาวดารของ New York Academy of Sciences, pp. 486 – 498 นิวยอร์กนิวยอร์ก: สถาบันวิทยาศาสตร์แห่งนิวยอร์ก [PubMed]
  6. Baldwin HA, Rassnick S, Rivier J, Koob GF, Britton KT CRF ศัตรูกลับคำตอบที่ "anxiogenic" เพื่อถอนเอธานอลในหนู เภสัช 1991; 103: 227 232- ดอย: 10.1007 / BF02244208 [PubMed]
  7. Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones G. Noradrenaline ในอวัยวะหน้าท้องมีความสำคัญอย่างมากต่อการไม่ชอบยาถอนพิษ ธรรมชาติ. 2000; 403: 430 434- ดอย: 10.1038 / 35000212 [PubMed]
  8. เอ็ป - เอ็มพีจอร์แดน, Watkins SS, Koob GF, Markou A. ลดการทำงานของสมองในระหว่างการถอนนิโคติน ธรรมชาติ. 1998; 393: 76 79- ดอย: 10.1038 / 30001 [PubMed]
  9. Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF Corticotropin-Released Factor ภายในนิวเคลียสกลางของอะมิกดาลาเป็นสื่อกลางในการบริหารจัดการเอทานอลด้วยตนเองที่ได้รับการปรับปรุงในหนูที่ถอนตัวซึ่งขึ้นอยู่กับเอทานอล J. Neurosci 2006; 26: 11324 11-332. ดอย: 10.1523 / JNEUROSCI.3096-06.2006 [PubMed]
  10. ฟังก์ CK, Zorrilla EP, Lee MJ, ข้าว KC, Koob GF Corticotropin ที่ปล่อยปัจจัยปัจจัย 1 คู่อริลดการเลือกเอทานอลด้วยตนเองในหนูที่พึ่งพาเอทานอล Biol จิตเวช 2007; 61: 78 86- ดอย: 10.1016 / j.biopsych.2006.03.063 [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  11. การ์ดเนอร์ EL, Vorel SR Cannabinoid การส่งและกิจกรรมที่เกี่ยวข้องกับการให้รางวัล Neurobiol Dis 1998; 5: 502 533- ดอย: 10.1006 / nbdi.1998.0219 [PubMed]
  12. George O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH, O'Dell LE, Richardson HN, Koob GF CRF – CRF1 การเปิดใช้งานระบบไกล่เกลี่ยการถอนที่เกิดจากการเพิ่มขึ้นของนิโคตินในการบริหารตนเองในหนูขึ้นอยู่กับนิโคติน พร Natl Acad วิทย์ สหรัฐอเมริกา. 2007; 104: 17198 17-203. ดอย: 10.1073 / pnas.0707585104 [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  13. Gilpin, NW, Richardson, HN, Lumeng, L. & Koob, GF 2008 การดื่มแอลกอฮอล์ที่เกิดจากการพึ่งพิงโดยหนู P ได้รับการคัดเลือกมาโดยเฉพาะสำหรับความชอบที่มีแอลกอฮอล์สูงและหนู Wistar ที่มีพันธุ์สูงกว่า alcoho Clin ประสบการณ์ Res (ดอย: 10.1111 / j.1530-0277.2008.00678.x) [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  14. Hebb DO 3rd edn ยินดีต้อนรับแซนเดอร์; ฟิลาเดลเฟีย, PA: 1972 ตำราวิชาจิตวิทยา
  15. Heimer, L. & Alheid, G. 1991 ประกอบปริศนาของกายวิภาคของสมองส่วนหน้าพื้นฐาน ใน basal forebrain: กายวิภาคศาสตร์เพื่อการทำงาน, ฉบับ. 295 (eds TC Napier, PW Kalivas & I. Hanin) ความก้าวหน้าในการทดลองทางการแพทย์และชีววิทยาหน้า 1–42 นิวยอร์กนิวยอร์ก: Plenum Press [PubMed]
  16. Hernandez G, Hamdani S, Rajabi H, Conover K, สจ๊วต J, Arvanitogiannis A, Shizgal P. การกระตุ้นที่ให้รางวัลเป็นระยะเวลานานของชุดมัด forebrain ที่อยู่ตรงกลาง: ผลทางประสาทและพฤติกรรม Behav Neurosci 2006; 120: 888 904- ดอย: 10.1037 / 0735 7044.120.4.888- [PubMed]
  17. Kitamura O, Wee S, Specio SE, Koob GF, Pulvirenti L. การเพิ่มขึ้นของ methamphetamine การจัดการตนเองในหนู: ฟังก์ชั่นยาผล เภสัช 2006; 186: 48 53- ดอย: 10.1007 / s00213-006-0353-z [PubMed]
  18. Knapp DJ, Overstreet DH, Moy SS, Breese GR SB242084, flumazenil และ CRA1000 ปิดกั้นความวิตกกังวลที่เกิดจากการถอนตัวของเอทานอลในหนู แอลกอฮอล์ 2004; 32: 101 111- ดอย: 10.1016 / j.alcohol.2003.08.007 [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  19. Koob GF Corticotropin ที่ปล่อยปัจจัย, norepinephrine และความเครียด Biol จิตเวช 1999; 46: 1167 1180- doi:10.1016/S0006-3223(99)00164-X [PubMed]
  20. กลไกการติดยาเสพติดของ Koob GF Neuroadaptive: การศึกษาเกี่ยวกับ amygdala ที่ขยายออกไป Eur Neuropsychopharmacology 2003; 13: 442 452- ดอย: 10.1016 / j.euroneuro.2003.08.005 [PubMed]
  21. Koob, GF 2004 มุมมองของแรงบันดาลใจ Allostatic: ความหมายสำหรับพยาธิวิทยา ใน ปัจจัยจูงใจในสาเหตุของการใช้ยาเสพติด, ฉบับ. 50 (eds RA Bevins และ MT Bardo) การประชุมวิชาการ Nebraska เกี่ยวกับแรงจูงใจหน้า 1–18 Lincoln, NE: สำนักพิมพ์มหาวิทยาลัยเนแบรสกา [PubMed]
  22. Koob GF ความรู้ทางชีววิทยาของการเสพติด: มุมมองทางระบบประสาทที่เกี่ยวข้องกับการวินิจฉัย ติดยาเสพติด 2006; 101 (Suppl. 1): 23 – 30 [PubMed]
  23. Koob, GF 2008 ชีววิทยาของการติดยาเสพติด ใน หนังสือเรียนการบำบัดสารเสพติด (eds M. Galanter & HD Kleber), หน้า 3–16, 4th edn. กดจิตเวชอเมริกัน.
  24. Koob GF, Bloom FE กลไกของเซลล์และโมเลกุลของการพึ่งพายาเสพติด วิทยาศาสตร์. 1988; 242: 715 723- ดอย: 10.1126 / science.2903550 [PubMed]
  25. Koob GF, Le Moal M. การใช้ยาในทางที่ผิด วิทยาศาสตร์. 1997; 278: 52 58- ดอย: 10.1126 / science.278.5335.52 [PubMed]
  26. Koob GF, Le Moal M. ติดยาเสพติด, dysregulation ของรางวัลและ allostasis Neuropsychopharmacology 2001; 24: 97 129- doi:10.1016/S0893-133X(00)00195-0 [PubMed]
  27. Koob GF, Le Moal M. Plasticity ของรางวัล neurocircuitry และ 'ด้านมืด' ของการติดยาเสพติด ชัยนาท Neurosci 2005; 8: 1442 1444- ดอย: 10.1038 / nn1105-1442 [PubMed]
  28. Koob GF, Le Moal M. Addiction และระบบต่อต้านสมอง Annu รายได้ Psychol 2008; 59: 29 53- ดอย: 10.1146 / annurev.psych.59.103006.093548 [PubMed]
  29. Koob GF, Heinrichs SC, Menzaghi F, Pich EM, Britton KT Corticotropin ปล่อยปัจจัยความเครียดและพฤติกรรม Semin Neurosci 1994; 6: 221 229- ดอย: 10.1006 / smns.1994.1029
  30. Koob, GF, Kandel, D. & Volkow, ND 2008 พยาธิสรีรวิทยาของการเสพติดใน จิตเวช (eds A. Tasman J. Kay, JA Lieberman MB First & M. Maj), หน้า 354–378, 3rd edn. Philadelphia, PA: WB Saunders
  31. Kornetsky C, Esposito RU Euphorigenic drugs: ผลกระทบต่อเส้นทางการให้รางวัลของสมอง เฟด พร 1979; 38: 2473 2476- [PubMed]
  32. BB ที่ดิน, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M, Melief EJ, Chavkin C. องค์ประกอบของความเครียด dysphoric ถูกเข้ารหัสโดยการเปิดใช้งานของระบบ dynorphin κ-opioid J. Neurosci 2008; 28: 407 414- ดอย: 10.1523 / JNEUROSCI.4458-07.2008 [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  33. วงจร Le Doux JE Emotion ในสมอง Annu รายได้ Neurosci 2000; 23: 155 184- ดอย: 10.1146 / annurev.neuro.23.1.155 [PubMed]
  34. Lindholm S, Ploj K, Franck J, Nylander I. การบริหารเอทานอลซ้ำ ๆ ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในระยะสั้นและระยะยาวของ enkephalin และ dynorphin ในเนื้อเยื่อของหนู แอลกอฮอล์ 2000; 22: 165 171- doi:10.1016/S0741-8329(00)00118-X [PubMed]
  35. Markou A, Koob GF Anhedonia โคเคนโพสต์: แบบจำลองสัตว์ของการถอนโคเคน Neuropsychopharmacology 1991; 4: 17 26- [PubMed]
  36. Martinez D, et al. การปลดปล่อยโดปามีนที่เกิดจากแอมเฟตามีน: ทื่ออย่างชัดเจนในการพึ่งพาโคเคนและการทำนายการเลือกโคเคนด้วยตนเอง am เจจิตเวช 2007; 164: 622 629- ดอย: 10.1176 / appi.ajp.164.4.622 [PubMed]
  37. Martin-Solch C, Magyar S, Kunig G, Missimer J, Schultz W, Leenders KL การเปลี่ยนแปลงในการกระตุ้นสมองที่เกี่ยวข้องกับการให้รางวัลในผู้สูบบุหรี่และผู้ไม่สูบบุหรี่: การศึกษาเอกซเรย์ปล่อยโพซิตรอน ประสบการณ์ ความต้านทานของสมอง 2001; 139: 278 286- ดอย: 10.1007 / s002210100751 [PubMed]
  38. Merlo-Pich E, Lorang M, Yeganeh M, Rodriguez de Fonseca F, Raber J, Koob GF, Weiss F. การเพิ่มขึ้นของระดับคอร์ติคอร์ติคอปตินที่ปล่อยปัจจัยคล้ายอิมมูโนเรติตี้ในหนู amygdala โดย microdialysis J. Neurosci 1995; 15: 5439 5447- [PubMed]
  39. มอร์แกน D และอื่น ๆ การครอบงำทางสังคมในลิง: โดปามีน D2 ตัวรับและการจัดการโคเคนด้วยตนเอง ชัยนาท Neurosci 2002; 5: 169 174- ดอย: 10.1038 / nn798 [PubMed]
  40. Morrow AL, Suzdak PD, Karanian JW, Paul SM การบริหารเอทานอลเรื้อรังเปลี่ยนกรดγ-aminobutyric, pentobarbital และเอทานอลเป็นสื่อกลาง 36Cl- ดูดซึมใน synaptoneurosomes เยื่อหุ้มสมองสมอง เจ Pharmacol ประสบการณ์ Ther 1988; 246: 158 164- [PubMed]
  41. Nestler EJ ระดับโมเลกุลของความเป็นพลาสติกในระยะยาว ชัยนาท รายได้ Neurosci 2001; 2: 119 128- ดอย: 10.1038 / 35053570 [PubMed]
  42. Nestler EJ Historical Review: กลไกระดับโมเลกุลและเซลล์ของการติดยาเสพติดและโคเคน แนวโน้ม Pharmacol วิทย์ 2004; 25: 210 218- ดอย: 10.1016 / j.tips.2004.02.005 [PubMed]
  43. Nestler EJ มีทางเดินโมเลกุลที่พบบ่อยสำหรับการติดยาเสพติดหรือไม่? ชัยนาท Neurosci 2005; 8: 1445 1449- ดอย: 10.1038 / nn1578 [PubMed]
  44. กลไกการติดยาเสพติดของ Nestler EJ: บทบาทของΔFosB ฟิล ทรานส์ ร. B. 2008; 363: 3245 – 3255 ดอย: 10.1098 / rstb.2008.0067 [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  45. Nestler EJ, Malenka RC ผู้ที่ติดสมอง วิทย์ am 2004; 290: 78 85- [PubMed]
  46. Nestler EJ, Barrot M, DW ตนเองΔFosB: สวิตช์โมเลกุลที่ยั่งยืนสำหรับการติดยาเสพติด พร Natl Acad วิทย์ สหรัฐอเมริกา. 2001; 98: 11042 11-046. ดอย: 10.1073 / pnas.191352698 [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  47. Neugebauer V, Li W, Bird GC, Han JS ความเจ็บปวดและความเจ็บปวดแบบถาวร ประสาทวิทยา 2004; 10: 221 234- ดอย: 10.1177 / 1073858403261077 [PubMed]
  48. Nye HE, Nestler EJ การชักนำให้เกิดแอนติเจนที่เกี่ยวข้องกับ Fos เรื้อรังในสมองของหนูโดยการบริหารมอร์ฟีนเรื้อรัง mol Pharmacol 1996; 49: 636 645- [PubMed]
  49. O'Dell LE, Roberts AJ, Smith RT, Koob GF การบริหารแอลกอฮอล์ด้วยตนเองขั้นสูงหลังจากสัมผัสกับไอแอลกอฮอล์เป็นระยะ ๆ แอลกอฮอล์. Clin. ประสบการณ์ Res. 2004; 28: 1676–1682 ดอย: 10.1097 / 01.ALC.0000145781.11923.4E [PubMed]
  50. Olds J, Milner P. การเสริมแรงเชิงบวกที่เกิดจากการกระตุ้นด้วยไฟฟ้าของบริเวณผนังและพื้นที่อื่น ๆ ของสมองหนู J. คอมพ์ Physiol จิตวิทยา 1954; 47: 419 427- ดอย: 10.1037 / h0058775 [PubMed]
  51. Olive MF, Koenig HN, Nannini MA, Hodge CW เพิ่มระดับ CRF extracellular ในนิวเคลียสเตียงของ stria terminalis ระหว่างการถอนตัวของเอทานอลและการลดลงของเอทานอลตามมา Pharmacol Biochem Behav 2002; 72: 213 220- doi:10.1016/S0091-3057(01)00748-1 [PubMed]
  52. Overstreet DH, Knapp DJ, Breese GR การปรับพฤติกรรมที่คล้ายกับการถอนตัวจากความวิตกกังวลของเอทานอลโดย CRF และ CRF1 ผู้รับ Pharmacol Biochem Behav 2004; 77: 405 413- ดอย: 10.1016 / j.pbb.2003.11.010 [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  53. Paterson NE, Myers C, Markou A. ผลของการถอนซ้ำจากการบริหารแอมเฟตามีนต่อเนื่องในการทำงานของรางวัลสมองในหนู เภสัช 2000; 152: 440 446- ดอย: 10.1007 / s002130000559 [PubMed]
  54. Pfeiffer A, Brantl V, Herz A, Emrich HM Psychotomimesis ไกล่เกลี่ยโดยผู้รับ iate opiate วิทยาศาสตร์. 1986; 233: 774 776- ดอย: 10.1126 / science.3016896 [PubMed]
  55. Poulos CX, Cappell H. ทฤษฎี Homeostatic ของยาเสพติดทน: แบบจำลองทั่วไปของการปรับตัวทางสรีรวิทยา จิตวิทยา Rev. 1991; 98: 390 – 408 ดอย: 10.1037 / 0033-295X.98.3.390 [PubMed]
  56. Rasmussen DD, Boldt BM, Bryant CA, Mitton DR, Larsen SA, Wilkinson CW เอทานอลรายวันเรื้อรังและการถอน: 1 การเปลี่ยนแปลงระยะยาวในแกน hypothalamo – pituitary – adrenal แอลกอฮอล์ Clin ประสบการณ์ Res 2000; 24: 1836 1849- ดอย: 10.1111 / j.1530-0277.2000.tb01988.x [PubMed]
  57. Rassnick S, Heinrichs SC, Britton KT, Koob GF Microinjection ของกลุ่ม corticotropin ที่ปล่อยปัจจัยศัตรูเข้าสู่นิวเคลียสส่วนกลางของ amygdala กลับผลคล้าย anxiogenic ของการถอนเอธานอล ความต้านทานของสมอง 1993; 605: 25 32- doi:10.1016/0006-8993(93)91352-S [PubMed]
  58. หวาย AK, คู KL, Tejwani GA, Bhargava HN ผลของการพึ่งพามอร์ฟีนและการงดเว้นจากการมีผลต่อระดับภูมิคุ้มกันในเซลล์สมอง (1 – 13) ในสมองที่ไม่ต่อเนื่อง, ไขสันหลัง, ต่อมใต้สมองและเนื้อเยื่อรอบนอกของหนู ความต้านทานของสมอง 1992; 584: 207 212- doi:10.1016/0006-8993(92)90896-H [PubMed]
  59. Rimondini R, Arlinde C, Sommer W, Heilig M. การเพิ่มขึ้นอย่างยาวนานของการบริโภคเอทานอลโดยสมัครใจและการควบคุมการถอดเสียงในสมองหนูหลังจากการสัมผัสแอลกอฮอล์เป็นระยะ ๆ FASEB J. 2002; 16: 27 – 35 ดอย: 10.1096 / fj.01-0593com [PubMed]
  60. Rivier C, Bruhn T, Vale W. ผลกระทบของเอทานอลต่อแกน hypothalamic - ต่อมใต้สมอง - ต่อมหมวกไตในหนู: บทบาทของ corticotropin-releasing factor (CRF) J. Pharmacol ประสบการณ์ Ther 1984; 229: 127 131- [PubMed]
  61. Roberto M, Madamba SG, Stouffer DG, Parsons LH, Siggins GR เพิ่มการปล่อย GABA ใน amygdala ส่วนกลางของหนูที่ขึ้นกับเอธานอล J. Neurosci 2004; 24: 10159 10-166. ดอย: 10.1523 / JNEUROSCI.3004-04.2004 [PubMed]
  62. Roberts AJ, Cole M, Koob GF Intra-amygdala muscimol ลดการทำงานของเอธานอลด้วยตนเองในหนูที่ต้องพึ่งพาตนเอง แอลกอฮอล์ Clin ประสบการณ์ Res 1996; 20: 1289 1298- ดอย: 10.1111 / j.1530-0277.1996.tb01125.x [PubMed]
  63. Robinson TE, Berridge KC พื้นฐานทางประสาทของความอยากยาเสพติด: ทฤษฎีการกระตุ้นการแพ้ของการเสพติด ความต้านทานของสมอง Rev. 1993; 18: 247 – 291 doi:10.1016/0165-0173(93)90013-P [PubMed]
  64. Schulteis G, Markou A, ทองคำ LH, Stinus L, Koob GF ความไวสัมพัทธ์กับ naloxone ของดัชนีหลายตัวของการถอน opiate: การวิเคราะห์ปริมาณและการตอบสนองเชิงปริมาณ เจ Pharmacol ประสบการณ์ Ther 1994; 271: 1391 1398- [PubMed]
  65. Schulteis G, Markou A, Cole M, Koob G. รางวัลสมองลดลงผลิตโดยการถอนเอทานอล พร Natl Acad วิทย์ สหรัฐอเมริกา. 1995; 92: 5880 5884- ดอย: 10.1073 / pnas.92.13.5880 [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  66. DW ตนเอง, McClenahan AW, Beitner-Johnson D, Terwilliger RZ, Nestler EJ การดัดแปลงทางชีวเคมีในระบบโดปามีน mesolimbic เพื่อตอบสนองต่อการบริหารตนเองของเฮโรอีน ไซแนปส์ 1995; 21: 312 318- ดอย: 10.1002 / syn.890210405 [PubMed]
  67. Shaham Y, Shalev U, Lu L, De Wit H, Stewart J. รูปแบบการคืนสภาพของยาเสพติด: ประวัติศาสตร์วิธีการและการค้นพบที่สำคัญ เภสัช 2003; 168: 3 20- ดอย: 10.1007 / s00213-002-1224-X [PubMed]
  68. Shaw-Lutchman TZ, Barrot M, Wallace T, Gilden L, Zachariou V, Impey S, Duman RS, Storm D, Nestler EJ การทำแผนที่ภูมิภาคและโทรศัพท์มือถือของการถอดความองค์ประกอบการตอบสนองของค่ายในระหว่างการถอนตัวของมอร์ฟีน J. Neurosci 2002; 22: 3663 3672- [PubMed]
  69. Shippenberg TS, Koob GF ความก้าวหน้าล่าสุดในรูปแบบสัตว์ติดยาเสพติดและโรคพิษสุราเรื้อรัง ใน: Davis KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroff C, บรรณาธิการ Neuropsychopharmacology: ความก้าวหน้ารุ่นที่ห้า Lippincott Williams และ Wilkins; ฟิลาเดลเฟีย, PA: 2002 pp. 1381 – 1397
  70. Siegel S. หลักฐานจากหนูที่มอร์ฟีนยอมรับได้คือการตอบสนองที่เรียนรู้ J. คอมพ์ Physiol จิตวิทยา 1975; 89: 498 506- ดอย: 10.1037 / h0077058 [PubMed]
  71. โซโลมอน RL ทฤษฎีกระบวนการฝ่ายตรงข้ามของแรงจูงใจที่ได้มา: ค่าใช้จ่ายของความสุขและประโยชน์ของความเจ็บปวด am จิตวิทยา 1980; 35: 691 712- ดอย: 10.1037 / 0003-066X.35.8.691 [PubMed]
  72. โซโลมอน RL, Corbit JD ทฤษฎีแรงจูงใจของฝ่ายตรงข้าม: 1 พลวัตของผลกระทบชั่วคราว จิตวิทยา Rev. 1974; 81: 119 – 145 ดอย: 10.1037 / h0036128 [PubMed]
  73. Song ZH, Takemori AE กระตุ้นโดย corticotropin-releasing ปัจจัยของการปลดปล่อยของ immunoreactive dynorphin A จากหนูกระดูกสันหลัง ในหลอดทดลอง. Eur เจ Pharmacol 1992; 222: 27 32- doi:10.1016/0014-2999(92)90458-G [PubMed]
  74. Spangler R, Unterwald EM, Kreek MJ การบริหารโคเคน "Binge" ทำให้เกิดการเพิ่มขึ้นอย่างต่อเนื่องของ prodynorphin mRNA ในหนูหาง - putamen mol ความต้านทานของสมอง 1993; 19: 323 327- doi:10.1016/0169-328X(93)90133-A [PubMed]
  75. Specio, SE, Wee, S. , O'Dell, LE, Boutrel, B. , Zorrilla, EP & Koob, GF 2008 CRF1 คู่ปรับตัวรับลดการโคเคนที่เพิ่มขึ้นด้วยตนเองในหนู Psychopharmacology196, 473 – 482 (doi:10.1007/s00213-007-0983-9) [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  76. สเตอร์ลิง P, Eyer J. Allostasis: กระบวนทัศน์ใหม่เพื่ออธิบายพยาธิวิทยาเร้าอารมณ์ ใน: ฟิชเชอร์ S, เหตุผล J, บรรณาธิการ คู่มือของความเครียดชีวิตความรู้ความเข้าใจและสุขภาพ ไวลีย์; ชิเชสเตอร์, สหราชอาณาจักร: 1988 pp. 629 – 649
  77. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL ผลของ neuropeptide Y และ corticotropin-releasing ที่มีต่อการบริโภคเอทานอลในหนู Wistar: ปฏิสัมพันธ์กับการสัมผัสกับเอทานอลเรื้อรัง Behav ความต้านทานของสมอง 2005a; 161: 133 140- ดอย: 10.1016 / j.bbr.2005.01.016 [PubMed]
  78. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL ผลกระทบของ neuropeptide Y ต่อพฤติกรรมน่ารับประทานและการบริโภคที่เกี่ยวข้องกับการดื่มแอลกอฮอล์ในหนูขาวที่มีประวัติการสัมผัสกับเอทานอล แอลกอฮอล์ Clin ประสบการณ์ Res 2005b; 29: 584 590- ดอย: 10.1097 / 01.ALC.0000160084.13148.02 [PubMed]
  79. Thorsell A, Rapunte-Canonigo V, O'Dell L, Chen SA, King A, Lekic D, Koob GF, Sanna PP Viral vector-induced amygdala NPY ที่แสดงออกมากเกินไปจะย้อนกลับการดื่มแอลกอฮอล์ที่เพิ่มขึ้นซึ่งเกิดจากการกีดกันซ้ำ ๆ ในหนู Wistar สมอง. 2007; 130: 1330–1337 ดอย: 10.1093 / สมอง / awm033 [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  80. Valdez GR, Koob GF Allostasis และ dysregulation ของ corticotropin-releasing factor และระบบ neuropeptide Y: ความหมายสำหรับการพัฒนาของโรคพิษสุราเรื้อรัง Pharmacol Biochem Behav 2004; 79: 671 689- ดอย: 10.1016 / j.pbb.2004.09.020 [PubMed]
  81. Valdez GR, Roberts AJ, Chan K, Davis H, Brennan M, Zorrilla EP, Koob GF เพิ่มการควบคุมตนเองของเอทานอลและพฤติกรรมวิตกกังวลในระหว่างการถอนเฉียบพลันและการงดเว้นยืดเยื้อ: กฎระเบียบโดยการปลดปล่อย corticotropin แอลกอฮอล์ Clin ประสบการณ์ Res 2002; 26: 1494 1501- [PubMed]
  82. Valdez GR, Sabino V, Koob GF เพิ่มพฤติกรรมที่คล้ายความวิตกกังวลและการดูแลตนเองของเอทานอลในหนูที่ต้องพึ่งพา: กลับรายการผ่านการกระตุ้นด้วย corticotropin-factor การเปิดใช้งานตัวรับ 2 แอลกอฮอล์ Clin ประสบการณ์ Res 2004; 28: 865 872- [PubMed]
  83. Volkow ND, Fowler JS Addiction โรคบังคับและไดรฟ์: การมีส่วนร่วมของ orbitofrontal cortex Cereb เยื่อหุ้มสมอง 2000; 10: 318 325- ดอย: 10.1093 / cercor / 10.3.318 [PubMed]
  84. Volkow ND, วัง GJ, ฟาวเลอร์ JS, โลแกนเจ, Gatley SJ, Hitzemann R, เฉิน AD, ดิวอี้ SL, Pappas N. ลดการตอบสนองของโดปามีนแบบดั้งเดิมในการกำจัดสารพิษที่เกี่ยวข้องกับโคเคน ธรรมชาติ. 1997; 386: 830 833- ดอย: 10.1038 / 386830a0 [PubMed]
  85. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ บทบาทของโดปามีนในการเสริมแรงยาเสพติดและการติดยาเสพติดในมนุษย์: ผลจากการศึกษาการถ่ายภาพ Behav Pharmacol 2002; 13: 355 366- [PubMed]
  86. Walker BM, Koob GF หลักฐานทางเภสัชวิทยาสำหรับบทบาทที่สร้างแรงบันดาลใจของระบบ op-opioid ในการพึ่งพาเอทานอล Neuropsychopharmacology 2008; 33: 643 652- ดอย: 10.1038 / sj.npp.1301438 [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  87. วอล์คเกอร์ BM, Rasmussen DD, Raskind MA, Koob GF α1-Noradrenergic receptor antagonism ยับยั้งการเพิ่มขึ้นของการพึ่งพาในการตอบสนองต่อเอทานอล แอลกอฮอล์ 2008; 42: 91 97- ดอย: 10.1016 / j.alcohol.2007.12.002 [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  88. Wee S, ซีดี Mandyam, Lekic DM, Koob GF α1- บทบาทของระบบประสาทในการกระตุ้นแรงกระตุ้นที่เพิ่มขึ้นสำหรับการบริโภคโคเคนในหนูที่เข้าถึงได้นานขึ้น Eur Neuropsychopharmacol 2008; 18: 303 311- ดอย: 10.1016 / j.euroneuro.2007.08.003 [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  89. Weiss F, Markou A, Lorang MT, Koob GF ระดับโดปามีนนอกเซลล์พื้นฐานในนิวเคลียส accumbens จะลดลงในระหว่างการถอนโคเคนหลังจากการเข้าถึงตนเองได้ไม่ จำกัด ความต้านทานของสมอง 1992; 593: 314 318- doi:10.1016/0006-8993(92)91327-B [PubMed]
  90. Weiss F, Parsons LH, Schulteis G, Hyytia P, Lorang MT, Bloom FE, Koob GF การจัดการด้วยตนเองเอทานอลเรียกคืนข้อบกพร่องที่เกี่ยวข้องกับการถอนในโดปามีน accumbal และ 5-hydroxytryptamine ในหนูขึ้นอยู่กับ J. Neurosci 1996; 16: 3474 3485- [PubMed]
  91. ไวส์, F. อัล et 2001 พฤติกรรมการแสวงหายาเสพติดและการกำเริบของโรค: การปรับระบบประสาทความเครียดและปัจจัยปรับสภาพ ใน พื้นฐานทางชีวภาพของการเสพติดโคเคนฉบับ 937 (ed. V. Quinones-Jenab) พงศาวดารของ New York Academy of Sciences, pp. 1 – 26 นิวยอร์กนิวยอร์ก: สถาบันวิทยาศาสตร์แห่งนิวยอร์ก [PubMed]
บทความจากธุรกรรมทางปรัชญาของราชสมาคมข: วิทยาศาสตร์ชีวภาพมีให้ที่นี่มารยาทของ ราชสมาคม