จิตเวชศาสตร์ด้านหน้า. 2014; 5: 170
เผยแพร่ออนไลน์ 2014 Dec 8 ดอย: 10.3389 / fpsyt.2014.00170
PMCID: PMC4258993
ลอเรนซ์ ลาลันน์,1,2,† กูเลบรู ไอรันชี,1,3,† บริจิตต์ แอล. คีฟเฟอร์,3 และ ปิแอร์ - เอริคลุทซ์3,*
นามธรรม
Comorbidity เป็นปัญหาสำคัญในจิตเวชที่สะดุดตาเชื่อมโยงกับอาการที่รุนแรงมากขึ้นระยะเวลาการเจ็บป่วยนานขึ้นและการใช้บริการที่สูงขึ้น ดังนั้นการระบุกลุ่มที่สำคัญของ comorbidity และสำรวจกลไก pathophysiological พื้นฐานเป็นขั้นตอนสำคัญในการปรับปรุงการดูแลสุขภาพจิต ในการทบทวนปัจจุบันเรามุ่งเน้นไปที่ความสัมพันธ์ที่บ่อยครั้งระหว่างการเสพติดและภาวะซึมเศร้า โดยเฉพาะอย่างยิ่งเราสรุปหลักฐานขนาดใหญ่จากแบบจำลองพรีคลินิกที่ระบุว่าตัวรับ kappa opioid (KOR) ซึ่งเป็นสมาชิกของระบบประสาท neuromodulatory opioid ซึ่งเป็นตัวแทนผู้เล่นหลักในการควบคุมทั้งกระบวนการให้รางวัลและอารมณ์ ข้อมูลในปัจจุบันชี้ให้เห็นว่า KOR จะปรับเปลี่ยนโครงข่ายเซลล์ประสาทที่ทับซ้อนกันซึ่งเชื่อมโยงนิวเคลียส monoaminergic ก้านสมองที่มีโครงสร้าง limbic forebrain คุณสมบัติการให้รางวัลของยาเสพติดทั้งการละเมิดและสิ่งเร้าตามธรรมชาติเช่นเดียวกับผลกระทบทางระบบประสาทของประสบการณ์ที่เครียดมีปฏิสัมพันธ์อย่างยิ่งในระดับของการส่งสัญญาณ KOR ในรูปแบบการติดยาเสพติดกิจกรรมของ KOR นั้นได้รับอิทธิพลจากแรงกดดันและควบคุมการค้นหายาเสพติดและการกำเริบของวิกฤต ในกระบวนทัศน์ของภาวะซึมเศร้าการส่งสัญญาณ KOR สามารถตอบสนองต่อความเครียดที่หลากหลายและเป็นสื่อกลางในการตอบสนองที่สิ้นหวัง พรึบ KOR แสดงให้เห็นถึงสารตั้งต้นต้นแบบของ comorbidity ซึ่งประสบการณ์ชีวิตมาบรรจบกับกลไกสมองที่พบบ่อยเพื่อเรียกความผิดปกติของพฤติกรรมและความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นสำหรับโรคจิตที่แตกต่างกัน แต่การโต้ตอบ
บทนำ
ติดยาเสพติดและภาวะซึมเศร้าเป็นโรคกำเริบเรื้อรังที่มีผลกระทบร้ายแรงต่อบุคคลและสภาพแวดล้อมทางสังคมของพวกเขา (1) การได้รับสารเสพติดอย่างเรื้อรังเช่นเดียวกับการเลิกยาเป็นเวลานานมีความสัมพันธ์อย่างมากกับอารมณ์ที่ลดลงและสถานะทางอารมณ์เชิงลบ ในทางกลับกันในบางคนอารมณ์หดหู่ใจผลักดันให้เกิดการบริโภคสารออกฤทธิ์ทางจิตที่ร่าเริงซึ่งเป็นกระบวนการที่เรียกว่าการใช้ยาด้วยตนเอง ดังนั้นการศึกษาทางระบาดวิทยาได้แสดงให้เห็นอย่างชัดเจนว่า comorbidity ระหว่างการติดและภาวะซึมเศร้า (2, 3) comorbidity นี้มาพร้อมกับความพิการในการทำงานที่มากขึ้นระยะเวลาการเจ็บป่วยที่ยาวนานขึ้นความสามารถทางสังคมที่น้อยลงและการใช้บริการที่สูงขึ้น ดังนั้นการทำความเข้าใจกลไก pathophysiological พื้นฐาน comorbidity มีความหมายการรักษาที่สำคัญ
การทบทวนในปัจจุบันจะหารือเกี่ยวกับหลักฐานหลายบรรทัดที่สะสมไว้เพื่อจัดทำเอกสารตัวรับแคปปาโอปิออยด์ (KOR) เป็นสารตั้งต้นที่สำคัญในการดูดซับระหว่างความผิดปกติของยาเสพติดและโรคซึมเศร้า KOR เป็นระบบ opioid ซึ่งเป็นระบบประสาทและระบบประสาทที่แสดงออกอย่างกว้างขวางทั่วทั้งระบบประสาทส่วนกลางและอุปกรณ์ต่อพ่วง ระบบ opioid ประกอบด้วยตัวรับ opioid โปรตีน G สามตัว: mu (MOR), delta (DOR) และ kappa (KOR) ซึ่งภายใต้สภาวะทางสรีรวิทยานั้นถูกกระตุ้นโดยครอบครัวเปปไทด์ภายนอกเพื่อยับยั้งกิจกรรมของเซลล์ประสาท ในบรรดาเปปไทด์ opioid, dynorphins (เข้ารหัสโดย พีดีน ยีน) ส่วนใหญ่เปิดใช้งาน KOR และมีความสัมพันธ์ที่ต่ำมากสำหรับ MOR หรือ DOR ตรงกันข้ามเปปไทด์ opioid อื่น (endorphin และ enkephalins) มีปฏิสัมพันธ์ไม่ดีกับ KOR ดังนั้นเส้นทางการส่งสัญญาณ dynorphin / KOR จะสร้างกระบวนการที่แตกต่างภายในระบบ opioid (4, 5).
ตัวรับ Opioid ควบคุมกระบวนการสร้างแรงบันดาลใจอย่างแน่นหนาและถูกระบุว่าเป็นผู้เล่นที่สำคัญในความผิดปกติทางจิตเวชโดยมีความผิดปกติของรางวัลเช่นการติดและภาวะซึมเศร้า (6, 7) การทบทวนอย่างละเอียดจำนวนมากได้สรุปข้อมูลเกี่ยวกับบทบาทของ MOR และ DOR ในความผิดปกติเหล่านี้และจะมีการกล่าวถึงสั้น ๆ เมื่อเหมาะสม (6, 8-11) เป้าหมายของเราคือเพื่อให้ผู้อ่านมีมุมมองทางประวัติศาสตร์และระบบประสาทเกี่ยวกับที่ไหนและอย่างไรและ KORs ได้รับการคัดเลือกในรูปแบบหนูติดยาเสพติดและโรคจิตที่เกี่ยวข้องกับความเครียด (12-16) ก่อนอื่นเราจะสรุปว่า KOR นั้นเกิดขึ้นอย่างต่อเนื่องอย่างไรในฐานะที่เป็นระบบต่อต้านการให้รางวัลซึ่งเข้ารหัส dysphoria และ จำกัด คุณสมบัติที่สร้างแรงบันดาลใจของยาเสพติด ประการที่สองเราจะแสดงให้เห็นว่า KOR ได้รับการคัดเลือกและเปิดใช้งานในช่วงที่เกิดความเครียดดังนั้นจึงมีส่วนทำให้เกิดภาวะซึมเศร้า (10, 17, 18) ในที่สุดเราจะพูดถึงสองประเด็นหลักว่าบทบาทของ KOR เหล่านี้ในการเสพติดพฤติกรรมที่เกี่ยวข้องกับความเครียดและภาวะซึมเศร้ามีความหมายที่สำคัญสำหรับการทำความเข้าใจ comorbidity อย่างไร ในอีกด้านหนึ่งเราจะแสดงให้เห็นว่าการรับสมัครงานที่เกิดจากความเครียดของสัญญาณ KOR เป็นจุดเริ่มต้นที่มีศักยภาพของพฤติกรรมการแสวงหายาเสพติดและอาการกำเริบ ในทางกลับกันเราจะสรุปข้อมูลเกี่ยวกับฟังก์ชั่น KOR ในบริบทเฉพาะของพฤติกรรมที่คล้ายซึมเศร้าที่เกิดขึ้นระหว่างการสัมผัสเรื้อรังกับยาเสพติดรวมถึงในระหว่างการเลิกยา (19-21).
ในฐานะที่เป็นพื้นผิว pathophysiological ของ comorbidity, KOR หมายถึงเป้าหมายทางเภสัชวิทยาที่มีแนวโน้ม (10, 18) ขณะนี้การทดลองทางคลินิกกำลังดำเนินการเพื่อประเมินคู่อริ KOR เพื่อรักษาโรคซึมเศร้า (22) โดยเฉพาะอย่างยิ่งในบริบทของผู้ป่วยที่ต้องทนทุกข์ทรมานจากภาวะซึมเศร้า comorbid (23, 24) จากการศึกษาหนูเราจะหารือถึงศักยภาพของกลยุทธ์การรักษาที่มุ่งเป้าไปที่ KOR
Kappa Opioid Receptor: Anti-Reward, ระบบ Dysphoric
ความสนใจในเภสัชวิทยาของ KOR เกิดขึ้นในอดีตจากความหวังในการพัฒนายาแก้ปวดไร้ศักยภาพการใช้ในทางที่ผิดในแบบคลาสสิกของ MOR Agonists เช่นมอร์ฟีน แต่น่าเสียดายที่การศึกษาของมนุษย์ในช่วงต้นการสำรวจคุณสมบัติของผู้กระทำความผิด KOR รายงานผล dysphoric และจิตที่มีศักยภาพ (25, 26) ในขณะที่ผลลัพธ์เหล่านี้ลดศักยภาพการรักษาของ KOR อย่างชัดเจนในการรักษาอาการปวดพวกเขายังกระตุ้นให้นักวิจัย preclinical สำรวจผลกระทบ dysphoric ที่น่าสนใจเหล่านี้
การเปิดใช้งานของ MOR เป็นที่รู้กันว่าทำให้เกิดความรู้สึกสบายในมนุษย์และสร้างการเสริมแรงในรูปแบบสัตว์ ดังนั้นนักวิจัยตั้งสมมติฐานว่า MOR และ KOR อาจมีผลตรงกันข้ามในการควบคุมกระบวนการสร้างแรงบันดาลใจที่อาจเกิดขึ้นผ่านการปรับเส้นทางเซลล์ประสาททั่วไป เฟรมเวิร์กนี้มีการสำรวจเริ่มแรกโดยใช้การกำหนดสถานที่แบบมีเงื่อนไข (CPP) หรือการหลีกเลี่ยงสถานที่แบบมีเงื่อนไข (CPA) ในกระบวนทัศน์การปรับอากาศแบบพาฟโลเวียนี้ยาจะถูกจับคู่ซ้ำ ๆ กับชุดของสิ่งเร้าทางสิ่งแวดล้อมที่มีคุณสมบัติสร้างแรงจูงใจเชิงบวก (CPP) หรือเชิงลบ (CPA) อย่างต่อเนื่อง หลังจากการปรับสภาพซ้ำแล้วซ้ำอีกสัตว์ก็แสดงให้เห็นถึงความพึงพอใจหรือหลีกเลี่ยงการสัมผัสกับสิ่งเร้าทางสิ่งแวดล้อม (ในกรณีที่ไม่มียาเสพติด) พฤติกรรมที่ขึ้นอยู่กับการเรียนรู้กลไกการสร้างแรงจูงใจและความสุข การศึกษาอสุจิโดย Shippenberg และ Hertz (27) รายงานว่าตามสมมติฐานการบริหารระบบของตัวเอก KOR U69593 หรือมอร์ฟีนให้ผลตรงกันข้ามผล CPA และ CPP ตามลำดับ ในขณะที่ CPP ที่เกิดจากมอร์ฟีนสะท้อนให้เห็นถึงคุณสมบัติในการเสริมแรง CPA ที่เกิดจาก KOR แนะนำว่าตัวรับนี้อาจจะเป็นกลไกต่อต้านการให้รางวัลซึ่งมีส่วนช่วยในการควบคุมแรงจูงใจและเสียง hedonic
ขั้นตอนต่อไปคือการตรวจสอบสารตั้งต้นทางประสาทเคมีด้วยการศึกษาก่อนหน้านี้เพื่อสำรวจว่า KOR อาจควบคุมทางเดิน mesolimbic ได้อย่างไร (Figure1) .1) เส้นทางนี้ประกอบด้วย dopaminergic (DA) เซลล์ประสาทที่ตั้งอยู่ในบริเวณหน้าท้องส่วนกลางสมอง (VTA) และโครงการเพื่อสร้างโครงสร้าง limbic forbain รวมทั้งหน้าท้อง striatum (หรือนิวเคลียส accumbens (PFC) ข้อมูลสัตว์และมนุษย์แสดงให้เห็นอย่างชัดเจนว่าการติดยาเสพติด (และความผิดปกติทางอารมณ์ดูส่วนที่ 2) เชื่อมโยงกับการหยุดชะงักที่สำคัญของวงจรรางวัล DA ของสมอง (28) ซึ่งโดยปกติจะทำหน้าที่ในการทำนายและเข้ารหัสสิ่งกระตุ้นด้านสิ่งแวดล้อมและผลตอบแทนตามธรรมชาติ ทฤษฏี“ unitary” แบบคลาสสิกในขณะนี้ของการติดยาเสพติดเป็นหลักว่ายาเสพติดทั้งหมดของการละเมิดเพิ่มประสิทธิภาพการส่ง DA ใน NAc ผลที่เป็นศูนย์กลางของคุณสมบัติรางวัลของพวกเขา (29) ภายในบรรทัดนี้การศึกษาจำนวนมากได้แสดงให้เห็นอย่างสม่ำเสมอว่าผลเสริมแรงแบบมอร์ฟีนนั้นขึ้นอยู่กับการกำจัดเช่นการกระตุ้นของเซลล์ประสาท DA การยับยั้งนี้เกิดขึ้นผ่านการเปิดใช้งาน MOR ที่แสดงออกโดยหมอฟัน GABAergic ซึ่งส่วนใหญ่อยู่ที่ส่วนท้ายของ VTA [tVTA หรือ RMTg ดูใน Ref (30, 31)] แต่ยังอยู่ใน VTA และ NAc (32) ในทางตรงกันข้ามการส่งสัญญาณ DA ที่ลดลงนั้นตั้งสมมติฐานว่าจะต้องรับผิดชอบการเข้ารหัสของความเกลียดชังที่ใช้สื่อกลาง KOR ใช้ microdialysis, Spanagel และเพื่อนร่วมงาน (33) แสดงให้เห็นว่าการเปิดตัว DA ใน NAc ลดลงโดยการแช่ของ KON agonist เข้าสู่ NAc แต่ไม่ได้อยู่ใน VTA (ตัวแทนเภสัชวิทยาที่ใช้ในการศึกษาทุกครั้งที่กล่าวถึงในการทบทวนปัจจุบันสรุปไว้ในตาราง Tables11-3) นอกจากนี้การแช่ของ KOR คู่อริ (หรือ BNI) ลงใน NAc เพิ่มการปลดปล่อย DA แนะนำว่า dynorphins ลดการส่งสัญญาณ DA ของสารสื่อประสาทในภูมิภาคนี้ หลักฐานที่น่าสนใจที่สุดที่แสดงถึงเซลล์ประสาท DA ในความเกลียดชังที่เกิดจาก KOR มาเมื่อเร็ว ๆ นี้ (12) จากการใช้หนูดัดแปลงพันธุกรรมโดยใช้ระบบการรวมตัวของ Cre-lox (34) Bals-Kubik และคณะ ใช้ประโยชน์จากหนู Knock ที่แสดง Cre-recombinase ภายใต้การควบคุมการถอดรหัสของผู้ก่อการภายนอกของ DA transporter [DAT เครื่องหมายเฉพาะของ DA neurons (35)] หนูเหล่านี้ได้รับการอบรมกับหนูอีกตัวหนึ่งที่มีเงื่อนไข“ floxed” KOR อัลลีลดังนั้นการลบ KOR ในเซลล์ประสาท DA (DAT KOR-cKO) โดยเฉพาะ ในระดับพฤติกรรม CPA ที่เหนี่ยวนำให้เกิด KOR ถูกยกเลิกในหนู DAT KOR-cKO และคืนค่าเมื่อ KOR แสดงออกผ่านสื่อไวรัสใน VTA (12).
ในแบบคู่ขนานนักวิจัยรับการวิเคราะห์ทั่วทั้งภูมิภาคของสมองที่การรับสมัครของ KOR อาจเข้ารหัสความเกลียดชัง ผลกระทบของการเปิดใช้งาน KOR ท้องถิ่นได้รับการประเมินในหลายพื้นที่โดยใช้กระบวนทัศน์ CPA (49) การผสมผสานของ KOR agonist U50,488H ใน NAc นั้นเพียงพอที่จะกระตุ้นให้เกิด CPA ที่แข็งแกร่งซึ่งสอดคล้องกับความคิดที่ว่าการเปิดใช้งาน KOR ในภูมิภาคนี้จะลดการปล่อย DA น่าแปลกใจที่เงินทุนใน PFC, hypothalamus ด้านข้างและ VTA (แต่ไม่ได้อยู่ใน substantia nigra และ dorsal striatum) มีผลที่คล้ายกันบอกว่าสระ KOR หลายแห่งอาจควบคุมแรงจูงใจและน้ำเสียงที่น่าเบื่อ ผลลัพธ์เหล่านี้ยังบ่งชี้ว่าการเปิดใช้งาน VTA KOR ทำให้เกิด CPA ในกรณีที่ไม่มีการเปลี่ยนแปลงใด ๆ ในการปลดปล่อย NAc DA [ดูข้อมูลทางประสาทวิทยาดังกล่าวข้างต้น (33)] หมายถึงการมีส่วนร่วมของพื้นที่สมองอื่นที่ได้รับการปกคลุมด้วยเส้น DA (เช่น PFC, ดูด้านล่าง) นอกเหนือจากกฎระเบียบของการแพร่กระจาย DA แล้วการแสดงออกของ KOR และการทำงานอยู่ในระหว่างการสอบสวนในพื้นที่สมองอื่น ๆ อีกมากมายที่ใช้การตรวจหนูที่เกี่ยวข้องกับการให้รางวัลและอารมณ์ [เช่นนิวเคลียสเตียงของ stria terminalis, BNST, amygdala, locus coeruleus (LC) ดูด้านล่าง]
เป้าหมายต่อไปที่สำคัญคือการระบุประเภทของเซลล์ประสาทที่ควบคุมโดย KOR กล้องจุลทรรศน์อิเล็กตรอนเข้าใกล้ (50, 51) พบว่าใน NAc ครึ่งหนึ่งของซอนซึ่งเป็น KOR-immunoreactive ก็แสดง DAT เช่นกัน ที่น่าสนใจการศึกษานี้พบว่าเกือบหนึ่งในสาม (29%) ของ KOR-Immoreoreactive Axons เหล่านี้เป็น DAT-negative แต่ติดต่อขั้ว pre-synaptic ของ DAT-positive neurons บอกว่าทางเดิน mesolimbic ถูกควบคุมที่ระดับ NAc โดย เซลล์ประสาทอวัยวะแสดง KOR ตามหลักฐานล่าสุด (16) มีโอกาสที่เซลล์ประสาทที่ไม่เป็นบวกของ KOR เป็นบวกอย่างน้อยก็บางส่วนมี serotonergic (5-HT) อาจเป็นไปได้ KORs ที่แสดงออกโดย 5-HT เซลล์ประสาทอาจเป็นสื่อกลาง DA / 5-HT crosstalk ใน NAc และเป็นตัวแทนกลไกที่เอื้อต่อการมีปฏิสัมพันธ์ระหว่างอารมณ์และรางวัลเช่นเดียวกับระหว่างการเสพติดและภาวะซึมเศร้า (ดูด้านล่าง) ที่ระดับของ NAc (52) นอกจากนี้ยังมีหลักฐานสำหรับการปรับ KOR-dependent ของการปล่อยกลูตาเมตโดยบอกว่าตัวรับนี้อาจแสดงออกมาก่อน synaptically โดยเซลล์ประสาทของเยื่อหุ้มสมอง glutamatergic ที่มีความหนาแน่นของ NAc ที่หนาแน่น สำหรับความรู้ของเราความเกี่ยวข้องของพฤติกรรมของกลุ่ม KOR หลังไม่ได้รับการแก้ไข ในที่สุดใน PFC (53) KOR ส่วนใหญ่ตั้งอยู่บนอาคารก่อน synaptic น่าจะสอดคล้องกับปัจจัยการผลิต DAergic แม้ว่าตัวตน neurochemical ของเซลล์ประสาทเหล่านี้ไม่ได้รับการประเมิน
นักวิจัยคนอื่นใช้ electrophysiology และ immunohistochemistry เพื่อระบุ KOR-expressing neurons แอปพลิเคชันของ KOR-selective agonist ใน VTA ลดกิจกรรมการยิงตามธรรมชาติของเซลล์ประสาทกลุ่มย่อย (54) การยับยั้งแบบพึ่งพิง KOR นี้เกิดขึ้นเฉพาะในเซลล์ DA ตามที่ระบุโดย immunoreactivity สำหรับ tyrosine hydroxylase (อัตรา จำกัด เอนไซม์สำหรับการสังเคราะห์ DA และเครื่องหมายของเซลล์ประสาท DA) electrophysiology, retrograde tracing และ microdialysis นั้นถูกนำมารวมกันเพื่อประเมินว่าเซลล์ประสาท DA ที่ฉายไปยัง NAc หรือ PFC นั้นถูกควบคุมโดย KOR หรือไม่55) การทดลองที่สง่างามเหล่านี้เปิดเผยว่าการเปิดใช้งาน KOR ท้องถิ่นใน VTA hyperpolarized PFC ที่มีการกำหนดเป้าหมายไปที่เซลล์ประสาท DA แต่ไม่มีผลต่อเซลล์ประสาท DA ที่กำหนดเป้าหมาย NAc ดังนั้นการปล่อย DA ลดลงใน PFC แต่ไม่ได้อยู่ใน NAc เมื่อเปิดใช้งาน VTA KOR
โดยรวมแล้วผลลัพธ์เหล่านี้สอดคล้องกับการศึกษา CPA และ microdialysis ก่อนหน้านี้และแนะนำแบบจำลองที่ VTA KORs ไม่ควบคุมเสียง NAc DA แต่ปรับการปล่อย DA ใน PFC เพื่อผลิต CPA หนู DAT KOR-cKO ที่อธิบายไว้ก่อนหน้านี้เมื่อเร็ว ๆ นี้ได้ให้หลักฐานที่ดีสำหรับสมมติฐานหลัง Tejeda และคณะ พบว่าการแช่ตัวของ KOR ตัวเอกใน PFC ลดการล้น DA ใน Wildtype (WT) แต่ไม่ได้อยู่ในหนู DAT KOR-cKO (13) ยืนยันการควบคุม KOR-mediated ของการส่ง DA ใน PFC ที่สำคัญผู้เขียนได้ทดสอบความสัมพันธ์เชิงพฤติกรรมโดยตรงของ PFC KORs สำหรับ dysphoria ในหนู การแช่ของ KOR คู่อริเข้าไปใน PFC นั้นเพียงพอที่จะป้องกันไม่ให้เกิด CPA ที่เกิดจาก KON agonist ระบุว่าเยื่อหุ้มสมอง limbic เป็นสารตั้งต้นที่จำเป็นสำหรับผลพฤติกรรมนี้
โดยรวมแล้วผลลัพธ์ที่ได้จากวิธีการวิธีการต่าง ๆ เหล่านี้ยังชี้ให้เห็นว่าเซลล์ประสาท DA-projecting DA จะแสดง KOR ในขั้ว pre-synaptic แต่ไม่ใช่ใน soma และ dendrites (33) ในขณะที่ PFC กำลังฉาย DA เซลล์ประสาทแสดง KOR ในทั้งสองช่อง (13, 54, 55) (รูป (Figure1) .1) ในระดับโมเลกุลปัจจุบันยังไม่มีใครรู้ว่าเซลล์ประสาท DA สามารถควบคุมการค้ามนุษย์ของ KOR กับช่องโทรศัพท์เคลื่อนที่ที่แตกต่างกันเป็นหน้าที่ของเป้าหมายการฉายของพวกเขาได้อย่างไร เราคาดการณ์ว่าชนิดของข้อมูลป้อนกลับทางอิเล็กโทรวิทยา (excitatory จากเยื่อหุ้มสมอง, การยับยั้งจากเซลล์ประสาทกลางกระดูกสันหลังส่วนปลาย) ที่ให้กับ VTA ในแต่ละภูมิภาคอาจมีส่วนเกี่ยวข้อง อีกทางหนึ่งกระบวนการเซลล์อิสระอาจมีส่วนร่วมด้วยโปรไฟล์ transcriptomic ที่แตกต่างกันในเซลล์ DA DA และ PFC-projecting ที่นำไปสู่การปรับเปลี่ยนและการค้ามนุษย์หลังการแปล KOR ที่แตกต่างกัน เพื่อที่จะทำการทดลองกับสมมติฐานหลังตอนนี้ความก้าวหน้าทางเทคโนโลยีทำให้นักวิจัยสามารถแยกความแตกต่างของ transcriptomes จากประชากรของเซลล์ประสาทที่ใช้ตำแหน่งของเซลล์ร่วมกัน แต่มีการคาดการณ์ที่แตกต่างกัน (56) ผลัดกันถอยหลังเข้าคลองอาจเป็นคู่กับนักข่าวที่แสดงตัวรับสัญญาณ opioid ฟิวชั่นกับโปรตีนเรืองแสง [หนูในปัจจุบันมีอยู่สำหรับหนูและเดลต้า แต่ไม่ใช่คัปปา opioid ผู้รับ (57, 58)]
กิจกรรมของวิถีทาง dynorphin / KOR บนสารสื่อประสาท DA และใน CPA มีผลกระทบอย่างชัดเจนต่อพฤติกรรมที่เกี่ยวข้องกับการเสพติดดังที่สังเกตได้จากการใช้ยาเสพติดหลายรูปแบบในทางที่ผิด (59) สำหรับการตรวจสอบอย่างละเอียด] agorists KOR ขนาดลดลงพึ่งพามอร์ฟีนการบริหารตนเองในหนูและหนู (60, 61) ผลการยับยั้งที่คล้ายกันของการเปิดใช้งาน KOR พบว่าสำหรับเอทานอล (62-64) โคเคน (61, 65-68) นิโคติน69) และกัญชา (70) และสิ่งเหล่านี้เกี่ยวข้องกับการลดการปลดปล่อย DA ที่เกิดจากยา (เช่นโคเคนดูใน Ref. (71); เอทานอลดูในอ้างอิง (72)) ทั่วโลกผลลัพธ์เหล่านี้ให้หลักฐานที่แข็งแกร่งสำหรับผลยับยั้งของ KOR เกี่ยวกับผลตอบแทนของยาเสพติดและการค้นพบเมื่อเร็ว ๆ นี้ชี้ให้เห็นว่ารางวัลจากธรรมชาติเช่นปฏิสัมพันธ์ทางสังคมอาจได้รับผลกระทบด้วย ในทุ่งหญ้า Voles สัตว์จำพวกหนูคู่เดียวการดูแลรักษาคู่ผสมพันธุ์นั้นขึ้นอยู่กับการแสดงออกของพฤติกรรมก้าวร้าวที่มีต่อสมรู้ร่วมคิดใหม่ ที่น่าสนใจรูปแบบของ "ความเกลียดชังทางสังคม" นี้แสดงให้เห็นว่าเป็นสื่อกลางโดยการส่งสัญญาณ KOR ภายใน NAc (73) ในสัตว์ฟันแทะการเล่นทางสังคมแสดงให้เห็นถึงพฤติกรรมที่เกิดขึ้นอย่างเป็นธรรมชาติซึ่งชักชวนเซลล์ประสาท DA และกระตุ้นการเสริมแรงที่มีศักยภาพ การเปิดใช้งานระบบของ KOR ลดการเล่นโซเชียลในหนูทั้งสอง (74, 75) และหนู (76) การค้นพบเหล่านี้เกี่ยวข้องกับความเข้าใจของเราเกี่ยวกับภาวะซึมเศร้าในมนุษย์ในฐานะที่เป็น Anhedonia หรือการรับรู้ที่เปลี่ยนแปลงของคุณสมบัติในการกระตุ้นชีวิตประจำวัน (รวมถึงการมีปฏิสัมพันธ์ทางสังคม) เป็นจุดเด่นของเงื่อนไขนี้ ดังนั้นในขณะที่การปรับขึ้นอยู่กับ KOR ของ DA และของรางวัลเป็นแนวคิดเริ่มแรกและสำรวจในกระบวนทัศน์การเสพติดตอนนี้ก็กลายเป็นที่ชัดเจนว่ามันยังมีผลกระทบที่แข็งแกร่งสำหรับความผิดปกติของอารมณ์ (17, 18) CPA สะท้อนให้เห็นถึงการทำงานร่วมกันของกลไก neurobiological หลายที่สอดคล้องกับการสร้างทางจิตวิทยาที่สาม: การเรียนรู้แรงจูงใจและ hedonia Intra-cranial self-stimulation (ICSS) เป็นอีกกระบวนทัศน์หนึ่งในการประเมินทั้งสามด้าน: ในการผ่าตัดนี้สัตว์จะเรียนรู้ที่จะจัดการกับพัลส์ไฟฟ้าสั้น ๆ ด้วยตนเองในบริเวณสมองที่เฉพาะเจาะจง (โดยปกติจะเป็นมัดกลาง forebrain)77)) การเปิดใช้งานระบบของ KOR พบว่าทำให้เกิดสถานะเหมือน anhedonic ใน ICSS ตามที่ระบุโดยเกณฑ์การกระตุ้นที่เพิ่มขึ้น (78) ในการทำงานหลังอิเล็กโทรดการกระตุ้นถูกวางไว้ใน hypothalamus ด้านข้างการเสริมสร้างหลักฐานก่อนหน้านี้สำหรับการควบคุม KOR ขึ้นอยู่กับสถานะความน่าเชื่อถือที่เกิดขึ้นนอก NAc (49) นอกจากนี้พอตเตอร์และคณะยังได้ศึกษาจลนพลศาสตร์ของการมอดูเลต ICSS ที่เกิดจากตัวเอกของ KOR หลังจากการฉีดแบบเฉียบพลันและแบบซ้ำ ๆ (79) KOR ตัวเอก Salvinorin-A เพิ่มเกณฑ์การกระตุ้นและผลกระทบเฉียบพลันนี้ยังคงมีการฉีดทุกวันในช่วง 8 วัน สิ่งที่น่าสนใจคือการฉีดยาซ้ำ ๆ ทำให้เกิดความล่าช้าและผลตรงกันข้ามซึ่งเห็นได้จากการลดลงของการกระตุ้น ICSS 24 ชั่วโมงหลังฉีดซึ่งบ่งชี้ว่ากระบวนการของฝ่ายตรงข้าม (80, 81) ได้พัฒนา
ทางเดินของเส้นประสาทที่เชื่อมโยงกิจกรรม KOR แบบ hypothalamic กับการถ่ายทอด DA และรางวัลได้รับการศึกษาไม่ดี ข้อมูลล่าสุดที่สง่างามโดยใช้กล้องจุลทรรศน์อิเล็กตรอน, electrophysiology, ICSS, และการจัดการโคเคนด้วยตนเอง (47, 48) แนะนำการมีปฏิสัมพันธ์ซึ่งเป็นปฏิปักษ์ระหว่างระบบ orexin และ dynorphin peptidergic ระบบ hypocretin / orexin นั้นประกอบไปด้วยเซลล์ประสาทที่มีต้นกำเนิดในมลรัฐด้านข้างและทำการฉายโครงสร้างของ mesolimbic หลาย ๆ ตัว (82) ที่สำคัญ orexin และ dynorphin ถูกพบว่าทำหน้าที่เป็นเครื่องส่งสัญญาณร่วมในเซลล์ประสาทของมลรัฐ (47): เปปไทด์ทั้งสองร่วมกัน จำกัด ในถุง synaptic และถูกปล่อยออกมาร่วมกับการกระตุ้น hypothalamic ด้วยไฟฟ้า ผู้เขียนแสดงให้เห็นเพิ่มเติมว่า orexin และ dynorphin ทำหน้าที่ภายใน VTA เพื่อกระตุ้นและยับยั้งตามลำดับความตื่นเต้นง่ายของเซลล์ประสาท DA ดังนั้นจึงเป็นรางวัลการปรับทิศทางสองทิศทาง (ในการทดลอง ICSS) และการจัดการโคเคนด้วยตนเอง ) ใน VTA พบว่าเซลล์ส่วนใหญ่ (65%) เป็นเป้าหมายทั่วไปสำหรับทั้ง orexin และ dynorphin จากหลักฐานก่อนหน้านี้การทดลองในอนาคตอาจทดสอบสมมติฐานที่ว่าเซลล์ประสาท VTA DA แสดงทั้งตัวรับ KOR และ orexin โดยเฉพาะกับ PFC แทนที่จะเป็น NAc
โดยรวมแล้วข้อมูลเกี่ยวกับฟังก์ชั่น KOR ในการควบคุมของรางวัลเน้นความสำคัญของการประเมินสเปกตรัมของเปปไทด์และสารสื่อประสาทที่แสดงออกมาอย่างเต็มรูปแบบตามเส้นทางเดินของ mesolimbic และวงจรประสาทที่เกี่ยวข้อง การพิจารณาว่าเครือข่ายนี้วิวัฒนาการแบบไดนามิกภายใต้เงื่อนไขทางพยาธิวิทยาเรื้อรังจะเป็นความพยายามที่น่าตื่นเต้น
Kappa Opioid Receptor: ระบบความเครียดที่เกี่ยวข้องในพยาธิสรีรวิทยาของภาวะซึมเศร้า
ข้อมูลล่าสุดแสดงให้เห็นว่า KOR ยังควบคุมการตอบสนองทางอารมณ์โดยเฉพาะอย่างยิ่งระหว่างประสบการณ์ที่เครียด การศึกษาทางเภสัชวิทยาในหนูระบุว่าระบบ dynorphin / KOR ควบคุมพฤติกรรมที่เกี่ยวข้องกับอารมณ์ ในหนูการจัดการระบบของ KOR agonists และคู่อริแสดงให้เห็นถึงผลกระทบที่เหมือนมืออาชีพและยากล่อมประสาทตามลำดับในการบังคับว่ายน้ำ (FS) และเรียนรู้การทดสอบความช่วยเหลือ (LH) (10, 41-45) สำหรับการตรวจสอบ] สอดคล้องกับการศึกษา CPA การเปิดใช้งาน KOR อย่างเป็นระบบลดการปล่อย DA ในช่องท้อง (44, 83) หลัง (84, 85) และภูมิภาคเกี่ยวกับทารกแรกเกิดในขณะที่การฉีดยาเสพติดในท้องถิ่นของ KOR agonist เลียนแบบผลลัพท์เหมือนการรักษาแบบระบบ (86) ข้อมูลเหล่านี้ยังยืนยันอีกว่าการปรับขึ้นอยู่กับ KOR ของ DA นั้นมีส่วนเกี่ยวข้องทั้งในด้านอารมณ์และพฤติกรรมที่เกี่ยวข้องกับการเสพติด (28) สิ่งที่น่าสนใจ KOR-dependent prodepressant effect อาจถูกปรับตามเพศ (87) สิ่งสำคัญเมื่อพิจารณาว่าความชุกของภาวะซึมเศร้าสูงขึ้นในผู้หญิง จากการใช้ ICSS ผู้เขียนพบว่าการเพิ่มขึ้นของ KOR agonist ที่เกิดจากตัวเอกในเกณฑ์การกระตุ้นของ ICSS นั้นสูงกว่าในหนูเพศเมีย ผลกระทบนี้เป็นอิสระจากระดับฮอร์โมนหมุนเวียนของอวัยวะสืบพันธุ์และไม่ได้มีสาเหตุจากความแตกต่างทางเพศในเภสัชจลนศาสตร์ของผู้ชำนาญการ แต่ความแตกต่างทางเพศในการกระตุ้นเซลล์ประสาทที่เกิดจากยีน KOR ซึ่งถูกเปิดเผยโดยการย้อมสี c-fos พบได้ใน BNST และ PVN แต่ไม่ใช่ใน NAc หรือ amygdala ดังนั้นนอกเหนือจากทางเดิน mesolimbic กฎระเบียบขึ้นอยู่กับเพศ KOR ของเสียง hedonic อาจเกิดขึ้นในระดับของ BNST และ PVN สองโครงสร้างควบคุมการตอบสนองความเครียดและอารมณ์
นอกจากการศึกษาทางเภสัชวิทยาที่กำหนดเป้าหมาย KOR แล้วยังมีหลักฐานที่แสดงว่า dynorphins จัดเตรียมยาชูกำลังภายนอกซึ่งมีลักษณะที่เกี่ยวข้องกับอารมณ์ (43, 88) ใน NAc เซลล์ประสาทส่วนกลางแบบหนามปานกลางแสดงตัวรับ DA D1 เป็นที่รู้จักกันในการสังเคราะห์และปลดปล่อยไดออกซินภายใต้การควบคุมของโปรตีนที่ตอบสนองต่อการจับค่าย (CREB) ดังนั้นระดับ prodynorphin ลดลงใน NAc ของหนูดัดแปลงพันธุกรรมที่แสดงออกมากเกินไปในเชิงลบของ CREB ผลกระทบนี้มีความสัมพันธ์กับความสิ้นหวังเชิงพฤติกรรมที่ลดลงในกระบวนทัศน์ของ LH อย่างต่อเนื่องการศึกษาล่าสุดรายงานว่า พีดีน น็อคดาวน์ (โดยการแสดงออกของไวรัสใน NAc ของการต่อต้านพีดีน กิ๊บสั้น RNA) ลดพฤติกรรมคล้ายซึมเศร้าในการทดสอบ FS (46).
นอกเหนือจากการตอบสนองทางอารมณ์พื้นฐานข้อมูลบ่งชี้ว่ากิจกรรมของระบบ dynorphin / KOR นั้นเต็มไปด้วยความเครียด ความเครียดที่ยับยั้งความเครียดแบบเฉียบพลัน แต่ไม่เรื้อรังแสดงให้เห็นว่ามีความไวต่อ CPA ที่ขึ้นอยู่กับ KOR (89) ยิ่งไปกว่านั้นการได้รับความเครียดจาก FS ซ้ำ ๆ ทำให้เกิดอาการคล้าย prodepressant ที่ถูกบล็อกโดยคู่อริหรือ BNI ของคู่อริ พีดีน หนูเกาะ (90) Dynorphins ได้แสดงให้เห็นต่อไปเพื่อปรับเงื่อนไขซ้ำขึ้นอยู่กับความเครียด aversive (37) หนูฝึกให้เชื่อมโยงกลิ่นที่ได้รับกับความเครียด FS หลีกเลี่ยงกลิ่นนั้นอย่างแน่นหนา พฤติกรรมการหลีกเลี่ยงนี้ไม่ได้ถูกสังเกต พีดีน หนู KO และถูกบล็อกในหนู WT โดยการรักษาล่วงหน้าด้วยศัตรู KOR ในทำนองเดียวกันบริบทที่จับคู่กับ footshocks ซ้ำแล้วซ้ำอีกเป็น aversive ในหนู WT; แต่อีกครั้งผลกระทบนี้ไม่ได้อยู่ใน พีดีน หนูโคและป้องกันโดย KOR ศัตรูก่อนการรักษา ที่สำคัญผู้เขียนแสดงให้เห็นว่าการปล่อย corticotropin factor (CRF) ในระบบประสาทส่วนกลางน่าจะเป็นเหตุการณ์หลักที่รับผิดชอบในการสรรหาความเครียดที่เกิดจากระบบ dynorphin / KOR ผลการศึกษาชี้ให้เห็นว่าการฉีดสาร CRF อย่างเป็นระบบทำให้เกิด phosphorylation KOR ดังที่เปิดเผยโดยใช้แอนติบอดี phospho-KOR นอกจากนี้ CPA ที่เกิดจากความเครียด (เลียนแบบโดยการฉีดในระบบหรือ intracerebroventricular ของ CRF หรือ CRF2ตัวรับ Agonist Urocortin III) หายไปค่ะ พีดีน หนู KO และถูกบล็อกโดย nor-BNI pre-treatment หลังจากได้รับความเครียดการเปิดใช้งาน KOR และฟอสโฟรีเลชั่นถูกระบุในโครงสร้างสมองหลายแห่งรวมถึง amygdala basolateral, hippocampus, raphe หลัง, VTA และ NAc ข้อมูลเหล่านี้แสดงให้เห็นว่าความเครียดด้านพฤติกรรมแสดงให้เห็นอย่างชัดเจนเมื่อ CRF กระตุ้นการปลดปล่อยไดโนฟินโดยให้การกระตุ้น KOR (37).
ความเครียดเป็นกระบวนการทางสรีรวิทยาที่ซับซ้อนซึ่งมีค่าการปรับตัวเป็นหลัก แต่สามารถก่อให้เกิดเหตุการณ์ทางพยาธิวิทยาในระหว่างประสบการณ์ที่เครียดและยืดเยื้อ เมื่อเร็ว ๆ นี้ปฏิสัมพันธ์ระหว่างความเครียดและ KOR ได้รับการตรวจสอบโดยใช้รูปแบบของภาวะซึมเศร้าที่มีความซับซ้อนและเกี่ยวข้องกับจริยธรรม ในธรรมชาติการเผชิญหน้ากันระหว่างสัตว์ที่สมคบคิดอาจสร้างผลกระทบที่สำคัญในแง่ของการควบคุมทรัพยากรการเข้าถึงเพื่อนและตำแหน่งทางสังคม ตัวอย่างเช่นกระบวนทัศน์การพ่ายแพ้ทางสังคมของผู้อาศัย - ผู้บุกรุก (91) เป็นรูปแบบธรรมชาติที่โดดเด่นด้วยการโต้ตอบเชิงรุกที่คาดเดาไม่ได้และหลีกเลี่ยงไม่ได้ดังนั้นจึงทำให้เกิดอาการคล้าย Anhedonia หลายอย่างเช่นการลดความต้องการทางเพศและลดการหลั่งซูโครส (52) McLaughlin และเพื่อนร่วมงานเป็นคนแรกที่เปิดเผยบทบาทของ dynorphins และ KOR ในการแปลงผลกระทบของความเครียดทางสังคม (92) หนูสัมผัสกับความพ่ายแพ้ทางสังคมซ้ำ ๆ ในช่วง 3 วันแสดงให้เห็นถึงลักษณะที่เอาชนะการตอบสนองทางท่าทางเช่นเดียวกับการเพิ่ม nociceptive threshold หรือความเจ็บปวดที่เกิดจากความเครียด (SIA พบได้ในการทดสอบการถอนหาง) ทั้งสองด้านได้รับการป้องกันในหนูที่ถูกรักษาด้วยคู่อริของ KOR หรือไม่ได้รับการรักษา พีดีน ยีน. คุณลักษณะที่สำคัญอีกประการหนึ่งของรูปแบบความพ่ายแพ้ทางสังคมคือผลกระทบของมันแสดงให้เห็นถึงความแปรปรวนระหว่างบุคคลสูงทั้งในหนูและในหนูที่มีสายพันธุ์เช่นสัตว์ที่สามารถแยกออกเป็นกลุ่มอ่อนแอและยืดหยุ่นได้ (93) ตามแนวนี้ตามBérubé et al (94) ระดับการแสดงออกของ dynorphins ใน NAc นั้นแตกต่างกันในกลุ่มหนูที่อ่อนแอและยืดหยุ่นจาก Sprague – Dawley เพิ่มระดับ dynorphin mRNA (วัดโดย qPCR) พบใน ventral striatum ของหนูที่ไวต่อการสัมผัส (NAc shell, ซึ่งสอดคล้องกับข้อมูลหนูก่อนหน้า), ในขณะที่ระดับที่เพิ่มขึ้นอย่างน่าประหลาดใจถูกสังเกตใน dorsal striatum ของบุคคลที่ยืดหยุ่น อารมณ์โดย dynorphin และ KOR อาจซับซ้อนกว่าที่คาดไว้ จำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อยืนยันสมมติฐานนี้ต่อไป ในทางตรงกันข้ามการศึกษาอื่นรายงานว่าไม่มีการเปลี่ยนแปลงในระดับ dynorphin ใน VTA หรือ NAc ของหนู Long – Evans ที่พ่ายแพ้ทางสังคม (95) ความไม่ลงรอยกันระหว่างการศึกษาทั้งสองนี้อาจอธิบายได้จากการใช้สายพันธุ์ที่แตกต่างกันหรือไม่มีความแตกต่างระหว่างหนูที่มีความยืดหยุ่นและอ่อนไหวอีแวนส์ในการศึกษาครั้งหลัง จากโน้ต Nocjar และคณะ (95) พบว่า dynorphin-A ลดลงเช่นเดียวกับ orexins A และ B ที่ลดลงในมลรัฐของหนูที่พ่ายแพ้ ดังนั้นการรวมกฎเกณฑ์ของกิจกรรมของเซลล์ประสาท VTA DA โดยเปปไทด์ทั้งสองที่เป็นปรปักษ์กันอาจเป็นสื่อกลางความเกลียดชังทางสังคมที่ขึ้นอยู่กับความพ่ายแพ้ที่เกิดจาก KOR
ก่อนหน้านี้เราได้พูดคุยกัน (ตอนที่ 1) วิธีที่ KOR อาจแสดงการแปลเซลลูลาร์ที่แตกต่างกันทั่วทั้งสองประชากรของเซลล์ประสาท VTA DA ที่คาดการณ์กับ NAc หรือ PFC รายงานล่าสุดแสดงให้เห็นว่าการแยกตัวทางกายวิภาคนี้อาจมีความเกี่ยวข้องสำหรับความเข้าใจในผลกระทบของความพ่ายแพ้ทางสังคมเรื้อรัง Chaudhury และเพื่อนร่วมงาน (96) แสดงให้เห็นว่าการยับยั้งการคัดเลือกของเซลล์ประสาท VTA DA ที่คาดการณ์ไว้ไม่ว่าจะเป็น NAc หรือ PFC ตามลำดับช่วยเพิ่มความยืดหยุ่นหรือความอ่อนแอต่อความพ่ายแพ้ทางสังคมซ้ำ ๆ เนื่องจากการเลือกใช้เซลลูล่าร์เฉพาะตำแหน่งจึงเป็นที่ต้องการที่จะคาดการณ์ว่า KOR อาจไกล่เกลี่ยอาการคล้าย prodepressant ที่เกิดจากการยับยั้งเส้นทาง VTA-PFC DA
นอกเหนือจากการส่งสัญญาณ DAergic การค้นพบใหม่ชี้ให้เห็นว่าการส่งผ่าน 5-HT อาจถูกมอดูเลตโดย KOR ในรูปแบบของความเครียด การทดลองทางไฟฟ้าวิทยา (97, 98) เริ่มแรกแสดงให้เห็นว่า KOR ควบคุมเซลล์ประสาท 5-HT ในระดับของนิวเคลียส raphe หลัง (DRN) ซึ่งเป็นนิวเคลียสสมอง 5-HT หลัก ที่สำคัญการทดลองกู้ภัยแสดงให้เห็นว่าการเลือก KOR ใน DRN ของ KOR KO หนูนั้นเพียงพอที่จะเรียกคืน CPA ที่เกิดจากการแช่ของ KOR agonist ใน NAc (38) เมื่อรวมกับการค้นพบก่อนหน้านี้ผลลัพธ์เหล่านี้บ่งชี้ว่า KOR ใน PFC และ KOR ที่แสดงออกโดยเซลล์ประสาทที่อยู่ใน DRN ซึ่งกำหนดเป้าหมายไปที่ NAc (ซึ่งน่าจะเป็นเซลล์ประสาท 5-HT) มีความจำเป็นและเพียงพอตามลำดับสำหรับการแสดงออก ของความเกลียดชังที่เกิดจากตัวเอก KOR ในระดับโมเลกุลความพ่ายแพ้ทางสังคมเฉียบพลันได้แสดงให้เห็นถึงการกระตุ้น phosphorylation ของ KOR และp38α kinase ใน DRN (14) การรับสมัครp38αใน 5-HT เซลล์ประสาทเป็นสิ่งจำเป็นเนื่องจากการหลีกเลี่ยงทางสังคมที่เกิดความพ่ายแพ้ถูกยกเลิกในหนู cKO ซึ่งp38αถูกลบโดยเฉพาะจาก serotonin transporter (SERT) - เซลล์ประสาทแสดง (p38α-cKOSERT) Phosphorylated p38αจะส่งเสริมการเคลื่อนที่ของ SERT ไปยังพลาสมาเมมเบรนซึ่งจะเป็นการเพิ่มการเก็บ 5-HT และหลีกเลี่ยงการไกล่เกลี่ยทางสังคม การบันทึกทางไฟฟ้าวิทยาในชิ้นสมอง (40) ยังแสดงให้เห็นว่าการเปิดใช้งาน KOR ช่วยลดความตื่นเต้นง่ายของเซลล์ประสาท DRN 5-HT ผ่านสองกลไก: การยับยั้งก่อน synaptic ของอินพุต glutamatergic และการกระตุ้นโพสต์ synaptic ของ G-protein-gated-gated ภายในช่องทางแก้ไขโพแทสเซียม (GIRKs) การได้รับความเครียดจาก FS ซ้ำ ๆ จะบั่นทอนผลกระทบของการโพสต์ synaptic แต่ไม่ใช่ pre-synaptic ผลของการเปิดใช้งาน KOR ที่สำคัญการยับยั้งความเครียดที่เกิดจากกระแส GIRK ที่ใช้ตัวกลาง KOR นั้นถูกยกเลิกในp38α-cKOSERT หนู ในที่สุดหลักฐานล่าสุดแสดงให้เห็นว่ากฎระเบียบ KOR ของเซลล์ประสาท DA และ 5-HT อาจมาบรรจบกันในระดับของ NAc ในการผลิตผลกระทบ dysphoric และซึมเศร้า ความเค้น FS ที่เกิดขึ้นซ้ำ ๆ จะเพิ่มการแสดงออกของเซลล์ - ผิวหน้าของ SERT ใน ventral striatum แต่ไม่ได้ตรวจในบริเวณอื่น ๆ (หลังส่วนที่เป็น striatum, hippocampus, PFC, amygdala หรือ DRN) ผลของความเครียดต่อ SERT นี้ถูกป้องกันโดยการปิดกั้นทางเภสัชวิทยาของสัญญาณ KOR ใน NAc แต่ไม่ได้อยู่ใน DRN (16) พรึบประสบการณ์ที่เครียดดูเหมือนจะรับสมัคร CRF-dynorhin-KOR-p38α-GIRK ส่งสัญญาณน้ำตกภายใน DRN 5-HT เซลล์ประสาทเช่นเดียวกับการเปิดใช้งาน KOR ใน NAc การดัดแปลงในระดับโมเลกุลเหล่านี้จะนำไปสู่การควบคุมฟังก์ชั่น SERT ใน NAc และในที่สุดก็ส่งผลต่อการทำงานของ DA ในการสร้างอาการพฤติกรรม ไม่ว่าการส่งสัญญาณ DRN ที่คล้ายกันนั้นเกี่ยวข้องกับการขาดดุลทางอารมณ์ที่ยืดเยื้อมากขึ้นหรือไม่โดยเฉพาะอย่างยิ่งในบริบทของการสัมผัสกับยาเสพติดเรื้อรัง (ส่วนที่ 3) ที่ยังไม่ได้กำหนด
นอกเหนือจากวงจร 5-HT และ DA แล้วเว็บไซต์ที่เป็นไปได้อื่น ๆ ของการควบคุมอารมณ์ขึ้นอยู่กับ KOR โดยเฉพาะอย่างยิ่งรวมถึง neurogenesis hippocampal และการส่งผ่าน noradrenergic (NA) รายงานฉบับหนึ่งพบว่าในหนูหนูมีฤทธิ์คล้ายยากล่อมประสาทของ KOR antagonist หรือ BNI (99) ที่เกี่ยวข้องในฮิปโปแคมปัสเช่นเดียวกับในโครงสร้างอื่น ๆ (เช่นเยื่อหุ้มสมองด้านหน้า, amygdala, ฮิบโปแคมปัส, และ endopiriform cortex), ที่มีระดับ mRNA ที่เพิ่มขึ้นของ BDNF ซึ่งเป็นปัจจัยทางประสาทที่ควบคุมการซินดิไซติก การศึกษาเพิ่มเติมจะต้องเข้าใจความเกี่ยวข้องของปฏิสัมพันธ์ KOR / BDNF นี้
Kappa Opioid Receptor ที่ส่วนต่อประสานของอาการซึมเศร้าและการเสพติด
เราได้สรุปบทบาทของ KOR ในการควบคุมกระบวนการให้รางวัล (ตอนที่ 1) และในการปรับการตอบสนองความเครียดและสภาวะอารมณ์ (ตอนที่ 2) จากข้อมูลเหล่านี้หลายกลุ่มได้สำรวจเมื่อเร็ว ๆ นี้ว่า KOR อาจไกล่เกลี่ยการมีปฏิสัมพันธ์ระหว่างการเสพติดและภาวะซึมเศร้า ความสัมพันธ์ระหว่างความผิดปกติสองอย่างนี้น่าจะเป็นแบบสองทิศทาง: ผู้ติดยาแสดงความเสี่ยงต่อความวิตกกังวลตลอดชีวิตหรือโรคซึมเศร้าในทางกลับกันผู้ป่วยซึมเศร้ามักใช้ยาในทางที่ผิดเพื่อรักษาอาการซึมเศร้า ทั้งสองด้านกำลังได้รับการแก้ไขในแบบจำลองสัตว์
ความไวของความเครียดการกำเริบของโรคและการเกิดขึ้นของอาการซึมเศร้าในผู้ติดยาเสพติด
การกำเริบของโรคความเครียดในระหว่างการติดยาเสพติด
โมเดลหนูของ CPP และการบริหารตนเองของยาถูกนำมาใช้อย่างกว้างขวางในการตรวจสอบทริกเกอร์ต่าง ๆ สำหรับการกำเริบของโรคหรือการเริ่มต้นใหม่ของพฤติกรรมการแสวงหายาเสพติด ตามระยะเวลาของเงื่อนไขซ้ำ ๆ หรือการจัดการยาด้วยตนเองที่มั่นคงสัตว์จะได้รับการสัมผัสซ้ำ ๆ กับ CPP หรือห้องผ่าตัดในกรณีที่ไม่มียาเสพติดดังนั้นการค้นหายาและการตอบสนองด้วยเครื่องมือจะไม่ได้รับการเสริมและหายไปอย่างต่อเนื่อง เพื่อเป็นการสูญพันธุ์ ที่สำคัญหลังจากการสูญพันธุ์ได้รับความสำเร็จการกำเริบของโรคสามารถเกิดขึ้นได้จากการสัมผัสซ้ำ (เช่น "รองพื้น") กับยาเสพติด (การใช้ยากระตุ้นให้กลับคืนสู่สถานะเดิม) หรือผ่านการรับแรงกดดันแบบเฉียบพลัน ประสบการณ์ที่เครียดแสดงให้เห็นถึงปัจจัยเสี่ยงที่สำคัญตลอดชีพสำหรับการเกิดภาวะซึมเศร้า100) และเสพติด (101) ความผิดปกติ นอกจากนี้ยาที่ใช้ในทางที่ผิดอาจทำให้เกิดผลกระทบต่อระบบประสาทและพฤติกรรมของความกดดันต่าง ๆ ซึ่งอาจทำให้เกิดผลกระทบของยาที่ใช้ในทางที่ผิดในวงจรอุบาทว์ (ดูด้านล่างสถานะของความเครียดที่เกิดจาก CPP) (102) ดังนั้นการเสพติดและความเครียดมีผลกระทบอย่างแน่นหนาและกลไกทางระบบประสาทที่เป็นพื้นฐานแสดงถึงปัจจัยที่มีผลต่อการเกิดอาการไม่สบายระหว่างการติดกับความเครียดทางจิต
จากหลักฐานที่มีอยู่ซึ่งบ่งบอกถึง KOR ในผลของความเครียด (ตอนที่ 2) นักวิจัยได้ทำการตรวจสอบบทบาทของตัวรับนี้ในการคืนสถานะที่เกิดความเครียด โดยรวมแล้วผลการทดลองแสดงให้เห็นว่า KOR เป็นสัญญาณที่บ่งบอกถึงวิกฤตที่เกิดขึ้นจากการคืนสถานะของความเครียดสำหรับความหลากหลายของยาเสพติด ในหนูก่อนการรักษาด้วย KOR คู่อริ (เช่น JDTic หรือหรือ -NN BNI) ลดความเครียดอย่างมีนัยสำคัญ (footshock) แต่ไม่โคเคนที่เกิดขึ้นการคืนสถานะของโคเคนการบริหารตนเอง (41) ในหนูพบว่ามีการค้นพบที่คล้ายกันทั้งในภาวะที่มีความเครียดและยากระตุ้นการค้นหาโคเคนในการทดสอบ CPP [โดยใช้ KOR peptidergic antagonist ที่ใช้งานได้ในระยะเวลาสั้น ๆ (103)] นอกจากนี้การสัมผัสกับความเครียดเฉียบพลันหรือความเครียดซ้ำเรียกคืนโคเคน CPP ใน WT แต่ไม่ได้อยู่ใน KOR หรือ พีดีน หนูเกาะหรือการปิดล้อมทางเภสัชวิทยา KOR (104) ความเครียดและ KOR ยังมีปฏิสัมพันธ์ในระดับของเงื่อนไขการเชื่อมโยงโคเคน - บริบท: ความเครียดเป็นที่รู้จักกันในระดับคลาสสิกในการเพิ่มศักยภาพโคเคน CPP และผลกระทบนี้ถูกเลียนแบบโดยการเปิดใช้งานระบบ KOR (105) ดังนั้น KOR จะทำหน้าที่เป็นสื่อกลางในการโต้ตอบกับความเครียด / โคเคนในระหว่างการสัมผัสกับยาในช่วงแรก
สอดคล้องกับข้อมูลโคเคนวิธีการทางพันธุกรรมและเภสัชวิทยาแสดงให้เห็นว่าสถานะการใช้เอทานอลที่เกิดจากความเครียดเกิดขึ้นในทำนองเดียวกันขึ้นอยู่กับ dynorphin และ KOR ทั้งใน CPP และกระบวนทัศน์การบริหารตนเอง106) ผลลัพธ์เหล่านี้สนับสนุนความคิดที่ว่า KOR เป็นตัวแทนที่เสพติดในระหว่างที่ได้รับความเครียดซึ่งตรงกันข้ามกับการกระทำที่ยับยั้งคุณสมบัติการเสริมแรงแบบเฉียบพลันของยาเสพติด (ดูตอนที่ 1) ดังที่จะกล่าวไว้ด้านล่างการชี้แจงความขัดแย้งที่ชัดเจนนี้จะต้องมีการพิจารณาอย่างเป็นระบบว่าประชากร KOR ใดบ้างที่ถูกคัดเลือกในสมองทั้งหมดหลังจากเหตุการณ์ความเครียด (และหลังจากปล่อย CRH ส่วนกลางและ corticosteroids ในระบบ) และวิธีการส่งสัญญาณความเครียดนี้แตกต่างจากการกระตุ้น KOR โดย endogenous dynorphins หรือระบบทางเภสัชวิทยาตัวแทน) ในnaïveสัตว์หนัก
ในระดับระบบประสาทและกายวิภาคการค้นพบยาที่ใช้ในทางที่ผิดและรูปแบบของความเครียดแนะนำว่าการหายาที่เกิดจากความเครียดขึ้นอยู่กับปฏิกิริยาหลายอย่างระหว่าง KOR และระบบ monoaminergic เช่นเดียวกับโครงสร้าง limbic forebrain หลายราย ใน DRN ผลลัพธ์สอดคล้องกับข้อมูลที่กล่าวถึงก่อนหน้านี้เกี่ยวกับ CPA ที่ขึ้นกับ KOR สถานะทางสังคมที่เกิดจากความเครียดของโคเคน CPP ถูกยกเลิกหลังจากการลบp38αในเซลล์ประสาท 5-HT ตามเงื่อนไขดังแสดงโดยใช้p38α-cKOSERT หนู (14) ในบริบทของการติดนิโคตินการเปิดใช้งาน FS ที่เกิดจากความเครียดของการส่งสัญญาณ Dynorphin / KOR แสดงให้เห็นถึงศักยภาพของนิโคติน CPP (20) ผลกระทบที่สามารถป้องกันได้โดยการแช่หรือ nor-BNI ใน amygdala ในโครงสร้างสมองหลังการศึกษาล่าสุดได้เริ่มคลายซึ่งเซลล์ประสาทแสดง KOR (ดูด้านล่าง) การศึกษาเพิ่มเติมจะมีความจำเป็นในการประเมินว่าเซลล์ประสาท amygdala amygdala ส่งผลการคาดการณ์หรือไม่และการตรวจไม่พบว่ามีการรับสารนิโคตินแบบนิโคตินซึ่งเป็นเป้าหมายนิโคตินโดยตรงเกิดขึ้นในบริเวณนี้หรือบริเวณสมองอื่นหลังจากได้รับความเครียด
ปฏิกิริยาระหว่างหน้าที่ส่งผ่าน NA และระบบ dynorphin / KOR ยังมีส่วนร่วมในการฟื้นฟูสถานะที่เกิดความเครียดจากการแสวงหายาเสพติด การศึกษาทางกายวิภาคในขั้นต้นแสดงให้เห็นว่า KOR นั้นแสดงออกมาในหลายช่องของเซลล์ภายใน LC ซึ่งเป็นนิวเคลียส NA ในสมองหลัก กล้องจุลทรรศน์แสงและอิเล็กตรอนแสดงให้เห็นว่า KOR ผงาดร่วมกับ transporter glutamate vesicular และ CRF (107) เช่นเดียวกับ preprodynorphin (108) ในขั้วซอนของ LC KOR นั้นแสดงออกโดยเซลล์ประสาท LC NA เช่นกันเนื่องจาก KOR immunoreactivity ถูกค้นพบในกระบวนการ somatodendritic TH-positive (108) การบันทึกทางอิเล็กโทรวิทยาระบุว่าการกระตุ้นด้วย KOR ใน LC เสถียรลดการกระตุ้นของเส้นประสาทที่เกิดจากการสรรหา excitatory หรือ CRF-positive อินพุต ในทางตรงกันข้ามการเปิดใช้งาน KOR ไม่มีผลต่อกิจกรรมของเซลล์ประสาท LC ที่เกิดขึ้นเอง (107) แนะนำว่า KOR agonists รับสมัคร KORs ก่อน synaptic ส่วนใหญ่ภายใต้เงื่อนไขพื้นฐาน ในระดับพฤติกรรมการตอบโต้ของ KOR / NA ถูกตรวจสอบเมื่อเร็ว ๆ นี้ในบริบทของการบริหารเฮโรอีนด้วยตนเอง (109) ระบบ Yohimbine ฉีดใช้เพื่อตกตะกอนการกำเริบตามคุณสมบัติของสารนี้เพื่อเปิดใช้งานแกน HPA และเซลล์ประสาท NA (ทำหน้าที่เป็นศัตรูที่α2 NA ตัวรับยับยั้ง NA) ผลการศึกษาพบว่า Yohimbine ผลิตการคืนสถานะที่สำคัญในหนูควบคุม แต่ไม่ได้อยู่ในหนูที่ได้รับการรักษาด้วย KOR antagonist หรือ BNI เนื่องจากการศึกษาครั้งนี้ใช้การบริหารแบบระบบของโยฮิมบีนและหรือ BNI มันเป็นเรื่องยากที่จะสรุปได้ว่าผลกระทบที่สังเกตได้เกิดจากการปิดล้อม KOR ใน LC หรือในภูมิภาคสมองอื่นหลังจากการกระตุ้นด้วยระบบ Yohimbine ปล่อย CRF และ dynorphin) อีกรายงานเมื่อเร็ว ๆ นี้ได้ทำการตัดทอนกลไกเหล่านี้ด้วยการแก้ปัญหาทางกายวิภาคที่ดีขึ้นโดยใช้ประโยชน์จากรูปแบบพฤติกรรมที่ง่ายขึ้นของการคืนสถานะโคเคนของโคเคน CPOR ที่เป็นตัวเอก39) การปิดล้อมของ KOR เลือกใน LC ป้องกันการกลับสถานะ KOR-induced บางส่วน อย่างต่อเนื่องช่วย KOR ใน LC ของหนู KOR KO คืนค่า CPP ที่ขึ้นกับ KOR เป็นบางส่วน เช่นเดียวกับวงจร monoaminergic อื่น ๆ (110, 111) กิจกรรมทางสรีรวิทยาของเซลล์ประสาท NA อาศัยชนิดย่อยตัวรับหลายตัวรวมถึงการยับยั้งα2- ตัวรับและโพสต์ - synaptic1- และβ2-heteroreceptors ตัวแทนทางเภสัชวิทยาที่คัดเลือกถูกนำมาใช้เพื่อแสดงให้เห็นว่าการยับยั้งของเซลล์ประสาท NA (α2- ตัวเอกตัวเอก) หรือการปิดกั้นของการกระทำ NA ที่โพสต์ synaptic β1- ตัวรับ (β1-antagonist) สถานะ KOR-induced ที่มีประสิทธิภาพทั้งคู่ ผลลัพธ์เหล่านี้แนะนำแบบจำลองโดยการยับยั้งความเครียดและ KOR-mediated ของเซลล์ประสาท NA มีส่วนช่วยในการกำเริบของโรคและเป็นไปตามข้อมูลก่อนหน้านี้ที่แสดงให้เห็นว่าการเปิดใช้งาน LC KOR ในประเทศลดกิจกรรมของเซลล์ประสาท ที่น่าสนใจทั้งสถานะโคเคนที่เกิดจากการโคเคน CPP เช่นเดียวกับ CPA ที่เกิดจาก KOR นั้นไม่ได้รับผลกระทบจากการส่งสัญญาณ NA ซึ่งแสดงให้เห็นว่าการมีปฏิสัมพันธ์ระหว่างกันของ KOR / NA เป็นการคัดเลือกสื่อที่เกี่ยวข้องกับความเครียด ในการศึกษาที่กล่าวถึงก่อนหน้านี้ Yohimbine ตกตะกอนการกำเริบของโรคในขณะที่ถือว่าเป็นตัวกระตุ้นของทั้งแกน HPA และเซลล์ประสาท NA การกระทบยอดทั้งสองการศึกษาหนึ่งอาจคาดการณ์ว่าผลการกระตุ้นครั้งแรกของ Yohimbine อาจถูกติดตามและในที่สุดก็ถูกต่อต้านโดย CRF- และ KOR-induced inhibition ของเซลล์ประสาท LC NA ซึ่งนำไปสู่การกำเริบของโรค ในที่สุดข้อมูลเหล่านี้ทำให้เกิดคำถามหลายข้อสำหรับการศึกษาในอนาคต: ตัวรับ CRF และ KOR โต้ตอบใน LC อย่างไร? เส้นทางการส่งสัญญาณระดับโมเลกุลใดที่ได้รับคัดเลือกในเซลล์ประสาท LC หลังจากเปิดใช้งาน KOR และคล้ายกับที่อธิบายไว้ใน DRN หรือไม่ โครงสร้าง Forebrain ใดบ้างที่ได้รับผลกระทบจากการเปิดใช้งาน LC KOR
เมื่อไม่นานมานี้พลาสติกซินแนปติกได้กลายเป็นอีกระดับหนึ่งของการวิเคราะห์เพื่อทำความเข้าใจสถานะการค้นหายาเสพติดของ KOR-mediated บนพื้นฐานของหลักฐานก่อนหน้านี้: (i) ความเครียดบั่นทอนศักยภาพระยะยาว (LTP), รูปแบบของการเพิ่มประสิทธิภาพที่ยั่งยืนในการส่ง synaptic ระหว่างสองเซลล์ประสาท) ใน VTA และ (ii) KOR ควบคุมทางเดิน mesolimbic (ตอนที่ 2) รายงานล่าสุดสำรวจการมอดูเลต KOR ของ LTP ใน VTA เป็นฟังก์ชั่นของความเครียด (112) ผลการศึกษาพบว่าการปิดล้อมทางเภสัชวิทยาของระบบ KOR ป้องกันการยับยั้งความเครียดที่เกิดจาก LTP ที่ GAPAergic synapses (LTPGABA) แต่ไม่ใช่ potentiation ที่เกิดจากความเครียดของ excitatory excitatory ภายใน VTA การเปิดใช้งาน KOR ใน VTA เพียงพอที่จะเลียนแบบผลกระทบของความเครียดและบล็อก LTPGABA ในเซลล์ประสาท DA ที่สำคัญคือการฉีดเข้า VTA หรือ BNI ก่อน ถึงความเครียด FS ก็แสดงให้เห็นว่าเพื่อป้องกันไม่ให้เกิดภาวะการจัดการภาวะโคเคนด้วยตนเอง กลุ่มผู้ตรวจสอบกลุ่มเดียวกันยังระบุจลนศาสตร์ของความเครียด / การมีส่วนร่วมของ KOR (113) โดยดูที่ KOR และ glucocorticoid receptor (GR) ซึ่งเปิดใช้งานในช่วงที่เกิดความเครียดและการปล่อย corticosteroids ภายนอกระบบ จากการติดตามความเครียด FS นั้น GR ได้รับการคัดเลือกชั่วคราว (ในช่วง 1 วัน) ในขณะที่อย่างน้อย 4 วันของการกระตุ้นโทนิคของ KOR นั้นเป็นสิ่งจำเป็นในการไกล่เกลี่ยผลกระทบที่ยาวนานของความเครียดบน LTPGABA ในเซลล์ประสาท DA สอดคล้องกันการปิดกั้นการส่งสัญญาณ KOR หลังจาก ความเครียด FS ป้องกันการคืนสถานะของโคเคนด้วยตนเอง การศึกษาทั้งสองนี้แสดงให้เห็นอย่างชัดเจนว่าการปิดล้อมที่ขึ้นอยู่กับ GR และ KOR ของ LTPGABA ใน DA neurons นำพาการคืนสถานะการกระตุ้นด้วยการแสวงหายา จากข้อมูลเหล่านี้ดูเหมือนว่าในรูปแบบของการตอบสนองต่อความเครียดและการติดกระบวนการความเป็นพลาสติกที่แตกต่างกันอาจเกิดขึ้นในหลาย ๆ ส่วนของสมองหลังจากการเปิดใช้งาน KOR
โดยรวมแล้วระบบ dynorphin / KOR มีส่วนเกี่ยวข้องอย่างยิ่งในการกำเริบของกระบวนทัศน์สัตว์และยาเสพติดที่หลากหลายผ่านการโต้ตอบที่ซับซ้อนด้วยการส่งสัญญาณ 5-HT, DA และ NA ภายใต้เงื่อนไขพื้นฐานการเปิดใช้งานแบบเฉียบพลันของ KOR ยับยั้งคุณสมบัติการเสริมแรงของยาเสพติด (ส่วนที่ 1) ในทางตรงกันข้ามข้อมูลหนูแนะนำว่าในมนุษย์การรับสมัคร KOR ในช่วงชีวิตที่เครียดอาจเป็นสื่อกลางในการแสวงหายาเสพติดในผู้ติดยาที่พยายามจะเลิกบุหรี่จากยาและอาจนำไปสู่การติดยาเสพติด
การเกิดขึ้นของอาการซึมเศร้าในบุคคลที่ติดยาเสพติด
ปรับปรุงความเครียด - ปฏิกิริยาในระหว่างการสัมผัสเป็นเวลานานและการงดยาเสพติดก่อให้เกิดอาการซึมเศร้าซึ่งอาจพัฒนาเป็นเงื่อนไขเรื้อรังเป็นอิสระจากโรคเสพติด
การได้รับสารเสพติดอย่างเรื้อรังนั้นแสดงให้เห็นว่ามีศักยภาพในการส่งสัญญาณจากภายนอกผ่าน KOR การสัมผัสโคเคนซ้ำ ๆ เพิ่มความเข้มข้นของ dynorphins ใน striatum และ substantia nigra ในหนู (114) เฮโรอีนที่ดูแลตัวเองเป็นเวลานานนำไปสู่การเพิ่มขึ้น พีดีน การแสดงออกในเปลือก NAc และนิวเคลียสกลางของ amygdala โดยไม่มีผลกระทบต่อ Penkยีนที่เข้ารหัสเอ็นไซม์เปปไทด์ enkephalin opioid ทำหน้าที่ดีกว่าที่ MOR และ DOR (115) แอลกอฮอล์เรื้อรังยังสัมพันธ์กับการแสดงออกที่เพิ่มขึ้นและปล่อยออกมาใน NAc (116, 117) และ amygdala (118) ดังที่ได้กล่าวไปแล้วการปล่อย dynorphin ที่เพิ่มขึ้นใน NAc น่าจะเกิดขึ้นผ่านทางเดินสัญญาณ cAMP – CREB (119) ดังนั้นยาเสพติดจะเพิ่มการปล่อย DA ใน NAc ซึ่งนำไปสู่การเปิดใช้งาน DA D1-receptor ซึ่งเป็นตัวรับที่เพิ่มขึ้นและยาวนานขึ้นs-proteins สิ่งนี้จะเพิ่มการสร้างแคมป์ภายในเซลล์และเพิ่ม CREB ที่เชื่อมโยงกับองค์ประกอบการตอบสนองจีโนมซึ่งนำไปสู่การแสดงออกที่เพิ่มขึ้นของ พีดีน ยีน. การค้นพบนี้ได้รับการพิสูจน์ในมนุษย์ในภูมิภาคเยื่อหุ้มสมองด้านหน้าซึ่งคล้ายกับ NAc ได้รับการปกคลุมด้วยเส้น DA หนาแน่น ในการศึกษาตรวจสอบเนื้อเยื่อหลังชันสูตรจากแอลกอฮอล์ 14 ชนิดเมื่อเทียบกับการควบคุมสุขภาพ 14 รายการเพิ่มขึ้น พีดีน mRNA และ dynorphin peptides A และ B พบได้ใน dorsolateral PFC เช่นเดียวกับ KOR mRNA ที่เพิ่มขึ้นใน orbito-frontal cortex ในขณะที่ไม่พบการเปลี่ยนแปลงสำหรับเปปไทด์ opioid และตัวรับอื่น ๆ (120) ในภูมิภาคเหล่านี้
เนื่องจากกิจกรรมที่คล้ายกับผู้ผลิตยาที่แข็งแกร่ง (ตอนที่ 2) การแสดงออกที่เพิ่มขึ้นของระบบ dynorphin / KOR หลังจากการได้รับสารเสพติดเป็นเวลานานได้ถูกนำมาใช้ในอาการถอนพิษเฉียบพลันเช่นเดียวกับการเกิดอาการซึมเศร้าในระยะยาว ขั้นตอนการถอนหรือเลิก ผลกระทบเชิงลบจะผลักดันการบริโภคยาเสพติด (สมมุติฐาน“ การใช้ยาด้วยตนเอง”) ดังนั้นจึงเป็นการตอกย้ำการค้นหายาเสพติดและทำให้เกิดความรุนแรงของการติดยาเสพติด นอกจากนี้การหยุดชะงักทางอารมณ์ที่เกิดจากยาอาจนำไปสู่บุคคลที่มีความเสี่ยงต่อโรคซึมเศร้าที่พัฒนาขึ้นอย่างอิสระจากการใช้สารในเบื้องต้น ในรูปแบบหนูการถอนเฉียบพลันจากการได้รับเอทานอลเรื้อรังนั้นสัมพันธ์กับสภาวะอารมณ์เชิงลบ [ดูตัวอย่างในการอ้างอิง (121-124) รวมถึงลักษณะพฤติกรรมที่มักจะอธิบายว่าเป็นความกังวล - (125) หรือที่เกี่ยวข้องกับภาวะซึมเศร้า (126)] อาจเป็นไปได้ว่าทั้งสองมิติของการตอบสนองทางอารมณ์มีปฏิกิริยาต่อกัน (127-129) และพฤติกรรมที่คล้ายกับความวิตกกังวลที่เกิดจากการถอนอาจทำให้เกิดอาการซึมเศร้า ในหนูสามารถสร้างเอทานอลพึ่งพาได้โดยการสัมผัสเรื้อรังและแฝงกับอาหารเหลวเอทานอล (125) หรือไอระเหยของเอทานอล (130) ในหนูวิสตาร์125) การพึ่งพาอาศัยกันได้แสดงให้เห็นว่าเป็นพฤติกรรมที่คล้ายความวิตกกังวลที่เพิ่มขึ้น (ตามการประเมินในการทดสอบบวกเขาวงกต) ในระหว่างการถอนเฉียบพลันและผลกระทบนี้ถูกบล็อกโดยการรักษาระบบกับคู่อริ KOR หรือ BNI Kissler และคณะ (130) ยังได้ตั้งข้อสังเกตอีกว่าการถอนตัวจากกลุ่มผู้ใช้เอทานอลที่พึ่งพาแอลกอฮอล์เพิ่มขึ้นด้วยตนเองเพิ่มการบริหารตนเองของแอลกอฮอล์และเพิ่มการเปล่งคลื่นอัลตราโซนิก 22 kHz ซึ่งแสดงถึง“พฤติกรรมที่ถูกต้องตามหลักจริยธรรมซึ่งจำแนกสถานะอารมณ์เชิงลบอย่างง่ายดาย"(131) การเปลี่ยนแปลงพฤติกรรมเหล่านี้เกี่ยวข้องกับการเพิ่มขึ้นของ immunoreactivity Dynorphin-A ในบริเวณ capsular ของ amygdala ส่วนกลาง (CeA) และเพิ่มการมีเพศสัมพันธ์แบบ G-protein ตัวกระตุ้นของ KOR [วัดโดยใช้คลาสสิก [35S] วิธี-GTPγS (132)] การปิดล้อมของ KOR ใน CeA ถูกแสดงเพื่อป้องกันเอทานอลที่เพิ่มขึ้นด้วยตนเองในหนูขึ้น ผลกระทบของการยักย้ายถ่ายเทภายในเครื่องต่อการเปล่งคลื่นอุลตร้าโซนิคไม่ได้รับการประเมิน อย่างไรก็ตามเป็นไปได้ว่าการส่งสัญญาณ CeA KOR อาจส่งผลกระทบในทางลบต่อการได้รับเอทานอลเรื้อรัง ในระดับวงจรการแปลของ KOR ใน amygdala และความเกี่ยวข้องทางสรีรวิทยาของมันได้เริ่มได้รับการชื่นชมเท่านั้นและผลลัพธ์ล่าสุดระบุว่าตัวรับส่วนใหญ่ตั้งอยู่บนขั้ว pre-synaptic ของเซลล์ประสาท GABAergic (133) การบริหารของ KOR agonist และปฏิปักษ์ต่อการเตรียมชิ้นเนื้อเยื่อ amygdala หนูลดลงอย่างต่อเนื่องและลดการส่ง GABAergic [IPSC ขนาดเล็ก, (21)] น่าแปลกที่สารทั้งสองนี้พบว่ามีผลในทางกลับกันหลังจากการจัดการโคเคนด้วยตนเองทุกวันและกระตุ้นให้เกิดกิจกรรม GABAergic เพิ่มขึ้นและลดลงตามลำดับ ผลกระทบเหล่านี้พบได้เฉพาะในหนูที่เพิ่มการบริโภคโคเคนในช่วงระยะเวลานาน (6 ชั่วโมง) ของการจัดการด้วยตนเอง แต่ไม่ได้อยู่ในหนูที่แสดงการบริโภคโคเคนที่มั่นคงในช่วงสั้น ๆ (1 ชั่วโมง) ดังนั้นในขณะที่การสัมผัสกับยาเสพติดในทางที่ผิด potentiate dynorphin / KOR สัญญาณก็เป็นไปได้ว่าการสูญเสียการควบคุมยาเสพติดอาจปรับเปลี่ยนผลกระทบสุทธิของการเปิดใช้งาน KOR ในวงจรประสาทที่เฉพาะเจาะจง (ดังสุดขั้วใน CeA) อาจเป็นเพราะการเปลี่ยนแปลงประเภทเซลล์ที่แสดง KOR หรือในการแปลเซลลูล่าร์ของ KOR ในระดับพฤติกรรม CeA micro-infusion ของ nor-BNI ได้ลดทอนพฤติกรรมที่คล้ายความวิตกกังวลที่เพิ่มมากขึ้น (ในกระบวนทัศน์การฝัง burying เชิงรับ) ที่พบในระหว่างการถอนตัวจากการฉีดโคเคนเรื้อรัง ในขณะที่ผลของการปิดล้อม KOR ก็ควรได้รับการทดสอบตามการบริโภคโคเคนโดยสมัครใจผลเหล่านี้แสดงให้เห็นอย่างชัดเจนว่า amygdala KORs ควบคุมการตอบสนองทางอารมณ์ในระหว่างการถอนโคเคน
ในช่วงวัฏจักรของการมึนเมาซ้ำ ๆ และการถอนตัวที่แสดงลักษณะการเสพติดสิ่งแวดล้อมบางกลุ่มเชื่อมโยงกับสถานะทางอารมณ์เชิงลบอย่างต่อเนื่องและอาจก่อให้เกิดผลกระทบที่เป็นอิสระจากการสัมผัสกับยาเสพติดใด ๆ134)] ตามแนวนี้เบอร์เกอร์และคณะ (19) แสดงให้เห็นว่าการพองตัวของอากาศทำให้เกิดการเปล่งคลื่นอัลตราโซนิก 22 กิโลเฮิร์ตซมีศักยภาพในระหว่างการถอนตัวจากการพึ่งพาเอทานอล (เกิดจากการสัมผัสกับไอระเหยของเอทานอล 2 สัปดาห์) และผลกระทบนี้ ในการทดลองอีกชุดหนึ่งผู้เขียนได้เชื่อมโยงกลิ่นที่เป็นกลาง (กลิ่นอัลมอนด์) เข้ากับคุณสมบัติที่รอบด้านของการกระตุ้น KOR แบบเป็นระบบ สิ่งที่น่าสนใจคือการสัมผัสกับกลิ่นที่เกิดขึ้นใหม่นี้แสดงให้เห็นถึงความสามารถในการควบคุมตนเองของเอทานอลในหนูที่ไม่ต้องพึ่งเชื้อและผลกระทบนี้จะถูกปิดกั้นโดย KOR systemic blockade ในทำนองเดียวกันในมนุษย์การสัมผัสกับบริบทที่ถูกจับคู่ซ้ำ ๆ กับผลกระทบด้านลบที่เกิดจากการถอนอาจทำให้เกิดภาวะ dysphoric ที่ขึ้นอยู่กับ KOR และการแสวงหายาที่มีศักยภาพทำให้เกิดการติดยาเสพติดและการเกิดอาการซึมเศร้า
ผลทางอารมณ์ของยาเสพติดมีการขยายตัวเกินกว่าระยะถอนเฉียบพลันซึ่งกำหนดเป็นระยะเวลาที่ยาจะถูกล้างออกจากร่างกาย การศึกษาล่าสุดตรวจสอบการเปลี่ยนแปลงในระยะยาวตาม KOR ที่เกี่ยวข้องกับการถอนตัวที่ยืดเยื้อจากเอทานอล135) หนูถูกป้อนอาหารเหลวแอลกอฮอล์เป็นเวลา 25-30 วันโดยใช้การบริหารตนเองด้วยปากเปล่าในกระบวนทัศน์ทางเลือกสองขวด หกสัปดาห์หลังจากการกำจัดเอธานอลพฤติกรรมที่คล้ายความวิตกกังวล (วัดได้ทันทีหลังจากความเครียดที่ควบคุมได้ใน 20 นาทีในเขาวงกตที่เพิ่มขึ้นและเขาวงกต) ได้รับอิทธิพลในหนูที่ไม่ได้ใช้เอทานอล ผลกระทบนี้ถูกบล็อกโดยการรักษาก่อนหรือไม่ BNI 24 ชั่วโมงก่อนการทดสอบแสดงให้เห็นว่าการเกิดปฏิกิริยาความเครียดที่เพิ่มขึ้นของระบบ dynorphin / KOR อาจยังคงอยู่เป็นเวลานานมากหลังจากการสัมผัสกับเอทานอลเริ่มต้น กลุ่มของเราได้ขยายหลักฐานที่เพิ่มขึ้นนี้เพื่อเปิดใช้การละเมิดและมีส่วนร่วมในการขาดดุลทางอารมณ์ KOR ในระหว่างการเลิกยาเสพติดในระยะยาวในหนู ก่อนอื่นเราแสดงให้เห็นว่ามอร์ฟีนการเลิกบุหรี่อย่างต่อเนื่องนำไปสู่การเกิดขึ้นของความสิ้นหวังพฤติกรรมที่เพิ่มขึ้น (ในการทดสอบการระงับหาง) และการถอนตัวทางสังคม (136, 137) ตรวจพบการขาดดุลทั้ง 4 สัปดาห์ แต่ไม่ใช่ 1 สัปดาห์หลังจากได้รับมอร์ฟีนในปริมาณสูง เรื้อรัง ต่อระบบปฏิบัติการ การรักษาด้วยยากล่อมประสาท Fluoxetine (เลือก serotonin reuptake ยับยั้ง) ในช่วงระยะเวลา 4 สัปดาห์งดเว้นย้อนกลับการขาดดุลที่เกิดจากมอร์ฟีน เพิ่มเติมเผาผลาญ 5-HT (136) และฟังก์ชั่นรับ 5-HT1A (138) ถูก dysregulated ในระหว่างการงดมอร์ฟีนโดยเฉพาะอย่างยิ่งใน DRN ซึ่งบอกถึงการมีส่วนร่วมที่สำคัญของกลไก 5-HT สร้างความเข้มแข็งให้กับรุ่นนี้เราโดดเด่นด้วยรูปแบบการเคลื่อนไหวที่แตกต่างกันเล็กน้อยโดยใช้เฮโรอีน (139): ใน 4 สัปดาห์ของการเลิกบุหรี่มีเพียงการถอนตัวทางสังคมเท่านั้นที่ตรวจพบในหนูที่ได้รับการรักษาด้วยเฮโรอีน; ที่การเลิกบุหรี่ 7 สัปดาห์อาการเริ่มแรกนี้มาพร้อมกับความสิ้นหวังเชิงพฤติกรรมที่เพิ่มขึ้น (ในการทดสอบ FS) ที่สำคัญเราแสดงให้เห็นว่าการลดลงของการมีปฏิสัมพันธ์ทางสังคม (สังเกตได้จากทั้งมอร์ฟีนและการงดเฮโรอีน) นั้นขึ้นอยู่กับการกระตุ้นของทั้ง MOR และ KOR (139): ฟีโนไทป์นี้ขาด: (i) ในหนู cKO ซึ่ง MOR ถูกลบโดยเฉพาะใน DRN ก่อนการรักษาเฮโรอีน; และ (ii) ในหนู KOR KO ที่เป็นส่วนประกอบ เมื่อพิจารณาข้อมูลก่อนหน้านี้ในการทำงานร่วมกัน 5-HT และ DA ที่ระดับของ NAc ในรูปแบบของ CPA และโคเคนโคเคนขึ้นอยู่กับ KOR ความเป็นไปได้ที่น่าสนใจก็คือการมีปฏิสัมพันธ์ของ monoamine ที่คล้ายกันอาจทำให้อารมณ์แปรปรวนในระหว่างการเลิกบุหรี่ .
งานที่สำคัญสำหรับการวิจัยในอนาคตคือการสำรวจการตอบสนองทางอารมณ์ในบริบทของแบบจำลองที่ซับซ้อนยิ่งขึ้นของพฤติกรรมที่เหมือนเสพติด ในมุมมองทางสายวิวัฒนาการและการแปลและการใช้กระบวนทัศน์การบริหารจัดการด้วยตนเองหลายกลุ่มสามารถเปลี่ยนเกณฑ์การติดยาเสพติด DSM-IV ไปสู่ความผิดปกติของพฤติกรรมการทำซ้ำยากระตุ้นรวมถึงการเกิดขึ้นของการแสวงหายาเสพติดและการเสพยา (140, 141) เราคาดการณ์ว่ารูปแบบที่ผิดปกติของการบริโภคยาอาจนำไปสู่การขาดดุลทางอารมณ์ที่แข็งแกร่งและยาวนานขึ้นในสัตว์ฟันแทะและอาจเป็นตัวแทนของแบบจำลองที่ดีขึ้นของความรู้สึกทางอารมณ์ที่เกี่ยวข้องกับการติดยาเสพติด วิธีการดังกล่าวยังมีศักยภาพที่จะเปิดเผยในลักษณะมิติลักษณะพฤติกรรมที่ไม่เพียง แต่ทำนายการเปลี่ยนผ่านไปสู่การใช้ยาเสพติด (เช่นแรงกระตุ้นสูง) แต่ยังมีความเสี่ยงต่อการเกิดอารมณ์แปรปรวน
กลุ่มวรรณกรรม KOR ที่ขยายตัวอย่างรวดเร็วได้กระตุ้นให้เกิดความสนใจอย่างมากในการพัฒนาคู่อริในฐานะเภสัชกรสำหรับโรคซึมเศร้าและความวิตกกังวลรวมถึงการปรับปรุงการควบคุมความเครียดและลดความยากลำบากในบริบทของการติดยาเสพติด แม้ว่าลิแกนด์ KOR บางตัวจะไม่แสดงคุณสมบัติทางเภสัชวิทยาที่เหมาะสม142) โดยสรุป KOR คู่อริอาจ (i) ปิดกั้น potentiation ที่เกิดจากความเครียดของการบริโภคยา (ii) ป้องกันการกำเริบของความเครียดในระหว่างการเลิกบุหรี่และ (iii) จำกัด สภาวะอารมณ์เชิงลบระหว่างการถอนเฉียบพลันและระยะเวลาการเลิกบุหรี่นานขึ้น แม้ว่าการติดตามผลระยะยาวและการศึกษาที่ควบคุมอย่างดีนั้นเป็นวิธีที่ท้าทายในการติดยา แต่ผลลัพธ์เหล่านี้สอดคล้องกันกับรายงานทางคลินิกในผู้ใช้ยาเสพติดที่หดหู่ซึมเศร้าจากผลประโยชน์ของ buprenorphine คู่ปรับ MOR agonist / KOR ตัวเอก MOR บริสุทธิ์) (23); อย่างไรก็ตามการศึกษาอื่นล้มเหลวในการตรวจสอบความแตกต่างระหว่างสารสองชนิดนี้ (143) การวิจัยอย่างเข้มข้นในเภสัชวิทยา KOR ได้ผลิตจำนวนมากแล้วสั้น [Zyklophin (103), LY-2456302 (144, 145)] และคู่อริ (หรือ BNI, GNTI, JDTic) ที่ออกฤทธิ์ยาวนาน (146) การศึกษาในอนาคตจะต้องวิเคราะห์คุณสมบัติการส่งสัญญาณตามลำดับขึ้นอยู่กับรูปแบบโครงสร้างที่พวกเขาบรรลุด้วย KOR เช่นสนามที่มีแนวโน้มของ agonism ลำเอียงที่มีแนวโน้ม [ดูตัวอย่างใน Ref (147-150)] อาจมีความจำเพาะเพิ่มเติมเมื่อเปรียบเทียบการส่งสัญญาณ KOR ข้ามสัตว์จำพวกหนูและมนุษย์151) หรือเป็นหน้าที่ของความหลากหลายทางพันธุกรรม (152-154) นอกจากนี้ความเป็นไปได้ล่าสุดของการศึกษามนุษย์ KOR ในร่างกายใช้ PET-Scans กับเครื่องช่วยหายใจ 11C-LY2795050 (155) มีแนวโน้ม ในระยะยาววิธีการทางเภสัชจลนศาสตร์มีศักยภาพที่จะทำนายการรักษาแบบจำเพาะต่อกลุ่มเป้าหมาย KOR และอาจกลายเป็นกุญแจสำคัญในการสั่งยาทางคลินิกที่มีประสิทธิภาพ
เมื่อภาวะซึมเศร้านำหน้าการเสพติด
เพื่อกล่าวถึงกลไก neurobiological ของภาวะซึมเศร้าและภาวะติดยาเสพติดแนวทางเสริมอื่นในแบบจำลองสัตว์คือการศึกษาว่ารัฐที่มีลักษณะคล้ายซึมเศร้าอาจมีอิทธิพลต่อพฤติกรรมและรูปแบบการบริโภคยาเสพติด (36, 156) เมื่อเปรียบเทียบกับความสัมพันธ์เชิงสาเหตุแบบผกผันที่เกี่ยวข้องใน comorbidity ด้านต่อมาได้รับการศึกษาไม่ดีและมีการศึกษาน้อยมากที่สำรวจบทบาทที่เป็นไปได้ของ KOR
ในกรอบนี้หลักฐานหนูที่มีอยู่นั้นไม่สอดคล้องกันและแบบจำลองภาวะซึมเศร้าแบบเรื้อรังมีความสัมพันธ์กับผลกระทบของยาเสพติดที่เพิ่มขึ้น (ความไวของเส้นทางการให้รางวัลที่สอดคล้องกับ comorbidity ของมนุษย์) หรือผลกระทบที่ลดลง Krishnan และคณะ (93) แสดงให้เห็นว่าหนูที่ไวต่อการแพ้ทางสังคมแบบเรื้อรังซึ่งพัฒนาคุณสมบัติที่คล้ายกับอาการซึมเศร้าในระยะยาวรวมถึงการตั้งค่าซูโครสที่ลดลงและการหลีกเลี่ยงทางสังคมยังแสดง CPP ที่สำคัญในปริมาณโคเคนที่ไม่เสริมแรงในหนูที่พ่ายแพ้ แต่หนูที่ยืดหยุ่น
ความเครียดเรื้อรังที่ไม่รุนแรงเป็นอีกรูปแบบหนึ่งของภาวะซึมเศร้าซึ่งมีพื้นฐานมาจากการสัมผัสหนูที่ไม่สามารถคาดการณ์ได้จากการเกิดความเครียดที่ไม่รุนแรงหลายครั้งโดยทั่วไปในช่วง 4-8 สัปดาห์ รุ่นนี้มีการใช้อย่างกว้างขวางเพราะใบหน้าสร้างและความถูกต้องทำนาย (157-159) พฤติกรรมที่พบได้บ่อยที่สุดในการทดลองความเครียดแบบไม่รุนแรง (CMS) คือความพึงพอใจที่ลดลง (เหนือน้ำ) สำหรับสารละลายซูโครสหรือแอนโธนีโด ฟีโนไทป์ anhedonic นี้ดูเหมือนว่าจะขยายไปถึงคุณสมบัติเสริมของยาเสพติดเนื่องจาก CPP ลดลงสำหรับยาบ้า (160) และมอร์ฟีน (161) มีการรายงาน CMS ต่อไปนี้ในหนู น่าประหลาดใจที่ไม่มีการศึกษาความรู้ของเราเกี่ยวกับผลกระทบ CMS ในหนู KOR KO: การแสดงออก KOR มีศักยภาพในหนู WT ที่เครียดหรือไม่? บริเวณใดของสมอง หนู KOR KO จะได้รับการป้องกันผลกระทบจากความเครียดเรื้อรังหรือไม่? กล่าวถึงช่องว่างนี้ในวรรณกรรม Al-Hasani และคณะ เมื่อเร็ว ๆ นี้ได้สำรวจผลกระทบต่อการคืนสถานะของ CPP ด้วยวิธีการแก้ปัญหาความเครียดสามแบบ: CMS,“ ความพ่ายแพ้ทางสังคมแบบเรื้อรังย่อย” (รูปแบบความพ่ายแพ้ทางสังคมแบบ 5 วันที่สั้นกว่า) และความเครียด FS แบบเฉียบพลัน (162) ผลลัพธ์แสดงให้เห็นว่าตามที่อธิบายไว้ก่อนหน้านี้โพเทนชิโอมิเตอร์ความเครียดแบบเฉียบพลัน KOR-mediated การคืนสถานะของโคเคน CPP ในทางตรงกันข้ามความพ่ายแพ้ทางสังคมทั้งแบบ CMS และแบบย่อยเรื้อรังพบว่าการโคเคนโคเคนและนิโคติน CPP ลดน้อยลง ตามที่คาดไว้การคืนสถานะเดิมของยาเสพติดของโคเคนหรือนิโคติน CPP ไม่ได้รับผลกระทบจาก CMS เพิ่มหลักฐานก่อนหน้าเกี่ยวกับความหมายเฉพาะของ KOR ในการกำเริบของความเครียด ผลลัพธ์ที่ได้ในทางตรงกันข้ามเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าอย่างน้อยในรูปแบบหนูหนู CMS อาจมีผลในการป้องกันหรือปรับตัวต่อการกำเริบของยาเสพติดความคิดที่ไม่เหมาะสมกับการค้นพบทางระบาดวิทยาและทางคลินิกในมนุษย์
โดยรวมแล้วเราคาดการณ์ว่าพฤติกรรมคล้าย Anhedonia หลังจาก CMS หรือความพ่ายแพ้ทางสังคมเป็นเวลานานอาจลดคุณสมบัติการเสริมแรงแบบเฉียบพลันของยาเสพติดในทางที่ผิด (ตามการประเมินโดยใช้กระบวนทัศน์การตั้งค่าสถานที่ของการปรับสภาพยาการสูญพันธุ์และการกำเริบ) . ในเวลาเดียวกัน, Anhedonia ที่เกิดความเครียดอาจทำให้เกิดการเกิดขึ้นของการใช้ยาในระหว่างการบริโภคยาเสพติดโดยสมัครใจแบบเรื้อรังด้วยความสมัครใจ ในการสำรวจความเป็นไปได้นี้การศึกษาในอนาคตจะเป็นการผสมผสานกระบวนทัศน์เชิงพฤติกรรมขั้นสูงสองชุดคือ CMS หรือความพ่ายแพ้ทางสังคมเรื้อรังก่อนตามด้วยการบริหารยาด้วยตนเองแบบขยาย ความหลากหลายของหนู cKO ที่มีอยู่ในตอนนี้ควรพิสูจน์ว่ามีประโยชน์ในการทำความเข้าใจบทบาทของ KOR ได้ดีขึ้นในวิธีการพรีคลินิกที่รวมกันของ comorbidity
ทิศทางและข้อสรุปในอนาคต
ความท้าทายที่สำคัญในอนาคตคือการคลี่คลายการปรับตัวแบบไดนามิกของระบบ dynorphin / KOR ภายนอกเมื่ออารมณ์และการหยุดชะงักของรางวัลเกิดขึ้นและมีวิวัฒนาการ ปัญหานี้มีความเกี่ยวข้องทางคลินิกอย่างมีนัยสำคัญโดยพิจารณาจากสภาพของทั้งสองเงื่อนไขนี้ โดยเฉพาะอย่างยิ่งหลักฐานที่มีอยู่บ่งชี้ว่า KOR ออกแรงควบคุมหลาย monoamines หลักในหนู น่าสนใจการวิจัยติดยาเสพติดแสดงให้เห็นว่าการสัมผัสซ้ำกับยาเสพติดของการละเมิดขัดขวางกลไกข้อเสนอแนะร่วมกันยับยั้งระหว่างนิวเคลียส monoaminergic ซึ่งอาจเป็นสื่อกลางในระยะยาวพฤติกรรมผิดปกติของพฤติกรรม (163, 164) ไม่ว่าจะเป็นกลไกดังกล่าวยังทำให้เสียการควบคุมอารมณ์ขึ้นอยู่กับ KOR เป็นสมมติฐานที่น่าสนใจในบริบทของ comorbidity
หลักฐานการสะสมในสาขา KOR เมื่อเร็ว ๆ นี้ได้แจ้งให้แพทย์ทำการศึกษาการถ่ายภาพสมองและการทดลองทางคลินิก (22) เมื่อเร็ว ๆ นี้การศึกษา PET-Scan ครั้งแรกโดยใช้สารกัมมันตภาพรังสี KOR ก็สามารถแสดงให้เห็นถึงการหยุดชะงักของ KOR ที่สำคัญและแพร่หลาย ในร่างกาย ความพร้อมในวิชาที่ทุกข์ทรมานจากความกลัวและอาการ dysphoric หลังจากได้รับบาดเจ็บอย่างรุนแรง (165) ในขณะที่ผลลัพธ์มีความสอดคล้องกับข้อมูลสัตว์ใน KOR และทางเดิน mesolimbic พวกเขายังแนะนำว่าบริเวณสมองอื่น ๆ ซึ่งมีการสำรวจต่ำในการตั้งค่าพรีคลินิกอาจมีความสำคัญเท่าเทียมกัน (เช่นฐานดอกและเปลือกนอก) การศึกษาเพิ่มเติมจะต้องมีการประเมินเพิ่มเติมความพร้อมใช้งาน KOR ในหมู่คนที่มีลักษณะหดหู่ติดยาเสพติดและ comorbid ในที่สุดจากมุมมองทางเภสัชวิทยาสนามที่พัฒนาอย่างรวดเร็วของความเอนเอียงอคติ (หรือการส่งสัญญาณแกนด์กำกับ) เพิ่มความหวังที่ดีสำหรับการกำหนดเป้าหมายการรักษา KOR (149) เป้าหมายสำคัญในด้านการรับ G- โปรตีนคู่คือการระบุเส้นทางการส่งสัญญาณที่แตกต่างที่อาจดำเนินการเพื่อควบคุมการตอบสนองพฤติกรรมที่เฉพาะเจาะจง ในอนาคตอันใกล้แนวทางดังกล่าวจะช่วยในการพัฒนายาแก้ซึมเศร้าซึ่งทำหน้าที่เป็นคู่อริของ KOR และปราศจากผลข้างเคียงที่อาจเกิดขึ้น (เช่น hyperalgesia)
โดยสรุปเราได้สรุปในการทบทวนปัจจุบันหลักฐานขนาดใหญ่ที่สนับสนุนบทบาทของ KOR ในการควบคุมรางวัลและอารมณ์ นอกจากนี้เรายังได้อธิบายถึงวิธีที่ตัวรับนี้วางไว้อย่างดีเพื่อเป็นสื่อกลางในการปฏิสัมพันธ์ที่รุนแรงระหว่างความผิดปกติทางจิตเวชที่พบบ่อยและรุนแรงการติดและภาวะซึมเศร้า พรึบการวิจัยพรีคลินิกเกี่ยวกับ KOR เป็นตัวอย่างว่าการศึกษาข้ามแนวขวางในสัตว์หลายตัวมีศักยภาพในการระบุกลไกสมองที่นำไปสู่กระบวนการพยาธิสรีรวิทยา transdiagnostic และเป็นตัวแทนเป้าหมายการรักษาที่สำคัญสำหรับการจัดการ comorbidity ซึ่งเป็นหนึ่งในปัญหาระดับโลกที่เด่นชัดที่สุด สุขภาพ.
คำชี้แจงความขัดแย้งทางผลประโยชน์
ผู้เขียนประกาศว่าการวิจัยได้ดำเนินการในกรณีที่ไม่มีความสัมพันธ์ทางการค้าหรือทางการเงินใด ๆ ที่อาจตีความได้ว่าเป็นความขัดแย้งทางผลประโยชน์ที่อาจเกิดขึ้น
กิตติกรรมประกาศ
ผู้เขียนขอบคุณดร. ลอร่าฟิออรีสำหรับการอ่านบทวิจารณ์ที่สำคัญของต้นฉบับ งานนี้ได้รับการสนับสนุนโดย Agence Nationale de la Recherche (ANR-Abstinence)
อ้างอิง
;