บทบาทของเปปไทด์ที่เกี่ยวข้องกับ CRF และ CRF ในด้านมืดของการเสพติด (2014)

ความต้านทานของสมอง ต้นฉบับผู้เขียน; พร้อมใช้งานใน PMC ก.พ. 16, 2011

PMCID: PMC2819562

NIHMSID: NIHMS164224

นามธรรม

ติดยาเสพติดเป็นโรคกำเริบเรื้อรังโดดเด่นด้วยการบังคับให้ค้นหาและใช้ยาเสพติดการพัฒนาของการพึ่งพาอาศัยกันและการประกาศของรัฐทางอารมณ์เชิงลบเมื่อยาถูกลบออก การเปิดใช้งานของระบบความเครียดในสมองได้รับการตั้งสมมติฐานว่าเป็นองค์ประกอบสำคัญของสภาวะอารมณ์เชิงลบที่เกิดจากการพึ่งพาอาศัยซึ่งผลักดันการค้นหายาเสพติดผ่านกลไกการเสริมแรงเชิงลบที่กำหนดว่าเป็น "ด้านมืด" ของการเสพติด จุดเน้นของการทบทวนในปัจจุบันคือบทบาทของ corticotropin-releasing factor (CRF) และเปปไทด์ที่เกี่ยวข้องกับ CRF ในด้านมืดของการติดยาเสพติด CRF เป็นสื่อกลางที่สำคัญของการตอบสนองของฮอร์โมนออโตเมติกและพฤติกรรมที่ส่งผลต่อความเครียด เน้นที่บทบาทของ CRF ในระบบ extrahypothalamic ใน amygdala ที่ขยายออกไปรวมถึงนิวเคลียสส่วนกลางของ amygdala, นิวเคลียสเตียงของ stria terminalis และพื้นที่การเปลี่ยนแปลงในเปลือกของนิวเคลียส accumbens ในด้านมืดของการติดยาเสพติด The urocortin / CRF2 ระบบได้รับการสำรวจน้อยกว่า แต่ผลลัพธ์แสดงให้เห็นถึงบทบาทของพวกเขาในการปรับระบบประสาทที่เกี่ยวข้องกับการใช้ยาเรื้อรังบางครั้งในทางตรงกันข้ามกับผลกระทบที่ผลิตโดย CRF1 ตัวรับ หลักฐานที่น่าสนใจระบุว่าระบบความเครียด CRF รวมถึงการเปิดใช้งานของแกน hypothalamic - ต่อมใต้สมอง - ต่อมหมวกไตมีบทบาทสำคัญในการมีส่วนร่วมการเปลี่ยนแปลงเพื่อการพึ่งพาและการบำรุงรักษาเมื่อมีการริเริ่ม การทำความเข้าใจบทบาทของระบบ CRF ในการติดไม่เพียง แต่ให้ข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับชีววิทยาของด้านที่ติดยาเสพติด แต่ยังให้เป้าหมายใหม่ในการระบุความเสี่ยงต่อการติดยาเสพติดและการรักษาผู้ติดยาเสพติด

กรอบแนวคิด: การติดความเครียดและด้านมืด

ติดยาเสพติดเป็นโรคกำเริบเรื้อรังโดดเด่นด้วย (i) การบังคับให้ค้นหาและใช้ยาii) การสูญเสียการควบคุมในการ จำกัด การบริโภคและ (iii) การเกิดขึ้นของสถานะทางอารมณ์เชิงลบ (เช่น dysphoria, วิตกกังวล, หงุดหงิด) สะท้อนให้เห็นถึงอาการถอนแรงจูงใจเมื่อการเข้าถึงยาเสพติดถูกป้องกัน (กำหนดไว้ที่นี่เป็นการพึ่งพา) (Koob และ Le Moal, 1997,Koob และ Le Moal, 2008) ติดยาเสพติดได้รับการแนวคิดเป็นความผิดปกติของการพัฒนาที่ประกอบด้วยสามขั้นตอน -ลุ่มหลง / ความคาดหมาย, การดื่มสุรา / มึนเมาและ การถอน / ส่งผลกระทบเชิงลบ- แรงกระตุ้นใดที่มักจะเกิดขึ้นในระยะเริ่มแรกและแรงผลักดันจะอยู่ที่ระยะขั้ว ในฐานะที่เป็นบุคคลที่ย้ายจากแรงกระตุ้นให้แรงผลักดัน, การเปลี่ยนแปลงที่เกิดขึ้นจากการเสริมแรงบวกขับพฤติกรรมแรงจูงใจในการเสริมแรงเชิงลบขับพฤติกรรมแรงจูงใจ (Koob, 2004) การเสริมแรงเชิงลบสามารถกำหนดได้ว่าเป็นกระบวนการที่การถอนตัวกระตุ้น aversive (เช่นสถานะทางอารมณ์เชิงลบของการถอนยา) เพิ่มความน่าจะเป็นของการตอบสนอง (เช่นการบริโภคยาที่ขึ้นอยู่กับการพึ่งพา) ทั้งสามขั้นตอนนี้มีแนวความคิดเป็นปฏิสัมพันธ์กับแต่ละอื่น ๆ กลายเป็นรุนแรงมากขึ้นและในที่สุดนำไปสู่สถานะทางพยาธิวิทยาที่รู้จักกันว่าติดยาเสพติด (Koob และ Le Moal, 1997).

การทบทวนในปัจจุบันมุ่งเน้นไปที่บทบาทของ corticotropin-releasing factor (CRF) ในสิ่งที่ได้รับการอธิบายว่าเป็น "ด้านมืด" ของวงจรการติด (เช่น การถอน / ส่งผลกระทบเชิงลบ ขั้นตอนของวงจรการเสพติดและองค์ประกอบของ ความลุ่มหลง / ความคาดหมาย) ยาเสพติดที่แตกต่างกันสร้างรูปแบบที่แตกต่างกันของการเสพติดโดยเน้นส่วนประกอบที่แตกต่างกันของวงจรการติด แต่ยาเสพติดทั้งหมดแสดงองค์ประกอบทั่วไปบางอย่างที่เกี่ยวข้องกับด้านมืดของการติดยาเสพติด องค์ประกอบที่พบบ่อย ได้แก่ อาการป่วยไข้ลึกล้ำ, dysphoria และความวิตกกังวลในระหว่างการถอน, ภาวะการเลิกบุหรี่ยืดเยื้อโดดเด่นด้วยสถานะความวิตกกังวล / dysphoric ระดับต่ำและความเสี่ยงสูงที่จะกำเริบเมื่ออยู่ภายใต้แรงกดดันเฉียบพลัน สมมุติฐานว่า CRF มีบทบาทสำคัญในความวิตกกังวล / ผลกระทบที่คล้ายกับความเครียดของการถอนเฉียบพลัน, ความวิตกกังวล / ผลกระทบที่คล้ายความเครียดจากการเลิกบุหรี่ยืดเยื้อ, และการกำเริบของการเสพยาระหว่างการเลิกบุหรี่ที่ยืดเยื้อจากแรงกดดัน

บทบาทของ CRF ในองค์ประกอบด้านมืดของวัฏจักรการเสพติดนั้นได้รับการกล่าวถึงในทฤษฎีกระบวนการของฝ่ายตรงข้ามซึ่งได้ขยายไปสู่ขอบเขตของชีววิทยาของการติดยาเสพติดจากมุมมองทางประสาทวิทยา แบบจำลอง allostatic ของระบบสร้างแรงบันดาลใจสมองได้รับการเสนอเพื่ออธิบายการเปลี่ยนแปลงอย่างต่อเนื่องในแรงจูงใจที่เกี่ยวข้องกับการพึ่งพาในการติดยาเสพติด (Koob และ Le Moal 2001,Koob และ Le Moal 2008) ในการกำหนดนี้การติดยาเสพติดเป็นแนวคิดที่เป็นวงจรของการเพิ่ม dysregulation ของสมองรางวัล / กลไกต่อต้านผลตอบแทนที่ส่งผลให้สถานะทางอารมณ์เชิงลบที่เอื้อต่อการใช้งานของยาเสพติดซึ่งต้องกระทำ กระบวนการตอบโต้ที่เป็นส่วนหนึ่งของข้อ จำกัด homeostatic ปกติของฟังก์ชั่นรางวัลล้มเหลวที่จะกลับมาอยู่ในช่วง homeostatic ปกติ กระบวนการตอบโต้เหล่านี้ถูกตั้งสมมติฐานให้เป็นสื่อกลางโดยกลไกสองอย่าง: ระบบภายใน neuroadaptations (การเปลี่ยนแปลงเส้นทางการให้รางวัล) และระหว่างระบบ neuroadaptations (การสรรหาระบบความเครียดของสมอง) (Koob และ Bloom, 1988; Koob และ Le Moal, 1997, 2008) การรับสมัครระบบความเครียดของสมองซึ่ง CRF อาจจะเป็นองค์ประกอบที่โดดเด่นเป็นส่วนสำคัญของกระบวนการเสริมแรงทางลบที่ผลักดันให้เกิดการติดยาเสพติด (Koob, 2008).

Corticotropin-Releasing Factor

CRF เป็นโพลีเปปไทด์ 41-amino acid ที่มีบทบาทสำคัญในการประสานการตอบสนองความเครียดของร่างกายโดยการทำหน้าที่เป็นสื่อกลางในการตอบสนองต่อฮอร์โมนความเครียดอัตโนมัติและพฤติกรรมตอบสนองต่อความเครียด CRF (หรือเรียกว่า corticotropin-releasing ฮอร์โมนแม้ว่าการกำหนดเภสัชวิทยาระหว่างประเทศของสหภาพคือ CRF) ถูกระบุโดยเทคนิคคลาสสิกของลำดับเปปไทด์ (Vale et al., 1981) ต่อจากนั้นยีนที่เข้ารหัส paralogs สามอันของ CRF — urocortins 1, 2, และ 3 ที่ถูกตรวจพบโดยลำดับที่เกี่ยวข้องกับโมเลกุล (Ucn 1, Ucn 2, Ucn 3), กับ Ucn 2 และ Ucn3 วิธีการทางชีวภาพ agonists CRF สามารถพบได้ในปลา (urotensin), กบ (sauvagine) และสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม (urocortin) Urocortin ได้รับการตั้งชื่อตามลำดับความคล้ายคลึงกับปลาคาร์พ urotensin I (63%,“ uro”) และสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม CRF (45%,“ cort”) G-โปรตีนคู่ตัวรับ (CRF)1, CRF2) เปปไทด์ CRF / Ucn ผูกและเปิดใช้งานด้วย affinities ที่แตกต่างกันถูกระบุในทำนองเดียวกัน (Bale และ Vale, 2004; Fekete และ Zorrilla, 2007) การศึกษาทางเภสัชวิทยาและการดัดแปรพันธุกรรมแสดงให้เห็นว่า CRF ในสมองและต่อมใต้สมอง1 ตัวรับไกล่เกลี่ยผลกระทบที่คล้ายกับความเครียดของระบบ CRF (ไฮน์ริคและคูบ 2004) ความคิดเห็นก่อนหน้านี้ด้วยตัวเราเองและคนอื่น ๆ ได้ทำการสำรวจชีววิทยาของระบบ CRF (Bale และ Vale, 2004; ไฮน์ริคและคูบ 2004).

CRF มีการกระจายอย่างกว้างขวางทั่วสมอง แต่โดยเฉพาะอย่างยิ่งความเข้มข้นสูงของร่างกายเซลล์ในนิวเคลียส paraventricular ของ hypothalamus, ฐาน forebrain (สะดุดตา amygdala ขยาย) และก้านสมอง (สเวนสันและคณะ 1983) การบริหารงานกลางของ CRF เลียนแบบพฤติกรรมตอบสนองต่อการเปิดใช้งานและความเครียดในหนูและการจัดการของคู่แข่ง CRF รับคู่แข่งโดยทั่วไปมีผลกระทบต่อต้านความเครียด (ไฮน์ริคและคณะ 1994; Menzaghi และคณะ, 1994; Spina และคณะ, 2000; สำหรับความเห็นให้ดู ดันน์และเบอริดจ์ 1990; Koob และคณะ, 1994, 2001; Sarnyai et al., 2001) (1 ตาราง) จากตัวรับ CRF หลักสองตัวที่ได้รับการระบุคือ CRF1 การเปิดใช้งานตัวรับมีความเกี่ยวข้องกับการตอบสนองต่อความเครียดที่เพิ่มขึ้น (Koob และ Heinrichs 1999) และ CRF2 การเปิดใช้งานเครื่องรับนั้นสัมพันธ์กับการลดลงของการให้อาหารและการตอบสนองต่อความเครียดลดลง (Spina และคณะ, 1996; Pelleymounter และคณะ, 2000; แต่ดู โฮและคณะ, 2001; Takahashi และคณะ, 2001; Fekete และ Zorrilla, 2007) สมอง - เลือดจำนวนมาก - กั้นสิ่งกีดขวาง CRF เลือก1 คู่อริตัวรับได้รับการพัฒนา แต่ไม่มี CRF สมองเจาะโมเลกุลขนาดเล็ก2 คู่อริได้รับการพัฒนา (Zorrilla และ Koob, 2007) เป็นผลให้มีการทำงานจำนวนมากเพื่ออธิบายบทบาทของ CRF1 ตัวรับที่ติดอยู่กับงานที่ จำกัด ใน CRF2 ตัวรับ (ดูด้านล่าง)

1 ตาราง

ผลกระทบด้านพฤติกรรมของเปปไทด์ CRF ที่ให้จากส่วนกลาง

ระบบความเครียดของฮอร์โมน: แกน Hypothalamic-Pituitary-Adrenal

องค์ประกอบสำคัญของการตอบสนองของร่างกายต่อความเครียดที่เกี่ยวข้องกับการติดยาเสพติดคือแกน hypothalamic-pituitary adrenal (HPA) ซึ่งเป็นระบบที่ควบคุมโดย CRF ในนิวเคลียส paraventricular ของ hypothalamus (รูป 1) แกน HPA ประกอบด้วยสามโครงสร้างหลัก: นิวเคลียส paraventricular ของ hypothalamus, กลีบหน้าของต่อมใต้สมองและต่อมหมวกไต (สำหรับการตรวจสอบดู Smith และ Vale, 2006) เซลล์ประสาท neurosecretory ในการแบ่ง parvocellular อยู่ตรงกลางของนิวเคลียส paraventricular สังเคราะห์และปล่อย CRF เข้าไปในหลอดเลือดหลอดเลือดพอร์ทัลที่เข้าสู่ต่อมใต้สมองล่วงหน้า การผูกของ CRF กับ CRF1 รับต่อมใต้สมอง corticotropes ก่อให้เกิดการเปิดตัวของฮอร์โมน adrenocorticotropic (ACTH) ในการไหลเวียนของระบบ ACTH จะช่วยกระตุ้นการสังเคราะห์ glucocorticoid และการหลั่งจากเยื่อหุ้มสมองต่อมหมวกไต แกนของ HPA จะถูกปรับอย่างประณีตผ่านการตอบรับเชิงลบจากการไหลเวียนของกลูโคคอร์ติคอยด์ที่ทำหน้าที่รับตัวรับกลูโคคอร์ติคอยด์ในพื้นที่สมองหลักสองส่วน: นิวเคลียส paraventricular ของ hypothalamus และฮิปโปแคมปัส hypophysiotropic neurons ของนิวเคลียส paraventricular ของมลรัฐจะ innervated โดยประมาณการอวัยวะต่าง ๆ นานารวมทั้งจากก้านสมองนิวเคลียส hypothalamic อื่น ๆ และโครงสร้าง limbic forebrain

รูป 1

แผนภาพแสดงการทำงานหลายอย่างของ CRF ในการเป็นสื่อกลางในการตอบสนองความเครียดในร่างกาย CRF ขับเคลื่อนแกนต่อมหมวกไตในสมอง hypothalamic - ต่อมใต้สมองโดยทำหน้าที่ปล่อยฮอร์โมน adrenocorticotropic (ACTH) ในระบบพอร์ทัลของต่อมใต้สมอง เปิดใช้งาน CRF ...

ระบบ CRF แบบ Extrahypothalamic

CRF ยังตั้งอยู่นอกแกน HPA เพื่อควบคุมการตอบสนองอัตโนมัติและพฤติกรรมต่อแรงกดดัน Immunoreactivity CRF ที่มีนัยสำคัญมีอยู่ใน neocortex, amygdala ที่ขยายออกไป, ผนังกั้นส่วนกลาง, hypothalamus, ฐานดอก, cerebellum, และสมองส่วนกลางอัตโนมัติและนิวเคลียส hindbrain รวมถึงบริเวณหน้าท้อง (ชาร์ลตันและอัล 1987; สเวนสันและคณะ 1983) การกระจายของประมาณการ Ucn 1 ทับซ้อนกับ CRF แต่ก็มีการกระจายที่แตกต่างกันรวมถึงการมองเห็น somatosensory, หู, ขนถ่าย, มอเตอร์, tegmental, parabrachial, pontine, มัธยฐาน raphe และนิวเคลียสสมองน้อย (Zorrilla และ Koob, 2005) CRF1 ตัวรับมีมากมายแสดงออกอย่างกว้างขวางในสมองที่ทับซ้อนกันอย่างมีนัยสำคัญกับการกระจายของ CRF และ Ucn 1

CRF แบบเลือกภายนอก2 agonists— ประเภท 2 urocortins Ucn 2 (Reyes et al., 2001) และ Ucn 3 (Lewis et al., 2001) - แตกต่างจาก Ucn 1 และ CRF ในโปรไฟล์ทางเภสัชวิทยาของพวกเขา Ucn 2 และ Ucn 3 แสดงการเลือกฟังก์ชั่นการทำงานสูงสำหรับ CRF2 ตัวรับและมีการแจกแจงทางระบบประสาทที่แตกต่างจาก CRF และ Ucn 1 (รูป 2) Ucn 2 และ Ucn 3 มีความโดดเด่นในนิวเคลียส hypothalamic ที่แสดง CRF2 ตัวรับรวมทั้งนิวเคลียส supraoptic, เซลล์ประสาท magnocellular ของนิวเคลียส paraventricular และ forebrain รวมถึง hypothalamus ventromedial, กะบังด้านข้าง, นิวเคลียสเตียงของ stria terminalis และอยู่ตรงกลางและเยื่อหุ้มสมอง amygdala (Li et al., 2002) CRF2 (ก) ตัวรับ isoform มีการแปล neuronally ในพื้นที่สมองแตกต่างจาก CRF / Ucn 1 / CRF1 ระบบรับเช่นหัวใจห้องล่างนิวเคลียส ventromedial, นิวเคลียส paraventricular ของมลรัฐ, นิวเคลียส supraoptic, นิวเคลียส tractus solitarius, พื้นที่ postrema, กะบังด้านข้างและนิวเคลียสเตียงของ stria terminalis

รูป 2

แผนผังของตัวรับสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม corticotropin-factor (CRF) (รูปหลายเหลี่ยมสีแดง), แกนด์ตามธรรมชาติของพวกมัน (วงรีสีเขียว), และคู่ต่อสู้ตัวรับสังเคราะห์ (สี่เหลี่ยมสีฟ้า) ลูกศรสีดำแสดงถึงความสัมพันธ์ของตัวรับ แกนด์จัดกลุ่มเป็นวงกว้าง ...

โครงสร้างของ Amygdala แบบขยาย: ส่วนต่อประสาน CRF และด้านมืดของการเสพติด

ข้อมูล neuroanatomical ล่าสุดและการสังเกตการทำงานใหม่ได้ให้การสนับสนุนสำหรับสมมติฐานที่ว่าพื้นผิว neuroanatomical สำหรับผลกระทบที่สร้างแรงบันดาลใจหลายที่เกี่ยวข้องกับด้านมืดของการติดยาเสพติดอาจเกี่ยวข้องกับวงจรประสาททั่วไปที่ก่อตัวเป็นนิติบุคคลแยกต่างหากภายในฐาน forebrain เรียกว่า amygdala” (Alheid และ Heimer, 1988) amygdala ที่ขยายออกเป็นโครงสร้างมหภาคที่ประกอบด้วยโครงสร้าง forebrain หลายฐาน: นิวเคลียสเตียงของ stria terminalis, amygdala อยู่ตรงกลางส่วนกลาง, และเขตการเปลี่ยนแปลงในส่วนหลังของนิวเคลียสอยู่ตรงกลาง accumbens (เช่น, เปลือกหลัง) (จอห์นสตัน, 1923; Heimer และ Alheid, 1991) โครงสร้างเหล่านี้มีความคล้ายคลึงกันในสัณฐานวิทยาอิมมูโนวิทยาและการเชื่อมต่อ (Alheid และ Heimer, 1988) และพวกเขาได้รับการเชื่อมต่ออวัยวะจาก limbic cortices, ฮิปโปแคมปัส, amygdala basolateral, midbrain และมลรัฐด้านข้าง การเชื่อมต่อออกจากที่ซับซ้อนนี้รวมถึงหลัง medial (sublenticular) ventral pallidum, หน้าท้องพื้นที่ tegmental พื้นที่ประมาณการก้านสมองต่าง ๆ และบางทีอาจจะน่าสนใจมากที่สุดจากมุมมองของการทำงานเป็นจำนวนมากเพื่อฉายภาพด้านข้าง hypothalamus (Heimer et al., 1991) องค์ประกอบสำคัญของ amygdala ที่ขยายออกไปไม่เพียง แต่ประกอบด้วยสารสื่อประสาทที่เกี่ยวข้องกับผลบวกของยาเสพติดเช่น dopamine และ opioid peptides แต่ยังเป็นส่วนประกอบสำคัญของระบบ CRF extrahypothalamic ที่เกี่ยวข้องกับกลไกการเสริมแรงเชิงลบ (Koob และ Le Moal, 2005; ดูด้านล่าง)

CRF, แกน HPA และการเสพติด

จากมุมมองของการเสพติดการเปลี่ยนแปลงแบบก้าวหน้าในแกน HPA จะถูกสังเกตในระหว่างการเปลี่ยนจากการบริหารแบบเฉียบพลันไปเป็นการบริหารแบบเรื้อรังของยาเสพติด การบริหารแบบเฉียบพลันของยาเสพติดส่วนใหญ่ในสัตว์จะเปิดใช้งานแกน HPA และอาจช่วยให้กิจกรรมในวงจรแรงจูงใจสมองและรางวัลยาเสพติดเป็นครั้งแรกและเป็นผลให้การได้มาของพฤติกรรมการแสวงหายาเสพติด (Piazza et al., 1993; Goeders, 1997; Piazza และ Le Moal, 1997; Fahlke และคณะ 1996) เกี่ยวข้องกับบทบาทของ CRF ในด้านมืดของการติดการเปลี่ยนแปลงที่รุนแรงเหล่านี้ทื่อหรือ dysregulated กับการบริหารซ้ำของโคเคน, opioids, นิโคตินและแอลกอฮอล์ (Kreek และ Koob, 1998; Rasmussen และคณะ, 2000; Goeders, 2002; Koob และ Kreek, 2007; คมชัดและ Matta, 1993; Semba et al., 2004) การตอบสนองที่ผิดปกติต่อแรงกดดันได้รับการตั้งสมมติฐานเพื่อช่วยในการคงอยู่และกลับไปสู่วงจรของการพึ่งพา opioid และต่อมาสมมติฐานนี้ได้ขยายไปสู่ยาเสพติดอื่น ๆKreek และ Koob, 1998).

ที่สำคัญสำหรับบทบาทของ CRF ในด้านมืดของกระบวนการติดยาเสพติดระดับ glucocorticoids ที่ไหลเวียนในระดับสูงสามารถแสดงความคิดเห็นเพื่อปิดแกน HPA แต่สามารถ "ไว" ระบบ CRF ในนิวเคลียสส่วนกลางของ amygdala และ basolateral amygdala ที่รู้จักกันว่ามีส่วนร่วมใน การตอบสนองเชิงพฤติกรรมต่อสิ่งที่ทำให้เกิดความเครียด (Imaki และคณะ, 1991; Makino และคณะ, 1994; สเวนสันและซิมมอนส์ 1989; Schulkin และคณะ, 1994; Shepard et al., 2000) ดังนั้นแม้ว่าการเปิดใช้งานแกน HPA อาจแสดงลักษณะการใช้ยาเริ่มต้นและ การดื่มสุรา / มึนเมา ขั้นตอนของการติดการเปิดใช้งานดังกล่าวยังสามารถนำไปสู่การเปิดใช้งานในภายหลังของระบบความเครียดสมอง extrahypothalamic ที่มีลักษณะ การถอน / ส่งผลกระทบเชิงลบ เวที (Kreek และ Koob, 1998; Koob และ Le Moal, 2005; Koob และ Kreek, 2007).

บทบาทของ CRF ในแบบจำลองการเสพติดสัตว์

การบริหารยาเสพติดเรื้อรังที่มีศักยภาพในการพึ่งพาอาศัยนั้นจะควบคุมการตอบสนองความเครียดโดย CRF ซึ่งไม่เพียง แต่เฉพาะแกน HPA เท่านั้น แต่ยังรวมถึงระบบความเครียดพิเศษของสมองด้วย คำตอบทั่วไปสำหรับยาเสพติดและแอลกอฮอล์รวมถึงในระหว่างการถอนแบบเฉียบพลันการตอบสนองต่อความเครียดของ HPA ที่ถูกกระตุ้นซึ่งสะท้อนใน ACTH ที่เพิ่มขึ้นและ corticosteroids อย่างไรก็ตามด้วยการวนรอบซ้ำ ๆ ของการเสพติดการตอบสนอง HPA ทื่อเกิดขึ้น แต่ด้วยการตอบสนองของระบบความเครียด CRF extrahypothalamic ไวต่อการตอบสนอง (Koob และ Kreek, 2007; Koob, 2008).

ในร่างกาย microdialysis ในระหว่างการถอนเฉียบพลันหลังจากการบริหารเรื้อรังหรือการบริหารตนเองของยาเสพติดก่อให้เกิดการเพิ่มขึ้นของ extracellular CRF ใน amygdala ขยายการตอบสนองเหมือนความเครียด (Merlo-Pich และคณะ, 1995; Richter และคณะ 2000) ในระหว่างการถอนแอลกอฮอล์ระบบ CRF ของ extrahypothalamic จะกลายเป็นสมาธิซึ่งมีการเพิ่มขึ้นของ extracellular CRF ภายในนิวเคลียสส่วนกลางของ amygdala และนิวเคลียสเตียงของ stria terminalis ของหนูที่ต้องพึ่งพา (Merlo-Pich และคณะ, 1995; Olive et al., 2002) extracellular CRF ยังเพิ่มขึ้นใน amygdala กลางในระหว่างการถอนตัวจากตะกอนนิโคตินเรื้อรัง (George et al., 2007) ถอนตัวจากการดื่มสุราโคเคนด้วยตนเอง (ผู้พิพากษาและไวสส์, 1999) และเร่งรัดการถอนตัวจาก opioids (Weiss et al., 2001) และ cannabinoids (Rodriguez de Fonseca และคณะ, 1997) ปริมาณเนื้อเยื่อ Amygdala CRF ลดลงระหว่างการถอนเฉียบพลันจากการได้รับเอทานอลและจากการดื่มสุราโคเคนด้วยตนเองZorrilla et al., 2001; ฟังก์, et al., 2006; Koob, 2009).

อีกคำตอบทั่วไปในการถอนเฉียบพลันและการงดเว้นจากยาเสพติดที่สำคัญทั้งหมดของการละเมิดคือการรวมตัวของสภาพอารมณ์เชิงลบรวมถึงการตอบสนองความวิตกกังวลเหมือน แบบจำลองสัตว์ที่ตัวแปรตามมักจะเป็นปฏิกิริยาตอบสนองต่อสิ่งกระตุ้นนวนิยายและ / หรือ aversive เช่นทุ่งโล่งเขาวงกตที่ยกระดับบวกเขาวงกตการทดสอบการถอนตัวรับการป้องกันหรือการทดสอบปฏิสัมพันธ์ทางสังคมหรือการตอบสนองต่อสิ่งเร้า aversive เช่น ในฐานะที่เป็นการป้องกันการฝังเครื่องตรวจจับโลหะด้วยไฟฟ้าแสดงให้เห็นถึงการตอบสนองต่อความวิตกกังวลต่อการถอนตัวอย่างรุนแรงจากยาเสพติดที่สำคัญทั้งหมด การถอนตัวจากการบริหารโคเคนแอลกอฮอล์นิโคติน cannabinoids และ benzodiazepines ซ้ำทำให้เกิดการตอบสนองที่เหมือน anxiogenic ในเขาวงกตที่เพิ่มขึ้นบวกการถอนตัวป้องกันหรือการทดสอบการฝังแบบป้องกันและผลกระทบเหล่านี้กลับถูกควบคุมโดย CRF คู่อริ (Sarnyai et al., 1995; Basso และคณะ, 1999; Knapp และคณะ, 2004; Overstreet และคณะ, 2004; Tucci และคณะ 2003; George et al., 2007; Rodriguez de Fonseca และคณะ, 1997; Skelton และคณะ, 2007).

นอกจากนี้ฟังก์ชั่นการให้รางวัลสมองลดลงที่เกี่ยวข้องกับการถอนยาคือ CRF1 รับขึ้นอยู่กับ การยกระดับเกณฑ์การให้รางวัลระหว่างการถอนนิโคตินนั้นถูกบล็อกโดย CRF1 คู่อริBruijnzeel et al., 2007, 2009) การใช้โมเดล aversion ของ place คือ CRF1 คู่อริยังขัดขวางการพัฒนาของความเกลียดชังในสถานที่ปรับอากาศที่เกิดจากการถอนตัวของ opioid ที่ตกตะกอนในหนูที่ขึ้นกับ opioid (Stinus และคณะ, 2005) การศึกษาด้วย microinjections ของ noradrenergic และ CRF คู่อริได้ให้หลักฐานสำหรับบทบาทของนิวเคลียสเตียงของ stria terminalis (Delfs et al., 2000) และนิวเคลียสกลางของ amygdala (ไฮน์ริคและคณะ 1995) ตามลำดับในสถานที่ที่ผลิตโดยการถอน opioid ที่ตกตะกอน

หลักฐานสำคัญจากห้องปฏิบัติการของเราและของคนอื่น ๆ ได้แสดงให้เห็นถึงบทบาทสำคัญของ CRF ในการสร้างแรงจูงใจของเอทานอลในการพึ่งพา ในระหว่างการถอนตัวของเอทานอลระบบ CRF ของ extrahypothalamic จะกลายเป็นสมาธิซึ่งมีการเพิ่มขึ้นของ extracellular CRF ภายในนิวเคลียสส่วนกลางของ amygdala และนิวเคลียสเตียงของ stria terminalis ในหนูที่อาศัยอยู่ (ฟังก์, et al., 2006; Merlo-Pich และคณะ, 1995; Olive et al., 2002) ความผิดปกติของระบบสมองซีอาร์เอฟนั้นถูกตั้งสมมติฐานว่ารองรับทั้งพฤติกรรมความวิตกกังวลที่เพิ่มขึ้นและการบริหารจัดการเอทานอลด้วยตนเองที่เกี่ยวข้องกับการถอนเอทานอล สนับสนุนสมมติฐานนี้, subtype-nonselective CRF receptor antagonists, เช่นα-helical CRF9-41 และ D-Phe CRF12-41 (intracerebroventricularly injected) ลดพฤติกรรมการคลายความวิตกกังวลคล้ายกับการถอนตัวของเอทานอล (Baldwin และคณะ, 1991; ดูด้านบน).

การสัมผัสกับวัฏจักรซ้ำของไอเอทานอลเรื้อรังจะเพิ่มปริมาณเอทานอลในหนูอย่างมากทั้งในระหว่างการถอนแบบเฉียบพลันและการเลิกบุหรี่แบบยืดเยื้อ (2 สัปดาห์หรือมากกว่านั้นหลังการถอนแบบเฉียบพลัน)O'Dell และคณะ 2004; Rimondini และคณะ, 2002) การบริหาร Intracerebroventricular ของ CRF1/ CRF2 คู่อริปิดกั้นการเพิ่มขึ้นของการพึ่งพาตนเองในเอทานอลด้วยตนเองระหว่างการถอนเฉียบพลัน (Valdez และคณะ, 2004) คู่อริ CRF ไม่มีผลต่อการดูแลตนเองของเอทานอลในสัตว์ที่ไม่พึ่งพา (Valdez และคณะ, 2004) เมื่อให้ยาเข้าสู่ส่วนกลางส่วนกลางของ amygdala ฝ่ายตรงข้าม CRF ก็ลดทอนพฤติกรรมวิตกกังวลเช่นเดียวกับที่เกิดจากการถอนเอธานอล (Rassnick et al., 1993) และการควบคุมตนเองของเอทานอลในหนูที่ต้องพึ่งพา (ฟังก์, et al., 2006, 2007) อีกครั้งไม่มีการสังเกตผลของปฏิปักษ์ CRF ต่อการจัดการด้วยตนเองของเอทานอลในสัตว์ที่ไม่พึ่งพาตนเอง CRF1 คู่อริขนาดเล็กโมเลกุลลดการเลือกการบริหารตนเองของยาเสพติดที่เพิ่มขึ้นที่เกี่ยวข้องกับการขยายการเข้าถึงการจัดการโคเคนทางหลอดเลือดดำด้วยตนเอง (ข้อมูลจำเพาะและอื่น ๆ 2008) นิโคตินGeorge et al., 2007) และเฮโรอีน (Greenwell และคณะ, 2009) ข้อมูลเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าบทบาทที่สำคัญสำหรับ CRF ส่วนใหญ่อยู่ในส่วนกลางของ amygdala ในการไกล่เกลี่ยการบริหารตนเองที่เพิ่มขึ้นที่เกี่ยวข้องกับการพึ่งพา

คู่อริ CRF ฉีด intracerebroventricularly หรือระบบยังบล็อกการตอบสนองต่อความวิตกกังวลที่เกิดจากความเครียดเช่นความวิตกกังวลที่เกิดขึ้นระหว่างการเลิกบุหรี่ (Breese และคณะ, 2005; Valdez และคณะ, 2003) และการเพิ่มการบริหารตนเองของเอทานอลที่เกี่ยวข้องกับการเลิกบุหรี่ยืดเยื้อ (Sabino และคณะ, 2006; ฟังก์, et al., 2007; Richardson et al., 2008; Chu et al., 2007; Gilpin et al., 2008; Sommer และคณะ 2008; Gehlert และคณะ, 2007) ผลลัพธ์เหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าการผิดปกติที่เหลืออยู่ของระบบ CRF ยังคงดำเนินต่อไปในการเลิกบุหรี่ยืดเยื้อที่เกี่ยวข้องกับ ลุ่มหลง / ความคาดหมาย เวที. การสนับสนุนสมมติฐานนี้สัตว์ทั้งเอธานอลและโคเคนที่ถอนตัวแสดงให้เห็นว่าลดลงเหมือนอิมมูเรียตินใน CRC ใน amygdala ตามด้วยการเพิ่มขึ้นอย่างต่อเนื่องในระดับที่สูงขึ้น 6 สัปดาห์หลังถอนตัว (Zorrilla et al., 2001).

ดังนั้นระบบ CRF สมองมีบทบาทสำคัญในการเป็นสื่อกลางในการเปลี่ยนจากการเสริมแรงเชิงบวกเป็นเชิงลบที่เกี่ยวข้องกับการพัฒนาด้านแรงจูงใจของการพึ่งพาอาศัยซึ่งสะท้อนให้เห็นในการบริโภคยาเสพติดที่เพิ่มขึ้นด้วยการเข้าถึง Koob และ Le Moal, 2008สำหรับรายละเอียดเพิ่มเติมของกรอบแนวคิดนี้) ข้อมูลจาก microdialysis การตอบสนองต่อความวิตกกังวลการกำหนดสถานที่ (ความเกลียดชังสถานที่ที่มีเงื่อนไข) และการเข้าถึงการบริหารยาด้วยตนเองทางหลอดเลือดดำได้ขยายขอบเขตเพื่อให้เป็นกรอบโครงร่างประสาทวิทยาสำหรับสมมติฐานปัจจุบัน

Urocortin และการเสพติด

การศึกษาจำนวน จำกัด ได้สำรวจบทบาทของระบบ urocortin ที่เป็นอิสระจากตัวรับ CRF ในการติดยาเสพติด จากการศึกษาจำนวนมากชี้ให้เห็นว่าระบบของ urocortin อาจมีบทบาทในการจัดการตนเองของเอทานอล (Ryabinin และ Weitemier, 2006) หนูและหนูสายพันธุ์ที่ดื่มเอทานอลมากเกินไปจะมีปริมาณยูโรคอร์ตินที่แสดงออกในนิวเคลียสของ Edinger-Westphal สูงกว่าเมื่อเปรียบเทียบกับสายพันธุ์ที่ไม่ดื่มมากเกินไป (Bachtell และคณะ, 2002, 2003; Turek et al., 2005) กิจกรรมกระตุ้นการบริโภคแอลกอฮอล์สูงในเซลล์ยูโรคอร์ทินในนิวเคลียส Edinger-Westphal (Ryabinin และคณะ, 2003) Ucn 1 microinject เข้าไปในพื้นที่ฉายภาพของเซลล์ urocortin ในนิวเคลียส Edinger-Westphal ลดการดื่มที่ จำกัด การเข้าถึงในหนู (Ryabinin และคณะ, 2008) ลิโปโพลีแซคคาไรด์ยังช่วยเพิ่มกิจกรรมของเซลล์ยูโรคอร์ตินในนิวเคลียสของ Edinger-WestphalKozicz, 2003) การศึกษาครั้งต่อมาได้แสดงให้เห็นว่าแรงกดดันอื่น ๆ และการบริหารแบบเฉียบพลันของ psychostimulants เปิดใช้งานเซลล์ urocortin ในภูมิภาคนิวเคลียสของ Edinger-Westphal ซึ่งปัจจุบันเรียกว่า pIIIu ซึ่งบ่งชี้ว่ายาเสพติดหลายตัวที่ใช้ในทางที่ผิดSpangler และคณะ, 2009) อย่างไรก็ตามความไวของหัวรถจักรที่สังเกตเห็นในหนูที่มีการบริหารเอทานอลซ้ำ ๆ นั้นถูกบล็อกโดย CRF1 คู่อริและไม่ใช่ใน Ucn 1 หรือ CRF2 หนูที่น่าพิศวง (บาทหลวงและคณะ, 2008) CRF2 หนูที่น่าพิศวงยังล้มเหลวในการแสดงการลดลงของการบริโภคเอทานอลในทั้งสองทางเลือก 24 ชั่วโมงสองขวดและกระบวนทัศน์ที่ จำกัด การเข้าถึง (ชาร์ปและคณะ, 2005) โดยรวมแล้วผลลัพธ์เหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าระบบ Ucn 1 ที่มาจาก pIIIu ในภูมิภาคของนิวเคลียสของ Edinger-Westphal นั้นถูกกระตุ้นโดยการบริโภคเอทานอลที่มากเกินไป อย่างไรก็ตามการกระทำของมันอาจจะเป็นสื่อกลางมากขึ้นโดย CRF1 ตัวรับมากกว่า CRF2 ผู้รับ

ในโดเมนของปริมาณเอทานอลที่เพิ่มขึ้นที่เกี่ยวข้องกับการพึ่งพาเอทานอลเป็น CRF ที่คัดเลือกอย่างสูง2 agonist, Ucn 3 เมื่อฉีด intracerebroventricularly หรือเข้าสู่ส่วนกลางของ amygdala โดยตรงมีผลคล้ายกับ CRF1 คู่อริในการลดการเพิ่มขึ้นของเอทานอลด้วยตนเองที่เกี่ยวข้องกับการถอนเฉียบพลันในหนูขึ้นอยู่กับ อย่างไรก็ตามไม่มีผลกระทบในหนูที่ไม่พึ่งพา (Valdez และคณะ, 2004; ฟังก์และคู, 2007) Ucn 3 ยังลดทอนการเลือกเพิ่มปริมาณเอทานอลที่พบในหนู C57BL / 6J ในระหว่างการ จำกัด การเข้าถึงเอทานอล (ชาร์ปและฟิลลิป 2009) ผลลัพธ์เหล่านี้แนะนำว่าระบบ Ucn 3 อาจบล็อกการดื่มมากเกินไปภายใต้เงื่อนไขหลายประการและแนะนำบทบาทสำหรับ CRF2 ตัวรับที่ตรงข้ามกับบทบาทของ CRF และ Ucn 1 ผ่าน CRF1 ตัวรับในการปรับปริมาณเอทานอลในสัตว์ที่ต้องพึ่งพา

การถอนที่เกิดจากการเพิ่มประสิทธิภาพ potentiation ในชิ้น hippocampal ที่เกี่ยวข้องกับการสัมผัสโคเคนปริมาณสูงเรื้อรังถูกบล็อคโดย CRF ทั้งสอง1 และ CRF2 คู่อริกวนเอตอัล 2009) ในการบันทึกชิ้นสมองจากกะบังด้านข้างหลังจากถอนตัวจากโคเคนเรื้อรังเป็นการเปลี่ยนแปลงของ CRF2 กิจกรรมของตัวรับจากการยับยั้งการอำนวยความสะดวกถูกสังเกต (Liu et al., 2005) การถอนออกจากร่างกายโดยธรรมชาติจากการบริหาร opioid เรื้อรังถูกบล็อคใน CRF2 หนูที่น่าพิศวง (Papaleo et al., 2008) ในขณะที่ผลของแรงจูงใจในการถอน opioid ที่วัดโดยความเกลียดชังในสถานที่ปรับอากาศถูกบล็อกใน CRF1 หนูที่น่าพิศวง (Contarino และ Papaleo, 2005) ผลลัพธ์เหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าในระหว่างการถอนตัวจากยาเสพติด CRF2 ระบบอาจมีส่วนร่วมในระบบประสาทที่บ่งบอกถึงการถอนโซมาติกการถอนแรงจูงใจและแง่มุมของการเปลี่ยนแปลงในการเรียนรู้ อย่างไรก็ตามไซต์เฉพาะที่เกี่ยวข้อง (เช่นกะบัง, amygdala, ฮิบโป) ยังคงได้รับการพิจารณา

คืนสถานะความเครียดที่เกิดจากความเครียด

สภาวะของความเครียดและการสัมผัสกับความเครียดนั้นสัมพันธ์กันมานานกับการกำเริบและความอ่อนแอของการกำเริบ (Koob และ Kreek, 2007; Marlatt และ Gordon, 1980) ในมนุษย์ติดสุราอาการต่าง ๆ ที่สามารถโดดเด่นด้วยอารมณ์ทางลบเช่น dysphoria วิงเวียนความหงุดหงิดและวิตกกังวลอยู่นานหลังจากถอนตัวออกจากเครื่องดื่มที่มีแอลกอฮอล์ (Alling et al., 1982) อาการเหล่านี้โพสต์การถอนเฉียบพลันมักนำหน้ากำเริบ (Hershon, 1977; Annis et al., 1998) อารมณ์เชิงลบรวมถึงองค์ประกอบของความโกรธความขุ่นเคืองความเศร้าความวิตกกังวลและความรู้สึกผิดเป็นปัจจัยสำคัญในการกำเริบของโรค (Zywiak et al., 1996) และเป็นผู้นำของการกำเริบของโรคในการจำลองขนาดใหญ่ของอนุกรมวิธานของ Marlatt (Lowman et al., 1996) ผลกระทบเชิงลบความเครียดหรือความทุกข์ที่เกี่ยวข้องกับการถอนยังเพิ่มความอยากยา (Childress et al., 1994; Cooney และคณะ, 1997; Sinha และคณะ, 2000).

บทบาทของ CRF ในการกระตุ้นให้เกิดภาวะการแสวงหายาตามรูปแบบของผลลัพธ์ที่ค่อนข้างขนานกับบทบาทของ CRF ในผลกระทบที่คล้ายกับความวิตกกังวลของการถอนเฉียบพลันและการเพิ่มขึ้นของการพึ่งพายาเสพติด (ดูความคิดเห็นดู Shaham et al., 2003; Lu et al., 2003) แบบผสม CRF1/ CRF2 คู่อริฉีด intracerebroventricularly และ / หรือ CRF1 คู่อริโมเลกุลขนาดเล็กปิดกั้นสถานะที่เกิดจากความเครียดของโคเคน, opioid, แอลกอฮอล์และนิโคตินค้นหาพฤติกรรม (ดู Liu และ Weiss, 2002; Shaham et al., 2003; Lu et al., 2003; เลอเอตอัล 2000; Shaham และคณะ 1998; Gehlert และคณะ, 2007; Bruijnzeel et al., 2009; Marinelli และคณะ, 2007) ผลกระทบเหล่านี้ได้รับการจำลองแบบด้วยการฉีดในสมองของ CRF แบบผสม1/ CRF2 ศัตรูหรือ CRF โมเลกุลขนาดเล็ก1 คู่อริเข้าไปในนิวเคลียสเตียงของ stria terminalis, มัธยฐาน raphe นิวเคลียส, และหน้าท้องที่พื้นที่ tegmental แต่ไม่ใช่ amygdala หรือนิวเคลียส accumbens (ดู Shaham et al., 2003; Lu et al., 2003) แนะนำว่าไซต์ต่าง ๆ เช่นนิวเคลียสเตียงของ stria terminalis, median raphe nucleus และบริเวณหน้าท้องส่วนล่างอาจมีความสำคัญต่อการกำเริบของความเครียดในทางตรงกันข้ามกับบทบาทของ CRF ในการเพิ่มการพึ่งพายาเสพติด - การบริหารซึ่งจนถึงปัจจุบันได้รับการแปลเป็นหลักให้กับนิวเคลียสกลางของอะไมโกดา (ฟังก์, et al., 2006) โปรดสังเกตว่าการคืนสถานะที่ทำให้เกิดความเครียดเกิดขึ้นโดยไม่ขึ้นอยู่กับการเปิดใช้งานที่เกิดจากความเครียดของแกน HPA (Erb et al., 1998; Le et al., 2000; Shaham et al., 1997).

ตัวอย่างเช่นระบบ CRF ยังได้รับการระบุในพื้นที่หน้าท้องและความเค้น footshock สามารถปล่อย CRF ลงในพื้นที่หน้าท้องที่หน้าท้องและมีบทบาทในการคืนสถานะความเครียด (วังและคณะ, 2005) การกลับสู่สถานะเดิมของการค้นหาโคเคนที่ถูกกระตุ้นด้วย Footshock ถูกปิดกั้นโดยการบริหารงานของ CRF2 คู่ต่อสู้ตัวรับและ agonists CRF ที่มีความสัมพันธ์ที่แนบแน่นกับโปรตีนที่จับกับ CRF เลียนแบบผลกระทบที่เกิดจาก footshock แนะนำการมีส่วนร่วมของ CRF ทั้งสอง2 ตัวรับและโปรตีนที่จับกับ CRF ในบริเวณหน้าท้องส่วนล่างในการคืนสถานะของความเครียด (วังและคณะ, 2007) ผลลัพธ์เหล่านี้ช่วยเสริมบทบาทของ CRF1 ระบบใน amygdala แบบขยายในการคืนสถานะความเครียดที่เกิดขึ้น (Shaham et al., 1998) ระบบความเครียดของสมองอื่น ๆ ที่เกี่ยวข้องกับการคืนสถานะความเครียดที่เกิดจากการเชื่อมโยงกับระบบ CRF ในสมอง ได้แก่ norepinephrine, orexin, vasopressin และ nociceptin (ดู Shaham et al., 2003; Lu et al., 2003).

ดังนั้นระบบความเครียดของสมองอาจส่งผลกระทบต่อทั้ง การถอน / ส่งผลกระทบเชิงลบ เวทีและ ลุ่มหลง / ความคาดหมาย ขั้นตอนของวงจรการติดยาเสพติดแม้ว่าจะมีส่วนร่วมที่แตกต่างกันของระบบทางอารมณ์ที่ขยาย amygdala (นิวเคลียสกลางของ amygdala เมื่อเทียบกับ นิวเคลียสเตียงของ stria terminalis; ดูด้านบน) และ dysregulations ที่ประกอบด้วยสถานะทางอารมณ์เชิงลบของการพึ่งพายาเสพติดยังคงมีอยู่ในระหว่างการงดเว้นยืดเยื้อเพื่อกำหนดเสียงสำหรับความเสี่ยงที่จะ "ความอยาก" ขับเคลื่อนด้วยการเปิดใช้งานของยากระตุ้น, คิว, และความเครียด

CRF, ด้านมืดและติดยาเสพติด: กรอบแนวคิดสำหรับการเชื่อมโยงระบบความเครียดและติดยาเสพติด

ยาเสพติดทั้งหมดมีส่วนร่วมในแกน HPA ในระหว่างการได้รับยาและอีกครั้งในระหว่างการถอนเฉียบพลันจากยาผ่านการเปิดใช้งานของ CRF ในนิวเคลียส paraventricular ของ hypothalamus เมื่อวัฏจักรของการใช้ยาและการถอนออกอย่างต่อเนื่องการตอบสนองของแกน HPA จะถูกเปิดเผย แต่การได้รับสารซ้ำของสมองไปสู่ระดับสูงของ glucorticoids สามารถยังคงมีผลอย่างลึกซึ้งต่อระบบความเครียดของสมองรูป 3) หลักฐานที่ชัดเจนแสดงให้เห็นว่า glucocorticoids“ กระตุ้น” ระบบ CRF ใน amygdala (Imaki และคณะ, 1991; Makino และคณะ, 1994; สเวนสันและซิมมอนส์ 1989) ดังนั้นองค์ประกอบแรกของการมีส่วนร่วมของ CRF ไปยังด้านมืดคือการเปิดใช้งานของแกน HPA และกลูโคคอร์ติคอยด์ซึ่งเชื่อมโยงกับการตอบสนองสูงต่อความแปลกใหม่และการอำนวยความสะดวกในขั้นต้น ต่อจากนั้นความไวของระบบ CRF ใน amygdala ขยายเกิดขึ้นซึ่งพวกเขานำไปสู่องค์ประกอบความเครียดของการเปลี่ยนแปลงจาก homeostasis เพื่อพยาธิสรีรวิทยาที่เกี่ยวข้องกับการติดยาเสพติด องค์ประกอบของความเครียดนี้อาจสะท้อนให้เห็นถึงองค์ประกอบของกระบวนการตอบโต้ของฝ่ายตรงข้ามต่อการเปิดใช้งานระบบรางวัลมากเกินไปเรียกว่าการต่อต้านรางวัลKoob และ Le Moal, 2008).

รูป 3

วงจรสมองตั้งสมมติฐานว่าจะถูกคัดเลือกในขั้นตอนต่าง ๆ ของวงจรการติดเมื่อการเสพติดเริ่มจากการเสริมแรงเชิงบวกไปยังการเสริมแรงเชิงลบ วงจรด้านบนขวาหมายถึงแกน hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) ซึ่ง (i) ฟีด ...

กระบวนการฝ่ายตรงข้ามระหว่างระบบ neuroadaptations เป็นสมมติฐานที่เกี่ยวข้องกับระบบประสาทอื่น ๆ นอกเหนือจากที่เกี่ยวข้องกับผลตอบแทนที่เป็นบวกของยาเสพติดที่ได้รับคัดเลือกหรือ dysregulated เรื้อรังจากการเปิดใช้งานระบบรางวัล (Koob และ Bloom, 1988) neuroadaptation ระหว่างระบบเป็นการเปลี่ยนแปลงวงจรที่วงจรอื่น (วงจรป้องกันผลตอบแทน) ถูกเปิดใช้งานโดยวงจรรางวัลและมีการกระทำที่เป็นปฏิปักษ์และ จำกัด ฟังก์ชันรางวัลอีกครั้ง ดังนั้นการสรรหาระบบ CRF ในระหว่างการพัฒนาการพึ่งพายาเสพติดทั้งหมดจะมีแรงจูงใจที่สำคัญ เพิ่มเติมระหว่างระบบที่เกี่ยวข้องกับการถอนแรงจูงใจของระบบระหว่างคู่ต่อสู้รวมถึงการเปิดใช้งานของระบบ dynorphin / κ-opioid, ระบบความเครียดสมอง norepinephrine, ระบบ vasopressin extrahypothalamic และอาจเป็นระบบ orexin ระบบต่อต้านความเครียดของสมองเช่น neuropeptide Y และ nociceptin อาจถูกทำลายในระหว่างการพัฒนาของการพึ่งพาซึ่งจะเป็นการลบกลไกสำหรับการกู้คืนสภาวะสมดุล (homeostasis)Koob และ Le Moal, 2008) นอกจากนี้การเปิดใช้งานของระบบความเครียดสมองอาจไม่เพียง แต่นำไปสู่สถานะแรงจูงใจเชิงลบที่เกี่ยวข้องกับการเลิกบุหรี่เฉียบพลัน แต่ยังอาจนำไปสู่อาการป่วยไข้, dysphoria ถาวรและความเสี่ยงต่อความเครียดที่สังเกตเห็นในระหว่างการเลิกบุหรี่ยืดเยื้อในมนุษย์ ผลลัพธ์เหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าแรงจูงใจในการใช้ยาต่อเนื่องระหว่างการพึ่งพาอาศัยกันไม่เพียง แต่รวมถึงการเปลี่ยนแปลงการทำงานของสารสื่อประสาทที่เกี่ยวข้องกับผลกระทบของการเสริมแรงแบบเฉียบพลันของยาเสพติดในระหว่างการพัฒนาเช่น Dopamine, opioid peptides, serotonin และγ- aminobutyric acid แต่ยังรวมถึงระบบความเครียดของสมองและ / หรือการหยุดชะงักของระบบต่อต้านความเครียดของสมอง (Koob, 2008; Koob และ Le Moal, 2008).

ดังนั้นกิจกรรมของวงจรประสาทที่เกี่ยวข้องกับ CRF มักเกี่ยวข้องกับการตอบสนองที่เหมาะสมต่อแรงกดดันแบบเฉียบพลันที่ก่อให้เกิดสถานะทางอารมณ์ที่น่ารังเกียจซึ่งเป็นตัวขับเคลื่อนการเสริมแรงเชิงลบของการติดยาเสพติด การถอน / ส่งผลกระทบเชิงลบ ระยะที่กำหนดไว้ข้างต้นประกอบด้วยองค์ประกอบที่สร้างแรงบันดาลใจที่สำคัญเช่นความหงุดหงิดเรื้อรังความเจ็บปวดทางอารมณ์วิงเวียน dysphoria, alexithymia และการสูญเสียแรงจูงใจสำหรับการให้รางวัลตามธรรมชาติและมีลักษณะในสัตว์โดยการเพิ่มเกณฑ์รางวัลในระหว่างการถอนตัวKoob, 2008) องค์ประกอบสำคัญของด้านมืดของการเสพติดคือแนวคิดต่อต้านการให้รางวัล (เช่นกระบวนการที่ใช้แทนการ จำกัด รางวัล) (Koob และ Le Moal, 1997,Koob และ Le Moal, 2005,Koob และ Le Moal, 2008) ในขณะที่การพึ่งพาและการถอนพัฒนาระบบต่อต้านรางวัลสมองเช่น CRF ถูกตั้งสมมุติฐานให้ได้รับการคัดเลือกเพื่อสร้างรัฐที่มีความเครียดและเป็นเหมือน aversive (Koob และ Le Moal, 2001; Nestler, 2005; Aston-Jones และคณะ, 1999).

กรอบแนวคิดโดยรวมตลอดการทบทวนนี้คือการมีส่วนร่วมของระบบความเครียดสมองที่สำคัญโดย CRF แสดงให้เห็นมากกว่าการพักอย่างง่าย ๆ กับสภาวะสมดุลในบริบทของการติดยาเสพติด แต่เป็นการพัฒนา allostasis Allostasis ถูกกำหนดให้เป็น“ ความมั่นคงผ่านการเปลี่ยนแปลง” และแตกต่างจากสภาวะสมดุลเนื่องจากการป้อนไปข้างหน้ามากกว่าการป้อนกลับเชิงลบกลไกจะถูกตั้งสมมติฐานว่าจะมีส่วนร่วม (สเตอร์ลิงและ Eyer, 1988) อย่างไรก็ตามความสามารถนี้อย่างแม่นยำในการระดมทรัพยากรอย่างรวดเร็วและการใช้กลไกการส่งต่อนำไปสู่สถานะ allostatic หากระบบไม่ได้มีเวลาเพียงพอที่จะสถาปนาสภาวะสมดุล รัฐ allostatic สามารถกำหนดให้เป็นสถานะของการเบี่ยงเบนเรื้อรังของระบบการกำกับดูแลจากระดับปฏิบัติการปกติ (homeostatic)

ระบบความเครียดของสมองตอบสนองอย่างรวดเร็วต่อความท้าทายที่คาดการณ์ไว้สำหรับสภาวะสมดุล แต่จะช้าในการทำให้คุ้นเคยหรือไม่ปิดทันทีเมื่อมีส่วนร่วมKoob, 1999) ดังนั้นกลไกทางสรีรวิทยาที่ช่วยให้การตอบสนองอย่างรวดเร็วและยั่งยืนต่อความท้าทายด้านสิ่งแวดล้อมกลายเป็นกลไกของพยาธิวิทยาหากไม่มีเวลาหรือทรัพยากรเพียงพอที่จะปิดการตอบสนอง การติดยาเสพติดคล้ายกับความผิดปกติทางสรีรวิทยาเรื้อรังอื่น ๆ เช่นความดันโลหิตสูงอาการแย่ลงเมื่อเวลาผ่านไปอาจมีผลกระทบต่อสิ่งแวดล้อมอย่างมีนัยสำคัญ (เช่นแรงกดดันจากภายนอก) และทิ้งร่องรอยระบบประสาทที่เหลืออยู่ หลังจากล้างพิษและการเลิก ลักษณะเหล่านี้ของการติดยาเสพติดได้นำไปสู่การพิจารณาใหม่ของการติดยาเสพติดเป็นมากกว่าการยักย้ายถ่ายเท homeostatic ของฟังก์ชั่นทางอารมณ์ แต่เป็นรัฐ allostatic กับการเปิดใช้งาน CRF เป็นผู้สนับสนุนที่สำคัญ สถานะของการแสวงหายาเสพติดเป็นการรวมตัวกันของการยกระดับจุดรับรางวัลเรื้อรังซึ่งเกิดจากการเปลี่ยนแปลงทางระบบประสาทหลายครั้งรวมถึงการทำงานที่ลดลงของวงจรการให้รางวัลการสูญเสียการควบคุมผู้บริหารเยื่อหุ้มสมองล่วงหน้า ระบบความเครียดKoob และ Le Moal, 2008) ในที่สุดก็เป็นที่ชัดเจนมากขึ้นว่าความอ่อนแอทางพันธุกรรมอาจมีบทบาทในแกนด้านมืดของการบังคับ

พบการเชื่อมโยงระหว่าง haplotype tagging single-nucleotide polymorphisms ของ CRF1 ยีนที่มีรูปแบบการบริโภคแอลกอฮอล์ในการดื่มสุราในวัยรุ่นและผู้ใหญ่ที่ติดเหล้าTreutlein และคณะ, 2006) ในการศึกษาครั้งต่อไปวัยรุ่นวัยรุ่น homozygous สำหรับ C allele ของ R1876831 single-nucleotide polymorphism ดื่มแอลกอฮอล์มากขึ้นต่อครั้งและมีอัตราชีวิตที่สูงกว่าของการดื่มหนักเมื่อเทียบกับผู้ที่มี T-allele (Blomeyer และคณะ 2008) ในการศึกษาติดตาม homozygotes ของ C allele ของ rs1876831 เช่นเดียวกับผู้ให้บริการของ A allele ของ rs242938 เมื่อสัมผัสกับความเครียดแสดงกิจกรรมการดื่มที่สูงกว่าผู้ให้บริการของอัลลีลอื่น ๆ (Schmid และคณะ, 2009) ในสายพันธุ์ที่เลือกมาร์เกียน - ซาร์ดิเนียเลือกพันธุกรรมหนูชอบเอทานอลสูงมีความสัมพันธ์กับความหลากหลายทางพันธุกรรมของ crhr1 ผู้ก่อการและการเพิ่มขึ้นของ CRF1 ความหนาแน่นใน amygdala รวมทั้งเพิ่มความไวต่อความเครียดและเพิ่มความไวต่อ CRF1 ศัตรู (Hansson และคณะ, 2006) ในหนูที่ไม่ผ่านการคัดเลือกทางพันธุกรรมสัมผัสกับวัฏจักรซ้ำของความเป็นพิษของเอทานอลและการพึ่งพาอาศัยกันเป็น CRF1 คู่อริขัดขวางการบริโภคเอทานอลที่เพิ่มขึ้นซึ่งเกี่ยวข้องกับการเลิกบุหรี่ซึ่งยืดเยื้อซึ่งเป็นผลมาจากการปรับขึ้นของ CRF1 ยีนและการลดลงของ CRF2 ยีนใน amygdala (Sommer และคณะ 2008) ผลลัพธ์เหล่านี้ชี้ให้เห็นถึงความเป็นไปได้ที่น่าตื่นเต้นว่า polymorphisms แบบนิวคลีโอไทด์บางอย่างในประชากรมนุษย์อาจทำนายความอ่อนแอต่อกลุ่มย่อยบางกลุ่มของอาการดื่มมากเกินไปที่เกี่ยวข้องกับด้านมืด

กิตติกรรมประกาศ

การจัดทำต้นฉบับนี้ได้รับการสนับสนุนโดยสถาบันสุขภาพแห่งชาติให้ทุน DK26741 จากสถาบันแห่งชาติว่าด้วยโรคเบาหวานและระบบย่อยอาหารและโรคไตและศูนย์เพียร์สันเพื่อการวิจัยโรคพิษสุราเรื้อรังและติดยาเสพติด ผู้เขียนขอขอบคุณ Michael Arends สำหรับความช่วยเหลือของเขาในการเตรียมและแก้ไขต้นฉบับ

เชิงอรรถ

ข้อจำกัดความรับผิดชอบของผู้จัดพิมพ์: นี่เป็นไฟล์ PDF ของต้นฉบับที่ไม่มีการแก้ไขซึ่งได้รับการยอมรับให้ตีพิมพ์ เพื่อเป็นการบริการลูกค้าของเราเรากำลังจัดทำต้นฉบับฉบับแรกนี้ ต้นฉบับจะได้รับการคัดลอกเรียงพิมพ์และตรวจสอบหลักฐานที่เป็นผลลัพธ์ก่อนที่จะเผยแพร่ในรูปแบบที่อ้างอิงได้สุดท้าย โปรดทราบว่าในระหว่างกระบวนการผลิตข้อผิดพลาดอาจถูกค้นพบซึ่งอาจส่งผลกระทบต่อเนื้อหาและการปฏิเสธความรับผิดชอบทางกฎหมายทั้งหมดที่ใช้กับวารสารที่เกี่ยวข้อง

อ้างอิง

  1. Alheid GF, Heimer L. มุมมองใหม่ในการจัดทำฐาน forebrain พื้นฐานของความเกี่ยวข้องเป็นพิเศษสำหรับความผิดปกติ neuropsychiatric: striatopallidal, amygdaloid และส่วนประกอบ corticopetal ของ substantia Innominata ประสาท 1988; 27: 1 39- [PubMed]
  2. Alling C, Balldin J, Bokstrom K, Gottfries CG, Karlsson I, Langstrom G การศึกษาระยะเวลาการพักฟื้นหลังการเอทานอลเรื้อรังอย่างต่อเนื่อง: การศึกษาแบบตัดขวางของตัวชี้วัดทางชีวเคมีและจิตเวช Acta Psychiatr Scand 1982; 66: 384 397- [PubMed]
  3. Annis HM, Sklar SM, Moser AE เพศสภาพที่สัมพันธ์กับสถานการณ์การกำเริบของโรคการเผชิญปัญหาและผลลัพธ์ของการติดสุรา ติดยาเสพติด Behav 1998; 23: 127 131- [PubMed]
  4. Aston-Jones G, Delfs JM, Druhan J, Zhu Y. นิวเคลียสเตียงของ stria terminalis: ไซต์เป้าหมายสำหรับการกระทำที่ไม่เป็นพิษในการถอนยา ใน: McGinty JF บรรณาธิการ การเลื่อนจาก Ventral Striatum ไปยัง Amygdala แบบขยาย: ผลกระทบต่อการใช้ยาในทางประสาทและจิตเวช ฉบับ 877 สถาบันวิทยาศาสตร์แห่งนิวยอร์ก; นิวยอร์ก: 1999 pp. 486 – 498 ชื่อชุด: พงศาวดารของ New York Academy of Sciences [PubMed]
  5. Bachtell RK, Tsivkovskaia NO, Ryabinin AE ความแตกต่างของความเครียดในการแสดงออกของ urocortin ในนิวเคลียส Edinger-Westphal และความสัมพันธ์กับภาวะอุณหภูมิที่เกิดจากแอลกอฮอล์ ประสาท 2002; 113: 421 434- [PubMed]
  6. Bachtell RK, Weitemier AZ, Galvan-Rosas A, Tsivkovskaia NO, Risinger FO, Phillips TJ, Grahame NJ, Ryabinin AE เส้นทางเดินของกะบังลม urocortin Edinger-Westphal-lateral และความสัมพันธ์กับการบริโภคเครื่องดื่มแอลกอฮอล์ J Neurosci 2003; 23: 2477 2487- [PubMed]
  7. Baldwin HA, Rassnick S, Rivier J, Koob GF, Britton KT ศัตรู CRF กลับคำตอบ“ anxiogenic” เพื่อถอนเอทานอลในหนู เภสัช 1991; 103: 227 232- [PubMed]
  8. Bale TL, Vale WW ผู้รับ CRF และ CRF: บทบาทในการตอบสนองความเครียดและพฤติกรรมอื่น ๆ Annu Rev Pharmacol Toxicol 2004; 44: 525 557- [PubMed]
  9. บาสโซ AM, Spina M, Rivier J, Vale W, Koob GF Corticotropin-releasing factor antagonist ลดผลกระทบ "anxiogenic-like" ในกระบวนทัศน์การฝังการป้องกัน แต่ไม่ได้อยู่ในเขาวงกตบวกเขาวงกตที่เพิ่มขึ้นหลังจากโคเคนเรื้อรังในหนู เภสัช 1999; 145: 21 30- [PubMed]
  10. Blomeyer D, Treutlein J, Esser G, Schmidt MH, Schumann G, Laucht M. การติดต่อระหว่าง CRHR1 ยีนและเหตุการณ์ชีวิตที่เครียดทำนายการใช้แอลกอฮอล์ในวัยรุ่น จิตเวช Biol 2008; 63: 146 151- [PubMed]
  11. Breese GR, Overstreet DH, Knapp DJ, Navarro M. การถอนเอทานอลหลายครั้งก่อนหน้านี้จะช่วยเพิ่มพฤติกรรมที่คล้ายกับความเครียดที่เกิดจากความเครียด: การยับยั้งโดย CRF1- และตัวรับเบนโซไดอะซีพีน - ตัวรับคู่อริและ 5-HT1a- ตัวเอกตัวเอก Neuropsychopharmacology 2005; 30: 1662 1669- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  12. Bruijnzeel AW, Prado M, Isaac S. Corticotropin-releasing -1 ตัวกระตุ้นการเปิดใช้งานไกล่เกลี่ยไกล่เกลี่ยการถอนนิโคตินกระตุ้นการขาดดุลในการทำงานของสมองรางวัลและการกำเริบของความเครียดที่เกิดขึ้น จิตเวช Biol 2009; 66: 110 117- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  13. Bruijnzeel AW, Zislis G, Wilson C, Gold MS การเป็นปรปักษ์กันของตัวรับ CRF ป้องกันการขาดดุลในการทำงานของสมองรางวัลที่เกี่ยวข้องกับการถอนนิโคตินในตะกอนในหนู Neuropsychopharmacology 2007; 32: 955 963- [PubMed]
  14. Charlton BG, Ferrier IN, Perry RH การกระจายของ corticotropin ปล่อย immunoreactivity เหมือนปัจจัยในสมองของมนุษย์ neuropeptides 1987; 10: 329 334- [PubMed]
  15. Childress AR, Ehrman R, McLellan AT, MacRae J, Natale M, O'Brien CP อารมณ์ที่เกิดขึ้นสามารถกระตุ้นการตอบสนองที่เกี่ยวข้องกับยาในผู้ป่วยที่ติดยาเสพติด? J Subst Abuse Treat 1994; 11: 17 23- [PubMed]
  16. Chu K, Koob GF, Cole M, Zorrilla EP, Roberts AJ การเพิ่มขึ้นของการพึ่งพาตนเองในการควบคุมตนเองของเอทานอลในหนูถูกบล็อกโดย CRF1 ตัวรับปฏิปักษ์ antalarmin และโดย CRF1 สิ่งที่น่าพิศวงผู้รับ Pharmacol Biochem Behav 2007; 86: 813 821- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  17. Contarino A, Papaleo F. Corticotropin-releasing factor receptor-1 pathway เป็นสื่อกลางให้กับอารมณ์เชิงลบของการถอนยาเสพติด Proc Natl Acad Sci สหรัฐอเมริกา 2005; 102: 18649 18654- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  18. Cooney NL, Litt MD, มอร์ส PA, Bauer LO, Gaupp L. ปฏิกิริยาแอลกอฮอล์คิวปฏิกิริยาลบอารมณ์และการกำเริบของแอลกอฮอล์ในผู้ชายที่บำบัดแล้ว J Abnorm Psychol 1997; 106: 243 250- [PubMed]
  19. Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones G. Noradrenaline ในอวัยวะหน้าท้องมีความสำคัญอย่างมากต่อการไม่ชอบยาถอนพิษ ธรรมชาติ. 2000; 403: 430 434- [PubMed]
  20. Dunn AJ, Berridge CW การตอบสนองทางสรีรวิทยาและพฤติกรรมต่อการบริหารปัจจัย corticotropin - releasing: CRF เป็นสื่อกลางของความวิตกกังวลหรือการตอบสนองต่อความเครียดหรือไม่? Brain Res Rev. 1990; 15: 71 – 100 [PubMed]
  21. Erb S, Shaham Y, Stewart J. บทบาทของ corticotropin-releasing factor และ corticosterone ในภาวะที่มีความเครียดและการกำเริบของโคเคนที่เกิดจากโคเคนในการแสวงหาโคเคนในหนู J Neurosci 1998; 18: 5529 5536- [PubMed]
  22. Fahlke C, Hard E, Hansen S. การอำนวยความสะดวกในการบริโภคเอทานอลโดยการฉีดเข้าเส้นเลือดดำของคอร์ติโคสเตอโรน เภสัช 1996; 127: 133 139- [PubMed]
  23. Fekete EM, Zorrilla EP สรีรวิทยาเภสัชวิทยาและความเกี่ยวข้องในการรักษาของ urocortins ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม: paralogs CRF โบราณ Neuroendocrinol ด้านหน้า 2007; 28: 1 27- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  24. ฉุน CK, Koob GF CRF2 ตัวเอกที่บริหารเข้าสู่นิวเคลียสกลางของอะไมก์ดาลาช่วยลดการจัดการด้วยตนเองของเอทานอลในหนูที่พึ่งพาเอทานอล ความต้านทานของสมอง 2007; 1155: 172 178- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  25. ฟังก์ CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF Corticotropin- ปล่อยปัจจัยภายในนิวเคลียสกลางของ amygdala ไกล่เกลี่ยเพิ่มการจัดการตนเองเอทานอลในเอทานอลในหนูถอนตัวขึ้นอยู่กับเอทานอล J Neurosci 2006; 26: 11324 11332- [PubMed]
  26. ฟังก์ CK, Zorrilla EP, Lee MJ, Rice KC, Koob GF Corticotropin-factor การปลดปล่อย 1 คู่อริลดการเลือกเอทานอลด้วยตนเองในหนูที่พึ่งพาเอทานอล จิตเวช Biol 2007; 61: 78 86- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  27. Gehlert DR, Cippitelli A, Thorsell A, Le AD, Hipskind PA, Hamdouchi C, Lu J, Hembre EJ, แครมเมอร์ J, เพลง M, McKinzie D, Morin M, Ciccocioppo R, Heilig M. 3- (4-Chloro-XUMX -morpholin-2-yl-thiazol-4-yl) -5- (8-ethylpropyl) - 1-dimethyl-imidazo [2,6-b] pyridazine ประสิทธิภาพในสัตว์ทดลองโรคพิษสุราเรื้อรัง J Neurosci 1,2; 1: 2007 27- [PubMed]
  28. George O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, พาร์สันส์ LH, O'Dell LE, Richardson HN, Koob GF CRF-CRF1 การเปิดใช้งานระบบไกล่เกลี่ยการถอนที่เกิดจากการเพิ่มขึ้นของนิโคตินในการบริหารตนเองในหนูขึ้นอยู่กับนิโคติน Proc Natl Acad Sci สหรัฐอเมริกา 2007; 104: 17198 17203- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  29. Gilpin NW, Richardson HN, Koob GF ผลกระทบของ CRF1- ตัวรับและ opioid- ตัวรับคู่ต่อสู้กับการเพิ่มขึ้นของการพึ่งพาเครื่องดื่มแอลกอฮอล์โดยหนูที่ชอบแอลกอฮอล์ (P) แอลกอฮอล์ Clin ประสบการณ์ Res 2008; 32: 1535 1542- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  30. Goeders NE บทบาท neuroendocrine ในการเสริมโคเคน Psychoneuroendocrinology 1997; 22: 237 259- [PubMed]
  31. Goeders NE ความเครียดและการเสพติดโคเคน J Pharmacol Exp Ther. 2002; 301: 785 789- [PubMed]
  32. Greenwell TN, Funk CK, Cottone P, Richardson HN, Chen SA, Rice K, Zorrilla EP, Koob GF Corticotropin-factor-1 receptor antagonists ลดการจัดการเฮโรอีนด้วยตนเองในหนูตัวยาว แต่ไม่สามารถเข้าถึงได้ ติดยาเสพติด Biol 2009; 14: 130 143- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  33. Guan X, Zhang R, Xu Y, Li S. Cocaine การถอนช่วยเพิ่มความสามารถในระยะยาวในหนูฮิปโปแคมปัสด้วยการเปลี่ยนกิจกรรมของ corticotropin ที่ปล่อยปัจจัยรับ 2 ชนิดย่อย ประสาท 2009; 161: 665 670- [PubMed]
  34. Heimer L, Alheid G. Piecing ไขปริศนากายวิภาคศาสตร์พื้นฐาน ใน: เนเปียร์ TC, Kalivas PW, Hanin I, บรรณาธิการ รากฐานที่สำคัญ: กายวิภาคศาสตร์ต่อการทำงาน ฉบับ 295 กด Plenum; นิวยอร์ก: 1991 pp. 1 – 42 ชื่อซีรีส์: ความก้าวหน้าในการทดลองและชีววิทยาการแพทย์
  35. Heimer L, Zahm DS, Churchill L, Kalivas PW, Wohltmann C. ความจำเพาะในรูปแบบการฉายภาพของแกนกลางและเปลือกหอยในหนู ประสาท 1991; 41: 89 125- [PubMed]
  36. Heinrichs SC, Koob GF Corticotropin-releasing ในสมอง: บทบาทในการกระตุ้นกระตุ้นและส่งผลต่อการควบคุม J Pharmacol Exp Ther. 2004; 311: 427 440- [PubMed]
  37. Heinrichs SC, Menzaghi F, Merlo Pich E, Baldwin HA, Rassnick S, Britton KT, Koob GF การต่อต้านการกระทำของ corticotropin-releasing factor antagonist เกี่ยวกับการตอบสนองเชิงพฤติกรรมต่อแรงกดดันในประเภทและความรุนแรงที่แตกต่างกัน Neuropsychopharmacology 1994; 11: 179 186- [PubMed]
  38. Heinrichs SC, Menzaghi F, Schulteis G, Koob GF, Stinus L. การยับยั้งการหลั่ง corticotropin-factor ใน amygdala ช่วยลดผลกระทบจากการถอนมอร์ฟีน Behav Pharmacol 1995; 6: 74 80- [PubMed]
  39. Hershon HI อาการถอนสุราและพฤติกรรมการดื่ม เจสตั๊ดแอลกอฮอล์ 1977; 38: 953 971- [PubMed]
  40. Ho SP, Takahashi LK, Livanov V, Spencer K, Lesher T, Maciag C, Smith MA, Rohrbach KW, Hartig PR, Arneric SP การลดทอนของความกลัวโดยการยับยั้ง antisense ของสมอง corticotropin ปล่อยปัจจัยรับ 2 Mol Brain Res 2001; 89: 29 40- [PubMed]
  41. Imaki T, Nahan JL, Rivier C, Sawchenko PE, Vale W. การควบคุมที่แตกต่างกันของ mRNA ของ corticotropin ที่ปล่อย mRNA ในสมองส่วนหนูโดย glucocorticoids และความเครียด J Neurosci 1991; 11: 585 599- [PubMed]
  42. Johnston JB มีส่วนร่วมต่อไปในการศึกษาวิวัฒนาการของ forebrain J Comp Neurol 1923; 35: 337 481-
  43. Knapp DJ, Overstreet DH, Moy SS, Breese GR SB242084, flumazenil และ CRA1000 ป้องกันความวิตกกังวลที่เกิดจากการถอนตัวของเอทานอลในหนู แอลกอฮอล์ 2004; 32: 101 111- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  44. Koob GF Corticotropin- ปัจจัยการปล่อย norepinephrine และความเครียด จิตเวช Biol 1999; 46: 1167 1180- [PubMed]
  45. Koob GF มุมมอง Allostatic ของแรงจูงใจ: ความหมายสำหรับพยาธิวิทยา ใน: Bevins RA, Bardo MT, บรรณาธิการ ปัจจัยจูงใจในสาเหตุของการใช้ยาเสพติด. ฉบับ 50 มหาวิทยาลัยเนแบรสกากด; ลินคอล์น NE: 2004 pp. 1 – 18 ชื่อซีรี่ส์: Nebraska Symposium on Motivation
  46. Koob GF บทบาทของระบบความเครียดสมองในการเสพติด เซลล์ประสาท 2008; 59: 11 34- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  47. Koob GF ระบบความเครียดสมองใน amygdala ในการติดยาเสพติด ความต้านทานของสมอง 2009 ในการกด [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  48. Koob GF, Bartfai T, Roberts AJ การใช้วิธีการทางพันธุกรรมระดับโมเลกุลใน neuropharmacology ของ corticotropin-releasing factor Int J Comp Psychol 2001; 14: 90 110-
  49. Koob GF, Bloom FE กลไกเซลล์และโมเลกุลของการพึ่งพายา วิทยาศาสตร์. 1988; 242: 715 723- [PubMed]
  50. Koob GF, Heinrichs SC บทบาทของ corticotropin-factor ในการปลดปล่อยและ urocortin ในการตอบสนองเชิงพฤติกรรมต่อแรงกดดัน ความต้านทานของสมอง 1999; 848: 141 152- [PubMed]
  51. Koob GF, Heinrichs SC, Menzaghi F, Pich EM, Britton KT Corticotropin ปล่อยปัจจัยความเครียดและพฤติกรรม สัมมนา Neurosci 1994; 6: 221 229-
  52. Koob GF, Kreek MJ ความเครียด, การผิดระเบียบของเส้นทางการให้รางวัลยาเสพติด, และการเปลี่ยนไปสู่การพึ่งพายาเสพติด ฉันคือจิตเวชศาสตร์ 2007; 164: 1149 1159- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  53. Koob GF, Le Moal M. การใช้ยาในทางที่ผิด วิทยาศาสตร์. 1997; 278: 52 58- [PubMed]
  54. Koob GF, Le Moal M. ติดยาเสพติด, dysregulation ของรางวัลและ allostasis Neuropsychopharmacology 2001; 24: 97 129- [PubMed]
  55. Koob GF, Le Moal M. ติดยาเสพติดและ allostasis ใน: Schulkin J บรรณาธิการ การปรับสมดุล, สมดุลและต้นทุนของการปรับตัวทางสรีรวิทยา สำนักพิมพ์มหาวิทยาลัยเคมบริดจ์; นิวยอร์ก: 2004 pp. 150 – 163
  56. Koob GF, Le Moal M. Plasticity ของรางวัล neurocircuitry และด้านมืดของการติดยาเสพติด Nat Neurosci 2005; 8: 1442 1444- [PubMed]
  57. Koob GF, Le Moal M. Addiction และระบบต่อต้านสมอง Annu Rev Psychol 2008; 59: 29 53- [PubMed]
  58. Kozicz ต. เซลล์ประสาท colocalizing urocortin และโคเคนและแอมเฟตามีน transcript immunoreactivities การควบคุมจะเกิดจากความเครียด lipopolysaccharide เฉียบพลันในนิวเคลียส Edinger-Westphal ในหนู ประสาท 2003; 116: 315 320- [PubMed]
  59. Kreek MJ, Koob GF การพึ่งพายา: ความเครียดและความผิดปกติของเส้นทางการให้รางวัลสมอง ยาเสพติดแอลกอฮอล์ขึ้นอยู่กับ 1998; 51: 23 47- [PubMed]
  60. Le AD, Harding S, Juzytsch W, Watchus J, Shalev U, Shaham Y. บทบาทของ corticotrophin ที่ปล่อยปัจจัยในการกำเริบของความเครียดจากพฤติกรรมการแสวงหาแอลกอฮอล์ในหนู เภสัช 2000; 150: 317 324- [PubMed]
  61. Lewis K, Li C, Perrin MH, Blount A, Kunitake K, Donaldson C, Vaughan J, Reyes TM, Gulyas J, Fischer W, Bilezikjian L, Rivier J, Sawchenko PE, Vale WW บัตรประจำตัวของ urocortin III ซึ่งเป็นสมาชิกเพิ่มเติมของตระกูล corticotropin-releasing factor (CRF) ที่มีความเกี่ยวข้องสูงสำหรับผู้รับ CRF2 Proc Natl Acad Sci สหรัฐอเมริกา 2001; 98: 7570 7575- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  62. Li C, Vaughan J, Sawchenko PE, Vale WW Urocortin III-immunoreactive ในสมองหนู: ทับซ้อนบางส่วนกับเว็บไซต์ประเภท 2 corticotrophin-releasing การแสดงออกของตัวรับปัจจัย J Neurosci 2002; 22: 991 1001- [PubMed]
  63. Liu J, Yu B, Orozco-Cabal L, Grigoriadis DE, Rivier J, Vale WW, Shinnick-Gallagher P, Gallagher JP การบริหารโคเคนแบบเรื้อรังจะเปลี่ยนปัจจัยคอร์ติโคปิโทรปิน2 ภาวะซึมเศร้าตัวรับเพื่อเป็นสื่อกลางในการอำนวยความสะดวกในการส่งกลูตามาเทรีกในกะบังด้านข้าง J Neurosci 2005; 25: 577 583- [PubMed]
  64. Liu X, Weiss F. ผลบวกของความเครียดและตัวชี้นำยาต่อการคืนสถานะของการค้นหาเอทานอล: อาการกำเริบจากประวัติศาสตร์ของการพึ่งพาอาศัยกันและบทบาทของการกระตุ้นการทำงานของ corticotropin-releasing factor และกลไก opioid พร้อมกัน J Neurosci 2002; 22: 7856 7861- [PubMed]
  65. Lowman C, Allen J, Stout RL การจำลองและการขยายอนุกรมวิธานของ Marlatt เรื่องการตกตะกอนซ้ำ: ภาพรวมของขั้นตอนและผลลัพธ์ ติดยาเสพติดกลุ่มวิจัยกำเริบ 1996; 91 (suppl): s51-s71 [PubMed]
  66. Lu L, Shepard JD, Hall FS, Shaham Y. ผลของแรงกดดันด้านสิ่งแวดล้อมที่มีต่อการเสริมแรงของ opiate และ psychostimulant การคืนสถานะและการเลือกปฏิบัติในหนู: การทบทวน Neurosci Biobehav รายได้ 2003; 27: 457 – 491 [PubMed]
  67. Makino S, Gold PW, Schulkin J. Corticosterone มีผลต่อ corticotropin - ปล่อย mRNA ของฮอร์โมนในนิวเคลียสส่วนกลางของ amygdala และบริเวณ parvocellular ของนิวเคลียส paraventricular ของ hypothalamus ความต้านทานของสมอง 1994; 640: 105 112- [PubMed]
  68. Marinelli PW, Funk D, Juzytsch W, Harding S, Rice KC, Shaham Y, Lê AD antalarmin receptor CRF1 ตัวรับ antalarmin ช่วยเพิ่ม yohimbine ที่เกิดจากการควบคุมแอลกอฮอล์ด้วยตนเองและการคืนสถานะของแอลกอฮอล์ในหนู เภสัช 2007; 195: 345 355- [PubMed]
  69. Marlatt G, Gordon J. ปัจจัยการกำเริบของโรค: ความหมายสำหรับการบำรุงรักษาการเปลี่ยนแปลงพฤติกรรม ใน: Davidson P, Davidson S, บรรณาธิการ ยาพฤติกรรม: การเปลี่ยนวิถีชีวิตสุขภาพ Brunner / Mazel; นิวยอร์ก: 1980 pp. 410 – 452
  70. Menzaghi F, Howard RL, Heinrichs SC, Vale W, Rivier J, Koob GF การศึกษาคุณสมบัติของยากลุ่ม corticotropin ที่มีฤทธิ์ต้านการปลดปล่อยแบบใหม่ในหนูทดลอง J Pharmacol Exp Ther. 1994; 269: 564 572- [PubMed]
  71. Merlo-Pich E, Lorang M, Yeganeh M, Rodriguez de Fonseca F, Raber J, Koob GF, Weiss F. การเพิ่มขึ้นของระดับคอร์ติคอร์ติคอปตินที่ปล่อยปัจจัยคล้ายอิมมูโนเรติตี้ในหนู amygdala โดย microdialysis J Neurosci 1995; 15: 5439 5447- [PubMed]
  72. Nestler EJ มีทางเดินโมเลกุลที่พบบ่อยสำหรับการติดยาเสพติด? Nat Neurosci 2005; 8: 1445 1449- [PubMed]
  73. O'Dell LE, Roberts AJ, Smith RT, Koob GF การจัดการตนเองของแอลกอฮอล์ที่เพิ่มขึ้นหลังจากการสัมผัสไอแอลกอฮอล์เป็นระยะ ๆ ต่อเนื่องแอลกอฮอล์ Clin Exp 2004; 28: 1676 1682- [PubMed]
  74. Olive MF, Koenig HN, Nannini MA, Hodge CW ระดับ CRF extracellular ที่เพิ่มขึ้นในนิวเคลียสเตียงของ stria terminalis ระหว่างการถอนเอทานอลและการลดลงตามปริมาณเอทานอลที่ตามมา Pharmacol Biochem Behav 2002; 72: 213 220- [PubMed]
  75. Overstreet DH, Knapp DJ, Breese GR การปรับพฤติกรรมที่คล้ายกับการถอนเอทานอลที่เกิดจากความวิตกกังวลหลายอย่างโดย CRF และ CRF1 ผู้รับ Pharmacol Biochem Behav 2004; 77: 405 413- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  76. Papaleo F, Ghozland S, Ingallinesi M, Roberts AJ, Koob GF, Contarino A. การหยุดชะงักของ CRF2 ทางเดินของตัวรับลดการแสดงออกทางร่างกายของการถอนยาเสพติด Neuropsychopharmacology 2008; 33: 2678 2887- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  77. บาทหลวง R, McKinnon CS, Scibelli AC, Burkhart-Kasch S, Reed C, Ryabinin AE, Coste SC, Stenzel-Poore MP, Phillips TJ Corticotropin-factor-1 รีเซพเตอร์รับการมีส่วนร่วมในการปรับระบบประสาทพฤติกรรมให้กับเอธานอล: กลไกอิสระของ urocortin1 Proc Natl Acad Sci สหรัฐอเมริกา 2008; 105: 9070 9075- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  78. Pelleymounter MA, Joppa M, Carmouche M, Cullen MJ, Brown B, Murphy B, Grigoriadis DE, Ling N, Foster AC บทบาทของตัวรับ corticotropin-releasing (CRF) ในกลุ่มอาการเบื่ออาหารที่เกิดจาก CRF J Pharmacol Exp Ther. 2000; 293: 799 806- [PubMed]
  79. Piazza PV, Deroche V, Deminiere JM, Maccari S, Le Moal M, Simon H. Corticosterone ในระดับของความเครียดที่เกิดจากความเครียดมีคุณสมบัติเสริม: ผลกระทบต่อพฤติกรรมการแสวงหาความรู้สึก, Proc Natl Acad Sci สหรัฐอเมริกา 1993; 90: 11738 11742- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  80. Piazza PV, Le Moal M. Glucocorticoids เป็นสารตั้งต้นทางชีวภาพของการให้รางวัล: ผลกระทบทางสรีรวิทยาและพยาธิสรีรวิทยา Brain Res Rev. 1997; 25: 359 – 372 [PubMed]
  81. Rasmussen DD, Boldt BM, Bryant CA, Mitton DR, Larsen SA, Wilkinson CW เอทานอลรายวันและการถอนเรื้อรัง: 1 การเปลี่ยนแปลงระยะยาวในแกน hypothalamo-pituitary-adrenal แอลกอฮอล์ Clin ประสบการณ์ Res 2000; 24: 1836 1849- [PubMed]
  82. Rassnick S, Heinrichs SC, Britton KT, Koob GF microinject ของ corticotropin ปล่อยปัจจัยศัตรูเข้าสู่นิวเคลียสส่วนกลางของ amygdala กลับผล anxiogenic เหมือนของถอนเอทานอล ความต้านทานของสมอง 1993; 605: 25 32- [PubMed]
  83. Reyes TM, Lewis K, เพอร์ริน MH, Kunitake KS, Vaughan J, Arias CA, Hogenesch JB, Gulyas J, Rivier J, Vale WW, Sawchenko PE Urocortin II: สมาชิกของกลุ่ม neuropeptide ที่ปล่อย corticotropin-factor (CRF) ที่ถูกเลือกโดยชนิดผู้รับ 2 CRF, Proc Natl Acad Sci สหรัฐอเมริกา 2001; 98: 2843 2848- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  84. ริชาร์ดสัน HN, Zhao Y, Fekete EM, Funk CK, Wirsching P, Janda KD, Zorrilla EP, Koob GF MPZP: นวนิยายโมเลกุลเล็ก corticotropin- ปล่อยปัจจัยประเภท 1 รับ (CRF1) คู่อริ Pharmacol Biochem Behav 2008; 88: 497 510- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  85. Richter RM, Weiss F. ในการปลดปล่อย CRF ในวิฟ amygdala ในหนูจะเพิ่มขึ้นในระหว่างการถอนโคเคนในหนูที่ดูแลตัวเอง ไซแนปส์ 1999; 32: 254 261- [PubMed]
  86. Richter RM, Zorrilla EP, Basso AM, Koob GF, Weiss F. ได้รับการดัดแปลงการปล่อย amygdalar CRF และเพิ่มพฤติกรรมที่คล้ายความวิตกกังวลในหนูที่ชอบแอลกอฮอล์ซาร์ดิเนีย: microdialysis และการศึกษาพฤติกรรมแอลกอฮอล์ Clin Exp 2000; 24: 1765 1772- [PubMed]
  87. Rimondini R, Arlinde C, Sommer W, Heilig M. การเพิ่มขึ้นอย่างยาวนานของการบริโภคเอทานอลโดยสมัครใจและการควบคุมการถอดเสียงในสมองหนูหลังจากการสัมผัสแอลกอฮอล์เป็นระยะ ๆ FASEB J. 2002; 16: 27 – 35 [PubMed]
  88. Rodriguez de Fonseca F, Carrera MRA, Navarro M, Koob GF, Weiss F. การกระตุ้นการทำงานของ corticotropin - การปลดปล่อยปัจจัยในระบบ limbic ระหว่างการถอน cannabinoid วิทยาศาสตร์. 1997; 276: 2050 2054- [PubMed]
  89. Ryabinin AE, Galvan-Rosas A, Bachtell RK, Risinger FO การบริโภคเครื่องดื่มแอลกอฮอล์ / ซูโครสสูงในช่วงที่เป็นกลางในเซลล์ C57BL / 6J หนู: การมีส่วนร่วมของฮิบโปแคมปัส, กะบังด้านข้างและเซลล์ urocortin-positive ของนิวเคลียส Edinger-Westphal เภสัช 2003; 165: 296 305- [PubMed]
  90. Ryabinin AE, Weitemier AZ The urocortin 1 neurocircuit: ความไวของเอทานอลและการมีส่วนร่วมที่อาจเกิดขึ้นในการบริโภคแอลกอฮอล์ Brain Res Rev. 2006; 52: 368 – 380 [PubMed]
  91. Ryabinin AE, Yoneyama N, Tanchuck MA, Mark GP, Finn DA Urocortin 1 microinjection เข้าไปในผนังด้านข้างกะบังควบคุมการได้มาและการแสดงออกของการบริโภคแอลกอฮอล์ ประสาท 2008; 151: 780 790- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  92. Sabino V, Cottone P, Koob GF, Steardo L, Lee MJ, ข้าว KC, Zorrilla EP การแยกความสัมพันธ์ระหว่าง opioid และ CRF1 การดื่มไวของศัตรูในหนูที่ชอบแอลกอฮอล์ในซาร์ดิเนีย เภสัช 2006; 189: 175 186- [PubMed]
  93. Sarnyai Z, Biro E, Gardi J, Vecsernyes M, Julesz J, Telegdy G. สมอง corticotropin ปล่อยปัจจัยการไกล่เกลี่ยไกล่เกลี่ยพฤติกรรม "ความวิตกกังวลเหมือน" ที่เกิดจากการถอนโคเคนในหนู ความต้านทานของสมอง 1995; 675: 89 97- [PubMed]
  94. Sarnyai Z, Shaham Y, Heinrichs SC. บทบาทของ corticotropin ที่ปล่อยปัจจัยในการติดยาเสพติด Pharmacol Rev. 2001; 53: 209 – 243 [PubMed]
  95. Schmid B, Blomeyer D, Treutlein J, Zimmermann US, Buchmann AF, Schmidt MH, Esser G, Rietschel M, Banaschewski T, Schumann G, Laucht M. ผลกระทบจากการโต้ตอบของ CRHR1 ยีนและความเครียดเช่นเหตุการณ์การเริ่มต้นการดื่มและความก้าวหน้าในกลุ่ม 19 ปี Int J Neuropsychopharmacol 2009 2009 ในการกด [PubMed]
  96. Schulkin J, McEwen BS, Gold PW allostasis, amygdala และ angst ที่คาดการณ์ไว้ Neurosci Biobehav รายได้ 1994; 18: 385 – 396 [PubMed]
  97. Semba J, Wakuta M, Maeda J, Suhara T. การถอนนิโคตินทำให้เกิดการย่อยของแกน hypothalamic - ใต้สมอง - ต่อมหมวกไตต่อมลูกหมากโตกับความเครียดในหนู: ผลกระทบจากการตกตะกอนของภาวะซึมเศร้าในระหว่างการเลิกสูบบุหรี่ Psychoneuroendocrinology 2004; 29: 215 226- [PubMed]
  98. Shaham Y, Erb S, Leung S, Buczek Y, Stewart J. CP-154,526, ศัตรูที่เลือกได้และไม่เปปไทด์ของ corticotropin ที่ปล่อยปัจจัยการรับ 1 รีเซพเตอร์ลดการกำเริบของความเครียดที่เกิดจากยาเสพติดในโคเคน เภสัช 1998; 137: 184 190- [PubMed]
  99. Shaham Y, Funk D, Erb S, Brown TJ, Walker CD, Stewart J. Corticotropin - การปลดปล่อยปัจจัย แต่ไม่ใช่ corticosterone มีส่วนร่วมในการกำเริบของความเครียดจากการแสวงหาเฮโรอีนในหนู J Neurosci 1997; 17: 2605 2614- [PubMed]
  100. Shaham Y, Shalev U, Lu L, de Wit H, Stewart J. รูปแบบการคืนสภาพของยาเสพติด: ประวัติศาสตร์วิธีการและการค้นพบที่สำคัญ เภสัช 2003; 168: 3 20- [PubMed]
  101. ชาร์ป BM, Matta SG การตรวจพบโดยการวิเคราะของไมโครวิดิโอในการหลั่ง norepinephrine ที่เกิดจากนิโคตินจากนิวเคลียส paraventricular paraventricular ของหนูที่เคลื่อนไหวอย่างอิสระ: การพึ่งพาขนาดของยาและ desensitization การศึกษาเกี่ยวกับต่อมไร้ท่อ 1993; 133: 11 19- [PubMed]
  102. Sharpe AL, Coste SC, Burkhart-Kasch S, Li N, Stenzel-Poore MP, ฟิลลิปส์ TJ corticotropin-releasing factor receptor ประเภท 2 แสดงพฤติกรรมที่เกี่ยวข้องกับเอทานอลตามปกติ แอลกอฮอล์ Clin ประสบการณ์ Res 2005; 29: 1601 1609- [erratum: 32, 2028] [PubMed]
  103. ชาร์ปอัล, ฟิลลิป TJ Central urocortin การบริหาร 3 ลดปริมาณเอทานอลที่ จำกัด การเข้าถึงในหนูที่ไม่พึ่งพา Behav Pharmacol 2009 ในการกด [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  104. Shepard JD, Barron KW, Myers DA Corticosterone ส่งไปยัง amygdala เพิ่ม mRNA ของ corticotropin-releasing mRNA ในนิวเคลียส amygdaloid ส่วนกลางและพฤติกรรมคล้ายความวิตกกังวล ความต้านทานของสมอง 2000; 861: 288 295- [PubMed]
  105. Sinha R, ฟิวส์ T, Aubin LR, O'Malley SS ความเครียดทางจิตวิทยาตัวชี้นำที่เกี่ยวข้องกับยาเสพติดและความอยากโคเคน เภสัช 2000; 152: 140 148- [PubMed]
  106. Skelton KH, Gutman DA, Thrivikraman KV, Nemeroff CB, Owens MJ R1 ตัวรับ CRF121919 คู่ต่อสู้รับการลดลงของ neuroendocrine และผลกระทบทางพฤติกรรมของการถอนตัวของ lorazepam ที่ตกตะกอน เภสัช 2007; 192: 385 396- [PubMed]
  107. Smith SM, Vale WW บทบาทของแกน hypothalamic-pituitary-adrenal ในการตอบสนองของระบบประสาทต่อความเครียด กล่องโต้ตอบ Clin Neurosci 2006; 8: 383 395- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  108. Sommer WH, Rimondini R, Hansson AC, Hipskind PA, Gehlert DR, Barr CS, Heilig MA การควบคุมปริมาณแอลกอฮอล์โดยสมัครใจความไวต่อพฤติกรรมต่อความเครียดและ amygdala crhr1 การแสดงออกตามประวัติศาสตร์ของการพึ่งพา จิตเวช Biol 2008; 63: 139 145- [PubMed]
  109. Spangler E, Cote DM, Anacker AM, Mark GP, Ryabinin AE ความไวที่แตกต่างกันของเซลล์ประสาทที่ประกอบด้วย perioculomotor urocortin กับเอทานอล, psychostimulants และความเครียดในหนูและหนู ประสาท 2009; 160: 115 125- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  110. Specio SE, Wee S, O'Dell LE, Boutrel B, Zorrilla EP, Koob GF CRF1 คู่ปรับตัวรับลดการโคเคนที่เพิ่มขึ้นด้วยตนเองในหนู เภสัช 2008; 196: 473 482- [บทความฟรี PMC] [PubMed]
  111. Spina M, Merlo-Pich E, Chan RKW, Basso AM, Rivier J, Vale W, Koob GF ผลระงับความอยากอาหารของ urocortin, neuropeptide ที่เกี่ยวข้องกับ CRF วิทยาศาสตร์. 1996; 273: 1561 1564- [PubMed]
  112. Spina MG, Basso AM, Zorrilla EP, Heyser CJ, Rivier J, Vale W, Merlo-Pich E, Koob GF ผลกระทบทางพฤติกรรมของการบริหารส่วนกลางของแอสไพริน CRF ตัวร้ายในหนู Neuropsychopharmacology 2000; 22: 230 239- [PubMed]
  113. สเตอร์ลิง P, Eyer J. Allostasis: กระบวนทัศน์ใหม่เพื่ออธิบายพยาธิวิทยาเร้าอารมณ์ ใน: ฟิชเชอร์ S, เหตุผล J, บรรณาธิการ คู่มือของความเครียดชีวิตความรู้ความเข้าใจและสุขภาพ จอห์นไวลีย์; ชิเชสเตอร์: 1988 pp. 629 – 649
  114. Stinus L, Cador M, Zorrilla EP, Koob GF Buprenorphine และ CRF1 คู่ปรับตัวฉกาจขัดขวางการซื้อยาเสพติดในหนู Neuropsychopharmacology 2005; 30: 90 98- [PubMed]
  115. Swanson LW, Sawchenko PE, Rivier J, Vale W. การจัดระเบียบของ ovine corticotropin-releasing ปัจจัยเซลล์และเส้นใยภูมิคุ้มกันในสมองของหนู: การศึกษาทางอิมมูโนวิทยา neuroendocrinology 1983; 36: 165 186- [PubMed]
  116. Swanson LW, Simmons DM ฮอร์โมนสเตียรอยด์ที่แตกต่างกันและอิทธิพลของระบบประสาทต่อระดับ mRNA ของเปปไทด์ในเซลล์ CRH ของนิวเคลียส paraventricular: การศึกษาฮิสโตเคมีเชิงไฮบริไดเซชันในหนู J Comp Neurol 1989; 285: 413 435- [PubMed]
  117. Takahashi LK, Ho SP, Livanov V, Graciani N, Arneric SP การเป็นปรปักษ์กันของ CRF2 ตัวรับสร้างพฤติกรรม anxiolytic ในแบบจำลองสัตว์ของความวิตกกังวล ความต้านทานของสมอง 2001; 902: 135 142- [PubMed]
  118. Treutlein J, Kissling C, Frank J, Wiemann S, Dong L, Depner M, Saam C, Lascorz J, Soyka M, Preuss UW, Rujescu D, Skowronek MH, Rietschel M, Spanagel R, Heinz A, Laucht M, Mann K , Schumann G. การเชื่อมโยงทางพันธุกรรมของ corticotropin มนุษย์ปล่อยฮอร์โมนตัวรับ 1 (CRHR1) กับการดื่มสุราและรูปแบบการดื่มแอลกอฮอล์ในสองตัวอย่างอิสระ จิตเวชศาสต 2006; 11: 594 602- [PubMed]
  119. Tucci S, Cheeta S, Seth P, ไฟล์ SE Corticotropin ปล่อยปัจจัยตัวร้าย, α-helical CRF9 41-กลับฝืนนิโคตินที่เกิดขึ้นปรับอากาศ แต่ไม่ได้ไม่มีเงื่อนไขความวิตกกังวล เภสัช 2003; 167: 251 256- [PubMed]
  120. Turek VF, Tsivkovskaia NO, Hyytia P, Harding S, Lê AD, Ryabinin AE การแสดงออกของ Urocortin 1 ในสายหนูห้าคู่คัดเลือกโดยคัดเลือกเพื่อความแตกต่างในการดื่มแอลกอฮอล์ เภสัช 2005; 181: 511 517- [PubMed]
  121. Valdez GR, Sabino V, Koob GF พฤติกรรมที่คล้ายกับความวิตกกังวลเพิ่มขึ้นและการบริหารจัดการเอทานอลด้วยตนเองในหนูที่ต้องพึ่งพา: กลับรายการผ่านการเปิดใช้งานตัวรับ corticotropin-factor-2 แอลกอฮอล์ Clin ประสบการณ์ Res 2004; 28: 865 872- [PubMed]
  122. Valdez GR, Zorrilla EP, Roberts AJ, Koob GF การเป็นปรปักษ์กันของปัจจัยที่ปล่อย corticotropin ลดทอนการตอบสนองที่เพิ่มขึ้นต่อความเครียดที่สังเกตได้ในระหว่างการเลิกใช้เอทานอลที่ยืดเยื้อ แอลกอฮอล์ 2003; 29: 55 60- [PubMed]
  123. Vale W, Spiess J, Rivier C, Rivier J. การศึกษาลักษณะของเปปไทด์ 41-residue ovine เปปไทด์ 1981 ที่ตกค้างซึ่งกระตุ้นการหลั่ง corticotropin และ beta-endorphin วิทยาศาสตร์. 213; 1394: 1397 XNUMX- [PubMed]
  124. วัง B, Shaham Y, Zitzman D, Azari S, Wise RA, You ZB ประสบการณ์โคเคนสร้างการควบคุมของ midbrain กลูตาเมตและโดปามีนโดย corticotropin-releasing factor: บทบาทในการกำเริบของความเครียดที่เกิดจากการแสวงหายาเสพติด J Neurosci 2005; 25: 5389 5396- [PubMed]
  125. วัง B, คุณ ZB, ข้าว KC, RA ฉลาด. การกำเริบของความเครียดจากการแสวงหาโคเคน: บทบาทของ CRF2 ตัวรับและโปรตีนที่จับกับ CRF ในพื้นที่หน้าท้องของหนู เภสัช 2007; 193: 283 294- [PubMed]
  126. Weiss F, Ciccocioppo R, Parsons LH, Katner S, Liu X, Zorrilla EP, Valdez GR, Ben-Shahar O, Angeletti S, Richter RR พฤติกรรมการแสวงหายาเสพติดและการกำเริบของโรค: การปรับระบบประสาทความเครียดและปัจจัยปรับสภาพ ใน: Quinones-Jenab V, editor พื้นฐานทางชีวภาพของการเสพติดโคเคน. ฉบับ 937 สถาบันวิทยาศาสตร์แห่งนิวยอร์ก; นิวยอร์ก: 2001 pp. 1 – 26 ชื่อชุด: พงศาวดารของ New York Academy of Sciences [PubMed]
  127. Zorrilla EP, Koob GF บทบาทของ urocortins 1, 2 และ 3 ในสมอง ใน: Steckler T, Kalin NH, Reul JMHM, บรรณาธิการ คู่มือของความเครียดและสมอง ฉบับ 15 วิทยาศาสตร์เอลส์เวียร์; นิวยอร์ก: 2005 pp. 179 – 203 ชื่อชุด: เทคนิคในพฤติกรรมศาสตร์และประสาทวิทยาศาสตร์
  128. Zorrilla EP, Tache Y, Koob GF Nibbling ที่การควบคุมตัวรับ CRF ของการให้อาหารและการเคลื่อนไหวแบบ Gastrocolonic แนวโน้ม Pharmacol Sci 2003; 24: 421 427- [PubMed]
  129. Zorrilla EP, Valdez GR, Weiss F. การเปลี่ยนแปลงระดับของ CRF-like-immunoreactivity และ plasma corticosterone ระหว่างการถอนยาที่ยืดเยื้อในหนูที่ขึ้นอยู่กับตัว เภสัช 2001; 158: 374 381- [PubMed]
  130. Zorrilla EP, Zhao Y, Koob GF anti-CRF ใน: Fink H, ผู้แก้ไข สารานุกรมแห่งความเครียด 2 ฉบับ 1 เอลส์; อัมสเตอร์ดัม: 2007 pp. 206 – 214 AE
  131. Zywiak WH, Connors GJ, Maisto SA, Westerberg VS วิจัยซ้ำและเหตุผลในการตอบแบบสอบถามการดื่ม: การวิเคราะห์ปัจจัยของอนุกรมวิธานการกำเริบของ Marlatt ติดยาเสพติด 1996; 91 (suppl): s121-s130 [PubMed]