YORUMLAR: Tonik (bazal) ve fazik (sivri) dopamin ile ilgili araştırma çalışması.
Neuropharmacology. 2007 Ekim; 53 (5): 583-7. Epub 2007 Temmuz 19.
Goto Y, Otani S, Grace AA.
Kaynak
Psikiyatri Bölümü, McGill Üniversitesi, Araştırma ve Eğitim Binası, 1033 Pine Avenue West, Montreal, Quebec H3A 1A1, Kanada. [e-posta korumalı]
Özet
Dopamin, bir takım nörolojik ve psikiyatrik bozukluklara dahil olduğu bilinen bir nedenden dolayı kapsamlı bir araştırma geçirmiştir. Özellikle, patolojik durumlarla ilgili çalışmalar, prefrontal korteks ve striatum gibi bölgelerde yüksek genlikli, fazik olarak uyarılmış dopamin salınımının rollerine odaklanmıştır. Bununla birlikte, araştırmalar dopamin salımının sadece fazik salımdan daha karmaşık olabileceğini göstermiştir; Bu nedenle, aynı zamanda, benzersiz ve önemli fonksiyonel rollere sahip olacak şekilde, tonik dopamin salınımındaki değişiklikler ile birlikte bir tonik, arka plan dopamin salınımı vardır. Bununla birlikte, ne yazık ki, tonik dopamin salımı nispeten az ilgi görmüştür. Bu derlemede, son çalışmalarımızı özetledik ve dopamin sisteminin modülasyonunun hem fazik aktivasyon hem de tonik dopaminin zayıflatılması açısından ne kadar önemli olduğunu ve bu dopamin salınımını alan beyin bölgelerinin ve bu dopamin salınım mekanizmalarındaki dengesizliklerin ne kadar önemli olduğunu tartışıyoruz. şizofreni gibi psikiyatrik bozukluklarda önemli bir rol oynayabilir.
Anahtar Sözcükler: Limbik Sistem, Prefrontal Korteks, Çekirdek Accumbens, Bilişsel İşlevler, Hayvan Modeli, Şizofreni
1. Giriş
Beyinde, 1957'teki Carlsson (Carlsson ve diğerleri, 1957) 'daki tarifinden bu yana, dopaminin (DA) rolleri, öğrenme ve hafıza gibi çok boyutlu beyin fonksiyonlarına katıldığı için dopaminin (DA) rolleri üzerinde yoğun bir şekilde çalışılmıştır (Grecksch ve Matties, 1981), motivasyon (Everitt ve Robbins, 2005) ve duygusal davranışlar (Nader ve LeDoux, 1999). Dahası, DA sistemlerinin bozulması Parkinson hastalığı ve şizofreni (Hornykiewicz, 1966) dahil olmak üzere majör nörolojik ve psikiyatrik bozukluklara neden olmuştur. Son çalışmalarımızda, DA salınımının bir “azalmasının”, modülasyon davranışındaki DA salımının “artışı” kadar önemli olabileceğini öne sürdüğümüz, DA sistemi düzenlemesinin işlevsel önemi üzerine benzersiz bir bakış açısı sunuyoruz.
2. Dopamin başak ateşleme ve dopamin salınımı
DA nöronları iki farklı başak ateşleme modu sergiler: tonik tek başak aktivitesi ve patlama başak patlaması (Grace ve Bunney, 1984a; Grace ve Bunney, 1984b). Tonik ateşleme, kendiliğinden ortaya çıkan taban çizgisi ani aktivitesini belirtir ve DA nöronlarının kalp pili benzeri membran akımları tarafından tahrik edilir (Grace ve Bunney, 1984b; Grace ve Onn, 1989). Bununla birlikte, bu DA nöronları, bazı DA nöronlarının bazal koşullarda kendiliğinden ateş etmelerini önleyen çok güçlü bir GABAerjik inhibisyonun etkisi altındadır (Grace ve Bunney, 1979). DA nöronlarının tonik ateşlenmesinin, striatumdaki bazal tonik DA konsantrasyon seviyesinin altında olduğu gösterilmiştir (örneğin, striatal bölge içindeki 10-20 nM) (Keef ve diğerleri, 1993). Araştırmalar, bunun, bir sinaptten ekstrasyanptik boşluğa bir DA kaçışına aracılık ettiğini göstermektedir (Floresco ve diğerleri, 2003; Grace, 1991). Bu nedenle, tonik ekstraselüler DA konsantrasyonu, spontan tonik spike aktivitesi gösteren DA nöronlarının sayısına bağlıdır (Floresco ve diğerleri, 2003; Grace, 1991).
Anlaşmaya göre, patlayan ani ateşleme paterni ile temsil edilen DA sisteminin fazik aktivasyonu, pedunculopontin tegmentum (PPTg) dahil olmak üzere birçok alandan DA nöronlarına glutamaterjik uyarıcı sinaptik sürücüye bağlıdır (Floresco ve arkadaşları, 2003; Futami ve ark. ., 1995) ve subthalamik çekirdek (Smith ve Grace, 1992). Burst spike firing, hedeflenen bölgelerde intrasynaptically yüksek, fazik DA salınımı (örneğin yüzlerce μM - mM seviyeleri) tetikler (Floresco ve diğerleri, 2003; Grace, 1991). Bununla birlikte, bu yüksek genlikteki DA salımının, DA taşıyıcıları (Chergui ve diğ., 1994; Suaud-Chagny ve diğ., 1995) yoluyla pre-sinaptik terminallere hızlı ve derhal geri alımına maruz kalması önerilmektedir ve bu nedenle, fazik DA tahliyesi etkili olacaktır. geçici olarak sinaptik yarık içinde ve sinapse çok yakın bir yerde (Floresco ve diğerleri, 2003; Grace, 1991; Chergui ve diğerleri, 1994; Venton ve diğerleri, 2003).
Schultz (Schultz ve diğerleri, 1993; Tobler ve diğerleri, 2003; Waelti ve diğerleri, 2001) tarafından yapılan bir dizi elektrofizyolojik çalışma, DA nöronlarının tonik ve büstü başak ateşlemesinin davranışsal bağıntılarını göstermiştir. Bu nedenle DA nöronları, beklenmeyen ödüllerin veya bu tür ödülleri öngören duyusal sinyallerin sunulması ile tetiklenen patlama başak ateşlemesi sergiler (Schultz ve diğerleri, 1993). Sözleşmede, araştırmalar DA nöronlarında geçici bir tonik başak ateşlemesinin bastırılmasının, beklenen ödüllerin (Tobler ve ark., 2003) veya önleyici uyaranların (Grace ve Bunney, 1979; Ungless ve ark. 2004). Schultz, bu DA başak ateşleme modellerinin, hedeflenen beyin yapılarında öğrenme sinyalleri olarak kullanılabileceğini öne sürmektedir (Waelti ve diğerleri, 2001). Bununla birlikte, DA salınımının hedeflenen bölgedeki DA nöronlarının tonik başak aktivitesinin baskılanmasına karşı patlama artışına karşılık olarak ortaya çıkan DA salınımının belirgin fonksiyonel etkisi belirsizdi.
3. Çekirdek içine afferent girişinin dopamin modülasyonu accumbens
DA sistemi iletiminin işlevsel olarak ilgililiğini, hedeflenen bölgelere DA nöronlarının tonik ateşlemesinin baskılanmasına karşı patlama ateşi ile iletilen mesajlar açısından iletmek için, afferent girdilerin çekirdeğe modülasyonu üzerindeki tonik ve fazik DA salınımının etkilerini araştırdık. ventral tegmental alandan (VTA) yoğun bir DA inervasyonunun mevcut olduğu Accumbens (NAcc) (Voorn ve diğerleri, 1986). NAcc'nin hedefe yönelik davranışları düzenlediğine inanılmaktadır (Mogenson ve diğerleri, 1980), limbik yapılardan ve PFC'den (Finch, 1966; Fransızca ve Totterdell, 2002) yakınsak sinaptik girdileri almaktadır. Böylece NAcc, limbik yapılarda işlenen bağlamsal ve duygusal bilgilerin ve PFC'de işlenen motor planlamanın entegre edilebileceği bir yerdedir (Grace, 2000).
NAcc'de DA sisteminin farmakolojik manipülasyonları ile birleştirilen in vivo elektrofizyoloji kullanarak, limbik ve PFC girişlerinin seçici modülasyonunun sırasıyla DA D1 ve D2 reseptörlerine (Goto ve Grace, 2005) aracılık ettiğini bulduk. Böylece, D1 reseptörlerinin aktivasyonu, PFC girişlerini etkilemeden NAcc'ye limbik girişleri kolaylaştırdı, ancak bir D1 antagonisti olan D1 reseptörlerinin blokajı, limbik veya PFC girişleri üzerinde önemli etkiler yaratmadı. Buna karşılık, D2 reseptörlerinin aktivasyon ve inaktivasyonunun, sırasıyla, PFC girişlerinin aracılık ettiği limbik girişleri etkilemeyen tepkileri zayıflattığını ve kolaylaştırdığını bulduk. Bu, D1 reseptörü stimülasyonundan farklı olarak, striatal D2 reseptörlerinin temel durumdaki DA etkisi altında olduğunu ve bu durumdan yukarı veya aşağı modüle edilebileceğini düşündürmektedir. Dahası, NAcc'de fazik ve tonik DA salımını, yakın zamanda bildirdiğimiz gibi bu farklı aktivite modellerini düzenleyen bazal gangliya çekirdeklerinin aktivasyonu ve etkisizleştirilmesiyle de manipüle ettik (Floresco ve diğerleri, 2003). Limbik girdilerin seçici kolaylaştırılması, fazik DA salınımı (DA nöron patlama ateşlemesinin aracılık ettiği) arttığında gözlenirken, sırasıyla PFC girdilerinde, seçici olarak zayıflatılan ve kolaylaştırılan tonik DA salınımında artar ve azalır. Birlikte ele alındığında, bu gözlemler fazik DA salımının limbik girişleri kolaylaştırmak için D1 reseptörlerini aktive ettiğini gösterirken, tonik DA salımının D2 reseptörleri yoluyla PFC girişleri üzerinde iki yönlü etkileri olduğu, tonik D2 uyarımını azaltan PFC afferent girişlerinin azaldığı ve tonik D2 uyarımını kolaylaştırdığı PFC girişleri.
Tonik ve fazik DA sistem modülasyonunun fizyolojik sonuçlarına ek olarak, bu belirgin DA aktivite durumlarının ayrıca davranışsal olarak seçici etkiler gösterdiği bulunmuştur. Bu nedenle, bir davranışsal işaret ayırma görevi kullanarak, takviye öğreniminde bir yanıt stratejisinin öğrenilmesi için D1 reseptörlerini aktive eden fazik DA salımı ile NAcc'ye limbik girdilerin kolaylaştırılmasının, D2 reseptörlerinin tonik DA uyarımının azaltılmasının gerekli olduğunu gördük. Hedeflere ulaşma kriterleri değiştikten sonra yeni bir cevap stratejisine geçilmesine izin vermek (Goto ve Grace, 2005). Bu nedenle, KA nöronlarının, NAcc'de tonik DA salınımının azaltılmasıyla sonuçlanacak olan beklenen ödüllerin ihmal edilmesiyle tonik ani ateşlemesinin baskılanması, davranışsal esnekliğe aracılık eden kortiko-striatal bilgi işlemeyi seçici bir şekilde kolaylaştırmak için kullanılabilir (Meck ve Benson, 2002).
4. Stresin dopamine bağımlı sinaptik plastisiteye etkisi
PFC, VTA'dan DA innervasyon alan başka bir bölgedir (Thierry ve diğerleri, 1973). Striatumun aksine, PFC içine bu mezokortikal DA inervasyon nispeten seyrek; Bununla birlikte, daha az sayıda alım bölgesi ve bu bölgedeki yüksek DA devri nedeniyle, DA hala bu beyin bölgesinde belirgin elektrofizyolojik ve davranışsal etkiler göstermektedir. PFC'deki DA salımının, çalışma belleği gibi bilişsel işlevler için kritik olduğu gösterilmiştir (Goldman-Rakic, 1995). Ayrıca, PFC'de DA salımındaki değişikliklerin strese maruz kalması üzerine gerçekleştiği bildirilmiştir. Bu nedenle, araştırmalar, PFC'deki DA salımının akut strese maruz kalma altında arttığını göstermiştir (Gresch ve diğerleri, 1994; Morrow ve diğerleri, 2000), ancak stres kronik hale geldiğinde (örneğin, 2 stresli durumdaki haftalarda) bir azalma PFC'de bazal DA salımının gözlenmesi (Gresch ve diğerleri, 1994). DA salımındaki bu artışların ve azalışların, PFC ağlarında sinaptik plastisitenin indüklenmesi üzerindeki etkisi, PFC'de uzun vadeli güçlenme (LTP) ve depresyon (LTD) gibi sinaptik plastisite olarak incelenmiştir: DA-bağımlı olduğu bilinen bir işlem (Otani ve arkadaşları, 2003). D1 aktivasyonuna (Gurden ve diğerleri, 2000) bağlı PFC'ye hipokampal afferentlerde LTP indüksiyonunun, kısa süreli akut stres maruziyeti ile kolaylaştığını, strese maruz kalma süresi uzadığında, LTP indüksiyonunun zayıfladığını bulduk. (Goto ve Grace, 2006). Sonuç olarak, hipokampal-PFC yolundaki sinaptik plastisitenin indüklenmesi ile strese maruz kalma sırasındaki DA salma miktarı ile ilişkili olan strese maruz kalma süresi arasında ters U şeklinde bir ilişki vardır. DA salımındaki artışın LTP indüksiyonu sırasında devam edip etmediği açık olmasa da, DA'nın indüklemesi için gereken CREB ve DARPP-32 (Greengard, 1999) gibi ikinci haberci moleküllerin fosforilasyonunda değişiklikler meydana gelmiştir. Bu yoldaki LTP'nin (Hotte ve diğerleri, 2007), DA reseptör stimülasyonu periyodundan çok daha uzun süren etkilere sahip olduğu bilinmektedir (Şekil. (Şek. 1A1A ve ve 2B2B)).
Figure 1
Hayvan çalışmalarından elde edilen bulgulara dayanarak, şizofreni gibi psikiyatrik bozuklukların altında yatan olası biyolojik mekanizmalarla ilgili yapılan bazı gözlemleri açıklamak için birkaç model türetilebilir. (A) Normal durumda, orta derecede (daha…)
Şekil 2
Ters U-şekilli ilişkilerdeki değişiklikler şizofreni patofizyolojisine katkıda bulunabilir. (A) Çalışmalar, çalışma belleği ile PFC aktivasyonu arasındaki ilişkinin ters U-şekli olarak da mevcut olabileceğini düşündürmektedir. Bu örnekte, (daha fazlası…)
İn vitro dilim terkibini kullanarak, PFC'deki tonik, arka plan DA salınımındaki bir azalmanın ürettiği fonksiyonel etki ile ilgili önemli etkileri olan verileri sağladık (Matsuda et al., 2006). Bu nedenle, DA afferentlerinin hücre gövdelerinden kesildiği ve inkübasyon sırasında önemli miktarda kalıntı DA'nın yıkandığı dilim terkibinde, arka plan DA konsantrasyonunun bozulmamış, in vivo durumda mevcut olandan önemli ölçüde daha düşük olması beklenir. Bu şartlar altında, normalde in vivo LTP'yi indüklemek için yeterli olan yüksek frekanslı tetanik stimülasyonun bunun yerine LTD'nin indüksiyonu ile sonuçlandığını bulduk. Bununla birlikte, in vivo olarak mevcut tonik arka plan DA salımını taklit etmek için banyo çözeltisine düşük bir DA konsantrasyonu uygulandığında, yüksek frekans uyarımı artık LTP'nin uyarılmasına neden olur, bu da arka plan tonik DA tonunun seviyesinin, PFC ağlarında indüklenebilir sinaptik plastisite (Şekil. 1A). Arka plan DA tonunda benzer bir azalmanın, kronik strese maruz kalmanın ardından PFC içinde meydana geldiği bildirilmektedir (Gresch ve diğerleri, 1994). Aslında, ilk kanıtlarımız, in vivo koşullarda PFC'ye normal olarak hipokampal afferentlerde LTP'yi indükleyen yüksek frekanslı stimülasyonun, hayvanlar 2 haftalarında soğuk algınlığa maruz kaldığında veya strese maruz kaldığında LTD'nin indüklenmesine neden olacağını göstermektedir (Goto et al., 2007).
5. Psikiyatrik bozukluklarda tonik ve fazik dopamin salınımının etkileri
PFC'de hipofrontalite ve zayıflatılmış DA salınımı, şizofrenide patofizyolojik faktörler olarak önerilmiştir (Andreasen ve diğerleri, 1992; Yang ve Chen, 2005), bu bozukluğun olumsuz belirtileriyle (örneğin, anhedonia, sosyal geri çekilme) Andreasen ve arkadaşları, 1992). Benzer bir hipofrontal durum da depresyon gibi duygudurum bozukluğu olan kişilerde rapor edilmektedir (Galynker ve diğerleri, 1998). Kronik stresin depresif bir duruma yol açtığı bilindiğinden ve bu nedenle, bir depresyonun hayvan modeli olarak kullanıldığı göz önüne alındığında (Katz ve diğerleri, 1981), PFC'de arka plan tonik DA salımının azaltılmasıyla LTD'nin anormal indüksiyonu rol oynayabilir Şizofreni ve depresyonun negatif belirtilerinde (Şekil 1B).
Şizofreni hastalarında hipofrontalitenin mevcut olduğu öne sürülmesine rağmen, şizofreni hastalarında PFC aktivitesinin, nispeten kolay çalışma belleği görevlerini yerine getirme gibi belirli durumdaki normal deneklere kıyasla daha yüksek olabileceğini gösteren bazı raporlar vardır (Callicott ve ark.,, 2003; Manoach, 2003). Bu nedenle, bu çalışmalar çalışma belleği ile PFC'nin aktivasyonu arasında ters U şeklinde bir ilişkinin olduğunu ve şizofreni hastalarının kontrollere kıyasla daha düşük bir çalışma belleği kapasitesi gösterebileceğini ve daha basit görevlerle daha yüksek aktivasyona yol açabileceğini göstermektedir (Şekil 2A) (Manoach , 2003). Gerçekten, PFC'de LTP indüksiyonu ile akut stresin etkileri arasında benzer bir ters U şeklinde ilişki bulduk (Goto ve Grace, 2006). Özellikle, bu ters U biçimli ilişkinin, bir şizofreni hayvan modelinde (Şekil 2B) (Goto ve Grace, 2006) daha büyük akut stres kırılganlığına doğru kaydığını gözlemledik. Aslında, şizofreni hastalarının, tekrarlama duyarlılığı ile ilişkilendirilen, strese karşı daha fazla hassas olma özelliği gösterdiği bilinmektedir (Rabkin, 1980).
6. Sonuç
DA salımındaki artışlar ve azalmalar, organizmanın durumuna bağlı olarak hem “Yin” hem de “Yang” olabilen beyin fonksiyonu üzerinde belirgin şekilde farklı etkilere sahip olabilir. Bu nedenle, DA değişikliklerinin iki yönlü yapısının dikkate alınması, NAcc ve PFC dahil olmak üzere DA innervasyon alan beyin bölgelerinin normal işlevleri için önemlidir. Özellikle PFC'de DA salınımının anormal bir dengesi, şizofreni ve depresyon gibi psikiyatrik bozuklukların patofizyolojisinde önemli bir rol oynayabilir.
Teşekkür
Bu çalışma, NARSAD Genç Araştırmacı Ödülü, HFSP Kısa Süreli Bursu (YG), Fransa Araştırma Bakanı, Ulusal Recreche Scientifique Ulusal Merkezi (SO) ve USPHS MH57440 (AAG) tarafından desteklendi.
Dipnotlar
Bu, yayına kabul edilmiş, düzenlenmemiş bir el yazmasının PDF dosyasıdır. Müşterilerimize bir hizmet olarak el yazmasının bu ilk sürümünü sunuyoruz. Makalede, nihai alıntı şeklinde yayınlanmadan önce ortaya çıkan kanıtın kopyalanması, dizilmesi ve incelenmesi yapılacaktır. Lütfen, üretim sürecinde içeriği etkileyebilecek hataların ve dergiye uygulanan tüm yasal feragatlerin tespit edilebileceğini unutmayın.
REFERANSLAR
1. Andreasen NC, Rezai K, Alliger R, Swayze VW, 2nd, Flaum M, Kirchner P, vd. Nöroleptik naif hastalarda ve kronik şizofreni hastalarında hiporontalite. Xenon 133 single-foton emisyon bilgisayarlı tomografi ve Londra Kulesi ile değerlendirme. Arch Gen Psikiyatri. 1992; 49 (12): 943-958 [PubMed].
2. Callicott JH, Mattay VS, Verchinski BA, Marenco S, Egan MF, Weinberger DR. Şizofrenide prefrontal kortikal disfonksiyonun karmaşıklığı: Yukarı veya aşağıdan fazla. Ben J Psikiyatri. 2003; 160 (12): 2209-2215 [PubMed].
3. Carlsson A, Lindqvist M, Magnusson T. 3,4-Dihidroksifenilalanin ve reserpin antagonistleri olarak 5-hidroksitriptofan. Doğa. 1957; 180 (4596): 1200 [PubMed].
4. Chergui K, Suaud-Chagny MF, Gonon F. İn vivo olarak sıçan beyninde dürtü akışı, dopamin salınımı ve dopamin eliminasyonu arasındaki doğrusal olmayan ilişki. Nörobilim. 1994; 62 (3): 641-645 [PubMed].
5. Everitt BJ, Robbins TW. Uyuşturucu bağımlılığı için sinirsel takviye sistemleri: eylemlerden alışkanlıklara ve zorlamalara kadar. Nat Neurosci. 2005; 8 (11): 1481-1489 [PubMed].
6. Finch DM. Sıçan prefrontal korteks, amigdala, orta hat talamus ve hipokampal formasyondan sinaptik girdilerin kaudat / putamen ve nukleus accumbens'in tek nöronlarına yakınsak nörofizyolojisi. Hipokampus. 1996; 6 (5): 495-512 [PubMed].
7. Floresco SB, Batı AR, Kül B, Moore H, Grace AA. Dopamin nöron yanmasının afferent modülasyonu, tonik ve fazik dopamin geçişini farklı şekilde düzenler. Nat neurosci. 6 (9). 968-973 [PubMed]
8. Fransız SJ, Totterdell S. Hipokampal ve prefrontal kortikal girdiler tek çekirdekli çekirdeğin aktüellerinin bireysel projeksiyon nöronları ile tek parça halinde birleşir. J Comp Neurol. 2002; 446 (2): 151-165 [PubMed].
9. Futami T, Takakusaki K, Kitai ST. Pedunculopontine tegmental nükleustan influia nigra pars compacta'daki dopamin nöronlarına glutamaterjik ve kolinerjik girdiler. Neurosci Res. 1995; 21 (4): 331-342 [PubMed].
10. Galynker II, Cai J, Ongseng F, Finestone H, Dutta E, Serseni D. Hiperfrontalite ve majör depresif bozuklukta negatif belirtiler. J Nucl Med. 1998; 39 (4): 608-612 [PubMed].
11. Goldman-Rakic PS. Çalışan belleğin hücresel temeli. Nöron. 1995; 14 (3): 477-485 [PubMed].
12. Goto Y, Grace AA. Limbik ve çekirdeğin kortikal tahrikinin dopaminerjik modülasyonu hedefe yönelik davranışta rol oynar. Nat Neurosci. 2005; 8 (6): 805-812 [PubMed].
13. Goto Y, Grace AA. Medial prefrontal kortikal aktivitede değişiklikler ve kortikal gelişimin bozulması ile sıçanlarda plastisite. Biol Psikiyatri. 2006; 60 (11): 1259-1267 [PubMed].
14. Goto Y, Williams G, Otani S, Radley J. Dopamin, prefrontal kortekste stres ve plastisite; Beyin Araştırmaları Konulu 40. Kış Konferansı; Snowmass, CO., 2007.pp. 58-59.
15. Grace AA. Fazik ve tonik dopamin salınımı ve dopamin sistemi duyarlılığının modülasyonu: şizofreni etiyolojisi için bir hipotez. Nörobilim. 1991; 41 (1): 1-24 [PubMed].
16. Grace AA. Limbik sistem içindeki bilgi akışının geçmesi ve şizofreninin patofizyolojisi. Beyin Res Beyin Res Rev. 2000; 31 (23): 330 – 341. [PubMed]
17. Grace AA, Bunney BS. Nigral dopaminerjik hücrelerin paradoksal GABA uyarımı: retikulata inhibitör nöronlar yoluyla dolaylı aracılık. Eur J Pharmacol. 1979; 59 (34): 211-218 [PubMed].
18. Grace AA, Bunney BS. Nigral dopamin nöronlarında ateşleme paterninin kontrolü: patlamalı ateşleme. J Neurosci. 1984a; 4 (11): 2877-2890 [PubMed].
19. Grace AA, Bunney BS. Nigral dopamin nöronlarında ateşleme şeklinin kontrolü: tek başak ateşlemesi. J Neurosci. 1984b; 4 (11): 2866-2876 [PubMed].
20. Grace AA, Onn SP. İn vitro olarak kaydedilen immünositokimyasal olarak tanımlanmış sıçan dopamin nöronlarının morfolojisi ve elektrofizyolojik özellikleri. J Neurosci. 1989; 9 (10): 3463-81 [PubMed].
21. Grecksch G, Matties H. Sıçan hipokampüsünde dopaminerjik mekanizmaların parlaklık ayrımında konsolidasyondaki rolü. Psikofarmakoloji (Berl) 1981; 75 (2): 165 – 168. [PubMed]
22. Greengard P, Allen PB, Nairn AC. Dopamin reseptörünün ötesinde: DARPP-32 / protein fosfataz-1 kaskadı. Nöron. 1999; 23 (3): 435-447 [PubMed].
23. Gresch PJ, Sved AF, Zigmond MJ, Finlay JM. Sıçanın medial prefrontal korteksinde dopamin ve norepinefrin akıntısının strese bağlı hassaslaşması. J. Neurochem. 1994; 63 (2): 575-583 [PubMed].
24. Gurden H, Takita M, Jay TM. D1'in asıl rolü, ancak in vivo olarak hipokampal prefrontal korteks sinapslarında NMDA reseptörüne bağlı uzun vadeli güçlenme içindeki D2 reseptörlerinin değil. J Neurosci. 2000; 20 (22): RC106 [PubMed].
25. Hornykiewicz O. Dopamin (3-hidroksitiramin) ve beyin fonksiyonu. Pharmacol Rev. 1966; 18 (2): 925 – 64. [PubMed]
26. Hotte M, Thuault S, Dineley Kt, Hemmings HC, Jr, Nairn AC, Jay TM. İn vivo olarak prefrontal korteks sinapslanna karşı hipokampal geç LTP sırasında CREB ve DARPP-32 fosforilasyonu. Sinaps. 2007; 61 (1): 24-28 [PubMed].
27. Katz RJ, Roth KA, Carroll BJ. Sıçandaki açık alan aktivitesi üzerine akut ve kronik stres etkileri: bir depresyon modeli için çıkarımlar. Neurosci Biobehav Rev. 1981; 5 (2): 247 – 251. [PubMed]
28. Keefe KA, Zigmond MJ, Abercrombie ED. Neostriatumda hücre dışı dopaminin in vivo düzenlenmesi: dürtü aktivitesinin ve lokal uyarıcı amino asitlerin etkisi. J Nöral Transm Gen Bölümü. 1993; 91 (23): 223-240 [PubMed].
29. Lloyd K, Hornykiewicz O. Parkinson hastalığı: Ayrık beyin bölgelerinde L-dopa dekarboksilazın aktivitesi. Bilim. 1970; 170 (963): 1212-1213 [PubMed].
30. Manoach DS. Şizofrenide çalışma belleği performansı sırasında prefrontal korteks disfonksiyonu: tutarsız bulguların uzlaştırılması. Schizophr Res. 2003; 60 (23): 285-298 [PubMed].
31. Matsuda Y, Marzo A, Otani S. Arka plan dopamin sinyalinin varlığı, sıçan prefrontal korteksinde uzun süreli sinaptik depresyonu kuvvetlendirmeye dönüştürür. J Neurosci. 2006; 26 (18): 4803-4810 [PubMed].
32. Meck WH, Benson AM. Beynin iç saatini ayırmak: ön-striatal devrelerin zamanı nasıl koruduğu ve dikkatini değiştirdiği yer. Beyin koni 2002; 48 (1): 195-211 [PubMed].
33. Mogenson GJ, Jones DL, Yim CY. Motivasyondan eyleme: limbik sistem ile motor sistem arasındaki fonksiyonel arayüz. Prog Neurobiol. 1980; 14 (23): 69-97 [PubMed].
34. Morrow BA, Redmond AJ, Roth RH, Elsworth JD. Yırtıcı koku, TMT, sıçanda benzersiz, stres benzeri bir dopaminerjik ve endokrinolojik aktivasyon paterni gösterir. Brain Res. 2000; 864 (1): 146-151 [PubMed].
35. Nader K, LeDoux J. Korkunun dopaminerjik modülasyonu: quinpirole, sıçanlarda duygusal hatıraların hatırlanmasını engeller. Davranış Neurosci. 1999; 113 (1): 152-165 [PubMed].
36. Otani S, Daniel H, Roisin MP, Crepel F. Sıçan prefrontal nöronlarında uzun süreli sinaptik plastisitenin dopaminerjik modülasyonu. Cereb Cortex. 2003; 13 (11): 1251-1256 [PubMed].
37. Rabkin JG. Stresli yaşam olayları ve şizofreni: Araştırma literatürünün gözden geçirilmesi. Psychol Bull. 1980; 87 (2): 408-425 [PubMed].
38. Schultz W, Apicella P, Ljungberg T. Maymun dopamin nöronlarının gecikmiş bir cevap görevi öğrenme sıralı aşamaları sırasında uyarıcı ve koşullandırıcı uyarıcılara tepkileri. J Neurosci. 1993; 13 (3): 900-913 [PubMed].
39. Smith kimliği, Grace AA. Nigral dopamin nöron aktivitesinin düzenlenmesinde subtalamik çekirdeğin rolü. Sinaps. 1992; 12 (4): 287-303 [PubMed].
40. Suaud-Chagny MF, Dugast C, Chergui K, Msghina M, Gonon F. İn vivo sıçan mezolimbik ve striatal sistemlerinde impuls akışı ile salınan dopamin alımı. J. Neurochem. 1995; 65 (6): 2603-2611 [PubMed].
41. AM, Blanc G, Sobel A, Stinus L, Golwinski J. Sıçan korteksindeki Dopaminerjik terminaller. Bilim. 1973; 182 (4111): 499-501 [PubMed].
42. Tobler PN, Dickinson A, Schultz W. Koşullu bir engelleme paradigmasında dopamin nöronları tarafından öngörülen ödül ihmalinin kodlanması. J Neurosci. 2003; 23 (32): 10402-10410 [PubMed].
43. Ungless MA, Magill PJ, Bolam JP. Ventral tegmental alanda dopamin nöronlarının aversif uyaranlarla üniform inhibisyonu. Bilim. 2004; 303 (5666): 2040-2042 [PubMed].
44. Venton BJ, Zhang H, Garris PA, Philips PE, Sulzer D, Wightman RM. Dopamin konsantrasyonunun gerçek zamanlı kod çözmesi, tonik ve fazik ateşleme sırasında kaudat-putamenlerde değişir. J. Neurochem. 2003; 87 (5): 1284-1295 [PubMed].
45. Voorn P, Jorritsma-Byham B, Van Dijk C, Buijs RM. Sıçandaki ventral striatumun dopaminerjik innervasyonu: dopamine karşı antikorlarla hafif ve elektron mikroskopik bir çalışma. J Comp Neurol. 1986; 251 (1): 84-99 [PubMed].
46. Waelti P, Dickinson A, Schultz W. Dopamine cevapları, örgün öğrenme teorisinin temel varsayımlarına uygundur. Doğa. 2001; 412 (6842): 43-48 [PubMed].
47. Yang CR, Chen L. Şizofreni tedavisinde prefrontal kortikal dopamin D1 ve N-metil-D-aspartat reseptörü etkileşimlerini hedefleme. Nörobilimadamı. 2005; 11 (5): 452-470 [PubMed].
;