Bağımlılık: Öğrenme ve Bellek Hastalığı (2005)

Bağımlılık olumsuz sonuçlara rağmen zorunlu ilaç kullanımı olarak tanımlanmaktadır. Bağımlı kişinin hedefleri, yaşamdaki roldeki başarısızlığa, tıbbi hastalıklara, hapsedilme riskine ve diğer sorunlara rağmen, uyuşturucuların edinilmesi, kullanılması ve geri kazanılması ile daraltılmıştır. Bağımlılığın önemli bir özelliği inatçı kalıcılığıdır. (1, 2). Her ne kadar bazı kişiler, genetik ve genetik olmayan faktörler tarafından savunmasız bırakılan çok sayıda insan için, tütün, alkol veya yasadışı uyuşturucuların zorunlu kullanımını durdurabilseler de (3-5), bağımlılık yeniden uyuşuk, kronik ve tekrarlayan bir durum olduğunu kanıtlıyor (2). Bağımlılığın tedavisinde asıl sorun, uzun süreli uyuşturucusuz sürelerden sonra bile, son geri çekilme belirtisinin gerilemesinden hemen sonra, uyuşturucuya bağlı ipuçlarıyla yoğunlaşan nüks riskinin çok yüksek kalmasıdır. (6, 7). Durum böyle olmasaydı, tedavi basitçe bağımlısı kişilerin korunma ortamlarında uzak durma semptomları arkalarında rahatça dolana kadar koruyucu bir ortamda kilitlenmesini, gelecekteki davranışları hakkında sert bir uyarı vermesini ve bununla ilgili bir uyarı vermesini içerebilir.

Hafıza bozuklukları sıklıkla hafıza kaybını içeren koşullar olarak düşünülür, fakat beyin çok fazla hatırlıyorsa veya çok fazla kuvvetli bir şekilde patolojik ilişkileri kaydederse? Son on yılda, ödülle ilgili öğrenmede dopaminin rolünü anlamada gelişmeler (8) Bağımlı kişilerin davranışları hakkında uzun süredir yapılan gözlemlerle tutarlı bir “patolojik öğrenme” bağımlılığı modeli için zorlayıcı bir durum ortaya koymuş (6). Bu çalışma, dopamin eyleminin daha yeni hesaplamalı analizleriyle birlikte (9, 10), ilaçların ve ilaçlarla ilişkili uyaranların motivasyonel güçlerini elde edebilecekleri mekanizmalar önermiştir. Aynı zamanda, hücresel ve moleküler araştırmalar, bağımlılık yapan ilaçların eylemleri ile normal öğrenme ve hafıza biçimleri arasındaki benzerlikleri ortaya çıkarmıştır. (11-14), şu anki hafızanın nasıl kodlandığına dair bilgimiz olduğu konusunda (15) ve nasıl devam edeceği (15, 16) herhangi bir memeli hafıza sistemi için tam olmaktan uzaktır. Burada, bağımlılığın, normal şartlar altında, ödüllerin peşinde koşmalarına ve bunları öngören ipuçlarına ilişkin hayatta kalma davranışlarını şekillendirmeye yarayan sinirsel öğrenme mekanizmalarının ve hafıza mekanizmalarının patolojik bir gaspını temsil ettiğini savunuyorum. (11, 17-20).

Ödüllerin Peşinde ile İlgili Sinir Sistemlerinin Kaçırılması

Bireylerin ve türlerin hayatta kalması, maliyetlere ve risklere rağmen organizmaların ihtiyaç duyulan kaynakları (örneğin yiyecek ve barınak) ve çiftleşme fırsatlarını bulmasını ve elde etmesini gerektirir. Hayatta kalmayla ilgili bu tür doğal hedefler “ödül” görevi görürler, yani tüketilmelerinin (veya tamamlanmalarının) istenen sonuçları üreteceği (yani “işleri daha iyi hale getireceği”) beklentisiyle takip edilirler. Ödüllendirme hedefleri olan davranışlar, bir sonuca varmak için güçlü bir şekilde ısrar etme ve zamanla artma eğilimindedir (yani, olumlu bir şekilde pekiştirirler) (21). Açlık, susuzluk ve cinsel uyarılma gibi içsel motivasyonel durumlar, hedefle ilgili işaretlerin ve hedef nesnelerin kendilerini teşvik edici değerini arttırır ve ayrıca tüketim zevkini arttırır (örneğin, yemek aç olduğunda daha iyi bir tat) (22). Yemek görme veya kokusu veya öfkeli bir kadının kokusu gibi ödüller (teşvik edici uyaranlar) ile ilgili dış ipuçları, yiyecek toplama veya avlanma gibi karmaşık ve çoğu zaman zor davranış dizilerinin karmaşık olma olasılığını artırarak motivasyon durumlarını başlatabilir veya güçlendirebilir. Yemek, engeller karşısında bile başarılı bir sonuca götürülecek. İstenilen ödülleri elde etmede yer alan davranışsal sekanslar (örneğin, avlanma veya toplanmaya karışan sekanslar) aşırı öğrenilir. Sonuç olarak, karmaşık aksiyon dizileri, bir sporcunun otomatik olduğu, ancak birçok koşullara cevap verebilecek kadar esnek olmasına rağmen rutinleri öğrenmesi gibi sorunsuz ve verimli bir şekilde gerçekleştirilebilir. Bu tür ikna edici, otomatikleştirilmiş davranış repertuarları, ödülün öngörücü ipuçlarıyla da etkinleştirilebilir. (19, 23).

Bağımlılık yapan ilaçlar, doğal ödüllerle ortaya çıkmış olanları hatırlatan davranış kalıpları ortaya çıkarmaktadır; bununla birlikte, ilaçlarla ilişkili davranış kalıpları, hemen hemen tüm diğer hedefleri destekleme güçleriyle ayırt edilmektedir. Doğal kazançlar gibi, uyuşturucular olumlu sonuçların beklentisiyle (zararlı gerçekliğe rağmen) aranır, ancak bireyler bağımlılığın altına düştükçe, uyuşturucu arayışı, ebeveynleri çocukları ihmal etmeye, daha önce de suç işlemek için yasalara uygun olan bireyleri ihmal etmeye motive edecek gücü alır. ve içmeyi ve sigara içmeyi sürdürmek için acı alkol veya tütünle ilgili hastalıkları olan kişiler (24). Tekrarlayan ilaç alımı ile, alkol ve opioidler durumunda ilaç bırakma ile rahatsız edici yoksunluk sendromlarına neden olabilecek bağımlılık üreten homeostatik adaptasyonlar gelir. Çekilme, özellikle duygusal bileşen, motivasyonel bir durum olarak kabul edilebilir. (25) ve böylece açlığa veya susuzluğa analog hale getirilebilir. Her ne kadar geri çekilme semptomlarından kaçınma veya sonlandırılsa da, ilaç alma teşvikini arttırır (26)bağımlılık ve geri çekilme bağımlılığı açıklamıyor (7, 19). Hayvan modellerinde, uyuşturucunun bırakılmasından sonra uyuşturucu kendi kendine verilişinin eski haline getirilmesi, uyuşturucunun geri çekilmesi ile yoksunluktan daha güçlü bir şekilde motive edilir (27). Belki daha da önemlisi, bağımlılık ve geri çekilme, detoksifikasyondan uzun süre sonra nüks riskinin karakteristik kalıcılığını açıklayamamaktadır. (6, 7, 19).

Detoksifikasyon sonrası nüks genellikle insanlar, yerler, gereçler veya önceki ilaç kullanımına bağlı bedensel duygular gibi ipuçları ile çökeltilir. (6, 7) ve ayrıca stresle (28). Kortizol gibi stres ve stres hormonlarının ödül yolları üzerinde fizyolojik etkileri vardır, ancak stresin bağımlılık yapan ilaçlarla paylaştığını belirtmek ilginçtir; dopamin salınımını tetikleme yeteneği (28) ve ventral tegmental alanda dopamin nöronları üzerindeki uyarıcı sinapsların gücünü artırmak (29). İpuçları, ilaç istemesini aktive eder (11, 30)ilaç arayan (19, 31)ve ilaç tüketimi. Uyuşturucuyla ilişkili işaretlerin aktif hale getirdiği uyuşturucu arayan / yiyecek arama repertuarları, gerçek dünyada başarılı olmak için yeterince esnek olmalıdır, ancak aynı zamanda, eğer verimli olacaklarsa, önemli ölçüde fazla öğrenilmiş ve otomatik bir kaliteye sahip olmaları gerekir. (19, 23, 31). Gerçekten de, otomatikleştirilmiş ilaç arayışının işarete bağlı aktivasyonu, nükste önemli bir rol oynadığı varsayılmaktadır. (18, 19, 23).

Öznel ilaç özlemi, ilaç istemesinin bilinçli bir temsilidir; Subjektif dürtüler, ancak ilaçlar kolayca bulunamıyorsa veya bağımlı kişi kullanımı sınırlandırmak için çaba sarf ediyorsa katılabilir veya güçlü bir şekilde deneyimlenebilir. (19, 23, 31). Uyarıcıya bağlı, büyük ölçüde otomatik süreçlerin aksine, öznel ilaç özleminin ilaç arayışında ve ilaç alımında merkezi bir nedensel rol oynayıp oynamadığı açık bir sorudur. (32). Nitekim, bireyler bilinçli bir şekilde bir daha asla yapmamaya karar verirken bile ilaçları arayabilir ve kendi kendine uygulayabilir.

Laboratuvar ortamında ilaç yönetimi (33, 34) ve ilaçla ilişkili ipuçları (35-37) ilaç dürtüsü ve sempatik sinir sisteminin aktivasyonu gibi fizyolojik tepkiler ürettiği gösterilmiştir. Tam bir konsensüs henüz ortaya çıkmamış olsa da, fonksiyonel nörogörüntüleme çalışmaları genel olarak amigdala, ön cingulate, orbital prefrontal ve dorsolateral prefrontal korteks ve nükleus accumbens'teki ilaç ipuçlarına cevap olarak aktivasyonları bildirmiştir.

Dopamin Hipotezi

Farmakolojik, lezyon, transgenik ve mikrodiyaliz çalışmaları da dahil olmak üzere geniş bir çalışma grubu, bağımlılık yapan ilaçların ödüllendirici özelliklerinin, çekirdek akumbenler üzerindeki orta beyin ventral tegmental alan nöronları tarafından yapılan sinapslarda dopamin artırma yeteneklerine bağlı olduğunu göstermiştir. (38-40)ventral striatumu işgal eden, özellikle çekirdeğin içindeki kabuk bölgesini kabartır. (41). Ventral tegmental alan dopamin prefrontal korteks ve amigdala gibi diğer ön beyin alanlarına projeksiyonlar da ilaç alma davranışlarının şekillenmesinde kritik bir rol oynamaktadır. (42).

Bağımlılık yapan ilaçlar, farklı kimyasal aileleri temsil eder, farklı başlangıç ​​moleküler hedeflerini uyarır veya bloke eder ve ventral tegmental alan / nükleus accumbens devresi dışında, ancak farklı mekanizmalar aracılığıyla birbiriyle ilgili olmayan pek çok eylemde bulunur (örn. Referanslara bakınız) 43, 44)Nihayetinde çekirdek akumbens içindeki sinaptik dopamini arttırırlar. Merkezi rolüne rağmen, dopamin tüm bağımlılık yapan uyuşturucuların, özellikle opioidlerin hikayesi değildir. Dopamin salınımına neden olmasının yanı sıra, opioidler ödül üretmek için doğrudan çekirdeğin accumbens'inde doğrudan etki edebilir ve norepinefrin, opioidlerin ödüllendirici etkilerinde de rol oynayabilir. (45).

Davranışsal, fizyolojik, hesaplamalı ve moleküler seviyelerdeki son çalışmalar, dopaminin çekirdek çekirdeğinde meydana gelen etkisinin, prefrontal korteksin ve diğer ön beyin yapılarında meydana gelen etkisinin, ilaç alma kontrolünün, ilaç alma kontrolünün kontrol altına alındığı noktaya kadar yükselmesine neden olabilecek mekanizmaları aydınlatmaya başladı. kayıp. Bu araştırmanın gözden geçirilmesinde iki önemli uyarı, normal laboratuvar hayvanlarından öğrendiklerimizi bağımlılık gibi karmaşık insan durumlarına genişletmenin her zaman haince olduğu ve hiçbir hayvan bağımlılığı modelinin insan sendromunu tam olarak üretemediğidir. Bununla birlikte, son birkaç yıl bağımlılığın patogenezinin araştırılmasında önemli ilerlemeler sağlamıştır.

Dopamin Etkisi: Ödül Tahmini-Hata Hipotezi

Ventral tegmental alandan nükleus accumbens'e dopamin projeksiyonları, beyin ödüllendirme devresinin kilit bileşenidir. Bu devre, beyin tarafından çeşitli ödüllerin değerlemesi için ortak bir para birimi sağlar. (21, 46). Ventral tegmental alan / çekirdek accumbens devresinde, gıda ve çiftleşme fırsatları gibi doğal uyaranların ödüllendirici olması için dopamin gerekir; Benzer şekilde, bağımlılık yapıcı ilaçların ödül üretmesi için dopamin gerekmektedir. (22, 39, 40, 47). Besin ve bağımlılık yapan ilaçlar gibi doğal hedef nesneler arasındaki en belirgin fark, ikincisinin biyolojik bir ihtiyaca hizmet etmek için kendine özgü bir yeteneği olmamasıdır. Bununla birlikte, hem bağımlılık yaratan ilaçlar hem de doğal ödüller çekirdeğin accumbens ve diğer ön beyin yapılarında dopamin salgıladığından, bağımlılık yaratan ilaçlar doğal ödüllerin etkilerini taklit eder ve böylece davranışı şekillendirebilir (9, 22, 23). Aslında, bağımlılık yaratan ilaçların, birçok doğal uyarıcıya kıyasla çok daha fazla seviyede dopamin salınımı ve daha uzun süreli uyarım üretebilecekleri konusunda rekabetçi bir avantaja sahip olduğu varsayılmıştır.

Hangi bilgiler dopamin salınımı tarafından kodlanır? Dopamin fonksiyonunun erken bir görüşü, hedonik bir sinyal (hareket zevki) olarak işlev görüyordu, ancak bu görüş farmakolojik blokaj, lezyon tarafından sorgulandı. (48)ve genetik çalışmalar (49) dopamin tükenmesine rağmen hayvanların sakaroz gibi ödülleri tercih etmeye devam ettiği ("benzer"). Dahası, nikotinin eylemleri bu hesapta her zaman bir sır olarak kalmıştır, çünkü nikotin oldukça bağımlılık yapar ve dopamin salınımına neden olur, ancak herhangi bir coşku yaratsa da çok az şey üretir.

Bir hedonik sinyal olarak hareket etmek yerine, dopaminin ödülle ilgili öğrenmeyi teşvik ettiği, bir hedefin hedonik özelliklerini arzu ve eyleme bağladığı ve böylece ödülle ilgili davranışları şekillendirdiği görülüyor (48). Uyarı maymunları, Schultz ve meslektaşlarının kayıtlarını içeren önemli bir dizi deneyde (8, 50-52) orta beyin dopamin nöronlarının ödüllerle ilgili olarak ateş ettiği koşulları araştırdı. Bu deneyler, dopamin girdileri hakkında önemli genel bilgi sağlamıştır, ancak çekirdek dumbaminleri, dumbamin çekirdekler, dorsal striatum, amigdala ve prefrontal korteks üzerindeki farklı etkileri hakkında önemli bilgiler sağlamıştır. Schultz ve diğ. maymunlar ödüllendirici bir uyaran olan tatlı suyu tahmin ederken veya tüketirken, dopamin nöronlarından kayıt yaptılar. Maymunlar, görsel veya işitsel bir ipucunun ardından belli bir süre sonra suyu beklemek üzere eğitildi. Ortaya çıkan şey, maymunlar ödüllerin gerçekleştiği koşulları öğrenirken dopamin nöronlarının ateşlenmesinde değişen bir paterndi. Uyanık maymunlarda dopamin nöronları, göreceli olarak tutarlı bir bazal (tonik) ateş yakma modeli sergiler; Bu bazal düzende üst üste binme, zamanlamaları ödüllendirilmiş hayvanın önceki deneyimleri tarafından belirlenen, başak aktivitesinin kısa fazik patlamalarıdır. Spesifik olarak, beklenmeyen bir ödül (meyve suyunun verilmesi) ateşlemede geçici bir artışa neden olur, ancak maymun belirli sinyallerin (bir ton veya ışık) bu ödülü öngördüğünü öğrendiğinde, bu fazik aktivitenin zamanlaması değişir. Dopamin nöronları artık meyve suyunun verilişine cevap olarak fazik bir patlama göstermezler, ancak öngörücü uyaranlara yanıt olarak bunu daha erken yaparlar. Eğer normalde bir ödülle ilişkili olan ancak ödül bırakılan bir uyaran sunulursa, ödülün beklendiği sırada dopamin nöronlarının tonik ateşlenmesinde bir duraklama olur. Buna karşılık, bir ödül beklenmeyen bir zamanda gelirse veya beklentiyi aşarsa, ateşlemede fazlı bir patlama gözlenir. Bu fazik patlamaların ve duraklamaların bir tahmin hatası sinyalini kodladığı varsayılmaktadır. Tonik aktivite, beklentiden sapma olmadığını gösterir, ancak faz patlamaları, toplam ödül dağıtım geçmişine dayanarak pozitif bir ödül öngörme hatası (beklenenden daha iyi) sinyalini verir ve duraklamalar, negatif bir tahmin hatası (beklenenden daha kötü) sinyalini verir. (9, 53). Diğer birçok gözlemle tutarlı olmasına rağmen, bu zorlu deneylerin bulguları diğer laboratuvarlarda tam olarak kopyalanmamış ve ilaç ödülleri için yapılmamıştır; bu nedenle, bağımlılık yapan uyuşturuculara başvuruları sezgisel kalır. Bu çalışmanın, ilaçlar için doğal ödüllere göre ek bir avantaj öngördüğünü belirtmek önemlidir. Doğrudan farmakolojik etkileri nedeniyle, tüketim üzerine dopamin seviyelerini artırma yetenekleri zamanla azalmayacaktır. Böylece beyin, ilaçların "beklenenden daha iyi" olduğu sinyalini defalarca alacaktı.

Berridge ve Robinson (48) sakarozun zevk veren (hedonik) özellikleri için dopaminin gerekli olmadığını gösterdiler, ki bu araştırmalarında dopamin tükenmiş fareler tarafından "beğenilmeye" devam edildi. Bunun yerine, dopamin aktarımını ödüllendirmenin, ödüllere ve ödülle ilgili ipuçlarına "teşvik edici belirginlik" atanmasına aracılık ettiğini, böylece bu ipuçlarının, "beğenmekten" farklı olarak hedef nesnesi için "isteme" durumunu tetikleyebileceğini öne sürdüler. Onların görüşüne göre, bir hayvan, dopamin iletimi olmadığında bir şeyi hala "beğenebilir", ancak hayvan bu bilgiyi, onu elde etmek için gerekli davranışları motive etmek için kullanamaz. Genel olarak, dopamin salınımının bir nesnenin hedonik özelliklerinin dahili temsili olmadığı sonucuna varılabilir; Schultz ve diğerleri tarafından yapılan deneyler. bunun yerine, dopaminin ödülleri en verimli şekilde elde etmek için davranışı şekillendiren bir tahmin hatası sinyali olarak hizmet ettiğini öne sürün.

Dopamin fonksiyonunun bu görüşü, hesaplamalı donatı öğrenme modelleriyle tutarlıdır. (9, 53, 54). Pekiştirmeli öğrenme modelleri, bir organizmanın amacının gelecekteki ödülleri maksimize edecek şekilde hareket etmeyi öğrenmek olduğu hipotezine dayanır. Bu tür modeller, daha önce açıklanan fizyolojik verilere uygulandığında, dopamin nöronlarının duraklamaları ve fazik artışları, maymunun ("ajan") planlanan veya gerçek eylemlerinin "eleştirilen" ödül tahmin hatalarının dahili temsili olarak kavramsallaştırılabilir. pekiştirme sinyalleri (yani, daha iyi, daha kötü veya tahmin edildiği gibi çıkan ödüller). Dopamin salımı böylece uyarıcı-eylem öğrenmeyi, yani ödülle ilgili uyaranlara davranışsal tepkiyi şekillendirirken tahmini iyileştirmek için uyarıcı-ödül öğrenmeyi şekillendirebilir. (8, 9). Bağımlılık yapan ilaçların, artan sinaptik dopamin seviyelerinin güvenilirliği, miktarı ve sürekliliğinde doğal uyaranları aşması olasılığı göz önüne alındığında, bu hipotezlerin öngörülen bir sonucu, ilaçların teslimini öngören ipuçlarının motive edici önemini fazlaca öğrenmenin derinliklerine inecektir. Aynı zamanda, birçok şey belirsizliğini koruyor. Örneğin, Schultz ve meslektaşları tarafından çalışılan maymunlarda, kısa süreli patlamalar ve dopamin nöronlarının ateşlenmesinde bir duraklama hatası sinyali olarak görev yapan duraklamalar. Bununla birlikte, amfetamin gibi ilaçlar, saatlerce etki edebilir ve bu nedenle, genel olarak anormal bir dopamin sinyali üretmek için hem tonik hem de fazik normal dopamin salınım kalıplarını bozabilir. Uyuşturucuya bağlı dopamin kinetiğinin ödülle ilgili davranışlar üzerindeki etkileri araştırılmaya başlanmıştır. (55).

Prefrontal Korteks için Bir Rol

Normal şartlar altında organizmalar birçok amaca değer verir, bu da aralarında seçim yapmayı gerekli kılar. Bağımlılığın önemli bir yönü, hedef seçiminin uyuşturucuyla ilgili olanlara patolojik daralmasıdır. Amaçların gösterilmesi, onlara değer atanması ve elde edilen değerlemeye dayalı eylemlerin seçilmesi prefrontal kortekse bağlıdır. (56-59). Hedef odaklı davranışın başarılı bir şekilde tamamlanması, ister yemek yemeyi (ya da modern zamanlarda, alışverişe) yemek için ya da eroin için yiyecek aramak olsun, engellere ve dikkat dağıtıcılara rağmen sürdürülmesi gereken karmaşık ve genişletilmiş bir dizi eylem gerektirir. Hedefe yönelik davranışların başarılı bir sonuca ilerlemesine izin veren bilişsel kontrolün, prefrontal korteks içindeki hedef temsillerinin aktif olarak sürdürülmesine bağlı olduğu düşünülmektedir. (56, 59). Ayrıca, prefrontal korteksteki bilgileri güncelleme ve yeni hedeflerin seçilebilmesi ve kaçınmanın önlenmesinin önlenebilme kabiliyetinin fazik dopamin salınımına kapıldığı varsayılmaktadır. (8, 60).

Fazik dopamin salınımı prefrontal kortekste bir geçiş sinyali sağlarsa, bağımlılık yapan ilaçlar prefrontal kortekste ve aynı zamanda nukleus akumbens ve dorsal striatumda olduğu gibi dopaminle ilgili normal öğrenmeyi bozan güçlü fakat yüksek derecede çarpık bir sinyal üretir. (9, 19). Ayrıca, bağımlı bir kişide, tekrarlayan, aşırı dopaminerjik bombardıman için sinirsel uyarlamalar. (61) doğrudan dopamin salınımına neden olan ilaçlarla karşılaştırıldığında, zayıf dopamin stimülasyonunu ortaya çıkaran doğal ödüllere veya ödülle ilgili ipuçlarına verilen yanıtları azaltabilir; yani, doğal uyaranlar, bağımlı bir kişide varsayılmış prefrontal gating mekanizmasını açamayabilir ve bu nedenle hedef seçimini etkilemeyebilir. Böyle bir senaryonun sonucu, uyuşturucuyla ilgili ipuçlarına karşı güçlü bir şekilde fazla kilolu olan ve diğer seçimlerden uzak, dünyanın önyargılı bir temsili olacaktır, böylece bağımlılığı karakterize eden uyuşturucu kullanımı üzerindeki kontrol kaybına katkıda bulunacaktır. İlk nörogörüntüleme çalışmalarının, bağımlı kişilerde cingulate korteks ve orbital prefrontal kortekste anormal aktivasyon paternleri rapor ettiğini not etmek ilginçtir. (62-64).

Tonik ve fazik dopamin sinyallerinin etkilerini anlamak için çok daha fazla nörobiyolojik araştırmaya ihtiyaç duyulmasına rağmen, bağımlılık yapan ilaçların onları nasıl etkilediğini ve bu bozulmanın işlevsel sonuçlarını, dopaminin hem uyaran-ödüllendirici öğrenme hem de uyarandaki rolünü şu anki anlama -Aksiyon öğrenmenin uyuşturucu bağımlılığının gelişimi için birkaç önemli etkisi vardır. Uyuşturucu kullanılabilirliğini öngören ipuçları, çekirdekteki accumbens ve prefrontal kortekste dopamin eylemleri ile muazzam özendirici öneme sahip olacak ve prefrontal korteks ve dorsal striatumdaki dopamin eylemleri ile ilaç arayan davranış repertuarları güçlü bir şekilde birleştirilecektir. (9, 18, 19, 23, 65).

Uyuşturucuyla İlişkili İşaretlerin Özgünlüğünün Etkileri

Teşvik-ödül ve uyarıcı-eylem öğrenme, belirli bağlamlarda meydana gelen belirli ipuçlarını, bir ödülü “istemek”, ödülü kazanmak için harekete geçmek ve ödülün tüketilmesi gibi belirli etkilerle ilişkilendirir. (Bağlamın önemli bir yönü, işaretin ödüle yakın mı yoksa az mı verilmiş olduğudur. [66]; örneğin, bir laboratuvarda uyuşturucuyla ilişkili bir ipucunu deneyimlemek, aynı ipucunu sokakta yaşamaktan farklı bir etkiye yol açar.) Bir ipucunun önemini öğrenmek ve bu bilgiyi uygun bir cevapla bağlamak, belirli bilgi kalıplarının saklanmasını gerektirir. beyinde. Bu saklanan bilgi, ödülle ilgili uyarıcıların içsel gösterimlerini, değerlemesini ve bir dizi eylem dizisini sağlamalıdır, böylece işaret etkili ve verimli bir davranışsal tepkiyi tetikleyebilir (19). Aynısı, tehlikeye işaret eden olumsuz ipuçları için de geçerli olmalıdır.

Dopamin etkisinin tahmin hatası hipotezi doğruysa, beynin işaretlerin öngörücü önemini güncellemesi için fazik dopamin gerekir. Prefrontal korteks fonksiyonunun dopamin-geçiş hipotezi doğruysa, hedef seçimini güncellemek için fazik dopamin gerekir. Her iki durumda da, dopamin organizmanın motivasyon durumu hakkında genel bilgi sağlar; dopamin nöronları, ödülle ilgili algılar, planlar veya eylemler hakkında ayrıntılı bilgi belirtmez. Dopamin sisteminin mimarisi - orta beyinde yer alan ve kollektif olarak ateş edebilen ve ön beyin boyunca geniş çapta projeksiyon yapabilen, çok sayıda hedefi tehdit eden tek nöronlar içeren, göreceli olarak az sayıda hücre gövdesi - kesin bilgilerin depolanmasına elverişli değildir. (67). Bunun yerine, bu "sprey benzeri" mimari, duyusal bilginin veya eylem dizilerinin kesin temsillerini destekleyen birçok beyin devresinde göze çarpan uyaranlara yanıtları koordine etmek için idealdir. Bir uyaran ve onun tahmin ettiği şey hakkında kesin bilgiler (örneğin, belirli bir ara yolun, belirli bir ritüelin veya belirli bir kokunun - ancak yakından ilişkili bir kokunun değil - ilaç dağıtımını öngörmesi), deneyimin ayrıntılarını kaydeden duyusal ve hafıza sistemlerine bağlıdır. yüksek sadakatle. İpuçları, bunların öneminin değerlendirilmesi ve öğrenilen motor yanıtları hakkında özel bilgiler, kesin noktadan noktaya nörotransmisyonu destekleyen ve glutamat gibi uyarıcı nörotransmiterleri kullanan devrelere bağlıdır. Dolayısıyla, nükleus akümbens, prefrontal korteks, amigdala ve dorsal striatum gibi fonksiyonel olarak farklı yapılarda glutamat ve dopamin nöronları arasındaki ilişkisel etkileşimdir. (68, 69) Bu, belirli duyusal bilgileri veya belirli eylem dizilerini, organizmanın motivasyon durumu ve çevredeki ipuçlarının teşvik edici özelliği hakkında bilgi ile bir araya getirir. Ödülle ilgili uyaranlar ve eylem yanıtları hakkında ayrıntılı bilgilerin kaydedilmesi için işlevsel gereksinimlerin, bağımlılığın ödüllendirmeyle ilgili hafıza sistemlerinin patolojik olarak ele geçirilişini temsil ettiği hipotezini doğrudan takip ettiği diğer ilişkisel uzun süreli hafıza biçimlerinin altında yatanlara benzer olması muhtemeldir. (11, 19).

Robinson ve Berridge (30, 70) alternatif bir görüş önerdi - bağımlılığın teşvik edici duyarlılık hipotezi. Bu görüşe göre, günlük ilaç yönetimi, bazı ilaç etkilerine tolerans üretmesine karşın diğerlerinin ilerleyici geliştirilmesine (veya duyarlılığına) neden olur. (71). Örneğin, sıçanlarda, günlük kokain veya amfetamin enjeksiyonu, lokomotor aktivitesinde artan bir artışa neden olur. Duyarlılık, bağımlılık için çekici bir modeldir, çünkü duyarlılık uzun ömürlü bir süreçtir ve bazı duyarlılık biçimleri bağlama bağımlı bir şekilde ifade edilebilir. (72). Bu nedenle, örneğin, fareler ev kafeslerinden ziyade bir test kafesine günlük amfetamin enjeksiyonu alırlarsa, o test kafesine tekrar yerleştirildiklerinde hassaslaştırılmış lokomotor davranış sergilerler. Teşvik duyarlılaştırma teorisi, tıpkı lokomotor davranışın hassaslaştırılabilmesi gibi, tekrarlanan ilaç uygulamasının, uyuşturuculara ve uyuşturucuyla ilgili ipuçlarına (hedonik değer veya "beğenme" nin aksine) teşvik edici belirginlik atayan bir sinir sistemini duyarlı hale getirdiğini öne sürmektedir. Bu teşvik edici dikkat çekiciliği, uyuşturucuyla ilişkili ipuçları tarafından harekete geçirilebilecek yoğun uyuşturucu "isteme" yol açacaktır. (30, 70). Ana, teşvik edici duyarlılık görünümü, dopaminin bir ödül öngörme-hata sinyali olarak işlev gördüğü görüşü ile tutarlıdır. (9). Ayrıca bağımlı bireylerde, uyuşturucuyla ilişkili işaretlerin teşvik edici belirginliğinin arttığının tartışmasız olduğu görülmektedir. Ayrıca, bu işaretlerin uyuşturucu isteğini veya uyuşturucu aramayı aktive etme kabiliyetinin ilişkisel öğrenme mekanizmalarına dayanması konusunda bir anlaşmazlık yoktur. Uyuşmazlık konusu, şu anda hayvan modellerinden anlaşıldığı gibi, sinirsel duyarlılık mekanizmasının insan bağımlılığında gerekli bir rol oynayıp oynamadığıdır. Hayvan modellerinde, hassaslaştırılmış lokomotor davranışı ventral tegmental alanda başlatılır ve daha sonra çekirdeğin kabukları içinde ifade edilir. (73, 74)Muhtemelen dopamin tepkilerinin arttırılması yoluyla. Ventral tegmental alan projeksiyonlarının çekirdeğe ya da prefrontal kortekse olan akreplere göreceli homojenliği ve bu çıkıntıların birçok nöronla etkileşime girebilme kabiliyeti göz önüne alındığında, bu geliştirilmiş (duyarlılaştırılmış) dopamin tepkisinin spesifik ilaca nasıl bağlanabileceğini açıklamak zordur ilişkili hafıza mekanizmaları çağrılmadan ilgili ipuçları. Halen karışık bir deney literatürüne rağmen, işlevsel AMPA glutamat reseptörlerine sahip olmayan gen nakavt farelerden yapılan bir araştırmadan son kanıtlar, kokain kaynaklı lokomotor sensitizasyonu (nakavt farelerde tutuldu) ve ilişkisel öğrenme arasında bir ayrışma buldu; yani, fareler artık daha önce kokainle ilişkili bir bağlamda yerleştirildiğinde şartlandırılmış bir lokomotor tepkisi göstermediler ya da şartlandırılmış yer tercihi göstermediler. (75). En azından, bu deneyler, ilişkisel öğrenme mekanizmalarının kodlanması için kritik rolünü vurgulamaktadır. özel ilaç ipuçları ve bu ipuçları ile bağlantı için özel yanıtları (19, 23). Duyarlılaşma insanlarda (ikna edici şekilde yapılmamış) gösterilmiş olsa bile, belirli bağlamlarda dopamin salınımını artırarak dopamine bağlı öğrenme mekanizmalarını güçlendirmenin ötesindeki rolünün ne olduğu açık değildir. Nihayetinde, çok spesifik, güçlü değer biçen ilaç işaretlerinin temsilini kodlamaktan ve onları belirli ilaç arama davranışları ve duygusal tepkilerle ilişkilendirmekten sorumlu olan öğrenme mekanizmalarıdır.

Son olarak, bağımlılığın bir açıklaması kalıcılığı için bir teori gerektirir. Uzun süreli hatıraların yıllarca, hatta ömür boyu devam ettiği mekanizmalar hakkında birçok soru var (15, 16, 76). Bu bakış açısına göre, uyuşturucuyla uyuşturucu ipuçlarına karşı duyarlı dopamin tepkileri, uyuşturucuyla ilgili ilişkisel hafızanın daha da sağlamlaştırılmasına yol açabilir, ancak bağımlılığın devam etmesi, sinapsların ve devrelerin karakteristiği olduğu düşünülen yeniden yapılandırmaya dayanıyor gibi görünebilir. uzun süreli ilişkisel hafıza (15, 16).

Bağımlılık ve Uzun Süreli Belleğin Hücresel ve Moleküler Mekanizmaları

Yukarıdaki tartışmada belirtildiği gibi, davranışsal ve sistem düzeylerindeki aday moleküler ve hücresel bağımlılık mekanizmaları, sonuçta, 1) tekrarlanan dopamin salımı epizotlarının uyuşturucu alma davranışını kompulsif kullanıma nasıl pekiştirdiğini, 2) bir uyuşturucudan nüks riskinin nasıl olduğunu açıklamalıdır. özgür devlet yıllarca sürebilir ve 3) uyuşturucuyla ilgili ipuçlarının davranışı nasıl kontrol etmeye geldiği. Sinaptik plastisite üreten hücre içi sinyal mekanizmaları, bağımlılık için çekici aday mekanizmalardır çünkü bunlar, dopamin salınımı gibi ilaçla indüklenen sinyalleri nöral fonksiyonda uzun vadeli değişikliklere ve nihayetinde nöronal devrelerin yeniden şekillenmesine dönüştürebilirler. Sinaptik plastisite karmaşıktır, ancak sezgisel olarak mevcut bağlantıların gücünü veya "ağırlığını" değiştiren ve sinaps oluşumuna veya dendritlerin veya aksonların yapısının ortadan kaldırılmasına ve yeniden şekillenmesine yol açabilecek mekanizmalara bölünebilir. (15).

Açıklandığı gibi, ilaç işaretlerinin özgüllüğü ve bunların belirli davranışsal dizilerle olan ilişkisi, bağımlılığın altında yatan mekanizmaların en azından bazılarının birleştirici ve sinaps spesifik olması gerektiğini göstermektedir. Hem birleştirici hem de sinaps spesifik olan sinaptik gücün değişmesi için en iyi karakterize aday mekanizmalar, uzun vadeli güçlenme ve uzun süreli depresyondur. Bu mekanizmalar, çeşitli öğrenme ve hafıza biçimleri de dahil olmak üzere birçok deneyime bağlı plastiklik formunda kritik roller oynamak üzere varsayılmıştır. (77, 78). Bu sinaptik plastisite mekanizmaları daha sonra, uzun vadeli güçlenme veya uzun süreli depresyonun bir sonucu olarak gelişmiş veya azalan sinyaller alan nöronlarda gen ve protein ekspresyonunu değiştirerek nöral devrelerin yeniden düzenlenmesine yol açabilir. Uzun vadeli güçlenme ve uzun süreli depresyon böylece bağımlılıkla ortaya çıkması öngörülen nöral devre fonksiyonunun ilaç kaynaklı değişiklikler için önemli aday mekanizmalar haline gelmiştir. (11). Her iki mekanizmanın da çekirdek uygulamasında ve uyuşturucu uygulamasının bir sonucu olarak mezolimbik dopamin nöronlarının diğer hedeflerinde meydana geldiğine dair kanıtlar vardır ve artan kanıtlar, bağımlılığın gelişiminde önemli bir rol oynayabileceklerini göstermektedir. Bu bulguların ayrıntılı bir tartışması bu incelemenin kapsamını aşıyor (incelemeler için referanslara bakınız). 11, 79-81). Uzun süreli güçlenme ve uzun süreli depresyonun altında yatan moleküler mekanizmalar arasında, kilit proteinlerin fosforilasyon durumunun düzenlenmesi, sinapsta glutamat reseptörlerinin mevcudiyetindeki değişiklikler ve gen ifadesinin düzenlenmesi yer alır (78, 82).

Anıların nasıl devam ettiği sorusu (15, 16, 76) bağımlılıkla oldukça ilgilidir ve henüz tatmin edici bir şekilde cevaplanmadı, ancak sebatın sonuçta sinapsların ve devrelerin fiziksel olarak yeniden düzenlenmesini içerdiği düşünülüyor. Kışkırtıcı erken sonuçlar, amfetamin ve kokainin, çekirdek akumbens ve prefrontal korteks içindeki dendritlerde morfolojik değişiklikler üretebildiğini göstermiştir. (83, 84).

Dendritlerin, aksonların ve sinapsların fiziksel olarak yeniden düzenlenmesi için önemli bir aday mekanizma, gen ekspresyonunda veya protein translasyonunda ilaca bağlı değişimdir. Zamanın en uç noktalarında, iki tür gen regülasyonu, bağımlılığın altında yatan varsayımsal patolojik hafıza süreçleri de dahil olmak üzere, uzun süreli hafızaya katkıda bulunabilir: 1), bir gen veya protein ve 2'in ekspresyonunun uzun süreli yukarı veya aşağı regülasyonu. ) Sinapsların fiziksel olarak yeniden düzenlenmesine (yani, sinaptik gücün değişmesine neden olan morfolojik değişikliklere, yeni sinapsların oluşmasına veya mevcut sinapların budamalanmasına) yol açan kısa bir gen ekspresyonu patlaması (veya protein translasyonu) ve dolayısıyla yeniden düzenlenmesi devreleri. Dopamin stimülasyonuna ve kokain gibi bağımlılık yapan ilaçlara cevap olarak gen ekspresyonunda her iki değişiklik gözlemlenmiştir. (85, 86).

Şu anda çekirdeklerde accumbens ve dorsal striatumdaki bağımlılık yapan ilaçlara (ve diğer uyaranlara) yanıt olarak ortaya çıktığı bilinen en uzun ömürlü moleküler değişiklik, transkripsiyon faktörü ΔFosB'nin stabil, post-translasyonel olarak modifiye edilmiş formlarının up-regülasyonudur. (85). Temporal spektrumun diğer ucunda, dopamin D aktivasyonuna bağlı olarak çok sayıda genin geçici (dakikadan saatlere) ifadesi bulunur.₁ reseptörler ve transkripsiyon faktörü CREB, siklik AMP-cevap elemanı bağlayıcı protein (86). CREB, siklik AMP'ye bağımlı protein kinaz ve birkaç Ca dahil olmak üzere çoklu protein kinazlar tarafından aktive edilir²⁺kalsiyum / kalmodulin bağımlı protein kinaz tip IV gibi bağımlı protein kinazları (87, 88). Çünkü CREB hem döngüsel AMP'ye hem de Ca'ya cevap verebilir.²⁺ yollar ve bu nedenle bir tesadüf dedektörü olarak hareket edebilir, aktivasyonu uzun vadeli güçlenme ve ilişkisel hafızaya dahil olma adayı olarak görülmüştür. Aslında, hem omurgasızlarda hem de farelerde yapılan çok sayıda araştırma, CREB için uzun süreli bellekte önemli bir rolü desteklemektedir (incelemeler için referanslara bakınız). 87 ve 88).

Uzun süreli hafızanın patolojik olarak ele geçirilmesi olarak bir bağımlılık teorisi verildiğinde, CREB'nin uzun süreli hafızanın çeşitli biçimlerinde giderek daha iyi kurulmuş bir rolü olduğu düşünülmektedir. (87, 88)ve kokain ve amfetaminin CREB'yi aktif hale getirme kabiliyeti verildi (88-90)CREB'in ödülle ilgili hatıraların pekiştirilmesindeki olası rolüne büyük ilgi var. (11, 19). Böyle bir rol için doğrudan kanıt hala yoksundur. Bununla birlikte, dopamin D'nin kokain ve amfetamin uyarımını birbirine bağlayan nispeten güçlü kanıtlar vardır.₁ alıcı-CREB tolerans ve bağımlılığa giden yoldur. Tolerans ve bağımlılığa karışabilecek en iyi çalışılmış CREB tarafından düzenlenen hedef gen prodinorin genidir. (91-93)kappa opioid reseptörü agonistleri olan endojen opioid dynorphin peptidlerini kodlar. Kokain veya amfetamin D'nin dopamin stimülasyonuna yol açar₁ çekirdekteki nöronlardaki reseptörler, CREB fosforilasyonuna ve prodinorfin gen ekspresyonunun aktivasyonuna yol açan, accumbens ve dorsal striatum'a yol açar. (93). Elde edilen dynorphin peptidleri, striatal nöronların tekrarlayan kolon aksonlarına taşınır, bunlardan dopamin orta beyin dopamin nöronlarının terminallerinden salınmasını önler, böylece dopamin sistemlerinin tepkisini azaltır (91, 94). D₁ Bu nedenle, dinoorfindeki reseptör aracılı artışlar, çekirdek dumbamin salınımını azaltmak için geri beslenen çekirdekte ve dorsal striatumda hedef nöronların aşırı dopamin uyarımına homeostatik bir adaptasyon olarak yorumlanabilir. (91). Bu fikre uygun olarak, bir viral vektörün aracılık ettiği çekirdeğin içindeki CREB'nin aşırı ekspresyonu, prodinosfin gen ekspresyonunu arttırır ve kokainin ödüllendirici etkilerini azaltır (95). Kokainin ödüllendirici etkileri bu modelde bir kappa reseptör antagonisti uygulanarak geri kazanılabilir. (95).

Dopamin sistemlerinin duyarlılığını azaltan dynorphin'in uyarılması gibi homeostatik adaptasyonların bağımlılık ve geri çekilmede rol oynadığı görülüyor (26, 96). Bağımlılığın patogenezinde bağımlılığın sınırlı rolü göz önüne alındığında (6, 11, 19, 27, 40)diğer araştırmalar, ilaç ödülünün arttırılmasına katkıda bulunabilecek potansiyel moleküler mekanizmalar üzerine odaklanmıştır (gözden geçirmeler için referanslara bakınız). 12, 13). Bugüne kadarki en iyi çalışılan aday, osFosB transkripsiyon faktörüdür. İndüklenebilir bir transgenik fare modelinde ΔFosB'nin uzun süreli aşırı ekspresyonu, kokainin ödüllendirici etkilerini arttırdı ve BFosB'nin aşırı ekspresyonunun ve CREB'nin aşırı ekspresyonunun, ilaç ödülünün azaltılmasının zıt etkisi vardı. (97). Ek olarak, fare beynindeki gen ekspresyonunun belirgin bir profili, CREB veya ΔFosB kısa süreli ekspresyonu ile karşılaştırıldığında uzun süre ofFosB ekspresyonu ile üretildi. (97). Bu bulguların sonuçları, pro-dynorphin geni gibi en azından bazı genlerin CREB'nin akış aşağı yönünde ifade ettiğidir. (93)tolerans ve bağımlılıkta rol oynar ve BFosB'un akışında ifade edilen genlerin, ödüllere ve ödülle ilgili ipuçlarına verilen yanıtları arttırmaya aday olabilir. Analiz, mevcut deneysel teknolojiler tarafından karmaşıklaştırılmıştır, çünkü CREB'yi yapay olarak aşırı eksprese eden tüm mekanizmalar, normal şartlar altında CREB fosforilasyonu ve fosforilasyonunun normal zaman dilimini (dakikalarını) belirgin şekilde aşmaktadır. Bu nedenle, CREB'in ödülle ilgili ilişkisel hatıraların birleştirilmesindeki rolü, mevcut kanıtlara dayanarak atılmamalıdır. Hayvan bağımlılığı modellerini geliştirmek için yeni çabalar (98, 99) ilaca bağlı gen ekspresyonunu sinaptik plastisite, sinaptik yeniden şekillenme ve ilgili davranışlarla ilişkilendirme çabalarında son derece yararlı olduğunu kanıtlayabilir.

Sonuç

Özet  |  Ödüllerin Peşinde ile İlgili Sinir Sistemlerinin Kaçırılması  |  Uyuşturucuyla İlişkili İşaretlerin Özgünlüğünün Etkileri  |  Bağımlılık ve Uzun Süreli Belleğin Hücresel ve Moleküler Mekanizmaları  |  Sonuç  |  Referanslar

Uyuşturucu etkisinin dopamin hipotezi yirmi yıldan daha az bir süre önce para kazanmıştır (38-40). O zamanlar, dopamin büyük ölçüde hedonik bir sinyal olarak kavramsallaştırıldı ve bağımlılık, zorunlu uyuşturucu almanın ana itici güçleri olarak görülen bağımlılık ve geri çekilme ile büyük ölçüde hedonik terimlerle anlaşıldı. Farklı analiz düzeylerinde daha yeni çabalar, dopamin eyleminin ve bağımlılığın nasıl ortaya çıkabileceğini çok daha zengin ve çok daha karmaşık bir tablo haline getirmiştir, ancak yeni bilgiler ve yeni teorik yapılar cevapladıkları kadar soru sormaktadır. Bu derlemede, bugüne kadar bağımlılık hakkında bildiklerimizin, ödülle ilgili öğrenme ve hafıza mekanizmalarının patolojik bir gaspını temsil ettiği görüşüyle ​​en iyi şekilde yakalandığını savundum. Bununla birlikte, farklı ilaçların farklı devrelerde tonik ve fazik dopamin sinyallemesini kesin bir şekilde bozması, bu bozulmanın işlevsel sonuçları ve bağımlılık yapan uyuşturucuyu yeniden modelleyen sinapsları ve devreleri içeren hücresel ve moleküler mekanizmalar. Bu zorluklar, temel ve klinik nörobilime rağmen, birkaç yıl önce sahip olduğumuzdan çok daha doğru ve sağlam bir bağımlılık tablosu oluşturdu.

Ağustos ayında alınan 19, 2004; revizyon Nov. 15, 2004; Aralık, 3, 2004 kabul edildi. Boston Harvard Tıp Fakültesi, Nörobiyoloji Anabilim Dalı'ndan; ve Provost Ofisi, Harvard Üniversitesi. Yazışma ve baskı taleplerini Provost Ofisi Dr. Hyman, Massachusetts Hall, Harvard Üniversitesi, Cambridge, MA 02138; [e-posta korumalı] (E-mail).

Referanslar

Özet  |  Ödüllerin Peşinde ile İlgili Sinir Sistemlerinin Kaçırılması  |  Uyuşturucuyla İlişkili İşaretlerin Özgünlüğünün Etkileri  |  Bağımlılık ve Uzun Süreli Belleğin Hücresel ve Moleküler Mekanizmaları  |  Sonuç  |  Referanslar