YORUMLAR: dopaminin DeltaFosb seviyelerini etkilediğini gösteren erken deney.
Eur J Neurosci. 1996 Feb; 8 (2): 365-81.
Musluk JP, Nakabeppu Y, Bedard PJ, Umut BT, Nestler EJ, Jasmin BJ, Chen JS, Iadarola MJ, St-Jean M, Wigle N, Blanchet P, Grondin R, Robertson GS.
Kaynak
Ottawa Üniversitesi, Farmakoloji Anabilim Dalı, Ottawa, Ontario, Kanada K1H 8M5.
Özet
Erken erken genlerin fos ailesinin bilinen tüm üyelerinin ürünlerini tanıyan bir antikor kullanarak, nigrostriatal yolun medial ön beyin demetindeki 6-hidroksidopamin (6-OHDA) lezyonları tarafından tahrip edilmesinin uzun süreli (> 3 ay) striatumda Fos benzeri immünoreaktivitenin yükselmesi. Retrograd yol izleme tekniklerini kullanarak, daha önce Fos benzeri immünoreaktivitedeki bu artışın ağırlıklı olarak globus pallidusa projekte olan striatal nöronlarda bulunduğunu göstermiştik. Bu çalışmada, bu artıştan sorumlu Fos-immünoreaktif protein (ler) in doğasını belirlemek için, 6-OHDA-lezyonlu sıçanların sağlam ve denerve striatumundan elde edilen çekirdek özütleri üzerinde Western blotlar gerçekleştirildi. 6-OHDA lezyonundan yaklaşık 6 hafta sonra, denerve striatumda görünür moleküler kütleleri 43 ve 45 kDa olan Fos ile ilişkili iki antijenin ekspresyonu artmıştır. Kronik haloperidol uygulaması da bu Fos ile ilişkili antijenlerin ekspresyonunu seçici olarak yükseltti, bu da bunların dopaminerjik denervasyondan sonra indüksiyonunun D2 benzeri dopamin reseptörlerinin azalmış aktivasyonunun aracılık ettiğini düşündürdü.
FosB'nin N-terminalini tanıyan bir antikor kullanılarak immüno-lekelenmiş Western blot, 43 ve 45 kDa dopaminerjik denervasyon ve kronik haloperidol uygulaması tarafından indüklenen Fos ile ilişkili antijenlerin deltaFosB olarak bilinen kesik bir FosB formuyla ilişkili olabileceğini gösterdi. Bu öneriyle tutarlı olarak, retrograd izleme deneyleri, deafferent striatumdaki deltaFosB benzeri immünoreaktivitenin baskın olarak striatopallidal nöronlarda bulunduğunu doğruladı.
Jel kayması deneyleri, denerve striatadaki yüksek AP-1 bağlanma aktivitesinin FosB benzeri protein (ler) içerdiğini gösterdi; bu, artan deltaFosB seviyelerinin, striatopallidal nöronlardaki uzun süreli dopamin tükenmesinin AP-1 tarafından düzenlenen genler üzerindeki bazı etkilerine aracılık edebileceğini ortaya koydu. Buna karşılık, D1 benzeri reseptör agonisti CY 208243'in 6-OHDA lezyonlu sıçanlara kronik olarak verilmesi, önemli niyagraya yansıtan striatal nöronlarda deltaFosB benzeri immünoreaktiviteyi çarpıcı şekilde arttırdı. Western blot immün boyama, deltaFosB'nin ve daha az oranda FosB'nin, kronik D1 benzeri agonist uygulaması ile yükseldiğini ortaya çıkardı. Hem kantitatif ters transkriptaz-polimeraz zincir reaksiyonu hem de ribonükleaz koruma deneyi, deltafosB mRNA seviyelerinin, denatılmış striatumda kronik D1-benzeri agonist uygulaması ile büyük ölçüde arttırıldığını gösterdi.
Son olarak, D1 benzeri ve D2 benzeri dopamin reseptör agonistlerinin kronik uygulanmasının, Parkinson hastalığının 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin (MPTP) primat modelinde striatal deltaFosB ekspresyonu üzerindeki etkilerini inceledik. . MPTP ile Parkinson haline getirilmiş maymunlarda, deltaFosB benzeri protein (ler) de ılımlı bir artış varken, kronik D1 benzeri agonist uygulamasıyla üretilen diskinezi gelişimine DeltaFosB benzeri protein (ler) de büyük artışlar eşlik etti. Aksine, diskinezi üretmeden Parkinson semptomlarını hafifleten uzun etkili D2 benzeri agonist kabergolin uygulaması, deltaFosB seviyelerini normale yakın bir seviyeye düşürdü. Birlikte ele alındığında, bu sonuçlar, dopaminerjik nörotransmisyondaki kronik değişikliklerin, hem kemirgen hem de primat striatumda kalıcı bir deltaFosB benzeri protein (ler) artışı sağladığını göstermektedir.
;