DeltaFosB: Bağımlılık için sürekli bir moleküler anahtar (2001)

YORUMLAR: Daha sonraki çalışmalar, DeltaFosB'nin hem uyuşturucu hem de davranışsal bağımlılıklar için ortak moleküler anahtar olduğunu ortaya çıkaracaktır. Bu bir transkripsiyon faktörüdür, yani hangi genlerin açılıp kapanacağını etkiler. Başka bir yerde belirtildiği gibi, bağımlılık yapan uyuşturucular yalnızca normal mekanizmaları ele geçirir. Bu yüzden davranışsal bağımlılıkların var olamayacağını söylemek aptalca.

TAM ÇALIŞMA

Proc Natl Acad Sci ABD A. 2001 Eylül 25; 98 (20): 11042 – 11046.

doi: 10.1073 / pnas.191352698.

Eric J. Nestler *, Michel Barrot ve David W. Self

Psikiyatri ve Temel Sinirbilim Merkezi, Teksas Üniversitesi Güneybatı Tıp Merkezi, 5323 Harry Hines Bulvarı, Dallas, TX 75390-9070

Özet

Uyuşturucu bağımlılığını karakterize eden bazı davranışsal anormalliklerin uzun ömürlü olması, sinirsel gen ekspresyonunun düzenlenmesinin, istismar ilaçlarının bir bağımlılık durumuna neden olduğu süreçte yer alabileceğini göstermiştir. benArtan kanıtlar, ΔFosB transkripsiyon faktörünün, kötüye kullanım ilaçlarının beyinde bağımlılık fenotipine katkıda bulunan nispeten istikrarlı değişiklikler ürettiği bir mekanizmayı temsil ettiğini göstermektedir. ΔFosBFosil transkripsiyon faktörleri ailesinin bir üyesi, birçok suistimal ilacını tekrar tekrar verdikten sonra çekirdeğin accumbens ve dorsal striatum (bağımlılık için önemli beyin bölgeleri) nöronlarının bir alt kümesinde birikir. Benzer ΔFosB birikimi zorlayıcı çalışmadan sonra ortaya çıkar, bu da ΔFosB'nin birçok zorlayıcı davranış türüne cevap olarak birikebileceğini gösterir.. Önemli olarak, ΔFosB nöronlarda olağanüstü stabilitesi nedeniyle nispeten uzun bir süre devam eder. Bu nedenle ΔFosB, ilaca maruz kalma sona erdikten çok sonra devam eden gen ekspresyonundaki değişiklikleri başlatabilecek ve sonra da devam ettirebilecek moleküler bir mekanizmayı temsil eder.. ΔFosB'yi veya proteinin baskın bir negatif inhibitörünü aşırı eksprese eden indüklenebilir transgenik farelerde yapılan çalışmalar, ΔFosB'nin kötüye kullanılan ilaçların davranışsal etkilerine ve muhtemelen ilaç alım davranışının artmış duyarlılığına neden olduğuna dair doğrudan kanıt sağlar. Bu çalışma ΔFosB'un akut ilaç yanıtlarını kademeli olarak bağımlılığın altında yatan uzun vadeli sinirsel ve davranışsal plastikliğe katkıda bulunan nispeten istikrarlı adaptasyonlara dönüştüren bir tür “kalıcı” moleküler anahtar ”olarak işlev gördüğü görüşünü destekler.

Bağımlılık araştırması, kötüye kullanım ilaçlarının beyini bağımlılığı karakterize eden davranışsal anormalliklere neden olacak şekilde değiştirmesinin karmaşık yollarını anlamaya odaklanmıştır. Alandaki kritik zorluklardan biri, beyinde, özellikle uzun ömürlü olan davranışsal anormallikleri hesaba katan nispeten kararlı ilaca bağlı değişiklikleri tespit etmektir. Örneğin, bir insan bağımlısı, yıllarca devamsızlıktan sonra bile nüks için yüksek risk altında olabilir.

Bu davranışsal anormalliklerin kararlılığı, en azından kısmen, gen ifadesindeki değişikliklerle (1 – 3) aracılık edebileceği önerisine yol açmıştır. Bu görüşe göre, bir kötüye kullanım ilacına tekrar tekrar maruz kalmak, beyinde ilaca duyarlı olan belirli sinapslarda iletimi sürekli olarak etkiler. Bu tür düzensizlikler en sonunda hücre içi haberci yoluyla çekirdeğe doğru işaret eder, burada ilk olarak başlar ve daha sonra spesifik genlerin ekspresyonunda değişiklikleri korur. Sinyal iletim yollarının gen ekspresyonunu etkilediği birincil mekanizma, transkripsiyon faktörlerinin, genlerin düzenleyici bölgelerine bağlanan ve transkripsiyonlarını değiştiren proteinlerin regülasyonudur.

Bu nedenle, bağımlılık araştırmalarının bir amacı, kötüye kullanım ilaçlarının kronik olarak uygulanmasından sonra bağımlılıkta ortaya çıkan beyin bölgelerinde değiştirilmiş olan transkripsiyon faktörlerini tespit etmektir. Son on yılda bu tür birkaç transkripsiyon faktörü tanımlanmıştır (1 – 6). Bu derlemenin odağı, ΔFosB adlı özel bir transkripsiyon faktörüdür.

Kötüye Kullanılan İlaçlar ile DFosB İndüksiyonu

FosB geni tarafından kodlanan osFosB, c-Fos, FosB, Fra1 ve Fra2 (7) 'ı da içeren Fos transkripsiyon faktörleri ailesinin bir üyesidir. Bu Fos ailesi proteinleri, içinde bulunan AP-1 bölgelerine (konsensüs dizisi: TGAC / GTCA) bağlanan aktif AP-1 (aktivatör protein-1) transkripsiyon faktörlerini oluşturmak üzere Jun ailesi proteinleriyle (c-Jun, JunB veya JunD) heterodimerize olur. Bazı genlerin promotörleri, transkripsiyonlarını düzenlemek için kullanılır.

Bu Fos ailesi proteinleri, birçok istismar ilacının akut uygulanmasından sonra spesifik beyin bölgelerinde hızlı ve geçici olarak indüklenir (Şekil 1) (8 – 11). Öne çıkan bölgeler, ilaçlara, özellikle de bunların ödüllendirici ve lokomotor-aktive edici etkilerine (12, 13) karşı önemli tepkiler aracıları olan çekirdekli accumbens ve dorsal striatum'dur. Bu proteinler ilacın alınmasından sonraki saatler içinde bazal seviyelere döner.

Şekil 1

İstismar ilaçlarına cevap olarak diğer Fos ailesi proteinlerinin hızlı ve geçici indüksiyonuna karşı BFosB'in kademeli birikimini gösteren şema. (A) Otoradyogram, bu çeşitli proteinlerin, akut stimülasyonla (tek bir ilaca maruz kaldıktan sonra 1-2 saat), kronik uyarıma (tekrarlanan ilaca maruz kalmadan sonraki 1 gün) karşı farklı uyarımını gösterir. (B) Birkaç Fos benzeri protein dalgası [c-Fos (52 - - 58-kDa izoformları), FosB (46 - - 50-kDa izoformları), osFosB (33-kDa izoformları) ve Fra1 veya Fra2 (40-kDa izoformlarından oluşan) 35 kDa)] çekirdek akumbens ve dorsal striatal nöronlarda kötüye bir ilacın akut uygulanmasıyla uyarılır. Ayrıca indüklenen, ΔFosB'nin (37 – XNUMX kDa) biyokimyasal olarak değiştirilmiş izoformlarıdır; onlar da akut ilaç tatbikatından sonra (düşük seviyelerde olmasına rağmen) indüklenir, ancak stabiliteleri nedeniyle beyinde uzun süre kalırlar. (C) Tekrarlanan (örneğin günde iki kez) ilaç uygulamasında, her bir akut uyaran, her akut uyaran tarafından indüklenen ΔFosB'yi gösteren düşük örtüşen çizgiler kümesi ile belirtilen düşük bir stabil ΔFosB izoformu indüklemektedir. Sonuç, grafikteki artan basamak çizgisi ile gösterilen, kronik bir tedavi süreci boyunca tekrarlanan uyaranlarla birlikte toplam ΔFosB seviyelerinde kademeli bir artıştır.

Kötüye kullanılan ilaçların kronik olarak uygulanmasından sonra çok farklı tepkiler görülür (Şekil 1).. Biyokimyasal olarak değiştirilmiş ΔFosB (moleküler kütle 35 – 37 kDa) izoformları, tekrarlanan ilaca maruz kaldıktan sonra aynı beyin bölgelerinde birikir, oysa diğer tüm Fos ailesi üyeleri (ilk ilaç maruziyetlerine kıyasla daha düşük indüksiyon) tolerans gösterir. Kokain, morfin, amfetamin, alkol, nikotin ve fensiklidin için tFosB'nin bu şekilde biriktiği gözlenmiştir.e (11, 14 – 18). Bu indüksiyonun, bu beyin bölgelerinde (15, 17) bulunan orta dikenli nöronların (35, 37) içerdiği dinoorfin / madde P içeren alt grubu için seçici olduğuna dair bazı kanıtlar vardır. BFosB'nin 1- ila 19-kDa izoformları, bu beyin bölgelerinde (20, 21) içinde aktif ve uzun süreli bir AP-XNUMX kompleksi oluşturmak için ağırlıklı olarak JunD ile dimerize olur. Bu osFosB izoformları, olağanüstü uzun yarı ömürleri (XNUMX) nedeniyle kronik ilaca maruz kalma ile birikir ve bu nedenle ilaç uygulamasının kesilmesinden sonra en az birkaç hafta nöronlarda kalır. Bu ΔFosB izoformlarının hemen erken bir genin (fosB) oldukça stabil ürünleri olduğunu not etmek ilginçtir. BFosB izoformlarının stabilitesi, gen ekspresyonunda ilaca bağlı değişikliklerin nispeten uzun ilaç geri çekilme sürelerine rağmen devam edebildiği yeni bir moleküler mekanizma sağlar.

Çekirdek akümülatörleri, kötüye kullanım ilaçlarının ödüllendirici etkilerinde kritik bir rol oynamasına rağmen, gıda, içecek, cinsiyet ve sosyal etkileşimler (12, 13) gibi doğal takviyelere verilen tepkileri düzenleyerek normal bir şekilde işlev gösterdiğine inanılmaktadır. Sonuç olarak, bu beyin bölgesinin diğer zorlayıcı davranışlardaki (örneğin, patolojik aşırı yeme, kumar, egzersiz, vb.) Olası rolüne büyük ilgi var. Bu sebeple, ΔFosB’in zorlayıcı koşu hayvanı modelinde düzenlenip düzenlenmediğini inceledik. Gerçekten de, ΔFosB'nin stabil 35 - 37-kDa izoformları, seçici çalışma davranışı sergileyen sıçanlarda çekirdek akumbens içerisinde seçici olarak indüklenir. †

Kararlı ΔFosB İzoformlarının Biyokimyasal Kimliği

Yukarıda bahsedildiği gibi, bir kötüye kullanım ilacı veya zorlayıcı koşuşturmanın kronik olarak uygulanmasından sonra biriken BFosB izoformları, 35-37 kDa moleküler kütlesi gösterir. Tek bir ilaca maruz kaldıktan sonra hızla ancak geçici olarak indüklenen ΔFosB'nin 33-kDa izoformundan farklılaştırılabilirler (Şekil 1) (14, 19, 22). Mevcut kanıtlar, 33-kDa izoformunun, daha stabil 35-ila 37-kDa ürünlerini (19, 21) oluşturacak şekilde değiştirilen proteinin doğal şekli olduğunu göstermektedir. Bununla birlikte, kararsız 33-kDa izoformunu stabil 35-ila 37-kDa izoformlarına dönüştüren biyokimyasal modifikasyonun niteliği belirsizliğini korumuştur. Fosforilasyonun sorumlu olabileceği öne sürülmüştür (11). Örneğin, ΔFosB indüksiyonu, striatal bakımından zenginleştirilmiş bir protein (32, 23) olan DARPP-24 içermeyen farelerde zayıflatılır. DARPP-32, protein fosfataz-1 ve protein kinaz A'nın (25, 26) katalitik aktivitesini düzenlediğinden, bu proteinin kararlı ΔFosB izoformlarının normal birikimi için gerekliliği, bu kararlı ürünlerin üretilmesinde fosforilasyonun olası bir rol oynadığını gösterir.

Davranış Plastisitesinde ΔFosB'nin Kötüye Kullanma İlaçlarına Rolü

AddicFosB'nin uyuşturucu bağımlılığındaki rolüyle ilgili görüş, büyük ölçüde ΔFosB'nin, yetişkin hayvanların çekirdeği ve diğer striatal bölgelerinde (27, 28) çekirdeğinde bulunan akrepler ve selektif olarak uyarılabildiği transgenik farelerin çalışmasından kaynaklanmaktadır. Önemli olarak, bu fareler, ilaçların proteini indüklediğine inanılan dikorfin / madde P içeren orta dikenli nöronlarda seçici olarak ΔFosB'yi aşırı eksprese eder. Birçok şekilde kronik ilaca maruz kaldıktan sonra hayvanlara benzeyen ΔFosB aşırı eksprese eden farelerin davranış fenotipi, Tablo 1'te özetlenmiştir. Fareler, akut ve kronik tatbikattan (28) sonra kokaine lokomotorun artan tepkilerini göstermektedir. Ayrıca, kokain ve morfinin yer-koşullandırma deneylerinde (11, 28) ödüllendirici etkilerine karşı daha fazla duyarlılık göstermekte ve ΔFosB'yi aşırı ifade etmeyen alt kat kokulardan daha düşük dozlarda kokain kendi kendine uygulayabilmektedir. Morris su labirentinde (28) kokain ve normal mekansal öğrenmeye duyarlılık. TBu veriler, ΔFosB'nin bir hayvanın kokaine ve belki de diğer kötüye kullanım ilaçlarına olan duyarlılığını arttırdığını ve uyuşturuculara karşı nispeten uzun süreli duyarlılık için bir mekanizma oluşturabileceğini göstermektedir..

Tablo 1

BFosB'in çekirdekte accumbens-dorsalda aracılık ettiği davranışsal plastisitestriatum

Akut ve tekrarlanan kokain uygulamasına cevap olarak artan lokomotor aktivasyonu.

Yer şartlandırma denemelerinde kokaine ve morfine karşı artan tepkiler.

Düşük dozda kokain için kendi kendine tatbikat artışı.

Aşamalı oran analizlerinde kokain için motivasyon artışı.

Alkole artan anksiyolitik tepkiler.

Artan zorlayıcı koşu davranışı.

Refs içindeki verilere dayanarak. 28 ve 29.^{† ‡ §¶}

ΔFosB'in çekirdekte accumbens-dorsal striatumda aracılık ettiği davranışsal plastisite

IEk olarak, ΔFosB'in etkilerinin, bağımlılık süreciyle ilgili daha karmaşık davranışlara karşı ilaç duyarlılığının düzenlenmesinin ötesine geçebileceğine dair ilk kanıtlar vardır. BFosB eksprese eden fareler, progresif oranlı kendi kendine uygulama deneylerinde kokaini kendi kendine yönetmek için daha çok çalışır, suosFosB'nin hayvanları kokainin teşvik edici motivasyonel özelliklerine duyarlı hale getirebileceğini ve böylece uyuşturucu çekilmesinden sonra nüks eğilimi gösterebileceğini vurgulamakΔ osFosB-eksprese eden fareler ayrıca insanlarda alkol alımının artmasıyla ilişkilendirilen bir fenotip olan alkolün anksiyolitik etkilerini de arttırmaktadır. Birlikte, bu erken bulgular osFOSB’in, kötüye kullanımlara karşı artan duyarlılığa ek olarak, uyuşturucu arama davranışını teşvik eden davranışta niteliksel değişiklikler ürettiğini göstermektedir. Bu nedenle, ΔFosB, bağımlı durumun kritik yönlerini başlatmaya ve sürdürmeye yardımcı olan sürekli bir “moleküler anahtar” olarak işlev görebilir. Mevcut araştırma kapsamında önemli bir soru, exposureFosB seviyeleri normale döndükten sonra bile, uzun süreli geri çekilme süreleri sonrasında withFosB birikiminin uyuşturucuya maruz kalma sırasındaki uyuşturucu arama davranışını destekleyip desteklemediğidir.

Yetişkin ucFosB'yi çekirdeğin içinde seçici olarak toplayan ve dorsal striatumun aşırı eksprese ettiği fareler ayrıca kontrol altlığı ile karşılaştırıldığında daha fazla zorlayıcı çalışma sergilerler. † Bu gözlemler, neuroFosB birikiminin bu nöronlar içinde birikmesi ve alışkanlık hatıralarının oluşmasında ve sürdürülmesinde daha genel bir rol oynadığı ihtimalini arttırır. davranışları, belki de bu nöronların çalıştığı sinir devrelerinin etkinliğini güçlendirerek.

BFOSB, çekirdeğin dışındaki bazı beyin bölgelerinde, kokaine kronik olarak maruz kaldıktan sonra aksiller ve dorsal striatum biriktirir. Bunlar arasında öne çıkan bölgeler amigdala ve medial prefrontal korteksdir (15). Mevcut araştırmaların ana amacı, regionsFosB indüksiyonunun bu bölgelerdeki bağımlılık fenotipine katkılarını anlamaktır.

FosB nakavt fareler üzerinde yapılan önceki çalışmalar, bu hayvanların, yukarıda bahsedilen ΔFosB'yi aşırı ifade eden farelerin bulguları ile tutarlı olan, kokainin lokomotor etkilerine karşı duyarlılık geliştiremediğini ortaya çıkarmıştır (22). Bununla birlikte, fosB mutantları, bu diğer bulgularla tutarsız olan, kokainin akut etkilerine karşı artmış duyarlılık göstermiştir. FosB mutantları ile bulguların yorumlanması, bu hayvanların sadece KFosB değil, aynı zamanda tam uzunlukta FosB'den yoksun olması nedeniyle karmaşıktır. Dahası, mutantlar hem beyin boyunca hem de gelişimin ilk aşamalarından itibaren proteinlerden yoksundur. Aslında, daha yeni çalışmalar, FosB aşırı eksprese eden farelerden elde edilen sonuçları desteklemektedir: FosB'nin baskın bir negatif antagonisti olarak hareket eden kesilmiş bir c-Jun mutantının indüklenebilir aşırı ekspresyonu, seçici olarak nükleus accumbens ve dorsal striatum'da kokainin ödüllendirici etkilerine karşı azalmış duyarlılık gösterir. Bu bulgular, yapıcı mutasyonlara sahip farelerden elde edilen sonuçların yorumlanmasında kullanılması gereken uyarıyı vurgular ve yetişkin beynindeki plastisite çalışmalarında indüklenebilir ve hücre tipine özgü mutasyonlara sahip farelerin önemini gösterir.

OsFosB için Hedef Genler

OsFosB bir transkripsiyon faktörü olduğundan, muhtemelen protein, diğer genlerin ekspresyonunda değişiklikler yaparak davranışsal plastikliğe neden olur. BFosB, fosB geninin alternatif bir şekilde eklenmesi ile üretilir ve tam uzunlukta FosB'de mevcut olan C-terminali işlem alanının bir kısmı yoktur. Sonuç olarak, başlangıçta ΔFosB'nin transkripsiyonel bir baskılayıcı (29) olarak işlev görmesi önerildi. Bununla birlikte, hücre kültüründeki çalışmalar açıkça göstermiştir ki;FosB tetikleyebilir veya baskı yapabilir Kullanılan belirli AP-1 sitesine bağlı olarak AP-1 aracılı transkripsiyon (21, 29 – 31). Tam uzunlukta FosB, belirli promotör parçaları üzerinde ΔFosB ile aynı etkileri gösterir, ancak diğerleri üzerinde farklı etkiler yapar. BFosB ve FosB'in bu çeşitli eylemlerinin altında yatan mekanizmaları anlamak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.

Grubumuz, ΔFosB için hedef genleri belirlemek için iki yaklaşım kullandı. Biri aday gen yaklaşımıdır. Başlangıçta α-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolpropiyonik asit (AMPA) glutamat reseptörlerini, akümbens nükleusundaki glutamaterjik aktarımın önemli rolü göz önüne alındığında varsayılan hedefler olarak kabul ettik. Bugüne kadar yapılan çalışmalar, belirli bir AMPA glutamat reseptör alt birimi olan GluR2'nin, ΔFosB için gerçek bir hedef olabileceğini göstermiştir (Şekil 2). GluR2 ekspresyonu, ancak diğer AMPA reseptör alt birimlerinin ekspresyonu değil, FosB'nin (28) aşırı ekspresyonu üzerine nükleus accumbens'te (ancak dorsal striatumda değil) artar ve dominant bir negatif mutantın ekspresyonu, kokainin proteini indükleme kabiliyetini zayıflatır. Ek olarak, GluR2 geninin promotörü, ΔFosB'yi bağlayan bir konsensüs AP-1 bölgesi içerir (28). Viral aracılı gen transferinin kullanılmasıyla nükleus akümbensinde GluR2'nin aşırı ekspresyonu, bir hayvanın kokainin ödüllendirici etkilerine karşı duyarlılığını arttırır, böylece ΔFosB eksprese eden farelerde görülen fenotipin bir kısmını taklit eder (28). GluR2'nin indüksiyonu, kronik kokain uygulamasından sonra nükleus akümbens nöronlarının AMPA reseptör agonistlerine karşı azalmış elektrofizyolojik hassasiyetini açıklayabilir (32), çünkü GluR2 içeren AMPA reseptörleri azaltılmış genel iletkenlik ve düşük Ca2 + geçirgenliği gösterir. Bu nöronların uyarıcı girdilere daha az yanıt vermesi daha sonra kötüye kullanılan bir ilaca verilen tepkileri artırabilir. Bununla birlikte, çekirdek akümbendeki dopaminerjik ve glutamaterjik sinyallerin bağımlılık davranışını düzenleme yolları bilinmemektedir; bu, henüz mevcut olmayan bir sinirsel devre düzeyinde anlayış gerektirecektir.

Şekil 2

AMPA glutamat reseptör alt birimi GluR2, ΔFosB için varsayılan bir hedeftir. GluR2'nin ΔFosB aracılı indüksiyonunun nukleus akümbens nöronlarının fizyolojik tepkisini nasıl değiştirebileceği ve kötüye kullanım ilaçlarına duyarlı tepkilere yol açabileceği gösterilmiştir. Bu şemaya göre, kötüye kullanım ilaçları akut pekiştirici etkilerini nükleus accumbens nöronlarının inhibisyonu yoluyla üretir. Tekrarlanan maruziyetle, ilaçlar GluR2 dahil çok sayıda hedef geni düzenleyen ΔFosB'yi indükler. Bu, AMPA reseptörlerinin (AMPA-R) GluR2 alt birimini içeren nükleus akümbens nöronları üzerindeki oranını artırır, bu da genel AMPA akımının azalmasına ve Ca2 + akımının azalmasına neden olur. Bu azaltılmış uyarılabilirlik, nöronları ilaçların akut inhibitör etkilerine ve dolayısıyla ilaçların güçlendirici etkilerine daha duyarlı hale getirebilir..

BFosB için diğer olası hedef, dynorphin'i şifreleyen gendir. Daha önce de belirtildiği gibi, dynorphin, ΔFosB indüksiyonu gösteren orta dikenli nöronlar accumbens nükleus alt kümesinde ifade edilir.. Dynorphin, hücreler arası bir geri besleme döngüsünde işlev görüyor gibi gözüküyor: salınımı, çekirdekteki dumbaminerjik sinir terminallerinde bulunan κ opioid reseptörleri ve ayrıca ventral tegmental alandaki hücre gövdeleri ve dendritlerinde bulunan κ opioid reseptörleri vasıtasıyla orta sivri nöronları bozan dopaminerjik nöronları inhibe ediyor (Şekil. 3) (33 – 35). Bu fikir, bir tor reseptör agonistinin, bu iki beyin bölgesinin birine uygulanmasından sonra, ilaç ödülünü azaltma kabiliyeti ile tutarlıdır.d (35).

RworkFosB ΔFosB indüksiyonunda görülen ödül mekanizmalarının geliştirilmesine katkıda bulunabilecek toFosB’in dynorphin ifadesini azalttığını göstermiştir. İlginç bir şekilde, ilaçla düzenlenmiş bir başka transkripsiyon faktörü olan CREB (cAMP tepki elemanı bağlayıcı protein) (2, 3) ters etki uygular: Çekirdekte dynorphin ekspresyonunu indükler, kokain ve morfinin kabarma özelliklerini azaltır ve azaltır (4). **

Bçünkü CREB'nin ilaca bağlı aktivasyonu, ilaç verildikten sonra hızlı bir şekilde dağıldığından, CREB ve CREFosB tarafından böyle bir dynorphin düzenlemesi, negatif duygusal semptomlar ve erken fazlarda baskılanan duyarlılığın azalmasıyla, yoksunluğun erken ve geç aşamalarında meydana gelen karşılıklı davranış değişikliklerini açıklayabilir. geri çekilme ve sonraki zaman noktalarında baskın olan ilaçların ödüllendirici ve teşvik edici motivasyonel etkilerine karşı duyarlılık.

Şekil 3

Dynorphin ΔFosB için varsayılan bir hedeftir. Gösterilen dynorphin (DYN) eksprese eden bir nükleus accumbens (NAc) GABAerjik projeksiyon nöronu sınıfına zarar veren bir ventral tegmental alan (VTA) dopamin (DA) nöronudur. Dynorphin, bu devrede bir geri bildirim mekanizmasına hizmet eder: NAc nöronlarının terminallerinden salınan dynorphin, DA terminallerinin sinir terminallerinde bulunan κ opioid reseptörlerine ve DA nöronlarının hücre gövdelerine işlevini engellemek üzere etki eder. ΔFosBdynorphin ekspresyonunu inhibe ederek, bu geri besleme döngüsünü aşağı doğru düzenleyebilir ve kötüye kullanılan ilaçların ödüllendirici özelliklerini artırabilir. CREB'nin bu sistem üzerindeki karşılıklı etkisi gösterilmemiştir: CREB dynorphin ekspresyonunu arttırır ve böylece kötüye kullanılan ilaçların ödüllendirici özelliklerini hafifletir (4). GABA, γ-aminobütirik asit; DR, dopamin reseptörü; VEYA, opioid reseptörü.

ΔFosB için hedef genleri tanımlamak için kullanılan ikinci yaklaşım, DNA mikrodizi analizini içerir. ΔFosB'nin indüklenebilir aşırı ekspresyonu, akümbens çekirdeğindeki çok sayıda genin ekspresyonunu artırır veya azaltır (36). Şimdi bu genlerin her birini ΔFosB'nin fizyolojik hedefleri olarak doğrulamak ve bağımlılık fenotipine katkılarını anlamak için önemli bir çalışmaya ihtiyaç duyulmasına rağmen, önemli bir hedefin Cdk5 (sikline bağımlı kinaz-5) olduğu görülmektedir. Bu nedenle, Cdk5 başlangıçta mikrodiziler kullanılarak düzenlenmiş ΔFosB olarak tanımlanmış ve daha sonra kronik kokain uygulamasından sonra nükleus akümbens ve dorsal striatumda indüklendiği gösterilmiştir (37). ΔFosB, cdk5 genini, genin promoterinde bulunan bir AP-1 bölgesi aracılığıyla aktive eder (36). Bu veriler birlikte, kokainin bu beyin bölgelerinde ΔFosB yoluyla Cdk5 ekspresyonunu indüklediği bir şemayı destekler. Cdk5 indüksiyonu, en azından kısmen, protein fosfataz-32 inhibitöründen Cdk37 tarafından fosforilasyonu üzerine protein kinaz A inhibitörüne dönüştürülen DARPP-1 (5) 'nin artan fosforilasyonu yoluyla dopaminerjik sinyali değiştiriyor gibi görünmektedir (26).

Suistimal İlaçlarına “Kalıcı” Plastisitenin Arabuluculmasında ΔFosB'in Rolü

OsFosB sinyali nispeten uzun ömürlü olmasına rağmen, kalıcı değildir. OsFosB, yavaş yavaş bozulur ve belirli davranışsal anormallikler çok daha uzun süreler boyunca sürmesine rağmen, 1 – 2 ay boyunca ilaç geri çekilmesinden sonra beyinde artık tespit edilemez. Bu nedenle, ΔFosB kendi başına bu semipermanent davranışsal anormalliklere aracılık edemez gibi görünmektedir. Bağımlılıkla ilgili son derece istikrarlı davranışsal değişikliklerin altında yatan moleküler adaptasyonların bulunmasındaki zorluk, öğrenme ve hafıza alanındaki zorluklarla benzerlik göstermektedir. Her ne kadar zarif hücresel ve moleküler öğrenme ve hafıza modelleri olsa da, son derece kararlı davranışsal hafızaları hesaba katacak kadar uzun ömürlü olan moleküler ve hücresel adaptasyonları belirlemek mümkün olmamıştır. Nitekim, ΔFosB, yetişkin beyninde sadece uyuşturucu kullanımına yanıt olarak değil, aynı zamanda (lezyonları içermeyen) diğer herhangi bir karışıklığa tepki olarak meydana geldiği bilinen en uzun ömürlü adaptasyondur. Bu tutarsızlığı hesaba katmak için hem bağımlılık hem de öğrenme ve bellek alanlarında iki öneri geliştirilmiştir.

Bir olasılık, expressionFosB veya diğer transkripsiyon faktörleri (örneğin, CREB) aracılığındakiler gibi gen ifadesinde daha geçici değişikliklerin olması, nöronal morfoloji ve sinaptik yapıda daha uzun ömürlü değişikliklere aracılık edebilir. Örneğin, dendritik dikenlerin yoğunluğunda bir artış (özellikle iki başlı dikenlerde bir artış) glutamaterjik sinapsların etkinliğinin artması hipokampal piramidal nöronlarda uzun süreli güçlenme sırasında (38 – 40) ve çekirdek akumbensin (41) orta dereceli sivri nöronlarının aracılık ettiği kokaine karşı artan davranışsal duyarlılığa paraleldir. Bu yapısal değişikliklerin, davranışta son derece istikrarlı değişiklikleri hesaba katacak kadar uzun ömürlü olup olmadığı bilinmemektedir, bununla birlikte, ikincisi en az 1 ay boyunca uyuşturucu geri çekilmesi için devam etmektedir. Son kanıtlar, ΔFosB'nin ve onun Cdk5'in uyarılması, çekirdeklerin akumbensindeki sinaptik yapıdaki ilaca bağlı değişikliklerin bir aracısı olması ihtimalini arttırmaktadır. ‡‡ Dolayısıyla, bir Cdk4 inhibitörünün çekirdeğe akıtılması, Bu bölgedeki dendritik omurga yoğunluğunu artırmak için tekrarlanan kokaine maruz kalma yeteneği. Bu, beyinde zenginleştirilmiş Cdk5'in sinirsel yapı ve büyümeyi düzenlediği görüşü ile tutarlıdır (bkz. Ref. 5 ve 36). Her ne kadar kanıtlanmış olmasa da, nöronal morfolojideki bu gibi değişikliklerin ΔFosB sinyalinin kendisini geçebileceği mümkündür.

Şekil 4

Dendritik yapının kötüye kullanım ilaçları ile düzenlenmesi. Akümbens çekirdeğinde ve prefrontal kortekste kokain ile gözlemlendiği gibi, kötüye kullanım ilacına kronik olarak maruz kaldıktan sonra bir nöronun dendritik ağacının genişlemesi gösterilmiştir (41). Büyütme alanları, aktive sinir terminalleri ile birlikte meydana geldiği varsayılan dendritik dikenlerde bir artış gösterir. Dendritik omurga yoğunluğundaki bu artışa, ΔFosB ve bunun sonucunda Cdk5'in indüksiyonu aracılık edebilir (metne bakınız). Bazı öğrenme modellerinde gözlemlenenlere benzer olan dendritik yapıdaki bu tür değişiklikler (örneğin, uzun vadeli kuvvetlendirme), kötüye kullanım ilaçlarına veya çevresel ipuçlarına karşı uzun süreli duyarlılaştırılmış tepkilere aracılık edebilir. [Ref izni ile çoğaltılmıştır. 3 (Telif Hakkı 2001, Macmillian Magazines Ltd.)].

Diğer bir olasılık, bir transkripsiyon faktörünün geçici indüksiyonunun (örn. ΔFosB, CREB) olmasıdır. Kromatinin modifikasyonu yoluyla gen ekspresyonunda daha kalıcı değişikliklere neden olurn. Bu ve diğer birçok transkripsiyon faktörlerinin, gen (42) yakınındaki histonların sırasıyla asetilasyonunu veya deasetilasyonunu teşvik ederek bir hedef genin transkripsiyonunu aktive ettiği veya baskıladığına inanılmaktadır. Her ne kadar histonların bu şekilde asetilasyonu ve deaketilasyonu çok hızlı bir şekilde görünse de, ΔFosB veya CREB'nin histon asetilasyonunu kontrol eden enzimatik makinede daha uzun süreli adaptasyonlar üretmesi mümkündür. OsFosB veya CREB, gelişim sırasında meydana gelen gen transkripsiyonundaki kalıcı değişikliklerde yer alan diğer kromatinin (örn., DNA veya histon metilasyonu) modifikasyonlarını düzenleyerek gen ekspresyonunda daha uzun ömürlü değişiklikleri teşvik edebilir (bakınız ref. . Her ne kadar bu olasılıklar spekülatif kalsa da, bir kötüye kullanım ilacına (veya bazı diğer rahatsızlıklara) geçici adaptasyonların esasen yaşam boyu davranışsal sonuçlara yol açtığı bir mekanizma sağlayabilirler.

Referanslar

↵
1. Nestler EJ,
2. BT umut,
3. Widnell KL

(1993) Nöron 11: 995 – 1006.

CrossRef Medline ağ Bilim

↵
1. Berke JD,
2. Hyman SE

(2000) Nöron 25: 515 – 532.

CrossRef Medline ağ Bilim

↵
1. Nestler EJ

(2001) Nat Rev Neurosci 2: 119 – 128.

CrossRef Medline ağ Bilim

↵
1. Carlezon WA Jr,
2. Thome J,
3. Olson VG,
4. Lane-Ladd SB,
5. Brodkin ES,
6. Hiroi N,
7. Duman RS,
8. Neve RL,
9. Nestler EJ

(1998) Bilim 282: 2272 – 2275.

Özet / ÜCRETSİZ Tam Metin

1. O'Donovan KJ,
2. Tourtellotte ÇG,
3. Millbrandt J,
4. Baraban JM

(1999) Trendler Neurosci 22: 167 – 173.

CrossRef Medline Web of Science

↵
1. Mackler SA,
2. Korutla L,
3. Cha XY,
4. Koebbe MJ,
5. Fournier KM,
6. Bowers MS,
7. Kalivas PW

(2000) J Neurosci 20: 6210 – 6217.

Özet / ÜCRETSİZ Tam Metin

↵
1. Morgan JI,
2. Curran T

(1995) Trendler Neurosci 18: 66 – 67.

CrossRef Medline Web of Science

↵
1. Genç ST
2. Porrino LJ,
3. Iadarola MJ

(1991) Proc Natl Acad Sci ABD 88: 1291 – 1295.

Özet / ÜCRETSİZ Tam Metin

1. Graybiel AM,
2. Moratalla R,
3. Robertson HA

(1990) Proc Natl Acad Sci ABD 87: 6912 – 6916.

Özet / ÜCRETSİZ Tam Metin

1. B umut
2. Kosofsky B,
3. Hyman SE,
4. Nestler EJ

(1992) Proc Natl Acad Sci ABD 89: 5764 – 5768.

Özet / ÜCRETSİZ Tam Metin

↵
1. Kelz MB,
2. Nestler EJ

(2000) Curr Opin Neurol 13: 715 – 720.

CrossRef Medline ağ Bilim

↵
1. Koob GF,
2. Sanna PP,
3. Bloom FE

(1998) Nöron 21: 467 – 476.

CrossRef Medline ağ Bilim

↵
1. Bilge RA

(1998) Uyuşturucu Alkol Bağımlılığı 51: 13 – 22.

CrossRef Medline ağ Bilim

↵
1. BT umut,
2. Nye HE,
3. Kelz MB,
4. Öz DW,
5. Iadarola MJ,
6. Nakabeppu Y,
7. Duman RS,
8. Nestler EJ

(1994) Nöron 13: 1235 – 1244.

CrossRef Medline Web of Science

↵
1. Nye H,
2. BT umut,
3. Kelz M,
4. Iadarola M,
5. Nestler EJ

(1995) J Pharmacol Exp Ther 275: 1671 – 1680.

Özet / ÜCRETSİZ Tam Metin

1. Nye HE,
2. Nestler EJ

(1996) Mol Farmakol 49: 636 – 645.

↵
1. Moratalla R,
2. Elibol B,
3. Vallejo M,
4. Graybiel AM

(1996) Nöron 17: 147 – 156.

CrossRef Medline ağ Bilim

↵
1. Pich EM,
2. Pagliusi SR,
3. Tessari M,
4. Talabot-Ayer D,
5. Hooft van Huijsduijnen R,
6. Chiamulera C

(1997) Bilim 275: 83 – 86.

Özet / ÜCRETSİZ Tam Metin

↵
1. Chen JS,
2. Nye HE,
3. Kelz MB,
4. Hiroi N,
5. Nakabeppu Y,
6. BT umut,
7. Nestler EJ

(1995) Mol Farmakol 48: 880 – 889.

↵
1. Hiroi N,
2. Kahverengi J,
3. H,
4. Saudou F,
5. Vaidya VA,
6. Duman RS,
7. Greenberg ME,
8. Nestler EJ

(1998) J Neurosci 18: 6952 – 6962.

Özet / ÜCRETSİZ Tam Metin

↵
1. Chen J,
2. Kelz MB,
3. BT umut,
4. Nakabeppu Y,
5. Nestler EJ

(1997) J Neurosci 17: 4933 – 4941.

Özet / ÜCRETSİZ Tam Metin

↵
1. Hiroi N,
2. Kahverengi J,
3. Haile C,
4. H,
5. Greenberg ME,
6. Nestler EJ

(1997) Proc Natl Acad Sci ABD 94: 10397 – 10402.

Özet / ÜCRETSİZ Tam Metin

↵
1. Fienberg AA,
2. Hiroi N,
3. Mermelstein P,
4. Song WJ,
5. Snyder GL,
6. Nishi A,
7. Cheramy A,
8. O'Callaghan JP,
9. Miller D
10. Cole DG,
11. ve ark.

(1998) Bilim 281: 838 – 842.

Özet / ÜCRETSİZ Tam Metin

↵
1. Hiroi N,
2. Feinberg A,
3. Haile C,
4. Greengard P,
5. Nestler EJ

(1999) Eur J Neurosci 11: 1114 – 1118.

CrossRef Medline ağ Bilim

↵
1. Greengard P,
2. Allen PB,
3. Nairn AC

(1999) Nöron 23: 435 – 447.

CrossRef Medline ağ Bilim

↵
1. Bibb JA,
2. Snyder GL,
3. Nishi A,
4. Yan Z,
5. Meijer L,
6. Fienberg AA,
7. Tsai LH,
8. Kwon YT,
9. Girault JA,
10. Czernik AJ,
11. ve ark.

(1999) Doğa (Londra) 402: 669 – 671.

CrossRef Medline

↵
1. Chen JS,
2. Kelz MB,
3. Zeng GQ,
4. Sakai N,
5. Steffen C,
6. Shockett PE,
7. Picciotto M,
8. Duman RS,
9. Nestler EJ

(1998) Mol Farmakol 54: 495 – 503.

Özet / ÜCRETSİZ Tam Metin

↵
1. Kelz MB,
2. Chen JS,
3. Carlezon WA,
4. Fısıltı K,
5. Gilden L,
6. Beckmann AM,
7. Steffen C,
8. Zhang YJ,
9. Marotti L,
10. Öz SW,
11. ve ark.

(1999) Doğa (Londra) 401: 272 – 276.

CrossRef Medline

↵
1. Dobrazanski P,
2. Noguchi T,
3. Kovary K,
4. Rizzo CA,
5. Lazo PS,
6. Bravo R

(1991) Mol Celi Biol 11: 5470 – 5478.

Özet / ÜCRETSİZ Tam Metin

1. Nakabeppu Y,
2. Nathans D

(1991) Celi 64: 751 – 759.

CrossRef Medline ağ Bilim

↵
1. Yen J,
2. Bilgelik RM,
3. Tratner I
4. Verma IM

(1991) Proc Natl Acad Sci ABD 88: 5077 – 5081.

Özet / ÜCRETSİZ Tam Metin

↵
1. Beyaz FJ,
2. Hu XT,
3. Zhang XF,
4. Kurt ME

(1995) J Pharmacol Exp Ther 273: 445 – 454.

Özet / ÜCRETSİZ Tam Metin

↵
1. Hyman SE

(1996) Nöron 16: 901 – 904.

CrossRef Medline Web of Science

1. Kreek MJ

(1997) Farmakol Biyokimya Davranışı 57: 551 – 569.

CrossRef Medline ağ Bilim

↵
1. Shippenberg TS,
2. Rea W

(1997) Farmakol Biyokimya Davranışı 57: 449 – 455.

CrossRef Medline ağ Bilim

↵
1. Chen JS,
2. Zhang YJ,
3. Kelz MB,
4. Steffen C,
5. Ang ES,
6. Zeng L,
7. Nestler EJ

(2000) J Neurosci 20: 8965 – 8971.

Özet / ÜCRETSİZ Tam Metin

↵
1. Bibb JA,
2. Chen JS,
3. Taylor JR,
4. Svenningsson P,
5. Nishi A,
6. Snyder GL,
7. Yan Z,
8. Sagawa ZK,
9. Nairn AC,
10. Nestler EJ,
11. ve ark.

(2001) Doğa (Londra) 410: 376 – 380.

CrossRef Medline

↵
1. Luscher C,
2. Nicoll RA,
3. Malenka RC,
4. Muller D

(2000) Nat Neurosci 3: 545 – 550.

CrossRef Medline ağ Bilim

1. Malinow R,
2. Mainf ZF,
3. Hayashi Y

(2000) Curr Opin Neurobiol 10: 352 – 357.

CrossRef Medline ağ Bilim

↵
1. Scannevin RH,
2. Huganir RL

(2000) Nat Rev Neurosci 1: 133 – 141.

CrossRef Medline ağ Bilim

↵

Robinson, TE & Kolb, B. (1999) (1997) Avro. J. Neurosci.11, 1598-1604.

↵
1. Carey M,
2. Smale ST

(2000) Ökaryotlarda Transkripsiyon Düzenlemesi (Cold Spring Harbor Lab. Press, Plainview, NY).

Google Akademik'te Ara

↵
1. Spencer VA,
2. Davie JR

(1999) Gen 240: 1 – 12.

CrossRef Medline ağ Bilim

Facebook
Twitter
Google+
CiteULike
Lezzetli
Digg
Mendeley

HighWire Bu makaleye atıfta bulunan basın-yayınlanmış makaleler

Doğal ve İlaç Ödülleri, Anahtar Bir Arabulucu Olarak {Delta} FosB ile Ortak Sinir Plastisite Mekanizmaları Yasası J. Neurosci. 2013 33 (8) 3434-3442
- Özet
- Tam Metin (HTML)
- Tam Metin (PDF)
İlaçlar, Suç ve Hedonik Allostasisin Epigenetiği Çağdaş Ceza Adalet Dergisi 2012 28 (3) 314-328
Özet
Tam Metin (PDF)
Özet
Tam Metin (HTML)
Tam Metin (PDF)
Özet
Tam Metin (HTML)
Tam Metin (PDF)
Özet
Tam Metin (HTML)
Tam Metin (PDF)
Özet
Tam Metin (HTML)
Tam Metin (PDF)
Özet
Tam Metin (HTML)
Tam Metin (PDF)
Özet
Tam Metin (HTML)
Tam Metin (PDF)
Özet
Tam Metin (HTML)
Tam Metin (PDF)
Özet
Tam Metin (HTML)
Tam Metin (PDF)
Özet
Tam Metin (HTML)
Tam Metin (PDF)
Özet
Tam Metin (HTML)
Tam Metin (PDF)
Özet
Tam Metin (HTML)
Tam Metin (PDF)
Özet
Tam Metin (HTML)
Tam Metin (PDF)
Özet
Tam Metin (PDF)
Özet
Tam Metin (HTML)
Tam Metin (PDF)
Özet
Tam Metin (HTML)
Tam Metin (PDF)
Özet
Tam Metin (HTML)
Tam Metin (PDF)
Özet
Tam Metin (HTML)
Tam Metin (PDF)
Özet
Tam Metin (HTML)
Tam Metin (PDF)
Özet
Tam Metin (HTML)
Tam Metin (PDF)
Özet
Tam Metin (HTML)
Tam Metin (PDF)
Özet
Tam Metin (HTML)
Tam Metin (PDF)
Özet
Tam Metin (HTML)
Tam Metin (PDF)
Özet
Tam Metin (HTML)
Tam Metin (PDF)
Özet
Tam Metin (HTML)
Tam Metin (PDF)
Özet
Tam Metin (HTML)
Tam Metin (PDF)
Özet
Tam Metin (HTML)
Tam Metin (PDF)
Özet
Tam Metin (HTML)
Özet
Tam Metin (HTML)
Tam Metin (PDF)
Özet
Tam Metin (HTML)
Tam Metin (PDF)
Özet
Tam Metin (HTML)
Tam Metin (PDF)
Özet
Tam Metin (HTML)
Tam Metin (PDF)
Özet
Tam Metin (HTML)
Tam Metin (PDF)
Morfin E Yirmi Altı Benzeri Transkripsiyon Faktörü-1 / Serum Tepki Faktörü Yolu'nu, Dorsal Kök Ganglia Nöronlarından Elde Edilen F1 Hücrelerindeki Ekstraselüler Sinyale Düzenlenmiş Kinazlar 2 / 11 ile Aktive Eder J. Pharmacol. Exp. Ther. 2012 342 (1) 41-52
Ağ Geçidi İlacı için Moleküler Mekanizma: Nikotin ile Başlayan Epigenetik Değişiklikler Kokain ile Üretilen Gen Genetiği Bilimsel Transl Med 2011 3 (107) 107ra109
Farelerde Orta Beyin Dopamin Nöronlarında VGLUT2 Kaybolduktan Sonra Artan Sakaroz ve Kokain Kendi Kendine Uygulanması ve Cue ile İndüklenmiş İlaç J. Neurosci. 2011 31 (35) 12593-12603
Kronik aralıklı hipoksi, kan basıncı ve merkezi otonomik bölgelerde FosB / {Delta} FosB ifadesini artırır. Am. J. Physiol. Regul. İntegr. Zorunlu. Physiol. 2011 301 (1) R131-R139
GPR37 / PAEL reseptörünün yokluğu striatal Akt ve ERK2 fosforilasyonunu, {Delta} FosB ekspresyonunu ve amfetamin ve kokainin şartlı yer tercihini bozar FASEB J. 2011 25 (6) 2071-2081
İlk Alkol Maruziyet Süresi ve Moleküler Toleransın Kalıcılığı Arasındaki İlişki Belirgin Olarak Lineer Değildir J. Neurosci. 2011 31 (7) 2436-2446
In Vivo Bioluminescence, Renovasküler Hipertansiyonlu Farelerin Paraventriküler Çekirdeğinde Redoks Düzenlemeli Aktivatör Protein-1 Aktivasyonunu Gösterdi Hipertansiyon 2011 57 (2) 289-297
{Delta} FosB'in Striatal Aşırı Ekspresyonu, Kronik Levodopa'nın Neden Olduğu İstemsiz Hareketleri Üretiyor J. Neurosci. 2010 30 (21) 7335-7343
Büyük Psikotik Bozukluklarda Çevresel Etkilerin Epigenetik Aracılığı Şizofr Boğa 2009 35 (6) 1045-1056
Canlı Beyinlerde Amfetamine Kronik Maruz Kalmanın Spesifik Tespiti İçin DNA Tabanlı MRI Probları J. Neurosci. 2009 29 (34) 10663-10670
Kokain Çeken Sıçanlarda Değişen Dendritik Omurga Plastisitesi J. Neurosci. 2009 29 (9) 2876-2884
Drosophila'daki Aşırı İfade Ekranı, APK-3 Bağımlı Gelişim Plastisitesinin Düzenleyicisi olarak GSK-1 {beta} / shaggy'nin Nöronal Rollerini Belirledi Genetik 2008 180 (4) 2057-2071
Transkripsiyon MRG: Yaşayan Beynin Yeni Bir Görünümü Sinirbilimci 2008 14 (5) 503-520
Orbitofrontal Korteks İçindeki {Delta} FosB İndüksiyonu, Kokainin Neden Olduğu Bilişsel İşlev Bozukluğuna Hoşgörü Sunuyor J. Neurosci. 2007 27 (39) 10497-10507
Glial hücre çizgisi türevli nörotrofik faktör mutant farelerde metamfetamin arayışı davranışının eski haline getirilmesinde kalıcılık FASEB J. 2007 21 (9) 1994-2004
{Delta} Nucleus Accumbens'teki FosB, Gıda Takviyeli Enstrümantal Davranış ve Motivasyonu Düzenliyor J. Neurosci. 2006 26 (36) 9196-9204
Fosforilasyonla {Delta} FosB Stabilitesinin Düzenlenmesi. J. Neurosci. 2006 26 (19) 5131-5142
Dopamin D1 Reseptör İçeren Hücrelerde Mutant NMDA Reseptörlerinin İfadesi Kokain Hassasiyetini Önler ve Kokain Tercihini Düşürür J. Neurosci. 2005 25 (28) 6651-6657
D1 Dopamin Reseptörleri, Aralıklı Morfin İdaresi Sonrası Sıçan Striatumunda {Delta} FosB İndüksiyonunu Modüle Ediyor J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005 314 (1) 148-154
Yüksek Gönüllü Tekerlekli Koşu Aktivitesi İçin Seçilmiş Farelerin Nörobiyolojisi İntegr. Zorunlu. Biol. 2005 45 (3) 438-455
Supraoptik çekirdek ve lamina terminalis bölgesinde su yoksunluğu ve rehidrasyonun c-Fos ve FosB boyaması üzerine etkileri Am. J. Physiol. Regul. İntegr. Zorunlu. Physiol. 2005 288 (1) R311-R321
Osteoblastlarda Mekanik Stresle FosB / {Delta} FosB Geninin Transkripsiyonel İndüksiyonu J Biol Chem 2004 279 (48) 49795-49803
Kronik Stres Sonrası Ödülle İlgili Beyin Yapılarında {Delta} FosB'nin İndüksiyonu J. Neurosci. 2004 24 (47) 10594-10602
Sim1 gen dozajı, farelerde artan diyet yağlarına karşı homeostatik besleme tepkisini düzenler Am. J. Physiol. Endokrınol. Metab. 2004 287 (1) SINAVI SINIRI
Hidrostatik basınca tepki olarak insan optik sinir başı astrositlerinde gen ekspresyonunun DNA mikroarray analizi Physiol. Genomics 2004 17 (2) 157-169
Superoksit Santral Sinir Sistemi Aktivasyonunda ve Miyokard İnfarktüsünün Neden Olduğu Kalp Yetersizliğinin Sempatekseksitasyonunda Yer Almaktadır Circ. Res. 2004 94 (3) 402-409
Tekrarlayan dopaminerjik uyarıma nöroadaptasyonda Adenosin A2A reseptörleri: Parkinson hastalığında diskinezilerin tedavisi için çıkarımlar Nöroloji 2003 61 (90116) S74-81
Kurbağada Fos Bağlantılı Proteinlerin Sitoplazmik ve Nükleer Lokalizasyonu, Rana esculenta, Testis: İnvovo ve Gonadotropin Bırakan Bir Hormon Agonistinin İn Vitro Direkt İn Vitro Etkisi Biol. Reproof. 2003 68 (3) 954-960
Periadolesan Fareler Kokain ve Amfetamine Tepki Olarak Gelişmiş Delta FosB Yükselişini Gösterdi J. Neurosci. 2002 22 (21) 9155-9159
Delta FosB Tekerlek Koşusunu Düzenliyor J. Neurosci. 2002 22 (18) 8133-8138
Çekirdekteki CREB aktivitesi, duygusal uyarıcılara davranışsal tepkilerin kapısını tutan kabuk kontrollerini engeller. Proc. Natl. Acad. Sci. ABD 2002 99 (17) 11435-11440
Psikojenomik: Bağımlılığı Anlama Olanakları J. Neurosci. 2001 21 (21) 8324-8327