YORUMLAR: Stres kaynaklı deltafosb indüksiyonu ile çekirdek akumbensini hassaslaştıran deltafosb indüksiyonu arasındaki farkları açıklar.
Biol Psikiyatri. 2012 Jan 1; 71 (1): 44-50. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.08.011. Epub 2011 Eylül 29.
Muschamp JW, Nemeth CL, Robison AJ, Nestler EJ, Carlezon WA Jr.
Kaynak
Psikiyatri Anabilim Dalı, Harvard Tıp Fakültesi, McLean Hastanesi, 115 Mill Street, Belmont, MA 02478, ABD.
Özet
Olayın Arka Planı
Transkripsiyon faktörü ΔFosB'nin artmış ifadesi, özellikle ödül ve motivasyonla ilişkili beyin alanlarında (örneğin, nükleus accumbens [NAc]), kötüye kullanılan ilaçlara tekrar tekrar maruz kalmaya eşlik eder. BFosB'un hedef genler üzerindeki ısrarcı etkileri, bağımlılığı karakterize eden davranışsal adaptasyonların geliştirilmesinde ve ifade edilmesinde önemli bir rol oynayabilir. Bu çalışma, BFosB'un beyin ödüllendirme sisteminin ödüllendirici ve önleyici ilaçlara olan duyarlılığını nasıl etkilediğini incelemektedir.
Yöntemler
Striatal bölgelerde (NAc ve dorsal striatum dahil) inducFosB'nin indüklenebilir aşırı ekspresyonu ile transgenik farelerde kokainin etkilerini değerlendirmek için intrakraniyal kendi kendine stimülasyon (ICSS) paradigmasını kullandık. Lateral hipotalamik uyarıcı elektrotlarla implante edilmiş fareler, uyarmanın ödüllendirici olacağı frekansı belirlemek için ICSS için 'oran-frekans' prosedürü kullanılarak eğitildi (eşik).
Sonuçlar
Kokain etkilerinin doz etkisi analizi, ΔFosB'yi aşırı eksprese eden farelerin, littermat kontrollerine kıyasla ilacın ödüllendirici (eşik düşürücü) etkilerine karşı artan hassasiyet gösterdiğini ortaya koydu. İlginç bir şekilde, ΔFosB'yi aşırı eksprese eden fareler ayrıca, bunların depresif yan etkilerine (eşik yükseltici) etkilerine karşı daha az duyarlıydı. U50488kemirgenlerde disfori ve stres benzeri etkilere neden olduğu bilinen bir kappa-opioid agonisti.
Sonuç
Bu veriler riaFosB'nin striatal bölgelerde indüklenmesinin iki önemli davranışsal sonucu vardır - ilaç ödülüne karşı duyarlılığı arttırmış ve isteksizliğe karşı duyarlılığı azalmış - strese karşı dirençli olmanın yanı sıra bağımlılığa karşı savunmasızlık belirtileri gösteren karmaşık bir fenotip üretmiştir.
Anahtar Kelimeler: transkripsiyon faktörü, çekirdek accumbens, beyin stimülasyonu ödülü, bağımlılık, esneklik, stres, model, fare
TANITIM
Kötüye kullanım ilaçlarına maruz kalmak, fos çekirdeğin nöronlarındaki aile transkripsiyon faktörleri accumbens (NAc; 1), uyuşturucu arama ve diğer motive olmuş davranışlarda yer alan bir yapı (2-5). Fos-ailesi proteinlerin çoğu ilaca maruz kalmayı takiben geçici olarak eksprese edilirken, bu etki kronik dozajlama ile zayıflatılır. FosB Gen, bozulmaya karşı dirençlidir ve tekrarlanan ilaca maruz kalma ile birikir (6, 7). Şimdi, ynFosB'nin dynorfin / madde içindeki P-pozitif orta dikenli nöronlar içindeki ekspresyonundaki kalıcı yükselmelerin, bağımlılığın karakteristik davranışlarını geliştirmek için suistimal ilaçlarına karşı hassasiyeti ve kırılganlığın artmasına yol açan bir nöroadaptasyon olduğuna dair önemli kanıtlar bulunmaktadır. (8, 9). Gerçekten de, kokain, bu nöronlarda indüklenebilir, hücre spesifik expressFosB aşırı ekspresyonuna sahip transgenik farelerde, kontrol farelerinde olduğundan daha düşük dozlarda şartlı yer tercihleri belirler (10). Ek olarak, BFosB-aşırı eksprese edici fareler, düşük dozlarda intravenöz kokain kendi kendine tatbikatı elde eder ve ilerleyici oranlı takviye programları ((ilerici oran takvimlerinde) kokain infüzyonları için daha fazla çaba harcarlar (yani daha yüksek 'sınır değerler' gösterir)11). Birlikte, bu veriler NAc'de yükselmiş ΔFosB'nin kokainin ödüllendirici etkilerine duyarlılığı arttırdığını göstermektedir.
Tekrarlanan fiziksel kısıtlama stresi veya sosyal yenilgi stresi gibi çeşitli kronik stres formları da NAc ve diğer bazı beyin bölgelerinde ΔFosB'yi indükler (12-14). Bu indüksiyon, dikorfin / madde P- ve enkefalin eksprese eden orta dikenli nöronlarda kabaca eşit olarak görülür. Çünkü NAc’deki yüksek BFosB seviyeleri de doğal ödüllere duyarlılığı arttırmaktadır (15-17) bu veriler, kronik stresin bazı olumsuz (disforik) etkilerini dengeleyebilecek telafi edici bir yanıtı yansıtabilir. Bu olasılık, kronik sosyal yenilgiye stresine maruz kalan vahşi tip farelerin NAc'deki ΔFosB seviyeleri ile farelerin strese zararlı davranışsal tepkileri gösterme derecesi arasında güçlü bir korelasyon gösterdiği deneylerle desteklenmektedir. Bu veriler aynı kokaine aşırı duyarlılık gösteren ΔFosB-aşırı eksprese eden farelerin aynı çizgisinin aynı zamanda kronik sosyal yenilgi stresine daha az duyarlılık gösterdiği deneylerle tamamlanmaktadır (14). Bu haliyle, NAc'de ΔFosB'nin artmış ifadesinin strese ('esneklik') direnç gösterdiği görülmektedir.
Beyin kappa-opioid reseptörü (KOR) sistemlerinin stresin motivasyonel yönlerinde önemli bir rol oynadığına dair kanıtlar vardır. KOR agonistlerinin yönetimi insanlarda disfori oluşturur (18, 19ve kemirgenlerde çok çeşitli depresif etkilere (20-24). Daha da önemlisi, KOR agonistleri stresin belirli yönlerini taklit edebilir (25-28). Bunun meydana gelebileceği bir mekanizma, stres peptidi kortikotropin salma faktörü (CRF) ile KOR'ler için endojen ligand olan dynorphin arasındaki etkileşimlerdir (29): Stresin önleyici etkileri, CRF reseptörünün aracılık ettiği dinorfin salınımının uyarılması ve daha sonra KOR'ların uyarılması nedeniyle ortaya çıkar (30, 31). Bu mekanizmayı destekleyen KOR antagonistleri stresin etkilerini engeller (20, 25, 32-35). Toplu olarak, bu bulgular KOR agonistlerinin çalışmalarının, kemirgenlerde strese cevap veren beyin mekanizmaları hakkında önemli bilgiler sağlayabildiğini göstermektedir.
Mevcut çalışmalar, yüksek ofFosB ekspresyonunun, her ikisine de oldukça hassas olan tek bir davranışsal tahlil kullanarak intrakraniyal kendi kendine stimülasyon (ICSS) paradigması kullanılarak, ödüllendirici ve önleyici uyaranlara karşı duyarlılığının nasıl etkilendiğini daha ayrıntılı bir şekilde değerlendirmek için tasarlanmıştır. Bu testte, fareler, yanal hipotalamusta implante edilmiş elektrotlar vasıtasıyla elektriksel stimülasyonu ödüllendirici kendi kendine uygular. Kötüye kullanılan ilaçlar, yanıt veren (“eşikler”) devam eden stimülasyon miktarlarını azaltırken, insanlarda anhedonia veya disfori üreten tedaviler (örneğin, ilaç geri çekilmesi, antipsikotik maddeler, anti-manik maddeler, kappa-opioid reseptörü [KOR] agonistleri, stres) ICSS eşiklerini yükselterek, daha önce yanıt vermeyi sürdüren stimülasyon miktarlarının tedavi sonucu artık etkili olmadığını gösterir (inceleme için bkz. 36). Bu nedenle, ICSS, ödülü artıran, ödülü azaltan veya isteksizliği artıran manipülasyonlara karşı hassastır. Ödüllendirici ve önleyici uyaranlara karşı duyarlılığı değerlendirmek için tek bir davranış analizinin kullanılması, transgenik farelerde özellikle avantajlıdır, çünkü cevap gereksinimlerindeki test değişkenliği ve veri yorumlamasını karmaşıklaştırabilecek tedavi geçmişi arasındaki standart bir test koşulları ve parametreleri seti sağlar. Dynorphin / madde P-eksprese eden orta dikenli NAc nöron nöronları ve dorsal striatumda yüksek expressionFosB ekspresyonu olan farelerin, KOR agonistinin strese benzer (aversif) etkilerine karşı duyarlılığın azalmasının eşlik ettiği, kokainin ödüllendirici etkilerine karşı duyarlılığının arttığını bulduk U50488Bağımlılığa karşı kırılganlığı arttırılmış ancak strese karşı dayanıklılığı arttıran belirtileri gösteren bir fenotip üretilmesi.
MALZEMELER VE YÖNTEMLER
Hayvanlar
ΔFosB (23A çizgisi) eksprese eden toplam 11 ile indüklenebilir, bitransgenik erkek fareler, bir tetrasiklin ile regüle edilmiş gen ekspresyon sistemi (37). NSE-tTA ve TetOP-ΔFosB transgenlerini taşıyan erkek fareler doksisiklin (DOX, 100 ug / ml; Sigma, St. Louis MO) içeren su üzerinde büyütüldü. Deneyler, striatumun dynorphin-pozitif nöronları içindeki TetOp aracılı ΔFosB transgen ekspresyonunda stabil bir 13 kat artışına izin vermek için 7 farelerinin DOX'ten çıkarılmasından sekiz hafta sonra başladı (bkz., Fosil-ON; 10, 37, 38). Deney süresi boyunca on bir fare DOX üzerinde kaldı ve bir kontrol grubu (Kontrol) oluşturdu. Fareler, en az 57 nesiller için bir C6BL / 12 fonuna geri çaprazlanmış ve ayrı ayrı yerleştirilmiş çöplerdir. ad libitum 12 saat ışıkta yiyecek ve suya erişim (7: 00 AM - 7: 00 PM) döngüsü. Ek olarak, NSE-tTA transgenini taşıyan 9 fareleri sadece ikinci bir kontrol grubu olarak kullanıldı; DOX üzerinde büyütüldüler, daha sonra deney yapmadan önce (OFF-DOX) ~ 8 hafta boyunca DOX'tan çıkarıldılar. Prosedürler, 1996 Ulusal Sağlık Enstitüleri (NIH) uyarınca gerçekleştirildi. Laboratuar Hayvanlarının Bakımı ve Kullanımı İçin Rehber ve McLean Hospital'daki Kurumsal Hayvan Bakım ve Kullanım Komitesi'nin onayı ile.
İmmünohistokimya
Transgen aşırı ekspresyonu, FosB (immünohistokimyası ile doğrulandı)İncir. 1). Bitransgenik fareler öldürüldü ve 0.1 M fosfat tamponlu salin ve% 4% paraformaldehit ile traskardiyal olarak perfüze edildi. Daha sonra beyinler çıkarıldı, postfixed ve daha önce tarif edildiği gibi donduruldu (14, 38). Doku, koronal düzlemde 30 mm bölümlere dilimlenmiş ve bir FosB antikoru (SC-48, Santa Cruz Biyoteknoloji, Santa Cruz, CA) kullanılarak immüno-lekelenmiş bölümler. FosB pozitif hücrelerin görselleştirilmesinde Diaminobenzidin boyama kullanılmıştır. Görüntüler bir Zeiss Imager 1 görüntü kontrast mikroskobu kullanılarak elde edildi ve Axiovison yazılımı (Carl Zeiss USA, Peabody, MA) kullanılarak dijital olarak yakalandı.
RansFosB'nin aşırı ekspresyonunu gösteren bitrangenik farelerden gelen temsili mikrograflar. FosB için nükleer etiketleme, doksisiklin (sol panel) üzerinde tutulan kontrol farelerinde, doksisiklin verilmemiş olanlardan (sağ) daha düşüktür. ac = ön commisure; NAc'yi ...
EKES
Farelere (25-28 g), bir ketamin-ksilazin karışımının (80-10 mg / kg; Sigma) enjeksiyonu ile anestezi uygulandı ve stereotaktik olarak medial ön beyin demetine (MFB; Brexma'dan, AP: −1.9, ML: −0.8, DV: dura4.8, Paxinos ve Franklin, 2 atlasına göre dura'nın altındand ed., 2001). Bir haftalık iyileşme süresinden sonra, fareler günlük bir saatlik seanslarda beyin stimülasyonuna cevap vermek için eğitildi (39). Stimülasyon akımı, arka arkaya 60 günlerinde kararlı yanıt vermeyi (6 ± 3 yanıtları / dak) destekleyen en düşük değere ayarlandı. Bu değer “minimum akım” olarak kabul edildi ve bu yaklaşım, stimülasyonun ödüllendirici etkilerine bazal duyarlılıkta mutasyona bağlı farklılıkları tanımlamak için daha önce kullanıldı (40). Her fare için minimum akım ölçüldükten sonra sabit tutuldu. Daha sonra farelere, azalan düzende sunulan 15 stimülasyon frekanslarından birine cevap vermelerine izin verildi (0.05 log10 birim adımlar) onbeş 50 sn denemeleri sırasında. Denemeler, koşullu olmayan stimülasyonun verildiği bir 5 ikinci üssü ile takip edildi, ardından yanıtlamanın takviye edilmediği bir 5 saniye zaman aşımı takip edildi. Her bir 15 denemesi seti (veya “pass”) sunuldu ve her bir 50 sn denemesi sırasında cevap verildi. 3 – 4 haftalık eğitim süresi boyunca, kullanılan frekans aralığı, farelerin 6 geçişlerinde (7 eğitim süresi boyunca) en yüksek 6-90 frekansları üzerinden stabil yanıt vermesi için ayarlandı. Yanıt vermeyi destekleyen en düşük frekans (ICSS eşiği veya 'theta-zero'), en uygun analizin en küçük kareler dizisi kullanılarak hesaplandı (36, 41). Hayvanların stabil ortalama ICSS eşiklerine sahip olduğu gözlemlendiğinde (ardışık 10 günlerinde ±% 5), ilaç işlemlerinin ICSS eşiği üzerindeki etkisi ölçüldü.
Uyuşturucu testi
Kokain HC1 ve (±) -trans-U50488 metansülfanoat (Sigma),% 0.9 salin içinde çözülmüş ve bir 10 ml / kg hacminde IP enjekte edilmiştir. 3 yoluyla yanıt verilen fareler, ilaç tedavisinden hemen önce geçer ve temel (eşik ve maksimum tepki oranı) parametrelerini elde etmek için ikinci ve üçüncü geçişten itibaren eşik değerlerinin ortalaması alınır. Her fare daha sonra bir ilaç veya araç enjeksiyonu aldı ve enjeksiyonlardan hemen sonra 15 dakika boyunca test edildi. Bitransgenik farelere, kokain dozları (0.625-10 mg / kg) verildi veya U50488 (0.03 – 5.5 mg / kg) artan sırada. OFF-DOX fareleri yalnızca kokain aldı. Her ilaç tedavisi, farenin önceki tedavilerden geri kazanılmasını sağlamak ve şartlandırılmış ilaç etkilerini en aza indirmek için önceki gün araçla yapılan bir testi takip etti. Kokain ve kokain arasında iki hafta ara verildi. U50488 deneyler. Yukarıdaki gibi, kararlı bazik tepki göstermeyen hayvanlar dışlandı. Grup farklılıkları kullanılarak analiz edildi t-test (minimum akım ölçüsü), ANOVA'lar (ilaç tedavilerinin eşik ve maksimum oran üzerindeki etkileri); önemli etkiler kullanılarak daha da analiz edildi Post hoc testleri (Dunnett testi). Her durumda, ilaçla tedavi edilen şartlarda, araçla tedavi edilen durumdaki ortalamadan farklı olmayacak olan boş hipoteze dayanarak karşılaştırmalar yapılmıştır. Çünkü kokainin ICSS'de ödül eşiklerini düşürdüğü bilinmektedir (42), kokainin ödül eşiklerini düşüreceği hipotezine dayanarak araçla kıyaslamalar yapıldı. Tersine, çünkü kappa agonistlerinin ICSS’de ödül eşiklerini yükselttikleri gösterilmiştir (23), araçlarla karşılaştırılan hipoteze dayanarak karşılaştırmalar yapılmıştır. U50488 benzer şekilde ödül eşiklerini de yükseltecektir. Elektrot yerleşimleri histoloji ile doğrulandı (İncir. 2).
Temsilci mikrograf ICSS için elektrot yerleşimini uyarıyor (ok). LHA = yanal hipotalamik alan; fx = fornix. Ölçek çubuğu = 250 µm.
SONUÇLAR
OsFosB aşırı ifade ve minimum akım önlemleri
Tüm fareler hızlı bir şekilde ICSS davranışı edinmiş ve MFB uyarımı için yüksek oranlarda cevap vermiştir. Stripatumda ΔFosB ve NAc (ΔFosB-ON) aşırı eksprese eden fareler ve DOX (Kontrol; t(22)= 0.26, anlamlı değil [ns]) (İncir. 3) Bu, genetik manipülasyonun kendisinin, bazal koşullar altında yanal hipotalamik stimülasyonun ödüllendirici etkisine duyarlılığı üzerinde bir etkisi olmadığını gösterir.
Uyarılabilir ΔFosB aşırı ifadesinin, ICSS'yi desteklemek için gereken minimum akım üzerinde etkisi yoktur. Saçılma grafiği, tek tek farelerde (dolu daireler) sağlam ICSS davranışını (60 ± 6 yanıtları / dk) desteklemek için gereken ortalama minimum akımı (barlar) gösterir. ...
OsFosB aşırı ifade ve kokain etkileri
Kokain azaldı, tüm fare gruplarında ortalama ICSS eşikleri, ICSS oranı-frekans fonksiyonlarında sola kaymalara neden oldu (Şekil 4A, B). BFosB-ON fareleri, kokainin ödüllendirici etkilerine karşı daha hassastır: bir 2 yollu tekrarlanan ANOVA'nın ortalama ICSS eşikleri üzerindeki ölçümü, kokain dozunun ana etkilerini ortaya çıkardı (F(5,65)= 11.20, P<0.01) ve DOX tedavisi (F(1,13)= 6.23, P<0.05), ancak doz × DOX etkileşimi yok (F(5,65)= 0.87, ns). Önceden planlanmış kontrastlar (Dunnett'in testleri) her grupta salin aracı tedavisi ile ΔFosB-ON farelerinin (n= 8), ICSS eşiğinde ≥1.25 mg / kg dozlarında önemli düşüşler gösterdi, oysa Kontrol (ON-DOX) farelerinde önemli etkiler üretmek için bir 10 mg / kg dozu gerekti (Şekil 4C). Bir 2-yönlü tekrarlanan ölçümler ANOVA'yı maksimum yanıt oranları üzerinde ölçüyor kokain dozunun önemli bir ana etkisi olduğunu gösterdi (F(5,65)= 3.89, P<0.05). Her grupta salin aracı tedavisi ile önceden planlanmış kontrastlar, kokainin ΔFosB-ON farelerinde 5 mg / kg dozlarda hız artırıcı etkiler ürettiğini, Kontrol farelerinde herhangi bir dozda etki olmadığını ortaya koymuştur (Şekil 4D). DOX tedavisinin ana etkisi yoktu (F(1,13)= 1.56, ns), ne de bir doz × DOX etkileşimi yoktu (F(5,65)= 0.43, ns). Tek başına DOX tedavisi, test edilen kokain dozuna (10 mg / kg) cevap verme üzerinde hiçbir etkiye sahip değildi çünkü Kontrol ve OFF-DOX grupları ödül eşiklerinde farklılık göstermedi (Şekil 4C, iç metin; t(14)= 0.27, ns) veya maksimum yanıtlama oranları (Şekil 4D, iç metin; t(14)= 0.34, ns).
İndüklenebilir ΔFosB aşırı ekspresyonu, kokainin ödüllendirici etkilerine duyarlılığı arttırır. (A, B) Her gruptaki tek tek temsili fareler için hız-frekans fonksiyonları, her iki grupta da ΔFosB-ON’da daha büyük olan sola kaymalarını gösterir. ...
OsFosB aşırı ifade ve U50488 etkileri
KOR agonisti U50488 Kontrol farelerinde ortalama ICSS eşiklerinin artması, bu grubun hız-frekans fonksiyonunda sağa kaymalara neden olurken, ΔFosB-ON fareleri ilaca duyarsızdı (Şekil 5A, B). Bir 2 yollu tekrarlanan ölçümler ANOVA'nın ortalama ICSS eşiklerinde ilaç dozunun temel etkilerini gösterdi (F(6,60)= 3.45, P<0.01), DOX tedavisi (F(1,10)= 18.73, P<0.01) ve önemli bir doz × DOX etkileşimi (F(6,60)= 2.95, P Hoc sonrası Testler (Dunnett testi) tuzlu taşıtlara kıyasla, U50488 (5.5 mg / kg), Kontrol farelerinde (n= 4) fakat ΔFosB-ON farelerde etkisi yoktu (Şekil 5C). Ek olarak, bu dozdaki gruplar arasında anlamlı bir fark vardı. Bir 2-way tekrarlı ölçümler ANOVA'yı maksimum yanıt oranları üzerinde ölçtüler.F(6,60)= 1.95, ns) veya DOX tedavisi (F(1,10)= 4.66, ns [P= 0.06]) ne de bir doz × DOX etkileşimi yoktu (F(6,60)= 1.31, ns) (Şekil 5D). Bu veriler U50488 Test edilen koşullar altında cevap vermeyi önemli ölçüde etkilememiştir.
İndüklenebilir ΔFosB aşırı ifadesi, anhedonik etkilerini engeller. U50488. (A, B) Her gruptaki tek tek temsili fareler için hız-frekans fonksiyonları doğru göstermektedir ...
TARTIŞMA
NAc ve diğer striatal bölgelerde indüklenebilir ΔFosB aşırı baskısı olan farelerin, kokainin ödüllendirici etkilerine karşı daha duyarlı ve KOR agonistinin prodepresif etkilerine karşı daha az duyarlı olduğunu gösterdik. U50488 normal farelere kıyasla.
Bu veriler, ΔFosB’in ilaç ödülü ve stresteki rolü hakkındaki mevcut literatürle tutarlıdır ve onu birkaç önemli şekilde genişletmektedir. BFosB aşırı ifadesinin uyuşturucu ödülü kullanılan yer koşullandırma veya kendi kendine ilaç verme paradigmaları üzerindeki etkileri ile ilgili önceki çalışmalar (10, 11). ICSS deneylerinden elde edilen veriler, bu çalışmayı, ilaçların beyin ödüllendirme devrelerinin duyarlılığı üzerindeki etkisinin 'gerçek zamanlı' bir endeksini sağlayarak tamamlamaktadır. Yabani tip farelerde yapılan çalışmalar farmakolojik manipülasyonların artabileceğini (örneğin kokain) veya azaltabildiğini (örneğin, U50488MFB stimülasyonunun ödüllendirici etkisi (24); Böylece ICSS, bir hayvan ilaç tedavisinin etkisi altındayken, hedonik durumu ölçmek için bir yöntem sağlar. İnsanlarda ödüllendirici veya rahatsız edici olduğu bilinen ilaçlar, kemirgen ICSS'de zıt (yani daha düşük ve daha yüksek eşikler) çıktılar ürettiğinden, paradigma, bu durumları, düşük kendi kendine uygulama oranlarının sağlayabileceği ilaç kendi kendine verilebildiğinden daha güvenilir bir şekilde ayırabilir doygunluğu veya aversif etkilerin ortaya çıktığını gösterir (36). Ek olarak, ICSS, ilaç tedavilerinin, genellikle ilaç ödülünü incelemek için kullanılan klasik koşullandırma paradigmalarında (yani, koşullandırma koşulu) kullanılan öğrenilmiş yanıtların geliştirilmesi ve ifadesi üzerinde yapabileceği potansiyel rahatsızlıkları önler.
ICSS eşik verilerimiz, ΔFosB indüksiyonunun kokainin ödüllendirici etkilerini arttırdığını açıkça göstermektedir, çünkü ilaç, aşırı ekspresyonun indüklenmemiş alt kontrollerde olduğundan daha düşük dozlarda ICSS eşiklerinde önemli düşüşler üretmektedir. BFosB-ON farelerinin de yüksek dozlarda kokaine maksimum cevap verme oranlarında artış gösterdiği gerçeği, ΔFosB aşırı ekspresyonunun ICSS eşikleri üzerindeki etkisinin, yüksek lokomotor aktivitesi veya yanıt kabiliyetlerinin bir eseri olması olasılığını artırır (43). Bu, birkaç nedenden dolayı olası değildir. İlk olarak, teta-0'i ölçmek için analiz yöntemimiz, stimülasyonun ödüllendirici olduğu frekansı tahmin etmek için en uygun en küçük kareler hattını kullanır. Regresyon algoritması aşırı değerleri düşürdüğü için, yanıt kabiliyetlerinde tedavinin neden olduğu değişikliklere minimum düzeyde duyarlıdır; Buna karşılık, tek başına yanıt kabiliyetlerindeki değişiklikler, farmakolojide bir ED-50'e benzer bir ölçüm olan M-50 kullanılırken eşiklerde yapay kaymalara neden olabilir (bkz. 36, 41, 44, 45). İkincisi, bazal değerlerin üzerindeki maksimum yanıt oranlarındaki artışlar, sadece en yüksek kokain dozlarında belirgindir; SSFosB-ON hayvanlarının ICSS eşik değerlerinin kontrollerden önemli ölçüde düşük olduğu seviyelerden iki kat daha yüksektir. Son olarak, BFosB'nin ICSS eşikleri üzerindeki etkilerinin, mutasyonun spesifik olmayan aktive edici etkileri nedeniyle olması durumunda, farelerin, MFB stimülasyonunun kendisinin etkilerine karşı daha büyük duyarlılık göstermesi beklenebilir, bu, destekleme oranlarını desteklemek için daha düşük bir ortalama minimum akım olarak ortaya çıkar. 60 ± 6 yanıtının / dakika veya araçla yapılan muameleyi takiben bazal maksimum yanıt oranlarındaki artışlarla. Bu etkilerin hiçbiri hakkında kanıt bulamadık. Birlikte, bu bulgular ΔFosB aşırı ekspresyonunun hem ödüllendirici (düşük ila yüksek dozlarda) hem de uyarıcı (sadece yüksek dozlarda) kokainin etkilerine karşı yüksek hassasiyete neden olduğunu göstermektedir. Benzer bir etki paterni daha önce farelerde mani benzeri işaretler üreten bir mutasyona sahip olarak rapor edilmiştir (40).
İlginç bir şekilde, BFosB aşırı ekspresyonu, eşik yükseltici, depresif etkilerini ortadan kaldırdı. U50488. BenKOR agonist tedavisi olarak, stresin bazı etkilerini taklit edebilir25-28) bu bulgu, esnekliğin varsayılan bir işaretidir; Gerçekten de, ΔFosB aşırı ekspresyonu, kronik sosyal yenilgi stresinin sükroz tercihi ve sosyal etkileşim üzerindeki depresif benzeri etkilerine karşı dayanıklılık ile ilişkilendirilmiştir. (14, 46).
Stres dynorphin ifadesini yükseltir (47, 48) ve KOR antagonistleri, antidepresan benzeri ve anti-stres benzeri etkiler üretir (20, 32, 47, 49). Dahası, strese eşlik eden hipotalamik-hipofiz-adrenal eksen aktivasyonunun önleyici bileşeni, yüzme stresi veya kortikotrofin salma faktörü ile bağlantılı ipuçlarına karşı şartlandırmaya karşı şartlandırılmasının, KOR antagonistleri veya dinorfin geninin knockout tarafından bloke edilmesi nedeniyle, dynorphin aracılı (30). Bu deneylerde kullanılan fareler, striatum dynorphin nöronlarında seçici ΔFosB aşırı ekspresyonu gösterir.. Bu da bu nöronlardaki dynorphin ekspresyonunu azaltır (38Beyin KOR sistemlerinin temel işlevlerini azaltması beklenen bir etki. Ek olarak, KOR aktivasyonu dopamin (DA; 22, 50), ICSS'yi desteklemede bütünleyici bir rol oynadığı bilinen bir verici (51-53bu etki kısmen partFosB aşırı eksprese eden farelerin neden kokain ödülüne karşı artan hassasiyet gösterdiğini de açıklayabilir. Bu farelerin, harici KOR agonistlerinin prodepresif benzeri etkilerine karşı duyarsızlığı ile birlikte zayıflatılmış dynorphin tonunu içermesi gerçeği, mutasyonun beyindeki “anti-ödül” sistemlerini dengeleyebilen daha geniş bir nöroadaptaton seti üretme olasılığını artırıyor (54).
Kötüye kullanım ilaçlarına kronik maruz kalmanın neden olduğu veya strese bağlı olsun, ΔFosB ve dynorphin indüksiyonu karşıt nöroadaptasyonlar olarak görülebilir. OsFosB, çeşitli farmakolojik ve doğal ödüllere duyarlılığı olumlu yönde etkiliyor gibi görünmektedir (10, 11, 15). Bununla birlikte, dynorphin-KOR sistemi, insanlarda ve laboratuar hayvanlarında anhedonia, disfori ve isteksizlik içeren prodepresif benzeri durumları indüklemektedir. (19, 21, 35, 55).
Patolojik olmayan koşullar altında, bu adaptasyonlar birbirlerini dengeleyebilir ve hedonik ton üzerindeki dış etkileri telafi eden homeostatik benzeri bir tepkiyle sonuçlanabilir. NAc orta dikenli nöronların uyarılabilirliğinin ruh hali durumuna göre farklılıklar gösterdiğine dair kanıtlar ışığında (14, 56, 57,FosB, GluR2'in daha fazla ekspresyonu yoluyla bu hücrelerin uyarılabilirliğini azaltarak disfori indükleyici stresörlere karşı koruyucu etkiler gösterebilir. (10GluR2 içeren kalsiyum geçirmeyen AMPA reseptörlerinin oluşumunu destekleyen () 58).
Buna karşılık, dynorphin veya KOR agonistleri, kötüye kullanılan ilaçlara maruz kalmaya eşlik eden yüksek DA düzeylerini azaltabilir (59). İnsanlarda bağımlılık ve depresyon sıklıkla eşlik eder ve yaşam stresi ile çöker.60-62). Buna karşılık, BFosB aşırı eksprese eden farelerin fenotipi, artan ilaç arayışlarından biridir ancak stresin depresif etkilerine karşı dirençlidir. Bu ayrışmanın altında yatan mekanizmalar belirsizdir, ancak bu fareler tarafından gösterilen sınırlı BFosB aşırı ifadesi modelinden kaynaklanıyor olabilir. Yüksek striatal ΔFosB ve sonraki dynorphin'deki düşüşler, ilaca maruz kalma ve strese eşlik eden sayısız nöroadaptasyondan sadece ikisidir (63, 64). Bu nedenle, bağımlılığın ve depresyonun eşlik eden belirtileriyle sonuçlanan değişiklikleri tam olarak çoğaltmaları pek mümkün değildir.. Bu çalışmaların yalnızca ΔFosB'nin etkilerini ele aldığını ve normal şartlar altında kötüye kullanım ve stres ilaçlarına maruz kalmanın, burada çalışılmayan diğer Fos ailesi proteinlerinin ifadesinde tam uzunluklu FosB de dahil olmak üzere daha geçici artışlara neden olduğunu vurgulamak da önemlidir.9).
Özetle, bu genetik manipülasyonun kokainin ödüllendirici etkilerini arttırdığını göstermek için ΔFosB'yi aşırı eksprese eden transgenik farelerde ICSS kullandık. Bunun KOR aktivasyonunun prodepresif etkilerine karşı direnç gösterdiğini de bulduk. U50588. Dynorphin-KOR sistemi stresin duygusal sonuçlarının önemli bir aracısı olduğu için, bu veriler ΔFosB'in stres duyarlılığına eşzamanlı olarak yanıt verirken aynı zamanda ödül hassasiyetini arttırdığı hipotezi ile de tutarlıdır. Bu nedenle, ΔFosB ifadesinin arttırılması bazı koşullar altında esnekliği artırabilir.
TEŞEKKÜR
Bu çalışma, Ulusal Uyuşturucu Bağımlılığı Enstitüsü ve Ulusal Ruh Sağlığı Enstitüsü (DA026250 - JWM, MH51399 ve DA008227 - EJN ve MH063266 - WAC) tarafından desteklenmiştir.
Dipnotlar
Yayıncının Sorumluluk Reddi Beyanı: Bu, yayına kabul edilmiş, düzenlenmemiş bir el yazmasının PDF dosyasıdır. Müşterilerimize bir hizmet olarak el yazmasının bu ilk sürümünü sunuyoruz. Makalede, nihai alıntı şeklinde yayınlanmadan önce ortaya çıkan kanıtın kopyalanması, dizilmesi ve incelenmesi yapılacaktır. Lütfen, üretim sürecinde içeriği etkileyebilecek hataların ve dergiye uygulanan tüm yasal feragatlerin tespit edilebileceğini unutmayın.
AÇIKLAMA / İLGİ ÇATIŞMALARI
Geçen 3 yıllarında, Dr. Carlezon, HUYA Biosciences ve Myneurolab.com'dan tazminat almıştır. Bu raporda açıklanan çalışma ile ilgili olmayan birkaç patent ve patent başvurusu bulunmaktadır. Çıkar çatışması olarak algılanabilecek hiçbir kişisel finansal varlık bulunmamaktadır. Nestler, PsychoGenics ve Merck Research Laboratories'in danışmanıdır. Muschamp, Dr. Robison ve Bayan Nemeth, biyomedikal finansal müdahale veya potansiyel çıkar çatışması bildirmemiştir.
REFERANSLAR
1. B umut, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Hemen erken gen ekspresyonu ve sıçan çekirdeğindeki AP-1 bağlanmasının düzenlenmesi kronik kokain tarafından uyarılır. Proc Natl Acad Sci US A. 1992; 89: 5764 – 5768. [PMC ücretsiz yazı] [PubMed]
2. Mogenson GJ, Jones DL, Yim CY. Motivasyondan eyleme: limbik sistem ile motor sistem arasındaki fonksiyonel arayüz. Prog Neurobiol. 1980; 14: 69-97. [PubMed]
3. Carlezon WA, Jr, Thomas MJ. Biyolojik ödül ve isteksizlik substratları: bir çekirdek, aktivite hipotezini tetikler. Neuropharmacology. 2009; 56 Tamamlayıcı 1: 122 – 132. [PMC ücretsiz yazı] [PubMed]
4. Pennartz CM, Büyük HJ, Lopes ve Silva FH. Çekirdek, işlevsel olarak farklı nöronal toplulukların bir kompleksi olarak toplanır: davranışsal, elektrofizyolojik ve anatomik verilerin entegrasyonu. ProgNeurobiol. 1994; 42: 719-761. [PubMed]
5. Pierce RC, Vanderschuren LJ. Alışkanlığı öldürmek: Kokain bağımlılığında kökleşmiş davranışların sinirsel temeli. Neurosci Biobehav Rev. 2010; 35: 212 – 219. [PMC ücretsiz yazı] [PubMed]
6. Umut BT, Nye HE, Kelz MB, Öz DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, et al. Beyinde kronik kokain ve diğer kronik tedaviler tarafından değiştirilmiş Fos benzeri proteinlerden oluşan uzun ömürlü bir AP-1 kompleksinin uyarılması. Nöron. 1994; 13: 1235-1244. [PubMed]
7. Chen J, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Hope BT, vd. Delta FosB ve FosB benzeri proteinlerin elektrokonvülsif nöbet ve kokain tedavisi ile düzenlenmesi. Mol Pharmacol. 1995; 48: 880-889. [PubMed]
8. McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. ΔFosB: Beyinde uzun süreli adaptasyon için moleküler bir anahtar. Moleküler Beyin Araştırmaları. 2004; 132: 146-154. [PubMed]
9. Nestler EJ. Transkripsiyonel bağımlılık mekanizmaları: ΔFosB'in rolü. Kraliyet Toplumunun Felsefi İşlemleri B: Biyolojik Bilimler. 2008; 363: 3245-3255. [PMC ücretsiz yazı] [PubMed]
10. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, vd. Beyindeki deltaFosB transkripsiyon faktörünün ekspresyonu, kokaine duyarlılığı kontrol eder. Doğa. 1999; 401: 272-276. [PubMed]
11. Colby CR, Fısıldayan K, Steffen C, Nestler EJ, Öz DW. DeltaFosB'nin striatal hücre tipine spesifik aşırı ekspresyonu, kokain için teşvikleri arttırır. J Neurosci. 2003; 23: 2488-2493. [PubMed]
12. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, vd. Kronik stres sonrası ödülle ilgili beyin yapılarında deltaFosB'nin uyarılması. J Neurosci. 2004; 24: 10594-10602. [PubMed]
13. Nikulina EM, Arrillaga-Romany I, Miczek KA, Hammer RP., Jr Sıçanlarda tekrarlanan sosyal mağlubiyet stresinden sonra mezokortikokimyasal yapılarda uzun süreli değişim: mu-opioid reseptörü mRNA ve FosB / DeltaFosB immünoaktivitesinin zaman süreci. Eur J Neurosci. 2008; 27: 2272-2284. [PMC ücretsiz yazı] [PubMed]
14. Vialou V, Robison AJ, LaPlant QC, Covington HE, Dietz DM, Ohnishi YN, vd. Beyin ödüllendirme devrelerinde FOSB, strese ve antidepresan tepkilerine karşı esnekliğe aracılık eder. Doğa Sinirbilimi. 2010; 13: 745-752. [PMC ücretsiz yazı] [PubMed]
15. Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, vd. FosB'in Çekirdekte Taklit Etmesinin Doğal Ödülle İlgili Davranış Üzerindeki Etkisi. Sinirbilim Dergisi. 2008; 28: 10272-10277. [PMC ücretsiz yazı] [PubMed]
16. Çit VL, Çakra Varty S, Nestler EJ, Meisel RL. Çekirdeklerdeki Delta FosB aşırı ekspresyonu, Suriyeli dişi hamsterlarda cinsel ödülü arttırır. Genlerin Beyin Davranışı. 2009; 8: 442-449. [PMC ücretsiz yazı] [PubMed]
17. Pitchers KK, Frohmader KS, Vialou V, Mouzon E, Nestler EJ, Lehman MN, vd. Çekirdekteki accumbens'teki DeltaFosB, cinsel ödülün etkilerini güçlendirmek için kritik öneme sahiptir. Genlerin Beyin Davranışı. 2010; 9: 831-840. [PMC ücretsiz yazı] [PubMed]
18. Pfeiffer A, Brantl V, Herz A, Emrich HM. Kappa opiat reseptörlerinin aracılık ettiği psikhotomezi. Bilim. 1986; 233: 774-776. [PubMed]
19. Wadenberg ML. Spiradolinin özelliklerinin gözden geçirilmesi: güçlü ve seçici bir kappa-opioid reseptörü agonisti. CNS Drug Rev. 2003; 9: 187 – 198. [PubMed]
20. Mague SD. Sıçanlardaki Zorla Yüzme Testinde kappa-Opioid Reseptör Antagonistlerinin Antidepresan Benzeri Etkileri. Farmakoloji ve Deneysel Terapötikler Dergisi. 2003; 305: 323-330. [PubMed]
21. Todtenkopf MS, Marcus JF, Portoghese PS, Carlezon WA., Jr Kappa-opioid reseptör ligandlarının sıçanlarda intrakraniyal kendi kendine stimülasyona etkileri. Psikofarmakoloji (Berl) 2004; 172: 463 – 470. [PubMed]
22. Carlezon WA, Jr, Beguin C, DiNieri JA, Baumann MH, Richards MR, Todtenkopf MS, vd. Kappa-opioid reseptörü agonisti salvinorin A'nın sıçanlarda davranış ve nörokimya üzerindeki depresif etkisi. J Pharmacol Exp Ther. 2006; 316: 440-447. [PubMed]
23. Tomasiewicz H, Todtenkopf M, Chartoff E, Cohen B, Carlezonjr W. Kappa-Opioid Agonisti U69,593 Beyin Uyarım Ödülünün Kokaine Bağlı Gelişimini Engeller. Biyolojik Psikiyatri. 2008; 64: 982-988. [PMC ücretsiz yazı] [PubMed]
24. Dinieri JA, Nemeth CL, Parsegian A, Carle T, Gurevich VV, Gurevich E, vd. Çekirdek içindeki accampens cAMP yanıt elemanı-bağlayıcı protein fonksiyonunun indüklenebilir bozulması ile farelerde ödüllendirici ve önleyici ilaçlara duyarlılık değiştirildi. J Neurosci. 2009; 29: 1855-1859. [PMC ücretsiz yazı] [PubMed]
25. McLaughlin JP, Marton-Popovici M, Chavkin C. Kappa opioid reseptör antagonizması ve prodinorfin gen bozulması, stresin neden olduğu davranış yanıtlarını bloke eder. J Neurosci. 2003; 23: 5674-5683. [PMC ücretsiz yazı] [PubMed]
26. McLaughlin JP, Kara BB, Li S, Pintar JE, Chavkin C. Kappa opioid reseptörlerinin U50,488 taklitçileri tarafından önceden aktif hale getirilmesi, kokain mekanı tercih şartlandırmasını güçlendirmek için tekrarlanan yüzme stresini taklit eder. Nöropsikofarmakoloji. 2006; 31: 787-794. [PMC ücretsiz yazı] [PubMed]
27. McLaughlin JP, Li S, Valdez J, Chavkin TA, Chavkin C. Sosyal yenilgiye stres kaynaklı davranış tepkilerine endojen kappa opioid sistemi aracılık eder. Nöropsikofarmakoloji. 2006; 31: 1241-1248. [PMC ücretsiz yazı] [PubMed]
28. Carey AN, Lyons AM, Shay CF, Dunton O, McLaughlin JP. Endojen kappa opioid aktivasyonu, öğrenme ve hafızada stres kaynaklı kusurlara aracılık eder. J Neurosci. 2009; 29: 4293-4300. [PubMed]
29. Chavkin C, James IF, Goldstein A. Dynorphin, kappa opioid reseptörünün spesifik bir endojen ligandıdır. Bilim. 1982; 215: 413-415. [PubMed]
30. Arazi BB, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M, Melief EJ, Chavkin C. Stresin disforik bileşeni, dynorphin kappa-opioid sisteminin aktivasyonu ile kodlanır. J Neurosci. 2008; 28: 407-414. [PMC ücretsiz yazı] [PubMed]
31. Bruchas MR, Schindler AG, Shankar H, Messinger DI, Miyatake M, Land BB ve diğ. Serotonerjik nöronlardaki seçici p38α MAPK silinmesi, depresyon ve bağımlılık modellerinde strese dayanıklılık üretir. Nöron. (Basında) [PMC ücretsiz yazı] [PubMed]
32. Pliakas AM, Carlson RR, Neve RL, Konradi C, Nestler EJ, Carlezon WA., Jr Çekirdek akumbensinde cAMP yanıt elemanı-bağlayıcı protein ekspresyonunun artmasıyla ilişkili zorla yüzme testinde artan zorlu yüzerlik testinde, kokaine duyarlılık ve artan hareketsizlik. J Neurosci. 2001; 21: 7397-7403. [PubMed]
33. Beardsley PM, Howard JL, Shelton KL, Carroll FI. Yeni kappa opioid reseptörü antagonisti JDTic'in, ayak şoku gericileri tarafından indüklenen kokainin yeniden aranması ve sıçanlarda kokain primerleri ve antidepresan benzeri etkilerinin farklı etkileri. Psikofarmakoloji (Berl) 2005; 183: 118 – 126. [PubMed]
34. AT Knoll, Meloni EG, Thomas JB, Carroll FI, Carlezon WA. Sıçanlarda Öğrenilmeyen ve Öğrenilmiş Korku Modellerinde κ-Opioid Reseptör Antagonistlerinin Anksiyolitik Benzeri Etkileri. Farmakoloji ve Deneysel Terapötikler Dergisi. 2007; 323: 838-845. [PubMed]
35. Knoll AT, Carlezon WA., Jr Dynorphin, stres ve depresyon. Brain Res. 2010; 1314: 56-73. [PMC ücretsiz yazı] [PubMed]
36. Carlezon WA, Chartoff EH. Motivasyonun nörobiyolojisini incelemek için kemirgenlerde intrakraniyal öz stimülasyon (ICSS). Doğa Protokolleri. 2007; 2: 2987-2995. [PubMed]
37. Chen J, Kelz MB, Zeng G, Sakai N, Steffen C, Shockett PE, vd. Beyinde uyarılabilir, hedeflenmiş gen ekspresyonu olan transgenik hayvanlar. Mol Pharmacol. 1998; 54: 495-503. [PubMed]
38. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, vd. Çekirdekteki BFosB için önemli bir rol morfin eyleminde rol oynar. Doğa Sinirbilimi. 2006; 9: 205-211. [PubMed]
39. Gilliss BCM, Pieper J, Carlezon W. Kokain ve SKF-82958 İsviçre-Webster farelerinde beyin stimülasyon ödülünü güçlendirir. Psikofarmakoloji. 2002; 163: 238-248. [PubMed]
40. Roybal K, Theobold D, Graham A, DiNieri JA, Russo SJ, Krishnan V, vd. CLOCK'un bozulmasından kaynaklanan mani benzeri davranış. Proc Natl Acad Sci US A. 2007; 104: 6406 – 6411. [PMC ücretsiz yazı] [PubMed]
41. Miliaressis E, Rompre PP, Durivage A. Hareketli bir elektrot kullanarak davranışsal substratları haritalamak için psikofiziksel yöntem. Brain Res Bull. 1982; 8: 693-701. [PubMed]
42. Bilge RA. Bağımlılık yapan ilaçlar ve beyin stimülasyonu ödülü. Annu Rev Neurosci. 1996; 19: 319-340. [PubMed]
43. Liebman JM. Ödül ve performans arasında ayrım yapmak: kafa içi kendini uyarma metodolojisinin eleştirel bir incelemesi. Neurosci Biobehav Rev. 1983; 7: 45 – 72. [PubMed]
44. Miliaressis E, Rompre PP, Laviolette P, Philippe L, Coulombe D. Kendini uyarmada eğri kayması paradigması. Physiol Behav. 1986; 37: 85-91. [PubMed]
45. Rompre PP, bilge RA. Beyin sapı kendi kendine stimülasyonunda opioid-nöroleptik etkileşimi. Brain Res. 1989; 477: 144-151. [PubMed]
46. Vialou V, Labirent I, Renthal W, LaPlant QC, Watt EL, Mouzon E, vd. Serum yanıt faktörü, DeltaFosB'in indüksiyonu yoluyla kronik sosyal strese karşı direnci arttırır. J Neurosci. 2010; 30: 14585-14592. [PMC ücretsiz yazı] [PubMed]
47. Shirayama Y, Ishida H, Iwata M, Hazama GI, Kawahara R, Duman RS. Stres, limbik beyin bölgelerinde dynorphin immünoreaktivitesini arttırır ve dynorphin antagonizması, antidepresan benzeri etkiler üretir. J. Neurochem. 2004; 90: 1258-1268. [PubMed]
48. Chartoff EH, Papadopoulou M, MacDonald ML, Parsegian A, Potter D, Konradi C, vd. Desipramin, NAc dokusunda stres ile aktive olan dynorphin ekspresyonunu ve CREB fosforilasyonunu azaltır. Mol Pharmacol. 2009; 75: 704-712. [PMC ücretsiz yazı] [PubMed]
49. Newton SS, Thome J, Wallace TL, Shirayama Y, Schlesinger L, Sakai N, vd. Çekirdek accumbensinde cAMP yanıt elemanı bağlayıcı protein veya dynorphin'in inhibisyonu, antidepresan benzeri bir etki üretir. J Neurosci. 2002; 22: 10883-10890. [PubMed]
50. Spanagel R, Herz A, Shippenberg TS. Tonik olarak aktif endojen opioid sistemlere karşı gelen mezolimbik dopaminerjik yolu düzenler. Proc Natl Acad Sci US A. 1992; 89: 2046 – 2050. [PMC ücretsiz yazı] [PubMed]
51. Hernandez G, Shizgal P. Sıçanlarda ventral tegmental alanın kendini uyarması sırasında dopamin tonunda dinamik değişiklikler. Davranışsal Beyin Araştırmaları. 2009; 198: 91-97. [PubMed]
52. Sen ZB, Chen YQ, bilge RA. Lateral hipotalamik kendi kendine stimülasyonu takiben çekirdekteki dopamin ve glutamat salgılanması ve sıçanın ventral tegmental alanı. Nörobilim. 2001; 107: 629-639. [PubMed]
53. Hernandez G, Haines E, Rajabi H, Stewart J, Arvanitogiannis A, Shizgal P. Tahmin edilebilir ve tahmin edilemeyen ödüller, dopamin tonunda da benzer değişiklikler yaratır. Davranışsal Sinirbilim. 2007; 121: 887-895. [PubMed]
54. Koob GF, Le Moal M. Bağımlılığı ve Beyin Önleyici Sistem. Annu Rev Psychol. 2008; 59: 29-53. [PubMed]
55. Walsh SL, EC suşu, Abreu ME, Bigelow GE. Seçici bir kappa opioid agonisti olan Enadoline: insanlarda butorfanol ve hidromorfon ile karşılaştırılması. Psikofarmakoloji (Berl) 2001; 157: 151 – 162. [PubMed]
56. Dong Y, Yeşil T, Saal D, Marie H, NeveR, Nestler EJ vd. CREB, çekirdeğin uyarılabilirliğini nöronların accumbens modüle eder. Nat Neurosci. 2006; 9: 475-477. [PubMed]
57. Roitman MF, Wheeler RA, Tiesinga PH, Roitman JD, Carelli RM. Hedonik ve çekirdek accumbens doğal bir ödül için sinirsel tepkiler aversive klima ile düzenlenir. Öğrenin Mem. 2010; 17: 539-546. [PMC ücretsiz yazı] [PubMed]
58. Derkach VA, Ah, MC, Guire ES Soderling TR. Sinaptik plastisitede AMPA reseptörlerinin düzenleyici mekanizmaları. Nat Rev Neurosci. 2007; 8: 101-113. [PubMed]
59. Shippenberg TS, Zapata A, Şefer VI. Dynorphin ve ilaç bağımlılığının patofizyolojisi. Pharmacol Ther. 2007; 116: 306-321. [PMC ücretsiz yazı] [PubMed]
60. Jacobsen LK, Southwick SM, Kosten TR. Travma sonrası stres bozukluğu olan hastalarda madde kullanım bozuklukları: literatür taraması. Ben J Psikiyatri. 2001; 158: 1184-1190. [PubMed]
61. Swendsen J, Conway KP, Degenhardt L, Glantz M, JinR, Merikangas KR, vd. Madde kullanımı, suistimal ve bağımlılık için risk faktörü olarak ruhsal bozukluklar: Ulusal Komorbidite Anketi'nin 10 yılı takibinden elde edilen sonuçlar. Bağımlılık. 2010; 105: 1117-1128. [PMC ücretsiz yazı] [PubMed]
62. Liu RT, Alaşımlı LB. Depresyonda stres oluşumu: Ampirik literatürün sistematik bir incelemesi ve gelecekteki çalışmalar için öneriler. Clin Psychol Rev. 2010; 30: 582 – 593. [PMC ücretsiz yazı] [PubMed]
63. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Bağımlılığın sinir mekanizmaları: ödülle ilgili öğrenmenin ve hafızanın rolü. Annu Rev Neurosci. 2006; 29: 565-598. [PubMed]
64. McEwen BS, Gianaros PJ. Stres ve allostasis kaynaklı beyin plastisitesi. Annu Rev Med. 2011; 62: 431-445. [PubMed]
;