Yüksek yağlı beslenmeye erken yaşta maruz kalma, diyet tercihlerinde ve merkezi ödül sinyallerinde uzun vadeli değişiklikleri teşvik eder (Deltafosb, dopamin sinyalleşmesini azaltır) (2009)

Nörobilim. Yazar el yazması; PMC Eylül 15, 2010'te mevcuttur.
Son düzenleme formunda şu şekilde yayınlandı:
Bulunamayan PMCID: PMC2723193
NIHMSID: NIHMS119686
Bu makalenin yayıncının son düzenlenmiş sürümünü şu adreste bulabilirsiniz: Neuroscience
PMC’deki diğer makalelere bakın. anmak yayınlanan makale.

Özet

Amerika Birleşik Devletleri'nde aşırı kilo ve şişmanlık, kalori bakımından yoğun olan lezzetli yiyeceklerin aşırı tüketimi nedeniyle, büyük ölçüde salgın oranlarda büyümeye devam ediyor. Uzun vadeli makro besin tercihlerini etkileyen faktörlerin belirlenmesi, önleme noktalarını ve davranışsal modifikasyonları aydınlatabilir. Bu çalışmamızda, doğum sonrası üçüncü hafta boyunca yüksek oranda yağ diyetine maruz kalan farelerin yetişkinlerin makrobesin tercihlerini inceledik. Erken yaşamda yüksek yağ diyetinin tüketilmesinin yetişkin diyet tercihlerinde önemli olan merkezi yolların programlanmasını değiştireceğini varsaydık. Yetişkinler olarak, erken maruz kalan fareler, kontrollere kıyasla, yağ oranı yüksek bir diyet için önemli bir tercih göstermiştir. Bu etki, aynı erken dönemde yeni bir yüksek karbonhidrat diyetine maruz kalan farelerin yetişkinler gibi makro besin ötesi tercihlerde farklılıklar gösterememesi nedeniyle diyetin aşinalıklarından kaynaklanmamıştır. Erken maruz kalan farelerde yüksek yağlı diyet alımının artması, toplam kalorik alım veya kalorik verim için herhangi bir değişiklik tespit edilmediğinden diyet tercihlerine özgüdür. Mekanik olarak, erken yaşamda yüksek bir yağ diyetine maruz kalan fareler, çekirdekteki akumbens içindeki dopamin sinyalinin biyokimyasal belirteçlerinde, fosfo-DARPP-32 Thr-75, ΔFosB ve Cdk5 seviyelerinde değişiklikler de dahil olmak üzere önemli değişiklikler gösterdi. Bu sonuçlar, kalorik olarak yoğun tatlandırıcı diyetlere kısa süreli erken maruz kalmanın bile, diyet tercihlerinde ve ödüllerinde önemli olan merkezi mekanizmaların uzun vadeli programlanmasını değiştirdiği hipotezimizi desteklemektedir. Bu değişiklikler, Batı dünyasında artan vücut kitlesine katkıda bulunan yüksek yağlı gıdaların pasif aşırı tüketiminin altında yatan olabilir.

Anahtar Kelimeler: dopamin, striatum, makro besin, gelişme

Amerika Birleşik Devletleri'ndeki obezite salgını artmaya devam etmekte olup, Amerikan yetişkinlerinin% 60'inin aşırı kilolu veya obez olduğunu gösteren son istatistiklerOgden ve diğ. 2006). Eşit derecede önemli olan bir başka trend, çocuklukta şişmanlık oranının artmasıdır (Ogden ve diğ. 2002). Batılı toplumlardaki çocuklar, artan sedanter yaşam tarzına ek olarak, obezitenin gelişimine katkıda bulunan yağ ve kalorisi yüksek olan çok çeşitli yiyeceklere maruz kalırlar. Obez çocukların, belki de kısmen alışkanlıkların devam etmesi ve çocukluk döneminde geliştirilen diyet tercihlerinin programlanması nedeniyle obez yetişkin olma olasılığı daha yüksektir (Serdula ve diğ. 1993).

Araştırmalar bebeklik döneminde ve erken çocukluk döneminde belli tat uyaranlarına maruz kalmanın, çocuklarda diyet tercihlerini yıllar sonra değiştirebileceğini göstermiştir (Johnson ve diğ. 1991; Kern ve diğ. 1993; Liem ve Mennella 2002; Mennella ve Beauchamp 2002). Bununla birlikte, bu gibi uzun vadeli etkilerin meydana geldiği mekanizmalar açıklığa kavuşturulmamıştır. Bu nedenle, erken yaşta maruziyetin yüksek yağlı beslenmeye maruz kalmasının farelerde yetişkin makro besin tercihleri ​​üzerindeki etkilerini inceledik. Fareler, doğum sonrası 21-28 (P21-28) doğum günlerinden itibaren, katı gıdalar tüketmeye başladıkları ve artık besinin beslenme için barajına bağlı olmadıkları bir hafta boyunca yüksek yağlı bir diyete maruz kaldılar. Sütten kesmede, fareler standart ev yemeklerine geri döndü ve makronütrient seçim tercihi ve yetişkinler olarak kronik yüksek yağlı diyetlerde kalori alımı açısından incelendi. Tat verici diyetlerin beyin ödüllendirme merkezleri üzerindeki etkisini ve dopamin sinyallemesindeki değişiklikleri gösteren önceki çalışmalara dayanarak (Teegarden ve Balya 2007; Teegarden ve diğ. 2008), ayrıca bu farelerin ventral striatumundaki biyokimyasal belirteçleri inceledik. Erken yaşamda yüksek yağlı bir diyete maruz kalmanın ve bu durumdan çekilmenin, enerji yoğunluğu yüksek, lezzetli yiyecek alımını teşvik eden ödül devresindeki değişiklikler yoluyla erişkinlikte yüksek oranda yağ içeren diyetlerin tercih edilmesine yol açacağını varsaydık.

Deneysel İşlemler

Hayvanlar ve Erken Diyet Maruziyeti

Fareler, kurum içi üreme kolonimizin bir parçası olarak karışık bir C57Bl / 6: 129 arka planında üretildi. Bu fareler on yıldan fazla bir süredir karma bir geçmişe sahiptirBale ve diğ. 2000), F1 C57Bl / 6: 129 cross ile ürerek her iki yılda bir yeni bir gen havuzunun tanıtılması. 3 haftalarında, litreler bir hafta boyunca yüksek yağ diyetine (Research Diets, New Brunswick, NJ) maruz bırakıldı. Yüksek yağlı diyet, 4.73 kcal / g içeriyordu ve% 44.9 yağ,% 35.1 karbonhidrat ve% 20 proteinden oluşuyordu. Kontrol evi, standart ev yemeklerinde kaldı (Purina Lab Diet, St. Louis, MO). Ev yemi 4.00 kcal / g içeriyordu ve% 12 yağ,% 60 karbonhidrat ve% 28 proteinden oluşuyordu. Diyete maruz kalma için bu süre 3 wks yaşındayken seçildi, yavrular katı yiyecekler tüketiyor ve beslenme için anneye bağlı değil. Sütten kesmeden sonra, tüm fareler (n = 16 kontrolü, 14'in erken yaşta yüksek yağ maruz kalması), 3 ayına kadar ev yemeği üzerinde muhafaza edildi. Tüm çalışmalar Pennsylvania Kurumsal Hayvan Bakım ve Kullanım Kurulu Üniversitesi tarafından onaylanan protokollere uygun olarak gerçekleştirilmiş ve tüm prosedürler kurumsal kurallara uygun olarak gerçekleştirilmiştir.

Macronutrient Choice Tercihi

Makro besin bakımından zenginleştirilmiş bir diyete erken maruz kalmanın yetişkinlerin gıda tercihlerini nasıl etkileyeceğini incelemek için, 3 aylık fareler, 10 günlerde makro besin seçim tercihi açısından incelenmiştir. Farelerin seçim tercihinden önce 1 wk için bireysel yuvalara alışmalarına izin verildi. Önceden tartılmış, yüksek yağ, yüksek karbonhidrat ve yüksek proteinli diyetler (Araştırma Diyetleri) peletleri kafesin zeminine yerleştirildi. Fareler ve yiyecek topakları günlük olarak tartıldı. Yüksek karbonhidrat diyeti,% 3.85 yağ,% 10 karbonhidrat ve% 70 protein içeren 20 kcal / g içermektedir. Yüksek protein diyeti, 4.29 kcal / g içeriyordu ve% 29.5 yağ,% 30.5 karbonhidrat ve% 40 proteinden oluşuyordu. Kullanılan yüksek yağlı diyet, erken maruziyette kullanılan ile aynıydı.

Diyete yakınlığın makro besleyici tercihler üzerindeki etkilerini kontrol etmek için ayrıca, yüksek karbonhidrat diyetine (yukarıda tarif edildiği gibi Araştırma Diyetleri) maruz kalan ayrı litreleri de inceledik, yine yukarıda belirtilen 3-4 kilolarından yetişkin cinsinden tercih edilenler için test edildi. (n = 6).

Yetişkin kronik yüksek yağ diyet maruziyeti

Makronutrient seçim tercihinin ardından, kronik yüksek yağlı diyetin tüketimini ve etkilerini ve muhtemel gelişimini incelemek amacıyla, bir fare alt grubu (n = 7 kontrolü, 9 erken yüksek yağ maruziyeti) yalnızca 15 wks için yüksek yağlı diyetine maruz bırakılmıştır. erken yaşamda bu diyete maruz kalmış farelerde şişmanlık. Fareler, bu süre boyunca haftalık olarak tartıldı ve 24-kronik besin maruziyetinin 6 ağırlık kaybının ardından bir haftalık bir sürede XNUMX-saat gıda alımı ölçüldü. Kronik yüksek yağlı diyet periyodunun sonunda, kısa izofluran anestezisini takiben fareler başları kesilerek öldürülmüş ve analiz için yağ dokusu, plazma ve beyinler toplanmıştır.

Adipozite ve plazma leptin

Fedakârlıkta fareler tartıldı ve kahverengi yağ dokusu ve üreme ve renal beyaz yağ dokusu depoları çıkarıldı ve tartıldı. Gövde kanı, 50 mM EDTA içeren tüplerde toplandı ve plazmayı ayırmak için 10 rpm ve 5000 ° C'de 4 dakika boyunca santrifüjlendi. Plazma, tahlil edilinceye kadar -80 ° C'de saklandı. Leptin seviyeleri, radyoimmün tahlil ile belirlenmiştir (Linco Research, St. Charles, MO). Örnek başına elli mikrolitre plazma kullanıldı ve tüm örnekler iki kopya halinde gerçekleştirildi. Testin duyarlılığı, 0.2 ng / ml idi ve intra ve testler arası varyans katsayıları sırasıyla% 7.2 ve% 7.9 idi.

Biyokimyasal analizler

Kurban edildiğinde beyin hızla çıkarıldı, ventral striatum (bregmadan yaklaşık 0.5 - 1.75 mm, 3.5 - 5.5 mm derinlikte) kesildi (Teegarden ve Balya 2007ve doku derhal sıvı azot içinde donmuş. Western blotlar (n = 4 kontrolü, n = 5 erken yüksek yağ maruziyeti) daha önce tarif edildiği gibi fosforilasyon durumunu korumak için bir fosfataz inhibitör kokteyli (P2850 Sigma, St. Louis, MO) kullanılarak yapıldı (Bale ve diğ. 2003; Teegarden ve Balya 2007). Kullanılan antikorlar FosB (1: 200; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA), Cdk5 (1: 500; Santa Cruz Biotechnology), fosfo-DARPP-32 Thr 75 (1: 200; Cell Signaling Technology, Danvers, MA) idi. , fosfo-DARPP-32 Thr 34 (1: 500; PhosphoSolutions, Aurora, CO), toplam DARPP-32 (1: 500; R&D Systems, Minneapolis, MN) ve mu opioid reseptörü (1: 500; Abcam, Cambridge, MA). ΔFosB, ağırlık olarak tam uzunluktaki FosB'den ayırt edilmiştir (Nestler ve diğ. 2001). Tüm lekeler çıkarıldı ve normalizasyon için β-aktin için yeniden düzenlendi (1: 1000; Sigma, St. Louis, MO). Lekeler IPLab yazılımı kullanılarak analiz edildi (Teegarden ve Balya 2007). Hedef proteinler için optik yoğunluk değerleri, yükleme hatasını düzeltmek için her numune içindeki β-aktin için değerlere bölünmüştür.

İstatistikler

Tüm veriler, bağımsız değişken olarak erken diyet tedavisi ile bir öğrenci t-testi kullanılarak analiz edildi. Tüm veriler ortalama ± SEM olarak sunulmuştur.

Sonuçlar

Macronutrient Choice Tercihi

Erken diyet maruziyetinin erişkin diyet tercihlerini nasıl etkilediğini belirlemek için, 3-4 ağırlık cinsinden yüksek yağ diyetine maruz kalan fareler, 10 aylıkken başlayan 3 günlerinde makro besin seçimi tercihleri ​​açısından incelenmiştir. Yüksek yağlı diyet tercihi (yüksek yağlı diyet olarak tüketilen toplam kalorinin yüzdesi olarak rapor edilir); Şekil 1A) yaşamın erken döneminde yüksek yağlı diyete maruz kalan farelerde önemli ölçüde daha yüksekti (P ​​<0.05). Yüksek proteinli diyet tercihi, erken diyete maruz kalma ile önemli ölçüde değişmedi (P = 0.17). Daha önce yüksek yağlı diyete maruz kalan fareler, yüksek karbonhidrat diyetini kontrollere göre önemli ölçüde daha az tüketmiştir (P <0.05). Kontrol ve erken yüksek yağa maruz kalan fareler arasındaki ortalama günlük kalori alımı farklı değildi (Şekil 1B). Günlük alım tüketilen yiyeceklerin gramı olarak ifade edildiğinde, gruplar arasında yine anlamlı fark yoktu (kontrol = 3.29 ± 0.13 g / gün, erken yüksek yağ maruziyeti = 3.15 ± 0.14 g / gün).

Şekil 1 

Kısa süreli erken yaşam yüksek yağ diyetine maruz kalma, yetişkinlikte yağ tercihinin artmasına neden olur. (A) Sütten kesilmeden hemen önce yüksek bir yağ diyetine maruz kalan fareler (Erken HF), kalorilerin önemli bir kısmını, ...

Makroutrient seçim tercihinden önce ya da sonra tedavi grupları arasında ortalama vücut ağırlıkları önemli derecede farklı değildi (Şekil 1C). Kalorik verim, deney süresince kazanılan ağırlık (g) / tüketilen kalori (kcal) olarak hesaplandı. Makroutrient seçim tercihinde iken gruplar arasında kalorik verim açısından fark yoktu (Şekil 1D). Bu, yüksek yağ diyetine erken maruz kalmanın, yüksek yağ diyetindeki yetişkin tercihini arttırdığı halde, genel olarak kalorik alım veya verimde değişikliklere yol açmadığını göstermektedir.

Diyete alışkınlığın uzun vadeli diyet tercihi üzerindeki etkilerini kontrol etmek için, ayrı bir fare kohortu, 3-4 kilodan yüksek karbonhidrat diyetini aldı. Bu fareler, kontrollere göre yüksek karbonhidrat veya yüksek yağ içeren diyetler için makro besin tercihlerinde değişiklik göstermedi (Şekil 1E), yiyecek tercihlerini düzenleyen beyin sistemleri üzerindeki yüksek yağ diyetine özgü güçlü etkiyi desteklemektedir.

Kronik Yüksek Yağ Diyet

Fareler kronik yüksek yağ diyetine maruz bırakıldı ve gıda alımı, vücut ağırlığı, yağlanma ve plazma leptin düzeyleri ölçüldü. Yüksek yağ diyetine maruz kalma sırasında günlük ortalama gıda alımı, son vücut ağırlığı veya kalorik etkinlik açısından anlamlı bir fark yoktu (Şekil 2A-C). Yüksek yağ diyetinde 3 ayından sonra gruplar arasında vücut yağının nispi miktarlarında fark yoktu (Şekil 2D). Ayrıca, kronik yüksek yağ diyetinden sonra gruplar arasında plazma leptin düzeylerinde fark yoktu (Şekil 2E).

Şekil 2 

3 aylık kronik yüksek yağ diyetine maruz kalma sırasında gıda alımı grupları ile vücut ağırlığı arasında fark gözlenmedi. (A) Günlük kalori alımı, kontrol (Ctrl) ve farelerin, ...

Ventral Striatumda Biyokimya

Kronik yüksek yağlı diyete maruz kalmanın ardından, bu farelerde ödül sinyallemesinin biyokimyasal belirteçleri analiz edildi. Yaşamın erken döneminde yüksek yağlı diyete maruz kalan fareler, önemli ölçüde yükseltilmiş transkripsiyon faktörü ΔFosB seviyeleri sergiledi (P <0.05; Şekil 3A). OsFosB, sikline bağımlı kinaz 5 (Cdk5) (Bibb ve diğ. 2001). Bu modele uygun olarak, erken yüksek yağlı diyete maruz kalan fareler de striatumda yüksek Cdk5 seviyeleri sergiledi (P <0.05; Şekil 3B). Cdk5, treonin 32'teki (dARamPP-32) moleküler ağırlıktaki 75 kDa (DARPP-XNUMX) protein dopamini ve cAMP-düzenlenmiş fosfoproteinini fosforile ederBibb ve diğ. 1999). Yaşamın erken döneminde yüksek yağlı bir diyete maruz bırakılan fareler, önemli ölçüde daha yüksek seviyelerde fosfo-DARPP 32 Thr 75 (P <0.05; Şekil 3C). Bu fareler ayrıca, Thr 32'te DARPP-34'nin fosforilasyonunda karşılık gelen bir azalma için anlamlı olmayan bir eğilim gösterdi (P <0.10; Şekil 3D). Stripatumdaki toplam DARPP-32 proteini düzeyleri, erken diyet tedavisi ile değişmedi (P = 0.78; Şekil 3E). Striptizde opioid sisteminin aktivasyonu, lezzetli yiyecek tüketiminin artması ile de ilişkilidir. Özellikle, mu opioid reseptörü, tercih edilen diyetlerin tüketiminin arttırılması ile yakından bağlantılıdır. Bu nedenle, bu alandaki mu reseptör seviyelerini araştırdık (Zhang ve diğ. 1998). Kontrol ve erken yüksek yağ diyetine maruz kalan fareler arasında seviyeler farklı değildi (P = 0.90; Şekil 3F).

Şekil 3 

Ventral striatumdaki dopamin sinyalleme işaretleri, erken yaşamda (Early HF) erken dönemde yüksek yağ diyetine maruz bırakılan farelerde değiştirildi. (A) Transkripsiyon faktörü ΔFosB düzeyleri, yetişkin farelerin ventral striatumunda belirgin şekilde yükselmiştir. ...

Tartışma

Bebeklerde ve çocuklarda gıda tercihleri ​​üzerine yapılan araştırmalar, farklı tatlara erken maruz kalmanın, bu tatların daha sonraki yaşamlarda kabul edilmesine ve tercih edilmesine yol açabileceğini göstermiştir (Liem ve Mennella 2002; Mennella ve Beauchamp 2002). Çocuklar, erken yaşamda yağ oranı yüksek gıdalara gittikçe daha fazla maruz kaldıklarından, bu süre zarfında belirli diyetlere maruz kalmanın yetişkinlik döneminde gıda tercihlerini nasıl etkileyebileceğini ve enerji yoğun tatlı yiyecek alımının artışına olası bir faktör olabileceğini belirlemek önemlidir. Bu çalışmada, fareler katı yiyecek tüketirken ve artık besinin beslenme barajına bağımlı olmadığında, periyodik süre boyunca yüksek yağ diyetine maruz kalmanın (3-4 ağırlık yaşı) maruz kalmasının yetişkinlerin makro besin besleyici tercihlerini nasıl etkileyeceğini araştırdık. yiyecek alımı ve kilo alımı.

10 günlük bir makro besin seçim tercihi testinde, yüksek yağlı diyet erken maruz kalan fareler, yetişkinlerin günlük toplam kalori alımının bir oranı olarak ölçülen, yüksek yağlı bir diyet için önemli ölçüde daha büyük bir tercih gösterdi. Diyet bilincini kontrol altına almak için, erken yaşamda yüksek karbonhidrat diyetine maruz kalan fareler yetişkinlerin makro besin tercihlerinde farklılık göstermedi, yetişkin tercihindeki değişikliklerin sadece diyetle ilgili önceki deneyimlerin bir sonucu olmadığını öne sürdü. Anne diyetindeki değişiklikler makro besinler için değiştirilmiş tercihlerle ilişkilendirilmiştir, hem düşük protein hem de yüksek yağlı diyetler erken yaşlarda yüksek yağlı diyet tercihini arttırmaktadır, ancak bu farklar yaşla azalır (Bellinger ve diğ. 2004; Kozak ve diğ. 2005). Bununla birlikte, bu manipülasyonlar, beynin hala gelişmekte olduğu gebelik ve emzirme döneminde meydana gelir ve bu nedenle burada gözlenen etkilerden sorumlu olması muhtemel değildir. İlginç bir şekilde, P22-27'ten yeni bir tatlı muameleye (Froot Loops tahıl) maruz kalmanın yetişkinlikte bu maddenin tüketimini arttırdığı gösterilmiştir (Silveira ve diğ. 2008). Bununla birlikte, bu çalışmadan elde edilen sonuçlar, tüketimdeki değişikliklerin, farelerin doğal tercihlerindeki herhangi bir değişiklikten çok, sağlanan sınırlı erişimden ve gıdanın sunulduğu yeni ortamdan kaynaklandığını ileri sürdü. Evde kafes ortamında ad libitum sunulan beslenme açısından eksiksiz, makro besin açısından zengin bir diyet kullanarak, küresel diyet tercihlerindeki değişiklikleri değerlendirebildik. Diyet sunumunun zamanlaması gelişimin sonlarında gerçekleştiğinden, beslenme ve ödül devrelerindeki sinirsel bağlantıdaki değişikliklerin davranışta gözlemlenen değişikliklerden sorumlu olması ve epigenetik değişiklikler gibi diğer mekanizmaların mevcut olma olasılığı daha düşüktür.

Erken maruz kalan farelerde gözlenen yüksek yağ diyetinin orantılı alımının artmasına rağmen, makro besin seçimi tercihi süresince, günlük toplam kalorik alım ya da kilo alımında herhangi bir fark olmamıştır. Daha fazla miktarda yüksek yağlı diyet tüketen fareler, diğer makro besin bakımından zenginleştirilmiş diyetleri, özellikle de yüksek karbonhidrat diyetlerini tüketmelerini azaltarak, fazla kalorileri telafi etti. Genel olarak, bu sonuçlar, erken maruz kalmanın etkisinin, genel gıda alımı veya metabolizması yerine, sadece tercih edildiğini göstermektedir. Makrobesin tercih tercihi testinin uzunluğunun arttırılması, diyet yağ alımındaki daha uzun süreli artış nedeniyle vücut ağırlığındaki ve kalorik verimliliğindeki farklılıklar ortaya çıkması muhtemeldir. Bununla birlikte, kronik yüksek yağ diyetine maruz kalma sırasında, diyet tercihine özgü erken yaşam maruziyetinin bir etkisini destekleyen alım, kilo alma veya yağlanma gibi gruplar arasındaki farkları gözlemlemedik.

Mekanik olarak, diyetsel yağ tercihinin artması için olası katkıda bulunan faktörleri araştırdık. Bu çalışmada diyete maruz kalmanın zamanlaması, hipotalamus üzerindeki doğrudan etkilerin fenotipten sorumlu olmasının muhtemel olmadığını göstermiştir. Gıda alımını düzenleyen birincil merkez olan kavisli çekirdeğin devresi, büyük ölçüde yaşamın ikinci haftasında, P18 (yetişkin hayvanınkine benzeyen bağlantılar) ile oluşturulur.Bouret ve diğ. 2004). Ana oreksijenik ve anoreksijenik peptidlerin, nöropeptid Y'nin (NPY) ve pro-opiomelanocortin'in (POMC) ekspresyonu da, doğum sonrası erken gelişim sürecinde değişmekte ve yaşamın üçüncü haftasında yetişkin seviyelerine ulaşmaktadır (Ahima ve Hileman 2000; Grove ve diğ. 2003; Leibowitz ve diğ. 2005). Kavisli nöronlar doğumdan iki ila dört hafta sonra leptin ve grelin'e duyarlı hale gelirler (Mistry ve diğ. 1999; Proulx ve diğ. 2002). Kemirgenlerde erken beslenmenin etkileri üzerine yapılan çalışmaların çoğu, kemirgen hipotalamustaki bu plastiklik döneminden yararlanmak için, gebelik ve / veya emzirme döneminde diyet manipülasyonlarını içerir. Yaşamın dördüncü haftasında, yüksek yağlı diyete maruz kalmaya başladığımız zaman, hipotalamik gelişme büyük ölçüde tamamlanır. Bununla birlikte, yetişkin hipotalamusunda sınırlı plastiklik olduğuna dair bazı kanıtlar vardır (Horvath 2005; Kokoeva ve diğ. 2005). Bu tür değişikliklerin son fenotipimize olası katkısını ekarte edemeyiz.

Tatlı diyetler için tercihler, çekirdek sistemlerdeki dopamin (DA) salınımı üzerinde derin etkileri olan tercih edilen yiyeceklerin alımı ve yemleme davranışında değişikliklere yol açan DA işlevindeki değişiklikler ile ödüllendirme sistemleri ile yakından bağlantılıdır.Blum ve diğ. 2000; Colantuoni ve diğ. 2001; Colantuoni ve diğ. 2002; Cagniard ve diğ. 2006). Ayrıca, erken beslenme manipülasyonlarının veya kemirgenlerde ödüllendirici uyaranlara maruz kalmanın DA sisteminin uzun süreli çalışmasını etkilediği gösterilmiştir (Sato ve diğ. 1991; Zippel ve diğ. 2003; Kelley ve Rowan 2004). Daha önce yüksek oranda yağ içeren bir diyetten çekilmenin DA sistemi üzerinde derin ve uzun süreli etkileri olabileceğini bildirmiştik (Teegarden ve Balya 2007; Teegarden ve diğ. 2008). Bu nedenle, bu çalışmada, erken yaşamda yüksek yağ diyetine maruz kalan farelerde ödül sinyallerinin değiştirilebileceğini varsaydık. Bu hipotezi test etmek için, kronik yüksek yağ diyetine maruz kalmanın ardından fareler feda edildi ve ventral striatumdaki ödül sinyal işaretleyicileri incelendi. Erken yaşamda yüksek yağ diyetine maruz kalan farelerin, yetişkinlikte kronik yüksek yağ diyetine maruz kalmanın ardından ventral striatumdaki transFosB transkripsiyon faktörü düzeylerinde anlamlı derecede yüksek olduğunu bulduk. OsFosB, kötüye kullanım ilaçlarına ve doğal ödüllere kronik olarak maruz kalmanın ardından meydana gelen çekirdekte meydana gelen çekirdeklerde uyarılmaktadır (Nestler ve diğ. 2001; Teegarden ve Balya 2007; Wallace ve diğ. 2008). Dynorphin-pozitif akıntı ortası dikenli nöronlarda ΔFosB'yi aşırı eksprese eden fareler, DA sinyallemesinin bazal bir düzensizliği nedeniyle bir gıda ödülü elde etmek için artan bir motivasyon sergilerler (Olausson ve diğ. 2006; Teegarden ve diğ. 2008). Kendi çalışmamız, bu farelerin yüksek yağ diyetinden çekilme konusunda daha savunmasız olduğunu ve yüksek yağ diyetine maruz kalmanın ardından DA sinyallerinin belirleyici etkilerinde önemli değişiklikler olduğunu göstermiştir.Teegarden ve diğ. 2008). Ayrıca, siklin-bağımlı kinaz 5 (Cdk5) ve dopamin ve cAMP-düzenlenmiş fosfoprotein, moleküler ağırlık 32 kDa (DARPP-32), treonin 75'te fosforile edilmiş bir pDAR-XPUM redüksiyonunda bir artış eğilimi gözlendi. Thr 32. Ödül deneyimini ve ΔFosB’un yükselişini takip eden sinyalin ilerleyişinde, Cdk34 seviyeleri yükselmeye başlar (Bibb ve diğ. 2001). DA nörotransmisyonunun ve nöronal eksitabilitenin negatif regülatörü olarak (Chergui ve diğ. 2004; Benavides ve diğ. 2007), Cdk5 treonin 32'te DARPP-75 fosforilatları (Bibb ve diğ. 1999). İlginç bir şekilde, bu bölgedeki DARPP-32'un fosforilasyonu, protein kinaz A'nın doğrudan inhibisyonu yoluyla D1 DA reseptör aktivitesini hafifletir ve Thr 34'te fosforilasyonu inhibe eder (Benavides ve Bibb 2004). Genel olarak, bu biyokimyasal önlemler, daha önce erken yaşlarda yüksek yağ diyetine maruz bırakılmış ve daha sonra yüksek yağlı diyetten çekilmiş farelerde yüksek yağ diyetine maruz kalma sırasında striatumdaki DA sinyal transdüksiyonunda bir düşüşe işaret etmektedir. Yüksek yağ diyetine maruz kalma sırasında gözlenen DA sinyallerinin azaltılmasının, büyük olasılıkla makro besin seçimi tercihinde yüksek yağ diyeti tercihine katkıda bulunduğunu varsayıyoruz. Kronik yüksek yağ diyetine maruz kalma sırasında, alımın toplam kalori tüketimi ile sınırlı olması muhtemeldir ve bu nedenle davranışsal farklılıklar gözlenmedi. Verilerimiz obez hastalarda azalmış DA sinyallemesi öneren klinik raporlarla uyumludur (Wang ve diğ. 2001). Yetişkinlikte yüksek yağ diyeti tercihindeki artış, dopaminerjik tonu normalleştirmek için organizma tarafından telafi edici bir cevap olabilir (Blum ve diğ. 2000; Wang ve diğ. 2004; Teegarden ve diğ. 2008).

Dopamin sinyallemesinde bu değişikliklerin arkasındaki mekanizma açıklığa kavuşturulmamıştır. Ventral striatumdaki opioid sinyallemesindeki değişikliklerin, lezzetli beslenmedeki ve dopaminerjik sinyallemedeki değişikliklerle de yakından bağlantılı olduğunu not etmek önemlidir. Özellikle, mu opioid reseptörünün uyarılması, yağ bakımından yüksek bir diyet alımında güçlü bir artışa yol açar (Zhang ve diğ. 1998ve yüksek yağ diyetine maruz kalma opioid sinyalini değiştirebilir (Blendy ve diğ. 2005; Jain ve diğ. 2004). Ancak, striatumdaki mu opioid reseptörü seviyelerinde kontrol ve erken yüksek yağ diyetine maruz kalan fareler arasında bir fark gözlenmedi. Bu mu reseptör sinyalleşmesi veya diğer opioderjik faktörler için bir rolü göz ardı etmemesine rağmen, verilerimiz diyet tercihindeki değişimin, d opamin sinyalindeki mu opioid reseptör seviyelerindeki değişikliklerle ilgili olmayan değişikliklerden kaynaklandığını göstermektedir.

Sıçanlarda, dopamin nöronları embriyonik gün 12 (E12) etrafında doğar ve E13'taki süreçleri genişletmeye başlar. Stripatumun innervasyonu doğum sonrası ilk haftaya kadar uzanır ve yeniden yapılanma en azından doğum sonrası üçüncü haftaya kadar devam eder (Van den Heuvel ve Pasterkamp 2008). Bu nedenle, bu çalışmada diyet manipülasyon paradigması mesolimbic dopamine sisteminin başlangıçtaki oluşumunu değiştirmez. Gelişim ve sonraki yaşamda yağ asidi seviyelerindeki değişiklikler yetişkin sıçanların ön korteksindeki DA ve DA reseptör seviyelerini de etkileyebilir (Delion ve diğ. 1994; Delion ve diğ. 1996; Zimmer ve diğ. 1998ve yüksek yağ diyetinin maternal tüketimi DA sisteminin yetişkin yavrularda işleyişini değiştirebilir, muhtemelen dopamin reseptörlerinin duyarsızlaştırılmasına yol açabilir (Naef ve diğ. 2008). Bu çalışmamızda kullanılan diyetler dengeli bir çeşitlilikte yağ asitleri içermekle birlikte, diyetsel yağ içeriğindeki ince değişikliklerin uzun vadeli DA sinyalini değiştirmesi olasılığı devam etmektedir. Ek olarak, maternal diyet manipülasyon modellerinde gözlenebilecek doğrudan gelişimsel etkilerin, diyetin maruz kalmasının geç zamanlaması nedeniyle mevcut sonuçlardan sorumlu olması muhtemel değildir; bu, epigenetik mekanizmaların rol oynayabileceğini düşündürmektedir. Çekirdeğin accumbens plastisitesi de kötüye kullanılan ilaçlarla yapılan tedaviden sonra gözlenir. Kokain, nikotin ve amfetamin, bu alandaki omurga yoğunluğunu arttırmaktadır (Robinson ve Kolb 2004). Bu değişiklikler son ilaca maruz kaldıktan sonra aylarca sürer ve sadece tek bir deneyim tarafından tetiklenebilir (Kolb ve diğ. 2003). Daha önce yetişkinlerde yüksek yağ diyetinden çekilmenin farelerde stres ve ödül yolaklarında değişiklikler meydana getirdiğini göstermiştik (Teegarden ve Balya 2007). Bu nedenle, erken yaşlarda bu diyetin kısa süreli maruz kalması ve geri çekilmesi, bu devreleri yeniden programlayan benzer etkiler üretmesi mümkündür. Son olarak, gen ekspresyonunda uzun vadeli değişikliklere aracılık etmek için başka bir aday epigenetik düzenlemedir. Diyet manipülasyonu ayrıca DNA metilasyonu veya histon asetilasyonu değişiklikleri yoluyla gen ekspresyonunun uzun vadeli programlanmasına yol açabilir. DA sistemindeki genlerin metilasyonundaki değişiklikler, bağımlılığın yanı sıra psikiyatrik ve duygudurum bozuklukları ile de ilişkilendirilmiştir (Abdolmaleky ve diğ. 2008; Hillemacher ve diğ. 2008). Bu çalışmalar, yüksek yağ içeren bir diyetin DA sistemi plastisitesi üzerindeki etkilerini doğrudan ele almamakla birlikte, bu sistemin işleyişinin, erken yaşamda doğal bir ödülle uzun vadede değiştirilebileceği konusundaki ilginç olasılığı artırmaktadır. Bu mekanizmalar gelecekteki çalışmalarda daha fazla araştırılabilir.

Sonuç olarak, bu çalışma, erken yaşam programları sırasında lezzetli, yüksek yağlı bir diyete kısa süreli maruz kalmanın, yetişkinlik döneminde diyet aşinalıklarına dayanmayan bu diyete yönelik tercihin arttığını göstermektedir. Mekanik olarak, bu farelerde ventral striatumdaki DA sinyal iletiminin azalması, DA seviyelerini normalleştirme girişimi sırasında yüksek yağ diyeti tercihinin artmasına neden olabilir. Veriler daha sonra, erken yaşamda lezzetli, yüksek yağlı bir diyete maruz kalmanın, ödül sisteminin uzun süreli olarak yeniden programlanmasına yol açabileceğini, organizmanın sadece uyumsuz yeme alışkanlıkları için değil, belki de ödül sisteminin diğer rahatsızlıklarına da risk altında kaldığını göstermektedir.

Teşekkürler

Hayvan yetiştiriciliği ve hayvancılığa yardımcı olduğu için K. Carlin'e teşekkür ediyoruz. Bu çalışma Pennsylvania Üniversitesi Diyabet Enstitüsü, Obezite ve Metabolizma, DK019525 tarafından desteklenmiştir.

Kısaltmaların listesi

  • P
  • doğum sonrası gün
  • Cdk5
  • sikline bağımlı kinaz 5
  • DARPP-32
  • dopamin ve siklik adenozin monofosfat düzenlenmiş fosfoprotein, moleküler ağırlık 32 kDa
  • Thr
  • treonin
  • NPY
  • nöropeptid Y
  • POMC
  • önopiyomelanokortin
  • DA
  • dopamin
  • E
  • embriyonik gün

Dipnotlar

Yayıncının Sorumluluk Reddi Beyanı: Bu, yayına kabul edilmiş, düzenlenmemiş bir el yazmasının PDF dosyasıdır. Müşterilerimize bir hizmet olarak el yazmasının bu ilk sürümünü sunuyoruz. Makalede, nihai alıntı şeklinde yayınlanmadan önce ortaya çıkan kanıtın kopyalanması, dizilmesi ve incelenmesi yapılacaktır. Lütfen, üretim sürecinde içeriği etkileyebilecek hataların ve dergiye uygulanan tüm yasal feragatlerin tespit edilebileceğini unutmayın.

Referanslar

  1. Abdolmaleky HM, Smith CL, Zhou JR, Thiagalingam S. Majör psikiyatrik bozukluklarda dopaminerjik sistemin epigenetik değişiklikleri. Yöntemler Mol Biol. 2008; 448: 187-212. [PubMed]
  2. Ahima RS, Hileman SM. Leptin ile hipotalamik nöropeptid ekspresyonunun postnatal regülasyonu: enerji dengesi ve vücut ağırlığı regülasyonu için çıkarımlar. Regul Pept. 2000; 92 (13): 1-7. [PubMed]
  3. Balya TL, Contarino A, Smith GW, Chan R, Altın LH, Sawchenko PE, Koob GF, Vale WW, Lee KF. Kortikotropin salgılayan hormon reseptörü-2 için eksik olan fareler kaygı benzeri bir davranış sergiler ve stresi aşırı duyarlıdır. Nat Genet. 2000; 24 (4): 410-4. [PubMed]
  4. Balya TL, Anderson KR, Roberts AJ, Lee KF, Nagy TR, Vale WW. Kortikotropin salgılayan faktör reseptörü-2-eksik fareler, artan diyet yağları ve soğuk algınlığı zorluklarına anormal homeostatik tepkiler gösterir. Endokrinoloji. 2003; 144 (6): 2580-7. [PubMed]
  5. Bellinger L, Lilley C, Langley-Evans SC. Maternal düşük protein diyetine doğum öncesi maruziyet, genç erişkin sıçanlarda yüksek yağ içeren gıdalar tercihini programlar. Br J Nutr. 2004; 92 (3): 513-20. [PubMed]
  6. Benavides DR, Bibb JA. Uyuşturucu bağımlılığı ve plastisitesinde Cdk5'in rolü. Ann NY Acad Sci. 2004; 1025: 335-44. [PubMed]
  7. Blendy JA, Strasser A, Walters CL, Perkins KA, Patterson F, Berkowitz R, Lerman C. Obezitede indirgenmiş nikotin ödülü: İnsan ve faredeki çapraz karşılaştırma. Psikofarmakoloji. 2005; 180 (2): 306-15. [PubMed]
  8. Benavides DR, Quinn JJ, Zhong P, Hawasli AH, Dileone RJ, Kansy JW, Olausson P, Yan Z, Taylor JR, Bibb JA. Cdk5 Kokain Ödülünü, Motivasyonunu ve Striatal Nöron Uyarılabilirliğini Modüle eder. J Neurosci. 2007; 27 (47): 12967-12976. [PubMed]
  9. Bibb JA, Chen J, Taylor JR, Svenningsson P, Nishi A, Snyder GL, Yan Z, Sagawa ZK, Ouimet CC, Nairn AC, Nestler EJ, Greengard P. Kronik kokaine maruz kalmanın etkileri nöronal protein Cdk5 tarafından düzenlenir. Doğa. 2001; 410 (6826): 376-80. [PubMed]
  10. Bibb JA, Snyder GL, Nishi A, Yan Z, Meijer L, Fienberg AA, Tsai LH, Kwon YT, Girault JA, Czernik AJ, Huganir RL, Hemmings HC, Jr., Nairn AC, Greengard P. DARPP-32 Fosforilasyonu Cdk5, nöronlarda dopamin sinyalini düzenler. Doğa. 1999; 402 (6762): 669-71. [PubMed]
  11. Blum K, Braverman ER, Tutucu JM, Lubar JF, Monastra VJ, Miller D, Lubar JO, Chen TJ, DE geliyor. Ödül eksikliği sendromu: dürtüsel, bağımlılık yaratan ve zorlayıcı davranışların tanı ve tedavisi için biyojenetik bir model. J Psikoaktif İlaçlar. 2000; 32 (Özel): 1 – 112. [PubMed]
  12. Bouret SG, Draper SJ, Kolayca RB. Farelerde beslenme davranışının nöral kontrolünde yer alan hipotalamusun kavisli çekirdeğinden hipotalamik bölgelere projeksiyon yolaklarının oluşumu. J Neurosci. 2004; 24 (11): 2797-805. [PubMed]
  13. Cagniard B, Balsam PD, Brunner D, Zhuang X. Kronik olarak yükseltilmiş dopaminli fareler, bir gıda ödülü için daha fazla motivasyon sergiler ancak öğrenmezler. Nöropsikofarmakoloji. 2006; 31 (7): 1362-70. [PubMed]
  14. Chergui K, Svenningsson P, Greengard P. Sikline bağlı kinaz 5, striatumdaki dopaminerjik ve glutamaterjik iletimi düzenler. Proc Natl Acad Sci ABD A. 2004; 101 (7): 2191 – 6. [PMC ücretsiz yazı] [PubMed]
  15. Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM, Chadeayne A, Hoebel BG. Aralıklı, aşırı şeker alımının endojen opioid bağımlılığına neden olduğuna dair kanıt. Obes Res. 2002; 10 (6): 478-88. [PubMed]
  16. Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, Rada P, Ladenheim B, Cadet JL, Schwartz GJ, Moran TH, Hoebel BG. Aşırı şeker alımı, beyindeki dopamin ve mu-opioid reseptörlerine bağlanmayı değiştirir. Neuroreport. 2001; 12 (16): 3549-52. [PubMed]
  17. Delion S, Chalon S, Guilloteau D, Besnard JC, Durand G. alfa-Linolenik asit diyet eksikliği, sıçan frontal korteksindeki dopaminerjik ve serotoninerjik nörotransmisyonun yaşa bağlı değişikliklerini değiştirir. J. Neurochem. 1996; 66 (4): 1582-91. [PubMed]
  18. Delion S, Chalon S, Herault J, Guilloteau D, Besnard JC, Durand G. Kronik diyet alfa-linolenik asit eksikliği, sıçanlarda dopaminerjik ve serotoninerjik nörotransmisyonu değiştirir. J Nutr. 1994; 124 (12): 2466-76. [PubMed]
  19. Grove KL, Allen S, Grayson BE, Smith MS. Hipotalamik nöropeptid Y sisteminin postnatal gelişimi. Nörobilim. 2003; 116 (2): 393-406. [PubMed]
  20. Hillemacher T, Frieling H, Hartl T, Wilhelm J, Kornhuber J, Bleich S. Dopamin taşıyıcı geninin promoter spesifik metilasyonu alkol bağımlılığında değişmiştir ve özlemle ilişkilidir. J Psychiatr Res. 2008 [PubMed]
  21. Horvath TL. Obezitenin zorluğu: yumuşak kablolu bir hipotalamus. Nat Neurosci. 2005; 8 (5): 561-5. [PubMed]
  22. Jain R, Mukherjee K, Singh R. Opioid çekilmesinde tatlı tatma çözeltilerinin etkisi. Brain Res Bull. 2004; 64 (4): 319-22. [PubMed]
  23. Johnson SL, McPhee L, Birch LL. Şartlı tercihler: küçük çocuklar yüksek diyet yağları ile ilişkili tatları tercih ederler. Physiol Behav. 1991; 50 (6): 1245-51. [PubMed]
  24. Kelley BM, Rowan JD. Uzun süreli, düşük seviyeli ergen nikotin maruziyeti, yetişkin farelerde kokain duyarlılığında ve ödülünde doza bağlı değişiklikler yaratır. Int J Dev Neurosci. 2004; 22 (56): 339-48. [PubMed]
  25. Kern DL, McPhee L, Fisher J, Johnson S, Birch LL. Yüksek diyet yağıyla ilişkili aromalar için yağ durumu tercihlerinin postestive sonuçları. Physiol Behav. 1993; 54 (1): 71-6. [PubMed]
  26. Kokoeva MV, Yin H, Flier JS. Yetişkin farelerin hipotalamusunda nörogenez: enerji dengesindeki potansiyel rol. Bilim. 2005; 310 (5748): 679-83. [PubMed]
  27. Kolb B, Gorny G, Li Y, Samaha AN, Robinson TE. Amfetamin veya kokain, daha sonraki deneyimlerin, neokorteksteki ve çekirdek katmanlardaki yapısal plastisiteyi geliştirme yeteneğini sınırlar. Proc Natl Acad Sci ABD A. 2003; 100 (18): 10523 – 8. [PMC ücretsiz yazı] [PubMed]
  28. Kozak R, Richy S, Beck B. Nöropeptid Y'deki kalıcı değişiklikler, erken yaşamda diyet manipülasyonuna tabi tutulan sıçanların paraventriküler çekirdeğinde serbest kalır. Eur J Neurosci. 2005; 21 (10): 2887-92. [PubMed]
  29. Leibowitz SF, Sepiashvili K, Akabayashi A, Karatayev O, Davydova Z, Alexander JT, Wang J, Chang GQ. Nöropeptid Y ve agutiye bağlı proteinin sütten kesmedeki fonksiyonu: kortikosteron, diyet karbonhidrat ve vücut ağırlığı ile ilişkisi. Brain Res. 2005; 1036 (12): 180-91. [PubMed]
  30. Liem DG, Mennella JA. Çocukluk döneminde tatlı ve ekşi tercihler: erken deneyimlerin rolü. Dev Psychobiol. 2002; 41 (4): 388-95. [PMC ücretsiz yazı] [PubMed]
  31. Mennella JA, Beauchamp GK. Formül besleme sırasındaki lezzet deneyimleri, çocukluk dönemindeki tercihlerle ilgilidir. Erken Hum Dev. 2002; 68 (2): 71-82. [PMC ücretsiz yazı] [PubMed]
  32. Mistry AM, Swick A, Romsos DR. Leptin, yenidoğan farelerin gelişmesinde anorektik etkisinin elde edilmesinden önce metabolik hızları değiştirir. Ben J Physiol. 1999; 277 (3 Pt 2): R742 – 7. [PubMed]
  33. Naef L, Srivastava L, Bedava A, Hendrickson H, Owens SM, Walker CD. Perinatal dönemdeki maternal yüksek yağ diyeti yetişkin sıçan yavrularında mezokortikokimbik dopamini değiştirir: tekrarlanan amfetamin uygulamasına davranışsal tepkilerde azalma. Psikofarmakoloji (Berl) 2008; 197 (1): 83 – 94. [PubMed]
  34. Nestler EJ, Barrot M, Öz DW. DeltaFosB: bağımlılık için sürekli bir moleküler anahtar. Proc Natl Acad Sci ABD A. 2001; 98 (20): 11042 – 6. [PMC ücretsiz yazı] [PubMed]
  35. Ogden CL, Carroll MD, Curtin LR, McDowell MA, Tabak CJ, Flegal KM. Amerika Birleşik Devletleri'nde aşırı kilo ve şişmanlık prevalansı, 1999-2004. Jama. 2006; 295 (13): 1549-55. [PubMed]
  36. Ogden CL, Flegal KM, Carroll MD, Johnson CL. ABD'deki çocuk ve ergenler arasında fazla kilolu olma prevalansı ve eğilimleri, 1999-2000. Jama. 2002; 288 (14): 1728-32. [PubMed]
  37. Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Nestler EJ, Taylor JR. Nucleus Accumbens'teki dFosB, Gıda Takviyeli Enstrümantal Davranış ve Motivasyonu Düzenler. Sinirbilim Dergisi. 2006; 26 (36): 9196-9204. [PubMed]
  38. Proulx K, Richard D, Walker CD'si. Leptin, gıda alımını etkilemeden gelişen fare sıçanlarının hipotalamusundaki iştahla ilgili nöropeptitleri düzenler. Endokrinoloji. 2002; 143 (12): 4683-92. [PubMed]
  39. Robinson TE, Kolb B. Kötüye kullanılan ilaçlara maruz kalma ile ilgili yapısal plastiklik. Neuropharmacology. 2004; 47 (Özel Sayı 1): 33 – 46. [PubMed]
  40. Sato N, Shimizu H, Shimomura Y, Uehara Y, Takahashi M, Negishi M. Sütten kesimde sukroz beslenmesi ergenlikte sukroz tercihini değiştirir. Exp Clin Endocrinol. 1991; 98 (3): 201-6. [PubMed]
  41. Serdula MK, Ivery D, Coates RJ, Freedman DS, Williamson DF, Byers T Obez çocuklar obez yetişkin midir? Literatür taraması. Önceki Med. 1993; 22 (2): 167-77. [PubMed]
  42. Silveira PP, Portella AK, Krema L, Correa M, Nieto FB, Diehl L, Lucion AB, Dalmaz C. Hem infantil stimülasyon hem de tatlı gıdaya maruz kalma, yetişkin yaşamında tatlı gıda alımının artmasına neden olur. Physiol Behav. 2008; 93 (45): 877-82. [PubMed]
  43. Teegarden SL, Balya TL. Diyet tercihindeki azalma, artan duygusallık ve diyet nüksü riski oluşturur. Biol Psikiyatri. 2007; 61 (9): 1021-9. [PubMed]
  44. Teegarden SL, Nestler EJ, Balya TL. Dopamin sinyallemesinde Delta FosB'nin aracılık ettiği değişiklikler, lezzetli bir yüksek yağlı diyet ile normalleştirilir. Biol Psikiyatri. 2008; 64 (11): 941-50. [PMC ücretsiz yazı] [PubMed]
  45. Van den Heuvel DM, Pasterkamp RJ. Dopamin sisteminde bağlantı kurma. Prog Neurobiol. 2008; 85 (1): 75-93. [PubMed]
  46. Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Floransa TL, Chakravarty S, Kumar A, Graham DL, Yeşil TA, Kirk A, İnanılmaz SD, Perrotti LI, Barrot M, DiLeone RJ, Nestler EJ, Bolanos-Guzman CA. DeltaFosB'un çekirdekteki etkisi, ödülle ilgili doğal davranışlar üzerine yüklenir. J Neurosci. 2008; 28 (41): 10272-7. [PMC ücretsiz yazı] [PubMed]
  47. Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, Netusil N, Fowler JS. Beyin dopamin ve obezite. Lancet. 2001; 357 (9253): 354-7. [PubMed]
  48. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS. Nörofonksiyonel görüntüleme ile değerlendirildiği üzere obezite ile ilaç bağımlılığı arasındaki benzerlik: kavram incelemesi. J Addict Dis. 2004; 23 (3): 39-53. [PubMed]
  49. Zhang M, Gosnell BA, Kelley AE. Yüksek yağlı gıdaların alımı, çekirdeğin içindeki akumbens içindeki mu opioid reseptör uyarımı ile seçici olarak arttırılır. J Pharmacol Exp Ther. 1998; 285 (2): 908-14. [PubMed]
  50. Zimmer L, Hembert S, Durand G, Breton P, Guilloteau D, Besnard JC, Chalon S. Kronik n-3 çoklu doymamış yağ asidi diyet eksikliği, sıçan frontal korteksindeki dopamin metabolizmasına etki eder: bir mikrodiyaliz çalışması. Neurosci Lett. 1998; 240 (3): 177-81. [PubMed]
  51. Zippel U, Plagemann A, Davidowa H. Farklı beslenme koşulları altında yetiştirilen sıçanlarda dopamin ve kolesistokininin lateral hipotalamik nöronlar üzerindeki etkisini değiştirdi. Behav Beyin Res. 2003; 147 (12): 89-94. [PubMed]