Esneklik Faktörü Depresyonda Düşük, Fareleri Stresden Korur
Tedavi Olarak Gözlenen Beyin Ödül Devresinde Hedef Gen Oluşturucu
Bilim adamları strese karşı esnekliği, depresyona karşı hassasiyeti ve antidepresanların nasıl çalıştığını açıklamaya yardımcı olan bir mekanizma keşfettiler. Fare ve insan beyni ödül devresindeki yeni bulgular, orada deltaFosB adı verilen anahtar gen regülatörünün etkisini artıran bileşikler için yüksek teknoloji ürünü bir dragnet yarattı.
Nöronların içindeki transkripsiyon faktörü adı verilen moleküler bir ana güç anahtarı olan deltaFosB, birden fazla geni açıp kapatarak bir hücrenin faaliyetlerini gerçekleştiren proteinlerin üretimini tetikler.
"Ödül devresinin merkezinde deltaFosB'yi tetiklemenin esneklik için hem gerekli hem de yeterli olduğunu gördük; Ulusal Sağlık Enstitüsü Ulusal Ruh Sağlığı Enstitüsü tarafından finanse edilen araştırma ekibine liderlik eden Mount Sinai Tıp Fakültesi'nden Eric Nestler, Dr. (NIMH).
“Antidepresanlar, deltaFosB'yi artırarak bu sosyal yoksunluk sendromunu tersine çevirebilir. Dahası, deltaFosB, depresyondan muzdarip insanların beyinlerinde bariz bir şekilde tükenmiştir. Bu nedenle, bu proteinin indüksiyonu, stresle baş etmemize yardımcı olan olumlu bir adaptasyondur, bu yüzden onu farmakolojik olarak değiştirmenin yollarını bulmayı umuyoruz ”dedi ve devam eden bileşik tarama projesini de yöneten Nestler.
Nestler ve arkadaşları, Nature Neuroscience dergisinde 16, 2010 Mayıs'ta çevrimiçi olarak avı ilham alan bulguları bildirirler.
"Bu küçük moleküller arayışı (http://projectreporter.nih.gov/project_info_description.cfm?aid=7821642&icde=3502192deltaFosB'in hareketlerini artıran, depresyon için yeni bir esneklik artırıcı tedavi sınıfının geliştirilmesi için söz vermiştir (http://www.nimh.nih.gov/health/topics/depression/index.shtml), ”Dedi NIMH direktörü Thomas R. Insel. "2009 Amerikan Kurtarma ve Yeniden Yatırım Yasası kapsamında finanse edilen proje (http://www.nimh.nih.gov/about/director/2009/nimh-and-the-recovery-act.shtml), kemirgen deneylerinden elde edilen ipuçlarının nasıl hızla takip edilebileceğinin ve potansiyel klinik uygulamalara nasıl dönüştürülebileceğinin çarpıcı bir örneğidir. "
DeltaFosB, ödül merkezinde, çekirdeğin accumbens (aşağıdaki şemaya bakınız) olarak adlandırılan beynin diğer bölümlerinden daha etkindir. Küfürlü ilaçların kronik kullanımı - ve hatta doğal kazançlar (http://locatorplus.gov/cgi-bin/Pwebrecon.cgi?DB=local&v2=1&ti=1,1&Search_Arg=101507191&Search_Code=0359&CNT=20&SID=1) aşırı yemek, seks veya egzersiz gibi - ödül merkezinde bu transkripsiyon faktörünün seviyelerini kademeli olarak artırabilir. Nestler ve meslektaşları, deltaFosB'deki bu artışın, sonunda bu tür uyaranlara ödüllendirici tepkileri artıran hücrelerde kalıcı değişikliklere yol açabileceğini ve bir bireyin ödül devresini - bağımlılığını ele geçirebileceğini gösterdiler.
Farelerde ve insan post-beyin beyinlerinde yapılan yeni çalışma, aynı ödül devresinin, stresin deltaFosB üzerindeki etkisiyle depresyonda benzer şekilde (kötüye kullanım ilaçlarından daha az derecede olsa da) bozulmuş olduğunu teyit etmektedir.
Depresyon hastaları genellikle motivasyondan ve ödül veya haz alma kabiliyetinden yoksundur - ve depresyon ve bağımlılık çoğu zaman birlikte gider. Nitekim, depresyon benzeri sendroma duyarlı fareler, kötüye kullanılan ilaçlara verilen tepkilerin arttığını gösterdi.
Ancak benzerlik orada bitiyor. Çünkü deltaFosB'deki yükseliş bağımlılığı arttırırken, araştırmacılar depresyona neden olan strese karşı da koruduğunu belirlediler. Stresin transkripsiyon faktörünü, farklı reseptör tiplerinde çalışarak hücre tiplerini accumbens farklı bir çekirdek karışımı içinde tetiklediği, muhtemelen ilaçların ve doğal ödüllerin, ters etkilerini hesaba katarak ortaya çıkardığı ortaya çıktı.
Araştırmacılar, bir fare depresyon modelinde deltaFosB'in çalışmalarını incelediler (http://www.nimh.nih.gov/science-news/2006/mice-lacking-social-memory-molecule-take-bullying-in-stride.shtml). Depresyondaki hastalar karakteristik olarak sosyal temastan çekildiklerinde, 10 günleri için her gün baskın bir fare tarafından saldırganlığa maruz kalan fareler sıklıkla sosyal olarak mağlup olur; hatta diğer farelerden, hatta birkaç hafta sonra bile uzak dururlar.
Beynin ödül merkezindeki önemli bulgular arasında:
- Stresin neden olduğu deltaFosB miktarı, depresyon benzeri davranışların geliştirilmesine karşı duyarlılığı veya esnekliği belirledi. Bir birlik öğrenme ya da tüm farelere yönelik olumsuzluk deneyimlerini genelleştirme yönündeki güçlü eğilimi engelledi.
- Antidepresan fluoksetinin (Prozac) stresin neden olduğu depresyon benzeri sendromu tersine çevirmesi için deltaFosB'nin indüklenmesi gerekti.
- Çevresel uyaranlardan uzun süreli izolasyon, deltaFosB seviyelerini düşürerek, depresyon benzeri davranışlara karşı savunmasızlığı arttırdı.
- DeltaFosB tarafından düzenlenen çok sayıda hedef gen arasında, AMPA reseptörü olarak adlandırılan bir protein yapan bir gen, esneklik için kritiktir - veya fareleri depresyon benzeri sendromdan korumak için kritik öneme sahiptir. AMPA reseptörü, kimyasal haberci glutamatına bağlandığında hücrenin aktivitesini artıran nöronlar üzerindeki bir proteindir.
- AMPA reseptörlerinin glutata karşı artan duyarlılığı ile tetiklenen nöronların artan aktivitesi, strese bağlı depresyon benzeri davranışlara karşı duyarlılığı arttırmıştır.
- DeltaFosB'nin indüksiyonu nöronları sakinleştirdi ve AMPA reseptörlerinin glutamata duyarlılığını baskılayarak depresyona karşı korudu.
- Depresyon hastalarının ölüm sonrası beyin dokusu, antidepresan tedaviye zayıf yanıtın kısmen transkripsiyon faktörünün zayıf indüksiyonuna kadar izlenebilir olabileceğini öne sürerek, kontrollerinki kadar sadece deltaFosB içermekteydi.
Nestler, ödül merkezindeki azaltılmış deltaFosB'nin muhtemelen depresyonda görülen bozulmuş motivasyon ve ödül davranışını hesaba katmasına yardımcı olduğunu söyledi. Artırma, bireyin strese rağmen hedefe yönelik davranışı izlemesine olanak sağlıyor gibi görünmektedir.
Yüksek teknoloji tarama (http://www.nimh.nih.gov/science-news/2009/high-tech-robots-efforts-bear-fruit-thanks-to-nih-roadmap.shtml) Kurtarma Yasası hibesiyle desteklenen DeltaFosB'u güçlendiren moleküller için, insanların kronik stresle başa çıkmalarına yardımcı olacak ilaçların geliştirilmesine yol açabilir. Nestler, moleküller potansiyel olarak beyin görüntülemesinde masal izleyicileri olarak kullanılabilir ve deltaFosB'deki değişiklikleri yansıtarak depresif hastaların tedavi ilerlemelerini gösterir.
NIMH'nin misyonu zihinsel hastalıkların anlayışını ve tedavisini temel ve klinik araştırmalarla dönüştürmek, önleme, iyileşme ve tedavi yolunu açmaktır. Daha fazla bilgi için ziyaret edin www.nimh.nih.gov.
Ulusal Sağlık Enstitüleri (NIH) hakkında: Ulusal tıbbi araştırma ajansı olan NIH, 27 Enstitüleri ve Merkezlerini içermektedir ve ABD Sağlık ve İnsan Hakları Hizmetlerinin bir bileşenidir. NIH, temel, klinik ve translasyonel tıbbi araştırmaları yürüten ve destekleyen birincil federal ajans olup hem yaygın hem de nadir bulunan hastalıkların nedenlerini, tedavilerini ve tedavilerini araştırmaktadır. NIH ve programları hakkında daha fazla bilgi için, bkz. http://www.nih.gov.
NIH… Keşfi Sağlığa Dönüştürüyor ®
Bu sürümde açıklanan aktiviteler Amerikan Kurtarma ve Yeniden Yatırım Yasası (ARRA) yoluyla finanse edilmektedir. ARRA aracılığıyla finanse edilen HHS faaliyetlerinin ilerlemesini izlemek için, www.hhs.gov/recovery. ARRA aracılığıyla sağlanan tüm federal fonları takip etmek için adresini ziyaret edin. www.recovery.gov.
Referans:
Beyin ödüllendirme devrelerindeki DeltaFosB, strese ve antidepresan tepkilerine karşı esnekliğe aracılık eder. Vialou V, Robison AJ, LaPlant QC, Covington III HE, Dietz DM, Ohnishi YN, Mouson E, Rush III AJ, Watt EL, Wallace DL, Iniguez SD, Ohnishi YH, Steiner MA, Warren B, Krishnan V, Neve RL, Ghose S, Beron O, Tamminga CA, Nestler EJ. NatNeurosci. Epub 2010 Mayıs 16.
;