DeltaFosB'nin aşırı ekspresyonu, farelerde sakarin alımının zayıflatılmış kokaine bağlı bastırılması ile ilişkilidir. (2009)

TAM ÇALIŞMA

Davranış Neurosci. 2009 Apr; 123 (2): 397-407.

Freet CS, Steffen C, Nestler EJ, Grigson PS.

Kaynak

Pennsylvania Eyalet Üniversitesi Tıp Fakültesi, Sinir ve Davranış Bilimleri Anabilim Dalı, Hershey, PA 17033, ABD. [e-posta korumalı]

Özet

Kemirgenler, bir kötüye kullanım ilacıyla eşleştirildiğinde sakarin alımını baskılarlar (Goudie, Dickins ve Thornton, 1978; Risinger ve Boyce, 2002). Yazarların ifadesine göre, ödül karşılaştırması olarak adlandırılan bu olguya, ilacın ödüllendirme özelliklerinin öngörülmesi ile aracılık ettiği düşünülmektedir (PS Grigson, 1997; PS Grigson ve CS Freet, 2000). Her ne kadar ödül ve bağımlılığın sinirsel temeli ile ilgili çok fazla şey keşfedilmemiş olsa da, ΔFosB'nin aşırı ekspresyonunun ilaç hassasiyetinde ve teşvikte bir artış ile ilişkili olduğu bilinmektedir. Buna bakıldığında, yazarlar ΔFosB'nin aşırı ekspresyonunun aynı zamanda doğal bir ödülün daha fazla ilaca bağlı devalüasyonunu desteklemesi gerektiğine de gerek duydu. Bu hipotezi test etmek için, NSE-tTA × TetOp-ΔFosB fareleri (Chen ve arkadaşları, 1998) striatumdaki normal veya aşırı eksprese edilmiş ΔFosB ile sakarin işaretine erişim verildi ve daha sonra salin, 10 mg / kg kokain veya 20 mg / kg kokain enjekte edildi. Orijinal tahminin tersine, ΔFosB'nin aşırı ekspresyonu, zayıflatılmış kokaine bağlı sakarin alımının baskılanması ile ilişkiliydi. ΔFosB yükselmesinin yalnızca ilacın ödül değerini artırmakla kalmayıp sakarin işaretinin de ödül değerini arttırdığı varsayılmaktadır.

Anahtar Kelimeler: ödül karşılaştırması, doğal ödüller, transgenik fareler, CTA, alım

OsFosB, uyuşturucu bağımlılığında gözlenen uzun vadeli nöronal plastisite için olası bir moleküler anahtar olarak büyük dikkat çeken Fos transkripsiyon faktörleri ailesinin bir üyesidir (McClung ve arkadaşları, 2004; Nestler, Barrot ve Self, 2001; Nestler, Kelz ve Chen, 1999). OsFosB homodimerize edebilir (Jorissen ve arkadaşları, 2007) veya JunD ile heterodimerize olur (ve daha az oranda JunB; Hiroi ve diğerleri, 1998; Perez-Otano, Mandelzys ve Morgan, 1998) aktivatör protein-1 kompleksleri oluşturmak (Chen ve arkadaşları, 1995; Curran ve Franza, 1988; Nestler ve arkadaşları, 2001). Aktivatör protein-1, daha sonra, AMPA glutamat reseptör alt birimi GluR1, siklin bağımlı kinaz 2 dahil, ancak bunlarla sınırlı olmamak üzere, çeşitli genlerin transkripsiyonunu teşvik etmek veya inhibe etmek için aktivatör protein-5 konsensüs bölgesine (TGAC / GTCA) bağlanır. ve nükleer faktör kappa B (Chen, Kelz, Hope, Nakabeppu ve Nestler, 1997; Dobrazanski ve diğerleri, 1991; Nakabeppu ve Nathans, 1991; Yen, Bilgelik, Tratner ve Verma, 1991). Çekirdekte bulunan accumbens'te, ΔFosB yükselmesi, dinoorfin transkripsiyonunu engeller (McClung ve arkadaşları, 2004, ama gör Andersson, Westin ve Cenci, 2003) fakat GluR2’in (Kelz ve Nestler, 2000), sikline bağımlı kinaz 5 (McClung ve Nestler, 2003) ve nükleer faktör kappa B (Ang ve arkadaşları, 2001). Bu genlerin çoğunun (ve / veya ürünlerinin) manipülasyonunun kötüye kullanım ilaçlarına duyarlılığı etkilediği bulunmuştur. Örneğin, farelerde viral aracılı gen transferi kullanılarak farelerde aşırı GluR2 ekspresyonu veya farelerde κ-alıcı antagonisti nor-BNI tarafından dynorphin blokajı sırasıyla kokain ve morfinin ödüllendirici etkilerini arttırır (Kelz ve diğerleri, 1999; Zachariou ve arkadaşları, 2006).

Beyindeki ΔFosB'yi artırabilen bir çok faktör vardır ve bu yükseklik bölgeye özgü olabilir. Kronik stres, antipsikotik ilaçlar ve kötüye kullanılan ilaçlar, dorsal (kaudat-putamen) ve ventral striatumda ΔFosB'yi yükseltir (Atkins ve arkadaşları, 1999; Perrotti ve arkadaşları, 2004, 2008). Bununla birlikte, ventral striatumda (yani, çekirdek akumbens), bu faktörlerin her biri spesifik hücre tiplerinde ΔFosB'yi farklı şekilde yükseltir. Örneğin, kronik stres, ventral striatumdaki difenorf + / madde P + 'da osFosB'yi ve orta dikenli dopamin nöronlarının enkephalin + alt gruplarını yükseltir (Perrotti ve arkadaşları, 2004). Antipsikotik ilaçlar ventral striatumdaki enkefalin + dopamin nöronlarında BFosB yükseltir (Atkins ve arkadaşları, 1999; Hiroi ve Graybiel, 1996) ve suiistimal ilaçları dynorphin + / madde P + dopamin nöronlarında BFosB'i ventral striatumda yükseltir (Moratalla, Elibol, Vallejo ve Graybiel, 1996; Nye, Hope, Kelz, Iadarola ve Nestler, 1995; Perrotti ve arkadaşları, 2008). Dorsal striatumda ve çekirdeğindeki dynorphin + / madde P + dopamin nöronlarındaki ΔFosB ekspresyonunun bu son örneği, bu makalede “aksi halde belirtilmediği sürece” bu makalede “striatal” ifadesi olarak adlandırır. en çok doğal kazançlar, suistimal ilaçları ve bağımlılık ile ilgilidir (Colby, Whisler, Steffen, Nestler ve Self, 2003; McClung ve arkadaşları, 2004; Olausson ve diğerleri, 2006; Werme ve diğerleri, 2002ve çalışmalarımızda kullanılan transgenik farelerde bulunan bu ekspresyon paternidir (Kelz ve diğerleri, 1999).

İlginçtir ki, ΔFosB'nin kötüye kullanım ilaçlarıyla yükseltilmesi, akut maruziyetten çok kroniktir (McClung ve arkadaşları, 2004; Nye ve diğerleri, 1995; Nye ve Nestler, 1996). Bu nedenle, ilaçlara akut maruziyet hızla olsa da, striatumdaki c-Fos ve FosB gibi birçok Fos ailesi proteinini arttırmaktadır (Daunais ve McGinty, 1994; B. Hope, Kosofsky, Hyman ve Nestler, 1992; Persico, Schindler, O'Hara, Brannock ve Uhl, 1993; Sheng ve Greenberg, 1990) osFosB’de sadece çok küçük bir artış var (Nestler, 2001a; Nestler ve arkadaşları, 1999). Bununla birlikte, bir kez üretildiğinde, BFosB nispeten kararlıdır ve diğer Fos proteinleri için 1-10 saat ile karşılaştırıldığında 12 haftanın üzerinde in vivo yarı ömrüne sahiptir (Chen ve arkadaşları, 1997). Bu stabilite, ilaca kronik maruz kalma ile BFosB'nin yavaş birikmesine izin verir. Diğer Fos proteinleri, kıyaslandığında zaman içinde duyarsızlaştırılmış bir tepki göstermektedir (Hope ve diğerleri, 1992, 1994; Moratalla ve arkadaşları, 1996; Nye ve diğerleri, 1995). Kronik ilaca maruz kalma, daha sonra, osFosB'nin gen ekspresyonunu etkileyebileceği seviyelere ulaşmasını ve davranışsal olarak ilgili olmasını sağlar.

ΔFosB yükselmesinin kötüye ilaçların algılanan ödül değerini artırdığını gösteren artan bir literatür var. Örneğin, şartlandırılmış yer tercihi ile modellenen uyuşturucuyla ilişkili konumların tercihi, striatumda yüksek osFosB bulunan farelerde artmıştır (Kelz ve diğerleri, 1999). İlaç alma davranışının kazanılması ve sürdürülmesinin yanı sıra ilaç alma motivasyonu, ationFosB (elevFosB) olan farelerde benzer şekilde artmıştır.Colby ve diğerleri, 2003). ΔFosB'nin uyuşturucu bağımlılığının birçok yönündeki etkilerini anlamada ilerleme kaydedilmiş olsa da, araştırılmamış olan bir alan ΔFosB'nin uyuşturucu kaynaklı doğal ödüllerin devalüasyonuna etkisidir. İnsanlarda, bu fenomen iş, arkadaşlar, aile ve parasal kazanç için azaltılmış motivasyonla kendini gösterir (örn. Goldstein ve arkadaşları, 2006, 2008; Jones, Casswell ve Zhang, 1995; Nair ve diğerleri, 1997; Santolaria-Fernandez ve diğ., 1995).

Bizim verilerimiz, insanlarda bağımlılığın bu yıkıcı sonucunun, ödül karşılaştırma paradigması kullanılarak kemirgenlerde modellenebileceğini göstermektedir (Grigson ve Twining, 2002). Bu paradigmada, başka türlü lezzetli sakarin işaretine erişimi, morfin veya kokain gibi bir kötüye kullanma ilacına erişim izler. Bu şartlar altında, fareler ve fareler, ilacın uygulanmasını beklerken tat alma işaretinin alınmasından kaçınmaya başlar (Grigson, 1997; Grigson ve Twining, 2002; Risinger ve Boyce, 2002). Ödül karşılaştırma hipotezine göre, en azından başlangıçta, bir uyuşturucu bağımlısı ile eşleştirildikten sonra, doğal bir ödül ipucunun alınması önlenir (bkz. Wheeler ve diğerleri, 2008çünkü, tatlandırıcı uyaranın değeri, ilacın güçlü ödüllendirme özelliklerine kıyasla azalır (Grigson, 1997). Bu görüş, verinin uzun süredir koşullandırılmış tat alma isteksizliği (CTA) verilerinden farklıdır; yani görünüm, farelerin tat alma işaretinin alımını engellediği önerisinden farklıdır, çünkü önleyici ilaç özelliklerini öngörmektedir (Nachman, Lester ve Le Magnen, 1970; Riley ve Tuck, 1985).

Ödül karşılaştırma hipotezi doğruysa, ilaç ödülünün algılanan değerini artıran herhangi bir durum veya durum, daha küçük sakarin işaretinden kaçınmayı arttırmalıdır. Buna göre, ilaca duyarlı Lewis sıçanları, sakarin-kokain eşleştirmelerinden sonra sakarin işaretinden daha az duyarlı Fischer sıçanlarından daha fazla sakınma sergilemektedir (Grigson ve Freet, 2000). Sprague-Dawley sıçanları ayrıca, kronik morfin tedavisi öyküsünden sonra kokain veya sukroz ile eşleştirilmiş bir tat işaretinden daha fazla uzak durmalarını sergilerler (Grigson, Wheeler, Wheeler ve Ballard, 2001). İlginçtir ki, hem ilaç-naif Lewis sıçanları hem de Sprague-Dawley sıçanları, kronik morfin tedavisi öyküsü olan umbFosB'yi çekirdeğin accumbensinde yükselttiler (Haile, Hiroi, Nestler ve Kosten, 2001; Nye ve Nestler, 1996). Deney 1, striatumdaki bu transkripsiyon faktörünü aşırı ifade eden farelerde sakarin işaretinin kokaine bağlı baskılanmasının baskılanmasını değerlendirerek, supFosB'nin ilaç kaynaklı şartlı uyarıcı (CS) alımının baskılanmasındaki rolünü daha doğrudan incelemektedir.

Deney 1

Önceki çalışmalar, farelerin, bir istismar ilacı ile sıçanlarda görülenlere benzer bir şekilde eşleştirildiğinde tat alma ipucu alımını bastırdığını göstermiştir (Risinger ve Boyce, 2002; Schroy, 2006). Fareler içeren çalışmalara benzer şekilde, bu çalışmalar suya erişimi kısıtlı ve CS olarak tercih edilen% 0.15 sakarin çözeltisini kullanmıştır (Bachmanov, Tordoff ve Beauchamp, 2001; Tordoff ve Bachmanov, 2003). Bu deneylerde, sakarine erişimi takiben 10 mg / kg kokain (DBA / 2 farelerde) veya 20 mg / kg kokain (DBA / 2 farelerde) veya 57 mg / kg kokainin (DBA / 6 ve CXNUMXBL / XNUMX farelerinde) enjeksiyonu ile takip edildiğinde bir sakarin işaret alımı bastırılmıştır. ) kokain (Risinger ve Boyce, 2002; Schroy, 2006). Bu nedenle, Deney 1 su yoksun NSE-tTA x TetOp-ΔFosB Line A farelerinde salin, 0.15 mg / kg kokain veya 10 mg / kg kokain ile eşleştirildiğinde bir 20% sakarin işaretinin bastırılmasını değerlendirdi. Bu yetişkin transgenik fareler (SJL x C57BL / 6 arka plan), doksisiklinin sudan çıkarılması üzerine striatumda ΔFosB'nin seçici aşırı ekspresyonunu gösterir (Chen ve arkadaşları, 1998). Sıçanlarda elde edilen verilere dayanarak, bu farelerde ΔFosB yükselmesinin ilacın ödüllendirici etkilerini artırdığını ve böylece osFosB normal kontrollerine göre sakarin işaretinin alımının ilaca bağlı bastırılmasını kolaylaştırdığını varsaydık.

Yöntem

denekler

Denekler, 60 erkek NSE-tTAx TetOp-ΔFosB Line A bitransgenik farelerdi. Fareler, Dallas, Texas'taki University of Texas Southwestern Tıp Merkezi'ndeki hayvan tesisi tarafından üretildi ve içme suyunda 100 cyg doksisiklin / ml'de tutuldu. Bu yaklaşım, transgenik ΔFosB ifadesinin tam olarak baskılanmasını korur ve böylece normal gelişime izin verir (tarif edildiği gibi). Chen ve arkadaşları, 1998). Fareler daha sonra Pennsylvania Hershey'deki Pennsylvania Eyalet Üniversitesi Tıp Fakültesi'ndeki hayvan tesisine gönderildi ve 2 ay boyunca karantinaya alındı ​​(tüm fareler taşıma sırasında ve karantina sırasında doksisiklin üzerinde tutuldu). Karantinadan serbest bırakıldığında, farelerin yarısı (n = 30) doksisiklin kaldırıldı ve beforeFosB aşırı ifadesinin testten önce 8 hafta boyunca devam etmesine izin verildi, bu süre maksimum ΔFosB işlemi için gerekli zamandı (McClung ve Nestler, 2003). Farelerin geri kalanı (n = 30) çalışmalar süresince doksisiklinde kaldı. Deney başında 31.2 g ve 45.0 g arasında tartılan fareler, sıcaklık kontrollü (21 ° C) bir hayvan bakım tesisinde, 12-hr ışık-karanlık döngüsüyle (ışıklar açıkken) standart, şeffaf plastik tava kafeslerinde ayrı ayrı bekletildi. 7'te: 00 am). Tüm deneysel manipülasyonlar, döngünün ışık fazına 2 saat (9: 00 am) ve 7 saat (2: 00 pm) yapıldı. Fareler, aksi belirtilmediği sürece, kuru Harlan Teklad kemirgen diyeti (W) 8604 ve suya serbest erişimle tutuldu.

Cihaz

Tüm deney manipülasyonları ev kafeslerinde yapıldı. Modifiye edilmiş Mohr dereceli pipetler dH sağlamak için kullanıldı2O ve sakarin girişi. Pipetler, konik uçları çıkarılarak cam silindirlere dönüştürüldü. Daha sonra, merkezin içine yerleştirilmiş paslanmaz çelik bir ağzı olan bir lastik tıpa, silindirin tabanına yerleştirildi ve benzer bir lastik tıpa (eksi ağzı), silindirin üst kısmını kapattı. DH alımı2O ve sakarin, 1 / 10 ml'de kaydedildi.

Prosedür

Çalışma boyunca tüm denekler günde bir kez tartıldı. Karantinadan salındıktan sonra ve tarif edildiği gibi, BFosB aşırı ekspresyon fareleri (n = 30), 100 μg / ml doksisiklinden çıkarıldı. Bu fareler sırasız dH aldı2Çalışmanın geri kalanı ve farelerin diğer yarısı için O (n = 30), ΔFosB normal grupları, doksisiklin üzerinde devam etti. 8 haftalık ΔFosB aşırı ekspresyonundan sonra, başlangıçtaki su alımı değerlendirildi. Temel ölçümler için, tüm fareler, dH'ye erişimden oluşan bir su yoksunluk çizelgesine yerleştirildi.21: 9 am'de başlayan 00 saat için ve (2: 2 am'de başlayan 00 saat için) 1: 1 pm'de başlayan 0.15 saat için 0 (tedavi grubuna bağlı olarak doksisiklinli veya içermeyen) O, XNUMX haftası için temel alım ve vücut ağırlığı kaydedildi. Test sırasında, tüm farelere sabahları XNUMX% XNUMX% sakarinine erişildikten hemen sonra intraperitoneal salin enjeksiyonu uygulandı (n = 10 / hücre), 10 mg / kg kokain (n = 10 / hücre) veya 20 mg / kg kokain (n = 10 / hücre). Tat-ilaç eşleşmeleri beş deneme boyunca her 48 saatinde meydana geldi. Hidrasyonun sürdürülmesi için tüm deneklere dH'ye 2 hr erişimi verildi2Her öğleden sonra O veya 100 /g / ml doksisiklin ve 1 saat dH'ye erişir2Her sabah koşullandırma denemeleri arasında O veya 100 /g / ml doksisiklin, grup ataması tarafından belirtildiği şekilde. Saccharin, Sigma Chemical Company, St. Louis, MO'dan temin edildi ve kokain HCl, Ulusal Uyuşturucu Bağımlılığı Enstitüsü tarafından sağlandı. Sakarin çözeltisi oda sıcaklığında sunuldu.

Sonuçlar ve tartışma

CS alımı

Alım ve vücut ağırlığı, 2 × 3 × 5 karışık varyasyon faktörü analizi (ANOVA'lar) değişen tedavi (vs.FosB'nin normal veya aşırı ekspresyonu), ilaç (salin, 10 mg / kg kokain veya 20 mg / kg kokain) ve denemeler (1 – 5). Uygun olduğunda, .05 bir alfa ile Neuman-Keuls testleri kullanılarak, hoc sonrası testler yapıldı. Gözlem Şekil 1 striatumdaki ΔFosB'nin aşırı ekspresyonunun, kokarine bağlı sakarin işaretinin alımının baskılanmasının arttırılmasından ziyade bir azalma ile ilişkili olduğunu göstermektedir.

Şekil 1 

NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line A farelerinde intraperitoneal salin, 1 mg / kg kokain veya 0.15 mg / kg kokain enjeksiyonu ile beş eşleştirmenin ardından ortalama 10% sakarinin ortalama (± SEM) alımı (ml / 20 saat) normal (sol panel) veya yükseltilmiş ...

Bu gözlem için destek, önemli bir Tedavi × İlaç × Deneme etkileşiminin post-hoc analizi ile sağlandı, F(8, 212) = 2.08, p <.04. Spesifik olarak, post hoc Newman-Keuls testlerinin sonuçları, 10 mg / kg kokain dozunun her iki tedavi grubunda da CS alımını azaltmada etkisiz olduğunu gösterdi (p > .05), 20 mg / kg doz, artmış ΔFosB ekspresyonu olan farelerde daha az etkiliydi (bkz. Şekil 1sağ panel). Diğer bir deyişle, 20 mg / kg dozunda kokain ile tedavi, her grubun tuzlu su ile muamele edilmiş kontrollerine göre Sakarin işaretinin alımını önemli ölçüde azaltmasına rağmen, Trials 2-5 (ps <.05), artmış ΔFosB ekspresyonuna sahip fareler, normal eksprese eden kontrollere göre 20 mg / kg kokain ile eşleştirilmiş sakarin işaretinin önemli ölçüde daha fazlasını tüketti. Bu davranış kalıbı Deneme 3-5 ( ps <.05).

Vücut ağırlığı

Ne striatumda ΔFosB'nin aşırı ekspresyonu ne de ilaca maruz kalma vücut ağırlığını önemli ölçüde değiştirmedi. Bu sonuç, tedavinin önemsiz bir ana etkisi ile desteklenmiştir. F <1 veya ilaç, F(2, 53) = 1.07, p = .35. Denemelerin ana etkisi, F(5, 265) = 10.54, p <.0001, vücut ağırlığının art arda yapılan denemelerde değiştiğini gösterir. Son olarak, 2 × 3 × 6 tekrarlanan ölçümler ANOVA, önemli bir Tedavi × İlaç × Deneme etkileşimi ortaya koysa da, F(10, 265) = 4.35, p <.01, post hoc testlerinin sonuçları dikkate değer değildi.

Sabah su alımı

DH alımı sabah2Şartlandırma denemeleri arasındaki günlerde O (ml / s) (başlangıç, Denemeler W1-W4) Şekil 2 (üst sol ve sağ paneller).

Şekil 2 

DH ortalama (± SEM) alımı2O sabah (ml / 1 saat; üst paneller) ve öğleden sonra (ml / 2 saat; alt paneller) NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line A farelerde normal (sol paneller) veya yüksek (sağ paneller) seviyelerinde ΔFosB striatumda ...

Bir 2 × 3 × 5 karma faktoring ANOVA, striatumda ΔFosB'nin aşırı ekspresyonunun ne de ilaca maruz kalmanın sabah saatlerinde önemli ölçüde değişmediğini ortaya koymuştur.2O önemsiz bir Tedavi × İlaç × Denemeler etkileşimi ile belirtildiği gibi alımı (F <1). Ayrıca tedavinin ne ana etkisi ne de F <1 veya ilaç, F(2, 53) = 2.55, p = .09 veya Tedavi × İlaç etkileşimi, F(8, 212) = 1.57, p = .14, istatistiksel olarak anlamlıydı.

Öğleden sonra su alımı

DH alımı2Tüm denemeler için öğleden sonra 2-saat erişim dönemi için O Şekil 2 (sol alt ve sağ paneller). Tedavinin ana etkisi anlamlı değildi (F <1), ΔFosB'nin aşırı ekspresyonunun öğleden sonra dH'yi etkilemediğini düşündürmektedir.2O genel alım. Bununla birlikte, ilacın ana etkisi, istatistiksel olarak önemli olmuştur, F(2, 53) = 7.95, p <.001, Tedavi × İlaç × Denemeler etkileşimi gibi, F(18, 477) = 2.12, p <.005. Bu üç yönlü ANOVA'nın post hoc testleri, öğleden sonra dH ortaya çıkardı210 mg / kg kokain gruplarında O alımı, serum fizyolojik kontrollerinden önemli ölçüde farklılık göstermedi (ps> .05). Ancak öğleden sonra dH2O alımı, 20 mg / kg gruplarında salin kontrollerine kıyasla anlamlı şekilde artmıştır ve bu etki, farelerin sabahları sakarin işaretini almaktan kaçındıkları koşullandırma denemelerinde anlamlıydı (yani farelerde Trials 3, 4 ve 5) normal ΔFosB ve Trials 4 ve 5 yüksek ΔFosB'li farelerde, ps <.05).

Deney 2

Deney 1'te elde edilen sonuçlar, önceden yayınlanmış verilere dayanarak tahmin edilenlerin karşısındadır. ExpressionFosB'nin yüksek ekspresyonuna sahip fareler, tekrarlanan sakarin-kokain eşleşmelerinin ardından bir sakarin işaretinden kaçınmak yerine daha büyük yerine daha az sergiledi. Bu veriler için birkaç olası açıklama vardır. En açık olanı, literatür göz önüne alındığında, bu paradigmanın ödüllendirici ilaç özelliklerinden ziyade, aversive duyarlı olduğu (Nachman ve diğerleri, 1970; Riley Tuck, 1985). Ardından, yüksek ΔFosB, sadece ödüllendirici ilaç özelliklerine karşı duyarlılığı arttırmakla kalmayıp, aynı zamanda önleyici ilaç özelliklerine karşı da duyarlılığı azaltabilir. Bu durumda, yüksek ΔFosB'li farelerin de normal ΔFosB ekspresyonu olan farelerden daha küçük LiCl'ye bağlı CTA'lar göstermesi beklenebilir. Bu hipotezi test etmek için, aynı fareler, yeni bir 1 M NaCl çözeltisine 0.1 saat erişimi aldıkları ve şartlı olarak tuzlu su, 0.018 M LiCl veya 0.036 M LiCl ile intraperitoneal olarak enjekte edildikleri standart bir şartlandırılmış tat aversiyon paradigmasında çalıştırıldı.

Yöntem

denekler

Denekler, 58'te kullanılan 29 (29 aşırı ΔFosB ve 1 normal ΔFosB) erkek NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line A fareleriydi. Fareler, daha önce sakarin-salin veya sakarin-kokain deneyimlerini eşit olarak dağıtmak için dengelendi. Test sırasında, deney grubundaki fareler, yaklaşık 17 hafta boyunca striatumda ΔFosB'nin aşırı ekspresyonuna sahipti ve bütün fareler, deney başlangıcında 31.7 ve 50.2 arasında tartıldı. Tek tek muhafaza edildiler ve yukarıda açıklandığı gibi tutuldu.

Cihaz

Cihaz, Deney 1'te tarif edilenle aynıydı.

Prosedür

Çalışma boyunca tüm denekler günde bir kez tartıldı. Temel ölçümler için, tüm fareler, grup tayinine göre doksisiklinli veya onsuz yukarıda tarif edilen su yoksunluk çizelgesine (1 saat am ve 2 pm) yerleştirildi. Temel hat alımı ve vücut ağırlığı 1 haftasında kaydedildi. Test sırasında, bütün farelere sabahları 1 M NaCl'ye 0.1 saatlik erişim verildi ve bunu takiben hemen intraperitoneal salin enjeksiyonu yapıldı (n = 9 / hücre), 0.018 M LiCl (n = 10 / hücre) veya 0.036 M LiCl (n = 10 / hücre). Sıçanlarda, bir 0.009 M LiCl dozunun baskılayıcı etkisi, 10 mg / kg kokain dozununkiyle eşleştirilmiştir (Grigson, 1997). Bununla birlikte, Deney 1'teki farelerin önceki deneyimleri ve bu önceki deneyimlerin bir sonraki CS-şartlandırılmamış uyarıcı (ABD) birliğinin gelişmesini ve / veya ifadesini geciktirebileceğini gösteren kanıtlar göz önüne alındığındaTwining ve arkadaşları, 2005), biraz daha yüksek dozlarda LiCl kullandık (0.018 M ve 0.036 M). Tat-ilaç eşleşmeleri beş deneme boyunca her 48 saatinde meydana geldi. Tüm denekler dH'ye 2 saat erişimi aldı2Her öğleden sonra O veya 100 /g / ml doksisiklin ve 1 saat dH'ye erişir2Klima denemeleri arasında her sabah O veya 100 Xg / ml doksisiklin. NaCl, Fisher Chemical, Pittsburgh, PA'dan; LiCl, Sigma Chemical Company, St. Louis, MO'dan elde edildi. NaCl çözeltisi oda sıcaklığında sunuldu.

Sonuçlar ve tartışma

CS alımı

Alım, bir 2 × 3 × 5 karışık faktoring ANOVA değişken muamele (normal veya ofFosB'nin aşırı ekspresyonu), ilaç (salin, 0.018 M LiCl veya 0.036 M LiCl) ve denemeler (1 – 5) kullanılarak analiz edildi. Uygun olduğunda, .05 bir alfa ile Neuman-Keuls testleri kullanılarak, hoc sonrası testler yapıldı. ΔFosB'nin aşırı ekspresyonunun LiCl CTA öğrenmesi üzerindeki etkisi Şekil 3.

Şekil 3 

Normal (sol panelli) NSE-tTA × TetOp-mFosB Line A farelerinde intraperitoneal salin, 1 M LiCl veya 0.1 M LiCl ile beş eşleştirmeden sonra ortalama (± SEM) alım (ml / 0.018 saat) 0.036 M NaCl ) veya yükseltilmiş (sağ panel) ...

ANOVA sonuçları, önemli bir İlaç × Deneme etkileşimi olduğunu ortaya koydu, F(8, 204) = 5.08, p <.001, ΔFosB ekspresyonundan bağımsız olarak tüm farelerin salinle tedavi edilen deneklere göre hastalığa neden olan ajan LiCl ile eşleştirilmiş NaCl CS alımından kaçındığını gösterir. Yukarıda açıklanan kokain verilerinin aksine, üç yollu ANOVA istatistiksel anlamlılığa yaklaşmadı (F <1). Ek olarak, muamelenin önemli bir etkisi yoktu (yani, doxy veya su; F <1), Tedavi × Deneme etkileşimi (F <1) veya Tedavi × İlaç etkileşimi (F <1). Öyle bile olsa, gösterilen verilerin gözlemlenmesi Şekil 3 LiCl'nin, kokain gibi, baskılayıcı etkisinin, aşırı ifade eden ΔFosB farelerinde daha küçük olabileceğini düşündürmektedir. Bu nedenle, 3 × 5 karma faktoring ANOVA'larını değiştiren ilaç ve denemeler kullanılarak tedavi gruplarını ayrı ayrı yeniden analiz ettik. Bu ANOVA'ların sonuçları, her iki normalde de önemli bir İlaç × Deneme etkileşimi olduğunu doğruladı. F(8, 100) = 3.48, p <.001 ve aşırı ifade edilen, F(8, 108) = 2.19, p <.033, ΔFosB fareleri. Post hoc testler, normal fareler için Denemeler 3-5'te ve aşırı ifade eden fareler için Deneme 3 ve 4'te daha yüksek LiCl dozu ile CS alımında önemli bir azalma gösterdi (ps <.05).

Nispeten yüksek bir örneklem boyutuna rağmen, LiCl verileri, Deney 1'teki kokain verilerinden daha değişkendir. Gösterilen değişkenlik Şekil 3 Muhtemelen Deney 1'teki salin ya da kokain tedavisi geçmişi ile ilgilidir. Bu hipotezi sınamak için, LiCl CTA verilerini 2 × 2 × 3 × 5 karışık faktoring ANOVA değişken tarihçesi (salin vs. kokain), tedavi (normal ve ΔFosB'nin aşırı ekspresyonu), ilaç (salin, 0.018 ekspresyonu) kullanarak yeniden analiz ettik. M LiCl veya 0.036 M LiCl) ve denemeler (1 – 5). Basitlik adına, kokain geçmişi, 10 mg / kg ve 20 mg / kg doz kokainle ilgili deneyimin geçmişi olan farelerin verilerinin ortalamasını yansıtıyordu. İlk analizin sonuçlarına benzer şekilde, dört-yönlü etkileşim de istatistiksel olarak önemli değildi. F(8, 180) = 1.34, p = .22. Bu durumda, sakarin-salin veya sakarin-kokain eşleşmeleri geçmişi, muhtemelen verilerdeki değişkenliğe katkıda bulunur, ancak etki tekdüze değildir ve geçmiş faktörün dahil edilmesi, LiCl'nin büyüklüğündeki istatistiksel olarak anlamlı farklılıkları ortaya çıkarmada yardımcı değildir. normal ΔFosB fareleri ve ΔFosB'nin aşırı ifadesi olan fareler arasında indüklenmiş CTA. Özet olarak, LiCl, NaCl CS'nin alımını baskılar ve aşırı eksprese eden osFosB farelerinde aşırı derecede azalan bir etki eğilimi olmasına rağmen, tedavi grupları arasındaki fark, istatistiksel anlamlılığa yaklaşmadı.

Birlikte ele alındığında, Deneyler 1 ve 2'ten elde edilen sonuçlar, yüksek ΔFosB'li farelerin, sakarin-kokain eşleşmelerinden sonra önemli miktarda bir sakinli CS CS tükettiğini ve NaCL-LiCl eşleşmelerinden sonra bir NaCl CS tüketme eğiliminde olduklarını göstermektedir. Uyuşturucuyla ilişkili CS'lerin (özellikle Deney 1'te) daha fazla tüketilme eğilimi, sakarinin ve / veya NaCl CS'nin ödüllendirici özelliklerine duyarlılıkta bir hassasiyetin artmasının bir sonucu olabilir, çünkü yüksek seviyelerde ΔFosB ile ilişkili olduğu bilinmektedir. Gıda peletleri gibi diğer doğal ödüllere karşı duyarlılık artışı (Olausson ve diğerleri, 2006) ve tekerlek hareketi (Werme ve diğ. 2002). Deney 3, yüksek striatal ΔFosB seviyelerine sahip olan bu farelerin, suyla iki şişe alım testlerinde çeşitli sakaroz ve tuz konsantrasyonlarının ödüllendirme özelliklerine daha fazla tepki gösterip göstermediğini test eder.

Deney 3

Deney 3, Deney 1'teki ΔFosB farelerinin aşırı eksprese edilmesiyle CS alımının azaltılmasının, sadece kötüye kullanılan ilacın değil, aynı zamanda doğal sakarin ödül işaretinin de algılanan ödül değerinin artırılmasının bir sonucu olduğu hipotezini incelemek için tasarlanmıştır. Bu hipotezi değerlendirmek için, ΔFosB'nin aşırı ekspresyonunun bir ödüllendirme (sukroz) uyaranı alımı üzerindeki etkisini incelemek için bir ve iki şişe alım testlerini kullandık. Ek olarak, bu farelerin, Deney 2'teki NaCl-LiCl eşleşmelerinden sonra NaCl CS'yi aşırı tüketme eğilimi göz önüne alındığında, ayrıca, yükseltilmiş ΔFosB'nin çeşitli konsantrasyonların alımına etkisini incelemek için bir ve iki şişe alım testlerini kullandık. daha fazla “nötr” NaCl çözümü. Üç konsantrasyonda NaCl (0.03 M, 0.1 M ve 0.3 M) ve sukroz (0.01 M, 0.1 M ve 1.0 M) incelenmiştir. BFosB yükselmesi, doğal ödüllerin ödüllendirici değerini artırırsa, deney farelerinde sakaroz alımının kontrollere kıyasla daha fazla olması gerektiği varsayılmıştır.

Yöntem

denekler

Denekler, 28'te kullanılan 14 (14 aşırı ΔFosB ve 1 normal ΔFosB) erkek NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line A fareleriydi. Test sırasında, deney grubundaki farelerde, yaklaşık 25 hafta boyunca striatumda ΔFosB'nin aşırı ekspresyonu vardı. Ek olarak, fareler başarısız bir beklenti karşıtlığı deneyinde sakarin-sukroz eşleşmeleri konusunda önceden deneyime sahipti (farelerde beklenti karşıtlığını destekleyen parametreler hala araştırılmaktadır). Fareler, deney başında 31.5 ve 54.5 g arasında tartıldı. Daha önce tarif edildiği gibi yerleştirildi ve bakımı yapıldı.

Cihaz

Cihaz, Deney 1'te tarif edilen ile aynıydı.

Prosedür

Tüm denekler günde bir kez tartıldı. 4 günlük alışkanlık süresi boyunca, her bir fare dH'ye 1 saat erişimi aldı2Sabah O ve öğleden sonra 2 saat erişim. Deney boyunca, yüksek ΔFosB (n = 14) dH aldı2O her öğleden sonra rehidrate ve normal ΔFosB ile fareler (n = 14), 100 μg / ml doksisiklin aldı. Tastan olarak üç konsantrasyonda NaCl (0.03 M, 0.1 M ve 0.3 M) ve sakaroz (0.01 M, 0.1 M ve 1.0 M) kullanılmıştır. Her bir konsantrasyon, farelere arka arkaya 1 günleri boyunca sabah 3-saat süresince sunuldu. İlk 2 günü, tastantın bir şişeli sunumlarıydı ve 3rd. Günü, tastant ve dH'nin iki şişe sunumundan oluşuyordu.2O. Şişelerin pozisyonu gruplar içinde ve iki şişe test seansları arasında sol ve sağ olarak dengelendi. Solüsyonlar artan bir sıra ile sunuldu ve NaCl alımı sukrozdan önce test edildi. İki dh2Sadece O denemeleri, NaCl ve sukroz deneyi arasında yapılmıştır. Her gün alım, en yakın 1 / 10 ml'ye ölçülmüştür.

Veri analizi

Veriler kullanılarak analiz edildi t .05 bir alfa ile test eder.

Sonuçlar ve tartışma

İki şişe testinden elde edilen veriler en bilgilendirici ve bu nedenle burada sunulmuştur (bkz. Şekil 4). Temel bir şişe su alımı da referans noktası olarak gösterilmektedir.

Şekil 4 

Ortalama NaH (üst paneller) ve sukroz (alt paneller) konsantrasyonlarının dH'ye göre ortalama (± SEM) alımı (ml / 1 saat)2NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line A'da Normal (sol paneller) veya yüksek (sağ paneller) ΔFosB seviyeli bir fare ...

NaCl tercihi

Genel olarak, nispeten düşük LiCl dozlarıyla eşleştirildikten sonra 0.1 M NaCl çözeltisine öğrenen CTA'nın tarihçesi, alım testinde incelendiğinde, tercihten kaçınma fonksiyonlarının NaCl konsantrasyonlarını arttırmaya yönelik ekspresyonunu engellememiştir. Normal ΔFosB (sol üst panel) bulunan farelerde, en düşük iki NaCl konsantrasyonunun (0.03 M ve 0.1 M) alımı dH alımından farklı değildi2İki şişe testinde O (ps> .05). Bununla birlikte, en yüksek NaCl (0.3 M) konsantrasyonu, dH'den önemli ölçüde daha az tercih edildi2O (p <.0001), bu konsantrasyonun caydırıcı doğası ile tutarlı (Bachmanov, Beauchamp ve Tordoff, 2002). Yüksek ΔFosB'li farelerde (sağ üst panel), 0.3 M NaCl konsantrasyonu ile benzer bir desen belirgindi (p <.01), ΔFosB yükselmesinin bu caydırıcı uyarana verilen yanıtı önemli ölçüde değiştirmediğini gösterir. Ancak daha düşük NaCl konsantrasyonlarında farklı bir model oluştu. Spesifik olarak, yüksek ΔFosB ekspresyonuna sahip sıçanlar, dH'ye göre daha düşük 0.03 M ve 0.1 M NaCl konsantrasyonları için bir tercih gösterdi2İki şişe testinde O (ps <.03). Bu durumda, ΔFosB'nin yükselmesi, daha düşük NaCl konsantrasyonları için tercihi nötrden tercih edilene kaydırabilir.

Sükroz tercihi

Kullanarak analizleri t Bağımlı örnekler için yapılan testler, normal ΔFosB'li farelerde, en düşük sakkaroz konsantrasyonunun (0.01 M) dH'den önemli ölçüde farklı olmadığını göstermiştir.2O (p = .82). Buna karşılık, 0.1 M ve 1.0 M sukroz konsantrasyonları, dH'ye önemli ölçüde tercih edildi.2O (ps <.0001). Yüksek ΔFosB'ye sahip farelerde, sükroz önemli ölçüde dH'ye tercih edildi2Test edilen tüm konsantrasyonlarda Ops <.02). Bu bulgu, ΔFosB'nin yükselmesinin doğal ödüllere olan tercihi artırdığı sonucuna destek sağlamaktadır.

Genel Tartışma

Bu makaledeki veriler, striatumdaki ΔFosB yükselmesinin, zayıflatılmış kokaine bağlı sakarin alımının baskılanması ile ilişkili olduğunu göstermektedir. Bu bulgu, bu yükselişlerin kokainin baskılayıcı etkilerini kolaylaştırması gerektiği yönündeki orijinal öngörümüze aykırıdır. Özellikle, ΔFosB’in yükseltilmesi, kötüye kullanılan ilaçların ödüllendirici değerini arttırmaktadır (Colby ve diğerleri, 2003; Kelz ve diğ. 1999) ve bağımlılığa yatkın fenotipli veya kronik morfin ile tedavi geçmişi olan hayvanlar (her ikisi de ΔFosB yükselmesi oluşturur), kontrollere göre sakarin alımının ilaçla daha fazla baskılandığını gösterir (Grigson ve Freet, 2000; Grigson ve arkadaşları, 2001). Bununla birlikte, önceki deneylerdeki deneklerin sadece yüksek ΔFosB'ye değil, aynı zamanda suistimal ilaçlarına maruz kalmaya veya bağımlılığa eğilimli fenotiplere maruz bırakılmasından kaynaklanan sayısız nöronal adaptasyona sahip olduklarına dikkat etmek önemlidir.Nestler, 1995, 2001b; Nestler ve Ağacanyan, 1997). Bu ilave adaptasyonlar hiç şüphesiz davranışa katkıda bulundu ve CS alımının ilaç kaynaklı baskılanmasında başlı başına ΔFosB'nin rolünü yorumlamaya çalışırken olası bir karışıklık ortaya koydu. Bu karışıklık bu deneyler için kontrol edildi (yani, bütün denekler osFosB'deki yükselmeler hariç aynıydı), fenomendeki ΔFosB'in rolünün daha doğrudan yorumlanmasına izin verdi. Yukarıda belirtildiği gibi mevcut veriler, kokainin indüklediği sakarin alımının baskılanmasının, artmış striatal ΔFosB varlığında meydana geldiğini, ancak etkinin kontrollere göre zayıfladığını göstermektedir. Daha sonra striatumdaki osFosB'in yükselmesi, kokaine bağlı sakarin alımının baskılanmasını arttırmak yerine azaltmaya yarar.

Zayıflatılmış etkinin oldukça hızlı bir şekilde hariç tutulabilmesi için birkaç yorum var. İlk olarak, ΔFosB'deki yükselişlerin kokainin ödüllendirici değerini azaltması mümkündür. Bu, yüksek ΔFosB'u kokain ve diğer suistimal ilaçlarının algılanan ödül değerinde bir artışa bağlayan kapsamlı literatür dikkate alındığında olası bir açıklama gibi görünmemektedir (Colby ve diğerleri, 2003; Kelz ve diğerleri, 1999; McClung ve Nestler, 2003; McClung ve arkadaşları, 2004; Nestler ve arkadaşları, 2001, 1999). İkinci olarak, zayıflama ilaca bağlı baskılanma ve speciesFosB'un davranışsal etkilerinde tür farklılıklarını yansıtabilir. Yine, literatür bu olasılığı desteklememektedir, çünkü fareler ve fareler, CS alımının ilaca bağlı baskılanmasında benzer eğilimler göstermiştir (Grigson, 1997; Grigson ve Twining, 2002; Risinger ve Boyce, 2002) ve ΔFosB () tarafından davranışsal duyarlılıkKelz ve diğerleri, 1999; Olausson ve diğerleri, 2006; Werme ve diğerleri, 2002; Zachariou ve arkadaşları, 2006). Son olarak, ΔFosB seviyesinin yükselmesinin, kokaine bağlı sakarin alımını baskılamasını zayıflatacak genel bir ortak eksiklik yaratması mümkündür. Bu olasılık da pek olası görünmüyor çünkü bu nitelikteki aksaklıklar opera davranışının öğrenilmesinde veya performansında görülmüyor (Colby ve diğerleri, 2003) ve LiCl'nin indüklediği CTA'nın edinilmesi, Deney 2'teki ΔFosB ifadesinin bir fonksiyonu olarak önemli ölçüde farklılık göstermedi. ΔFosB aşırı eksprese edici fareler ayrıca Morris su labirentinde ve şartlandırılmış yer tercihinde normal şekilde davranır (Kelz ve diğerleri, 1999).

Bir başka olasılık, Deney 1'teki verilerin geleneksel bir CTA yorumuyla ortaya çıkar. Yani, eğer kokaine bağlı sakarin işaretinin alımının baskılanması, aversif ilaç özellikleri tarafından yönlendirildiyse, o zaman, bir yüksek ΔFosB'nin, en azından kısmen bu aversif ilaç özelliklerinin etkisini azalttığı sonucuna varılır. Aslında, kötüye kullanılan ilaçların önleyici özelliklere sahip olduğuna dair kanıtlar vardır. Kokain'in panik benzeri uçuş tepkilerini güçlendirdiği gösterilmiştir (Blanchard, Kaawaloa, Hebert ve Blanchard, 1999) ve savunma davranışları (Blanchard ve Blanchard, 1999) farelerde. Buna rağmen, kanıtların çoğu, kötüye kullanılan ilaçların, ödüllendirici ilaç özelliklerini kullanarak CS alımını baskıladığını göstermiştir (Grigson ve Twining, 2002; Grigson, Twining, Freet, Wheeler ve Geddes, 2008). Örneğin, tatlandırıcı talamus lezyonları (Grigson, Lyuboslavsky ve Tanase, 2000; Reilly ve Pritchard, 1996; Scalera, Grigson ve Norgren, 1997; Schroy ve arkadaşları, 2005), tatlandırıcı talamokortikool döngüsü (Geddes, Han ve Grigson, 2007) ve insüler korteks (Geddes, Han, Baldwin, Norgren ve Grigson, 2008; Mackey, Keller ve van der Kooy, 1986sakralin işaretinin sakaroz ve kötüye kullanım ilaçları tarafından baskılanması, ancak LiCl tarafından engellenmemesi. Benzer şekilde, seçici sıçan suşları, bir suiistimal veya sukroz ABD ilacı için farklı bir baskılama gösterir, ancak bir LiCl ABD için (Glowa, Shaw ve Riley, 1994; Grigson ve Freet, 2000). Benzer ayrışmalar, yoksunluk durumunun manipülasyonları ile gösterilmiştir (Grigson, Lyuboslavsky, Tanase ve Wheeler, 1999) ve kronik morfin öyküsü olan sıçanlarda (Grigson ve arkadaşları, 2001). Ek olarak, Deneyler 3 ve 2'te, ΔFosB'nin yükselmesi, sırasıyla koşulsuz veya koşulsuz afet uyaranlarına verilen iklimlendirici etki üzerinde etkili olmamıştır. Bu nedenle, normal farelere göre, yükseltilmiş ΔFosB'li fareler, Deney 0.3'teki güçlü 3 M NaCl çözeltisine benzer bir isteksizlik ve Deney 2'teki LiCl ile ilişkili CS'ye istatistiksel olarak benzer bir isteksizlik gösterdi.

Bu kanıt bir yana, yakın zamanda yapılan bir çalışmada, kokaine bağlı sakarin işaretinin baskılanmasının, koşullu bir rahatsız edici durumun başlangıcı ile ilişkili olduğuna dair kanıtlar elde ettik (Wheeler ve diğerleri, 2008). Önleyici duruma, büyük ölçüde işaret kaynaklı geri çekilmenin gelişmesine aracılık ettiğini varsayıyoruz (Grigson ve arkadaşları, 2008; Wheeler ve diğerleri, 2008). Öyleyse, striatumdaki ΔFosB'deki artışın ilaç ile ilişkili işaretten daha az kaçınılmasına yol açtığı, çünkü ilaç daha az işaret kaynaklı geri çekilme gelişimini desteklediği düşünülebilir. Her ne kadar mümkün olsa da, bu sonucun kabul edilmesi zor görünmektedir, çünkü sıçanlarda, CS'ye karşı daha fazla isteksizlik (aversöz tat reaktivite davranışındaki bir artışla ölçüldüğü gibi) ilaca duyarlılık artışı ile ilişkilidir (Wheeler ve diğerleri, 2008). Bu nedenle, bu mantığı kullanarak, yüksek ΔFosB'li farelerin, gösterildiği gibi ilacın ödüllendirici özelliklerine daha duyarlı olduğu, ancak daha az işarete bağlı özlem veya çekilme sergilediği sonucuna varmak zorunda kalacağız. Bu olası görünmüyor.

Mevcut verilerdeki zayıflatılmış etki için daha sezgisel bir açıklama, ΔFosB'nin yükselmesinin, bu farelerde kokainin ödüllendirici etkilerini arttırmasına rağmen, aynı zamanda sakarinin algılanan ödüllendirme değerini de arttırmasıdır. ΔFosB, sakarinin ve kokainin mutlak ödül değerini benzer şekilde arttırırsa, sakarinin ödül değerindeki algılanan artış, web kanunları tarafından belirtilen (yani algılanan bir değişime duyarlılık tersine, uyaranın mutlak gücüne bağlıdır) ; Weber, 1846). Göreceli CS lezzetinde göreceli bir artış, ödüller arasındaki bağıl farkı azaltır ve ödül karşılaştırma etkisini azaltır (Flaherty Rowan, 1986; Flaherty, Turovsky ve Krauss, 1994). Bu yorum, ΔFosB’in yükselmesinin doğal ödüllendirmeye cevap verdiğini gösteren literatür tarafından da desteklenmektedir. Örneğin, tekerlek çalışıyor (Werme ve diğerleri, 2002) ve gıda peletleri için motivasyon (Olausson ve diğerleri, 2006) bothFosB yüksekliği ile birlikte artmıştır. Ek olarak, Deney 3'te elde edilen veriler ayrıca ΔFosB yükselmesinin sükroz (0.03 M, 0.1 M ve 0.3 M) ve su ile yapılan iki şişe testinde düşük konsantrasyonlarda NaCl (0.01 ve 0.1 M) konsantrasyonlarını tercih ettiğini arttırmaktadır.

Bu deneyin amacı, yükselen ΔFosB'un ödül karşılaştırması paradigmasında, uyuşturucu kaynaklı doğal devalüasyonun insan bağımlılarını devalüasyonunu modellemek için düşünülen bir prosedür olan etkisini değerlendirmektir (Grigson, 1997, 2000, 2002; Grigson ve Twining, 2002; Grigson ve arkadaşları, 2008). Bağımlılık, karmaşık davranışsal bir fenotipe sahiptir ve bağımlılığın davranışsal ifadesinde birçok faktör yer almaktadır. Bununla birlikte, mevcut literatür ışığında, kötüye kullanım ilaçlarına kronik maruz kalmanın neden olduğu ΔFosB artışı, ilacı ödüllendirici etkilerin duyarlılaştırılmasında rol oynuyor gibi görünmektedir (Colby ve diğerleri, 2003; Kelz ve diğerleri, 1999) ve doğal ödüller için artan cevaplarda (Olausson ve diğerleri, 2006; Werme ve diğ. 2002). Bu makale, FOSB'un bu ödüllerin etkileşimindeki etkisine ışık tutuyor. OsFosB yükselmesi, sakarin işaretinin ilaca bağlı devalüasyonu için gerekli görünmüyor. Aslında, kontrol fareleri sakarin işaretinin alımını uygun şekilde bastırdı. Aksine, verilerimiz, striatumdaki ΔFosB yükselmesinin, doğal kazançlar ve kötüye kullanım ilaçları arasındaki ödül değerindeki algılanan farkı azaltarak bu olguya karşı çıkabileceğini göstermektedir. Bu şekilde, bu fenotipli fareler, uygulanabilir doğal ödüller ile sunulduğunda ilaçtan daha iyi korunabilir. Destek olarak, sakarine erişim çekirdeği köreltir ve Sprague-Dawley sıçanlarında başlangıçtaki morfin enjeksiyonuna dopamin tepkisine neden olur (Grigson ve Hajnal, 2007) ve lezzetli bir sakaroz çözeltisine günlük kısa süreli erişim farelerin iktisapta erken dönemde kokain için çalışma istekliliğini azaltır (Twining, 2007ThusFosB'nin yükseltilmesi, alternatif ödüller olmadığında fareleri ve fareleri ilacı alma davranışına yatkınlaştırabilmesine rağmen, uygulanabilir bir alternatif doğal ödül varlığında konuyu uyuşturucu alma davranışından koruyabilir.

Teşekkürler

Bu araştırma, Halk Sağlığı Hizmeti Hibeleri DA09815 ve DA024519 ve PA Devlet Tütün İskân Fonu 2006 – 07 tarafından desteklenmiştir.

Referanslar

  1. Andersson M, Westin JE, Cenci MA. Kronik dopaminomimetik tedavinin kesilmesinden sonra striatal DeltaFosB benzeri immünoreaktivite ve prodinorfin mRNA seviyeleri. Avrupa Sinirbilim Dergisi. 2003; 17: 661-666. [PubMed]
  2. Ang E, Chen J, Zagouras P, Magna H, Hollanda J, Schaeffer E, vd. Çekirdekte nükleer faktör-kappaB'nin indüklenmesi, kronik kokain uygulaması ile aksar. Nörokimya Dergisi. 2001; 79: 221-224. [PubMed]
  3. Atkins JB, Chlan-Fourney J, Nye HE, Hiroi N, Carlezon WA, Jr, Nestler EJ. Tipik ve atipik antipsikotik ilaçların tekrar tekrar uygulanmasıyla bölgeye özgü deltaFosB indüksiyonu. Sinaps. 1999; 33: 118-128. [PubMed]
  4. Bachmanov AA, Beauchamp GK, Tordoff MG. 2 fare suşları tarafından NaCl, KCl, CaCl4 ve NH28Cl çözeltilerinin gönüllü tüketimi. Davranış Genetiği. 2002; 32: 445-457. [PMC ücretsiz yazı] [PubMed]
  5. Bachmanov AA, Tordoff MG, Beauchamp GK. C57BL / 6ByJ ve 129P3 / J farelerinin tatlandırıcı tercihi. Kimyasal Duyular 2001; 26: 905-913. [PMC ücretsiz yazı] [PubMed]
  6. Blanchard DC, Blanchard RJ. Kokain, korku ve kaygı ile ilgili savunma davranışlarını güçlendirir. Nörobilim ve Biyodavranışsal İncelemeler. 1999; 23: 981–991. [PubMed]
  7. Blanchard RJ, Kaawaloa JN, Hebert MA, Blanchard DC. Kokain, farenin savunma testi pilinde farelerde panik benzeri uçuş tepkileri üretmektedir. Farmakoloji Biyokimya ve Davranış. 1999; 64: 523-528. [PubMed]
  8. Chen J, Kelz MB, Umut BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Kronik Fos-ilişkili antijenler: Beyinde kronik tedaviler tarafından tetiklenen deltaFosB'in stabil varyantları. Sinirbilim Dergisi. 1997; 17: 4933-4941. [PubMed]
  9. Chen J, Kelz MB, Zeng G, Sakai N, Steffen C, Shockett PE, vd. Beyinde uyarılabilir, hedeflenmiş gen ekspresyonu olan transgenik hayvanlar. Moleküler Farmakoloji. 1998; 54: 495-503. [PubMed]
  10. Chen J, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Hope BT, vd. Delta FosB ve FosB benzeri proteinlerin elektrokonvülsif nöbet ve kokain tedavisi ile düzenlenmesi. Moleküler Farmakoloji. 1995; 48: 880-889. [PubMed]
  11. Colby CR, Fısıldayan K, Steffen C, Nestler EJ, Öz DW. DeltaFosB'nin striatal hücre tipine spesifik aşırı ekspresyonu, kokain için teşvikleri arttırır. Sinirbilim Dergisi. 2003; 23: 2488-2493. [PubMed]
  12. Curran T, Franza BR., Jr Fos ve Jun: AP-1 bağlantısı. Hücre. 1988; 55: 395-397. [PubMed]
  13. Daunais JB, McGinty JF. Akut ve kronik kokain uygulaması, striatal opioid ve nükleer transkripsiyon faktörü mRNA'ları farklı şekilde değiştirir. Sinaps. 1994; 18: 35-45. [PubMed]
  14. Dobrazanski P, Noguchi T, Kovary K, Rizzo CA, Lazo PS, Bravo R. FosB geninin her iki ürünü, FosB ve kısa şekli FosB / SF, fibroblastlarda transkripsiyonel aktivatörlerdir. Moleküler ve Hücresel Biyoloji. 1991; 11: 5470-5478. [PMC ücretsiz yazı] [PubMed]
  15. Flaherty CF, Rowan GA. Sakarin çözeltileri tüketiminde art arda eşzamanlı ve beklenti karşıtlığı. Deneysel Psikoloji Dergisi: Hayvan Davranış Süreçleri. 1986; 12: 381-393. [PubMed]
  16. Flaherty CF, Turovsky J, Krauss KL. Göreceli hedonik değer, beklenti karşıtlığını düzenler. Fizyoloji ve Davranış. 1994; 55: 1047–1054. [PubMed]
  17. Geddes R., Han L, Baldwin AE, Norgren R, Grigson PS. Bozuk insüler korteks lezyonları, ilaca bağlı, ancak şartlı uyaranın alımını baskılayan lityum klorür kaynaklı değildir. Davranışsal Sinirbilim. 2008; 122: 1038-1050. [PMC ücretsiz yazı] [PubMed]
  18. Geddes RI, Han L, Grigson PS. Tatlandırıcı talamokortikol döngüsünün lezyonları, ilaca bağlı doğal sakarin ödül işaretinin ilaca bağlı devalüasyonunu bloke ederken, ilaca sağlam bir cevap verir. İştah. 2007; 49: 292-311.
  19. Glowa JR, Shaw AE, Riley AL. Kokain kaynaklı şartlandırılmış tat isteklerinden kaçınma: LEW / N ve F344 / N sıçan suşlarındaki etkiler arasındaki karşılaştırmalar. Psikofarmakoloji (Berlin) 1994; 114: 229 – 232. [PubMed]
  20. Goldstein RZ, Cottone LA, Jia Z, Maloney T, Volkow ND, Kareler NK. Kademeli para ödülünün genç sağlıklı erişkinlerde bilişsel olaya bağlı potansiyeller ve davranışlar üzerindeki etkisi. Uluslararası Psikofizyoloji Dergisi. 2006; 62: 272-279. [PMC ücretsiz yazı] [PubMed]
  21. Goldstein RZ, Parvaz MA, Maloney T, Alia-Klein N, Woicik PA, Telang F, vd. Mevcut kokain kullanıcılarında parasal ödüle verilen duyarlılık: ERP çalışması. Psikofizyoloji. 2008; 45: 705-713. [PMC ücretsiz yazı] [PubMed]
  22. Goudie AJ, Dickins DW, Thornton EW. Kokain kaynaklı koşullandırılmış lezzetten hoşlanmayan farelerde. Farmakoloji Biyokimya ve Davranış. 1978; 8: 757-761. [PubMed]
  23. Grigson PS. Koşullu tat isteksizlikleri ve kötüye kullanım ilaçları: Bir yeniden yorumlama. Davranışsal Sinirbilim. 1997; 111: 129-136. [PubMed]
  24. Grigson PS. Kötüye kullanım ve ödül karşılaştırması yapan ilaçlar: Kısa bir inceleme. İştah. 2000; 35: 89-91. [PubMed]
  25. Grigson PS. Çikolata ilaçları gibi: Ortak mekanizmalar tarafından düzenlenen ayrı ödüller mi? Fizyoloji ve Davranış. 2002; 76: 389–395. [PubMed]
  26. Grigson PS, Freet CS. Sükroz ve kokainin baskılayıcı etkileri, ancak lityum klorür değil, Lewis'te Fischer sıçanlarından daha fazladır: Ödül karşılaştırma hipotezinin kanıtı. Davranışsal Sinirbilim. 2000; 114: 353-363. [PubMed]
  27. Grigson PS, Hajnal A. Bir zamanlar çok fazla: Tek bir sakarin-morfin eşleşmesinin ardından accumbens dopaminde şartlı değişiklikler. Davranışsal Sinirbilim. 2007; 121: 1234-1242. [PubMed]
  28. Grigson PS, Lyuboslavsky P, Tanase D. Gustatory talamusun bilateral lezyonları morfini bozar, ancak sıçanlarda LiCl'nin neden olduğu alım baskılanmasını engelleme: Koşullu tat önleme hipotezine karşı kanıt Beyin Araştırması. 2000; 858: 327-337. [PubMed]
  29. Grigson PS, Lyuboslavsky PN, Tanase D, Wheeler RA. Sudan mahrum bırakma morfini önler, ancak LiCl ile indüklenen sakaroz alımını baskılamaz. Fizyoloji ve Davranış. 1999; 67: 277–286. [PubMed]
  30. Grigson PS, Twining RC. Kokain kaynaklı sakarin alımının baskılanması: Doğal ödüllerin ilaç kaynaklı devalüasyon modeli. Davranışsal Sinirbilim. 2002; 116: 321-333. [PubMed]
  31. Grigson PS, RC Twining, Gizli CS, Wheeler Arşivi, Geddes RI. Koşullu uyaran alımının ilaca bağlı baskılanması: Ödül, isteksizlik ve bağımlılık. In: Reilly S, Schachtman T, editörler. Şartlı tatsız isteksizlik: Davranışsal ve sinirsel süreçler. New York: Oxford Üniversitesi Yayınları; 2008. pp., 74 – 90.
  32. Grigson PS, Wheeler RA, Wheeler DS, Ballard SM. Kronik morfin tedavisi, Sprague-Dawley sıçanlarında sakarin alımı üzerindeki sükroz ve kokainin baskılayıcı etkilerini abartmaktadır, ancak lityum klorür değildir. Davranışsal Sinirbilim. 2001; 115: 403-416. [PubMed]
  33. Haile CN, Hiroi N, Yuva EJ, Kosten TA. Kokaine karşı farklı davranışsal tepkiler, Lewis ve Fischer 344 sıçanlarında mesolimbik dopamin proteinlerinin dinamikleri ile ilişkilidir. Sinaps. 2001; 41: 179-190. [PubMed]
  34. Hiroi N, Graybiel AM. Atipik ve tipik nöroleptik tedaviler, striatumdaki farklı transkripsiyon faktörü ekspresyon programlarını indükler. Karşılaştırmalı Nöroloji Dergisi. 1996; 374: 70-83. [PubMed]
  35. Hiroi N, Marek GJ, Kahverengi JR, YeH, Saudou F, Vaidya VA, vd. FosB geninin kronik elektrokonvülsif nöbetlerin moleküler, hücresel ve davranışsal eylemlerindeki temel rolü. Sinirbilim Dergisi. 1998; 18: 6952-6962. [PubMed]
  36. B umut, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Hemen erken gen ekspresyonu ve sıçan çekirdeğindeki AP-1 bağlanmasının düzenlenmesi kronik kokain tarafından uyarılır. ABD Ulusal Bilimler Akademisi, Bildiriler Kitabı. 1992; 89: 5764-5768. [PMC ücretsiz yazı] [PubMed]
  37. Umut BT, Nye HE, Kelz MB, Öz DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, et al. Beyinde kronik kokain ve diğer kronik tedaviler tarafından değiştirilmiş Fos benzeri proteinlerden oluşan uzun ömürlü bir AP-1 kompleksinin uyarılması. Nöron. 1994; 13: 1235-1244. [PubMed]
  38. Jones S, Casswell S, Zhang JF. Alkolle ilgili devamsızlığın ekonomik maliyetleri ve Yeni Zelanda'nın çalışma nüfusu arasında verim düşüklüğü. Bağımlılık. 1995; 90: 1455-1461. [PubMed]
  39. Jorissen HJ, Ulery PG, Henry L, Gourneni S, Nestler EJ, Rudenko G. Transkripsiyon faktörü DeltaFosB'nin boyutlandırma ve DNA-bağlama özellikleri. Biyokimya. 2007; 46: 8360-8372. [PubMed]
  40. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, vd. Beyindeki deltaFosB transkripsiyon faktörünün ekspresyonu, kokaine duyarlılığı kontrol eder. Doğa. 1999; 401: 272-276. [PubMed]
  41. Kelz MB, Nestler EJ. DeltaFosB: Uzun süreli nöral plastisitenin altında yatan moleküler bir anahtar. Nörolojide Güncel Görüşler. 2000; 13: 715-720. [PubMed]
  42. Mackey WB, Keller J, van der Kooy D. Viseral korteks lezyonları morfinin neden olduğu şartlı tat isteksizliklerini bloke eder. Farmakoloji Biyokimya ve Davranış. 1986; 24: 71-78. [PubMed]
  43. McClung CA, Nestler EJ. Gen ekspresyonu ve kokain ödülünün CREB ve DeltaFosB tarafından düzenlenmesi. Doğa Sinirbilimi. 2003; 6: 1208-1215. [PubMed]
  44. McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. DeltaFosB: Beyinde uzun süreli adaptasyon için moleküler bir anahtar. Beyin Araştırmaları Moleküler Beyin Araştırmaları. 2004; 132: 146-154. [PubMed]
  45. Moratalla R, Elibol B, Vallejo M, Graybiel AM. Kronik kokain tedavisi ve geri çekilmesi sırasında striatumda indüklenebilir Fos-Jun proteinlerinin ekspresyonunda ağ düzeyinde değişiklikler. Nöron. 1996; 17: 147-156. [PubMed]
  46. Nachman M, Lester D, Le Magnen J. Sıçandaki alkolden kaçınma: Zararlı ilaç etkilerinin davranışsal değerlendirilmesi. Bilim. 1970 Haziran 5; 168: 1244 – 1246. [PubMed]
  47. Nair P, Black MM, Schuler M, Keane V, Kar L, Rigney BA, vd. Kadınları suistimal eden madde bebekleri arasında birincil bakımda bozulma için risk faktörleri. Çocuk İstismarı ve İhmali. 1997; 21: 1039-1051. [PMC ücretsiz yazı] [PubMed]
  48. Nakabeppu Y, Nathans D. Fos / Jun transkripsiyonal aktivitesini inhibe eden doğal olarak oluşan kesilmiş bir FosB şekli. Hücre. 1991; 64: 751-759. [PubMed]
  49. Nestler EJ. Bağımlılık durumlarının moleküler temeli. Nörobilimadamı. 1995; 1: 212-220.
  50. Nestler EJ. Bağımlılığın altında yatan uzun süreli plastisitenin moleküler temeli. Neuroscience Doğa İncelemeleri. 2001a; 2: 119-128. [PubMed]
  51. Nestler EJ. Bağımlılığın moleküler nörobiyolojisi. Amerikan Bağımlılık Dergisi. 2001b; 10: 201-217. [PubMed]
  52. Nestler EJ, Aghajanian GK. Bağımlılığın moleküler ve hücresel temeli. Bilim. 1997 Ekim 3; 278: 58 – 63. [PubMed]
  53. Nestler EJ, Barrot M, Öz DW. DeltaFosB: Bağımlılık için sürekli bir moleküler anahtar. ABD Ulusal Bilimler Akademisi, Bildiriler Kitabı. 2001; 98: 11042-11046. [PMC ücretsiz yazı] [PubMed]
  54. Nestler EJ, Kelz MB, Chen J. DeltaFosB: Uzun süreli sinirsel ve davranışsal plastikliğin moleküler bir aracı. Beyin Araştırması. 1999; 835: 10-17. [PubMed]
  55. Nye HE, BT umut, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Striatum ve çekirdekte kokain tarafından kronik FOS ile ilişkili antijen indüksiyonunun düzenlenmesinin farmakolojik çalışmaları accumbens. Farmakoloji ve Deneysel Terapötikler Dergisi. 1995; 275: 1671-1680. [PubMed]
  56. Nye HE, Nestler EJ. Kronik morfine uygulaması ile sıçan beynindeki kronik Fos ile ilişkili antijenlerin uyarılması. Moleküler Farmakoloji. 1996; 49: 636-645. [PubMed]
  57. Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. Çekirdekteki Accumens'teki DeltaFosB, gıda takviyeli enstrümantal davranış ve motivasyonu düzenler. Sinirbilim Dergisi. 2006; 26: 9196-9204. [PubMed]
  58. Perez-Otano I, Mandelzys A, Morgan JI. MPTP-Parkinsonizm'e dopaminerjik yolaklarda delta-FosB benzeri bir proteinin kalıcı ekspresyonu eşlik eder. Beyin Araştırmaları: Moleküler Beyin Araştırmaları. 1998; 53: 41-52. [PubMed]
  59. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, vd. Kronik stres sonrası ödülle ilgili beyin yapılarında deltaFosB'nin uyarılması. Sinirbilim Dergisi. 2004; 24: 10594-10602. [PubMed]
  60. Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal K, Labirent I, Yazdani S, vd. DeltaFosB indüksiyonunun beyinde kötüye kullanılan uyuşturucularla belirgin özellikleri. Sinaps. 2008; 62: 358-369. [PMC ücretsiz yazı] [PubMed]
  61. Persico AM, Schindler CW, O'Hara BF, Brannock MT, Uhl GR. Beyin transkripsiyon faktörü ifadesi: Akut ve kronik amfetamin ve enjeksiyon stresinin etkileri. Beyin Araştırmaları: Moleküler Beyin Araştırmaları. 1993; 20: 91-100. [PubMed]
  62. Reilly S, Pritchard TC. Sıçandaki Gustatory talamus lezyonları: II. Aversive ve iştah açıcı tat şartlandırma. Davranışsal Sinirbilim. 1996; 110: 746-759. [PubMed]
  63. Riley, Tuck DL. Şartlı tat tutuklukları: Davranışsal toksisite indeksi. New York Bilimler Akademisi'nin Yıllıkları. 1985; 443: 272-292. [PubMed]
  64. Risinger FO, Boyce JM. Koşullandırma maddesi ve DBA / 2J farelerinde kötüye kullanım ilaçlarına koşullandırılmış tat kaçınma özelliği. Psikofarmakoloji (Berlin) 2002; 160: 225 – 232. [PubMed]
  65. Santolaria-Fernandez FJ, Gomez-Sirvent JL, Gonzalez-Reimers CE, Batista-Lopez JN, Jorge-Hernandez JA, Rodriguez-Moreno F, vd. Uyuşturucu bağımlılarının beslenme değerlendirmesi. Uyuşturucu ve Alkol Bağımlılığı. 1995; 38: 11-18. [PubMed]
  66. Scalera G, Grigson PS, Norgren R. Gustatory fonksiyonlar, sodyum iştahı ve şartlı lezzet bozukluğu, talamik tat alanının eksitotoksik lezyonlarına dayanır. Davranışsal Sinirbilim. 1997; 111: 633-645. [PubMed]
  67. Schroy PL. Bir ödül karşılaştırma paradigmasında, kokaine ve doğal ödüllere cevap verme konusundaki bireysel farklılıklara katkıda bulunan faktörler. Pennsylvania Eyalet Üniversitesi; Hershey: 2006.
  68. Schroy PL, Wheeler RA, Davidson C, Ölçek G, Twining RC, Grigson PS. Beklentide tatlandırıcı talamusun rolü ve sıçanlarda zaman içindeki ödüllerin karşılaştırılması. Amerikan Fizyoloji Düzenleyici, Bütünleştirici ve Karşılaştırmalı Fizyoloji Dergisi. 2005; 288: R966-R980. [PubMed]
  69. Sheng M, Greenberg. Sinir sistemindeki c-fos ve diğer acil erken genlerin düzenlenmesi ve işlevi. Nöron. 1990; 4: 477-485. [PubMed]
  70. Tordoff MG, Bachmanov AA. Fare tadı tercih testleri: Neden sadece iki şişe? Kimyasal Duyular 2003; 28: 315-324. [PMC ücretsiz yazı] [PubMed]
  71. Twining RC. Yeni bir kemirgen ilaç modelinin geliştirilmesi, doğal ödüllerin devalüasyonuna ve bunun ilaç bağımlılığı özellikleri ile olan ilişkisine neden olmuştur. Pennsylvania Eyalet Üniversitesi; Hershey: 2007.
  72. Twining RC, Hac A, Han L, Bruno K, Hess EJ, Grigson PS. Ventral tegmental alandaki lezyonlar ilaca bağlı iştah açıcı etkileri bozar, ancak yedek ödül karşılaştırmasını engeller. Uluslararası Karşılaştırmalı Psikoloji Dergisi. 2005; 18: 372-396.
  73. Weber EH. Der Tastsinn ve das Gemeingefuhl. In: Wagner R, editör. Handworterbuch der Fizyolojisi [Handworterbuch fizyolojisi] Cilt. 3. Braunschweig, Almanya: Vieweg; 1846. pp., 481 – 588.pp. 709-728.
  74. Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ, vd. Delta FosB tekerlek çalışmasını düzenler. Sinirbilim Dergisi. 2002; 22: 8133-8138. [PubMed]
  75. Wheeler RA, RC Twining, Jones JL, Slater JM, Grigson PS, Carelli RM. Olumsuz etkinin davranışsal ve elektrofizyolojik göstergeleri kokainin kendi kendine uygulanmasını öngörür. Nöron. 2008; 57: 774-785. [PubMed]
  76. Yen J, Bilgelik RM, Tratner I, Verma IM. FosB'nin alternatif bir eklenmiş şekli, Fos proteinleri tarafından transkripsiyonel aktivasyon ve transformasyonun negatif bir regülatörüdür. ABD Ulusal Bilimler Akademisi, Bildiriler Kitabı. 1991; 88: 5077-5081. [PMC ücretsiz yazı] [PubMed]
  77. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, vd. DeltaFosB'in çekirdekteki önemli bir rolü morfin eyleminde rol oynar. Doğa Sinirbilimi. 2006; 9: 205-211. [PubMed]