Operant öğrenme sırasında kortikostal ağlarda nöroplastisitenin klinik önemi (2013)

Git:

Özet

Edimsel öğrenme, davranışsal adaptasyonun en temel biçimlerinden biridir (Rescorla, 1994). Bir hayvan, çevresiyle alışveriş yoluyla, eylemlerinin sonuçlarını öğrenebilir ve böylece daha uygun koşullar yaratmak için mevcut çevreyi yeni davranışlar yoluyla değiştirebilir.Skinner, 1953). Davranışta ortaya çıkan değişiklik dramatik ve uzun sürelidir. Bazı akademisyenler edimsel öğrenmenin “bilginin” temeli olduğunu ileri sürmüşlerdir (Schnaitter, 1987), “yaratıcılığın” temelini oluşturabilir (Pryor ve diğerleri, 1969), karar vermenin temelidir ve uyuşturucu bağımlılığının zorlu doğasına katkıda bulunur. Bir organizmanın davranışı tepki-sonuç olasılıkları tarafından değiştirildiğinde, bu değişikliklerin neredeyse kalıcı olmasını sağlayan fizyolojik mekanizmalar aktive olur; Thorndike'ın varsaydığı gibi bunlar "damgalanmıştır" (Thorndike, 1911). Skinner bile tepki-sonuç olumsallıklarının bizi değiştirdiğini ima etti: "İnsanlar dünyaya göre hareket eder, onu değiştirir ve değişmiş sırayla eylemlerinin sonuçlarına göre. (Skinner, 1957, S. 1).

Psikolojik hayatlarımızda edimsel davranışsal ilişkilerin her yerde bulunmasının ışığında, edimsel öğrenmenin nörobiyolojisi (yani, bir edimsel tepkinin ilk edinimi), uzamsal öğrenme gibi diğer temel öğrenme süreçleriyle karşılaştırıldığında şaşırtıcı derecede az ilgi görmüştür (örneğin, Morris). Su Labirenti) veya Pavlov'un korku şartlanması. Ancak edimsel ilişkilerin hayatımızın neredeyse her anında ve birçok önemli nöropsikiyatrik durumda (uyuşturucu kullanımı, otizm ve diğer ciddi sorunlu davranışlar) iş başında olduğu düşünülmektedir. Bu incelemede, Ann Kelley'nin araştırma kariyerinin son yirmi yılını vurguluyoruz; bu dönem, edimsel öğrenmenin nörobiyolojisini daha iyi anlamaya çalıştığı ve edimsel öğrenmenin dağıtılmış ağlarda somutlaştırılan moleküler, hücresel ve genomik bileşenlerinin daha iyi anlaşılabileceği umuduyla yürütülmektedir. Daha iyi tedavi alternatifleri hakkında bilgi verin.

Pahalı davranışsal sağlık sorunları ve Edimsel davranış

Uyuşturucu kullanımı ABD'de ve aslında dünyada en zarar verici, inatçı ve maliyetli davranışsal sağlık sorunlarından biridir. Yalnızca bu ülkede uyuşturucu kullanımının sağlıkla ilgili sorunlar, kazalar, iş kaybı ve sigorta primleri nedeniyle yılda tahmini 484 milyar dolara mal olduğu tahmin ediliyor.Politika, 2001). Ayrıca her yıl 540,000 kişinin uyuşturucuya bağlı hastalıklardan öldüğü tahmin edilmektedir. Bu tahminlere ebeveynlerin ödediği parasal olmayan veya dolaylı psikososyal maliyetler dahil değildir.¹, eşler, kardeşler, arkadaşlar ve genel olarak toplumumuz. Bu ülkedeki her vatandaşın bir şekilde uyuşturucu kullanımı ve bağımlılığından olumsuz şekilde etkilenmiş olması muhtemeldir (örneğin, suç teşkil eden bir davranışın, bir otomobil kazasının kurbanı olarak veya bir aile üyesinin eylemleri nedeniyle). Uyuşturucu bağımlılığı, bağımlılığın zorlayıcı doğasının karar ve duygu kodlama ağlarındaki patolojik değişikliklerle ilişkilendirilmesine vurgu yapılarak, biliş ve davranışlardaki temel değişiklikler açısından giderek daha fazla incelenmektedir.Everitt ve diğerleri, 2001). Bu nedenle edimsel öğrenme sistemlerinin daha iyi anlaşılması, bağımlılığın sinirsel nedenlerine ilişkin anlayışımızı geliştirebilir.

Hastalık Kontrol Merkezlerine (CDC) göre 1 çocuktan 88'inin otizmli olduğu tespit edilmiştir (Kontrol, 2012). Otizm spektrum bozuklukları (ASD'ler) tüm etnik kökenlerden ve sosyoekonomik düzeylerden bireyleri etkilemektedir. OSB'ler son derece zayıflatıcı olabilir ve büyük ihtimalle topluma büyük masraflar doğuracak şekilde ömür boyu bakım gerektirebilir (birey başına >3,000,000 $) (Ganz, 2007). Daha yakın zamanlarda, dinamik ve esnek akademik, sosyal ve iletişimsel davranışı vurgulayan uygulamalı davranış analizi (ABA) ve bazı türevler (örneğin, Denver Start Modeli), erken, yoğun terapiyle inanılmaz kazanımların mümkün olduğunu göstermiştir.Sallows ve Graupner, 2005, Dawson ve arkadaşları, 2010, Warren ve diğerleri, 2011). Bu modeller o kadar başarılı oldu ki, OSB tanısı alan çocukların çoğu daha sonra akranlarından "ayırt edilemez" olarak adlandırılıyor. Bazıları otizm tanısı alan çocukların %40-50'sinin tamamen iyileştirilebileceğini tahmin etmektedir (McEachin ve diğerleri, 1993). Ek olarak, ABA tedavisinin otizm tedavisindeki büyük başarısı, bunun otizm tedavisiyle eşanlamlı olduğu yönünde genel bir düşüncenin oluşmasına yol açmıştır.Dillenburger ve Keenan, 2009), birkaçını saymak gerekirse, örgütsel davranış yönetimi (OBM), klinik davranış analizi ve hayvan eğitimi uygulayıcılarının hoşnutsuzluğuna rağmen; durumlara uygulanan davranış analizini kullanan meslekler değil otizmi içeriyor. Buradaki ilgi çekici olan, çoğu ABA ilkesinin çağdaş edimsel teoriye ve davranışın deneysel analizine dayanmasıdır: olası kurulum işlemlerinin değerlendirilmesi, uygunsuz davranışın sonuçsal işlevlerinin tanımlanması, iyi davranışın güçlendirilmesi, istenmeyen davranışın cezalandırılması ve bu ilişkilerin bir biçimde değerlendirilmesi. daha geniş sosyo-ekonomik bağlam (örn. davranışsal ekonomi). Baer, ​​Wolf ve Risley (1968) ABA ile ilgili ufuk açıcı yazılarında edimsel teori ile ABA'nın “kavramsal sistemler” boyutu arasında açık bir ilişki ortaya koyuyorlar, ancak bu makalenin tam bir incelemesi bu mevcut incelemenin kapsamı dışındadır. Bu nedenle, OSB'lerin etiyolojisi büyük ölçüde nöro-genetik olarak görüldüğünden ve edimsel davranışın OSB'lere kıyasla öğrenme ve terapide oynadığı belirgin rol ışığında, edimsel davranışın nörobiyolojisinin daha iyi anlaşılması, bu konudaki düşüncelerimize yardımcı olabilir. ASD'ler.

“Ciddi sorunlu davranış” terimi, okul zorbalığından kendine aşırı zarar vermeye kadar geniş bir yelpazedeki konuları kapsamaktadır. Ciddi problem davranışlar, tipik gelişim gösteren çocuklarda sergilenebilir ancak gelişimsel ve/veya zihinsel engeli olan çocuklarda daha yaygındır. Şiddetli problem davranışlar, yoğunlukları ve öngörülemez görünmeleri nedeniyle bireyler için önemli sosyal ve eğitimsel engeller yaratmaktadır. Tedavi, okuldan uzaklaştırılmayı, özel ortamlara yerleştirmeyi, cezai adalet sistemine başvurmayı, hapse atmayı veya kurumsallaştırmayı içerebilir. Psikologlar ve eğitimciler bu kalıpları "uyumsuz" veya "uygunsuz" olarak değerlendirmek yerine artık bu problem davranışların çoğunu işlevsel olarak görüyorlar. Başka bir deyişle, edimsel davranış olarak ele alındığında, bu ciddi davranış problemlerini teşvik eden pekiştirici olasılıklar belirlenebilir, değerlendirilebilir ve değiştirilebilir. Bununla birlikte, bu sorunların tehlikeli doğası ve olası nörofizyolojik sorunların araya girmesi nedeniyle, birçok kişi tedavi eksikliği nedeniyle zor veya savunulamaz yaşam koşullarına veya koşullarına sürüklenmektedir. Bu ciddi sorunların genetik-çevre etkileşimlerinin bir araya gelmesiyle ortaya çıkma olasılığı ancak şimdilerde ciddi olarak değerlendiriliyor. Edimsel davranışın nörobiyolojisinin daha iyi anlaşılması, tedavi alternatiflerini geliştirecektir.

Uzun süreli davranış değişikliğinde sinirsel esneklik mekanizmaları

Edimsel olasılıklar yoluyla uzun süreli davranış değişikliklerinin beyindeki önemli değişikliklerin sonucu olduğu artık iyice kabul edilmektedir: sinaptik bağlantıların güçlendirilmesi, sinir topluluklarının yeniden yapılandırılması, yeni proteinlerin sentezi, gen ifadesinin düzenlenmesi ve epigenetik değişiklikler. . Uzun vadeli güçlenme (LTP), plastisite ile ilgili en sık sorgulanan sistemlerden biri olarak hizmet vermiştir ve veriler, NMDAR aktivasyonunun önemli bir başlatıcı olay olduğunu güçlü bir şekilde göstermektedir. Yani, yüksek frekanslı sinaptik stimülasyon modelleri NMDAR'ı aktive ederek Ca2 akışına neden olur.²⁺, sırayla, birçoğu ERK'de (Hücre Dışı Reseptör Sinyal Kinazı) birleşen çoklu sinyal mekanizmalarını aktive eder. ERK'nın uzun süreli hafızanın oluşumunu ve stabilizasyonunu koordine eden çeşitli transkripsiyon faktörlerini düzenlediği düşünülmektedir.Levenson ve diğerleri, 2004). NMDAR-Ca'nın rolünü doğrulayan önemli veriler mevcut²⁺Korku koşullanmasında ve Morris Su Labirenti öğreniminde uzun süreli davranış değişikliği ve hafıza oluşumunda -ERK kademesi (Atkins ve arkadaşları, 1998, Blum ve diğerleri, 1999, Schafe ve diğerleri, 2000); daha yeni bir rapor, omurgasız bir modelde olmasına rağmen, bu kademenin gıdayla ödüllendirilen şartlanmada da rol oynadığını öne sürüyor (Ribeiro ve arkadaşları, 2005). Bu nedenle, ERK yolu yoluyla transkripsiyonel düzenlemeler yoluyla NMDAR'ın neden olduğu sinirsel esneklik, edimsel koşullanmanın sinirsel bir temsilini ve uzun süreli davranış değişikliğini incelemek için zarif bir model sağlar.

Bu modelin doğrudan bir uzantısı olarak Kelley ve arkadaşları (Kelley ve arkadaşları, 1997) ilk olarak NMDAR aktivasyonunun, duyusal, ödül ve motor bilgilerin karmaşık entegrasyonunda önemli bir rol oynadığı varsayılan bir bölge olan çekirdek accumbens içindeki edimsel öğrenmedeki rolünü araştırdı. Standart edimsel koşullandırma odalarına alışma ve şarjör eğitiminin ardından, NMDAR antagonisti (+/-)-2-amino-5-fosfonopentanoik asit (AP-5) enjeksiyonları, doğrudan gıda kısıtlamalı hücrelerin çekirdeği accumbens çekirdeğine (NAc) yapıldı. 15 dakikalık ilk dört edimsel koşullandırma seansından hemen önce fareler. Artık hazneye yerleştirilmiş bir kaldıraçla presler sakaroz topaklarıyla güçlendirildi². İlk 4 eğitim seansı boyunca, AP-5 ile tedavi edilen fareler, araçla tedavi edilen farelerin aksine, çok az sayıda kaldıraçla baskı yaptı. Sonraki 5 seans boyunca tüm sıçanlar tedavi edilmeden bırakıldı ve her iki grup da hızla asimptotik kaldıraç basma seviyelerine ulaştı. Önemli olarak, AP-5'in NAc'ye 10 dakika öncesinde mikroenjeksiyonu.^th seansın gözle görülür herhangi bir etkisi olmadı. Ayrı deneylerde, aynı şekilde tedavi edilen (örn. ameliyat, yoksun bırakma vb.) sıçanlarda AP-5'in spontan, koşulsuz yeme ve motor davranışları üzerinde hiçbir etkisi bulunamadı. Bu nedenle, salin infüzyonları ile karşılaştırıldığında, NAC'deki AP-5 infüzyonları/NMDAR blokajı, başlangıçtaki edimsel öğrenmeyi bozdu, ancak sonraki performans üzerinde hiçbir etkisi olmadı ve NMDAR blokajı, sükroz veya spontan motor davranış motivasyonunu etkilemedi. Dolayısıyla bu veriler, NMDAR aktivasyonunun sinirsel esneklikteki rolü aracılığıyla öğrenme için çok önemli olduğu yönündeki genel fikir birliği ile tutarlı görünmektedir.

Ann Kelley'nin laboratuvarında yürütülen bu çalışmalar, NMDA reseptörlerinin kortiko-limbik-striatal ağın anahtar düğümü içindeki edimsel öğrenmedeki rolünü gösteren ilk çalışmalardır. Hernandez ve diğerleri (Hernandez ve arkadaşları, 2005) bu etkiyi doğrudan kopyaladı ve özellikle, oturum sonrası AP-5 infüzyonlarının öğrenme üzerinde hiçbir etkisi olmadığı için edimsel öğrenmede NMDAR aktivasyonunun zaman sınırlı bağlamsal rolünü gösterdi. Başka bir deyişle, odaya maruz kalma sırasında NMDAR aktivasyonu ve edimsel beklenmedik durumlar, öğrenmenin gerçekleşmesi için gerekliydi ancak oturumdan sonra gerekli değildi. Bu bulgu, korku koşullandırma gibi diğer davranışsal hazırlıklar üzerindeki seans sonrası ilaç etkileriyle çelişmektedir (Castellano ve arkadaşları, 1993). Kelley ve ark. (Kelley ve arkadaşları, 1997) ayrıca AP-5'in çekirdek accumbens kabuğuna (NAS) infüzyonunun edimsel öğrenme üzerinde çok az etkiye sahip olduğunu gösterdi; bu, edimsel koşullandırmanın, NMDAR'ların her yerde bulunan sinirsel eyleminden ziyade ayrı bir ağdaki plastik değişiklikleri gerektirdiğini öne sürüyor. Bu ağın daha kesin bir karakterizasyonu, nörobiyologların davranışı gerçekleştirmek için kritik olan ayrı çekirdekleri tanımlamasına ve aynı zamanda söz konusu davranışın spesifik reseptör aracılığını tanımlamasına yardımcı olarak öğrenme veya plastisite ile ilgili eksiklikleri içeren sayısız nöropsikiyatrik duruma fayda sağlayabilir.

Bu sonuçları genişletmek için Baldwin ve ark. (2000), bazolateral amigdala (BLA) ve medial prefrontal korteksteki (mPFC) AP-5 infüzyonlarının da edimsel öğrenmeyi bozduğunu, ancak AP-5'in dorsal (dSUB) veya ventralde infüze edildiğinde edimsel öğrenme üzerinde hiçbir etkisi olmadığını bulmuşlardır. vSUB) alt sınıfı. Ayrıca, NMDAR blokajının sonraki edimsel performans, spontan motor davranışı veya spontan beslenme üzerinde hiçbir etkisi olmadığından bu etkiler yine başlangıç ​​koşullandırma aşamasıyla sınırlıydı. McKee ve ark. (McKee ve diğerleri, 2010) NMDAR aktivasyonunun edimsel öğrenmedeki rolünü dorsal medial striatum (DMS) ve anterior singulat kortekse (ACC) kadar genişletti, ancak edimsel öğrenmede yörünge-frontal korteks (OFC) için hiçbir rol bulamadı. Kontrol çalışmaları motivasyon veya motor eksikliklere ilişkin hiçbir kanıt bulamadı. Andrzejewski ve ark. (Andrzejewski ve arkadaşları, 2004) ayrıca amigdalanın (CeA) merkezi çekirdeğinde ve diğer 2 striatal alt çekirdekte NMDAR'ların rolünü de araştırdı. CeA ve posterior lateral striatuma (PLS) AP-5 infüzyonlarından sonra öğrenme eksiklikleri gözlenirken dorso lateral striatuma (DLS) gözlemlenmezken, CeA'da AP-5 infüzyonlarıyla spontan motor ve beslenme davranışı üzerinde de derin etkiler vardı. ve PLS. Bu sonuçlar, edimsel öğrenmenin, dağıtılmış bir ağ içindeki NMDAR aktivasyonuna bağlı olduğunu ve her birinin muhtemelen farklı duyusal, motivasyonel, motor ve öğrenme süreçlerine katkıda bulunduğunu göstermektedir. Elbette “operant” ağın sınırlarını değerlendirmek için gelecekte yapılacak çalışmalara ihtiyaç vardır.

Bu ilk çalışmalar birlikte, NAC, BLA, mPFC, DMS ve ACC'nin kortiko-limbik striatal ağda daha sonraki performans için gerekli olmayan edimsel öğrenmeyi kontrol eden kritik alanlar olduğunu göstermektedir. Daha fazla çalışma bu ağı ve belki de her bölgenin daha spesifik rollerini açıklığa kavuşturabilecek olsa da, böyle bir ağ, kurulduktan sonra daha sıkı bir şekilde düzenlenebilecek bağımlılık yaratan veya uyumsuz davranışların öğrenilmesinin temelini oluşturuyor gibi görünüyor.

Ödül işleme ve plastisiteye dopamin katılımı

Takviye bazlı işlem aynı zamanda büyük ölçüde ventral tegmental alandaki (VTA) DA nöronlarını ve bunların çekirdek akümbens (NAc), amigdala, prefrontal korteks (PFC) ve diğer ön beyin bölgelerine projeksiyonlarını içeren mezokortikolimbik DA sistemlerine bağlıdır, ancak tam doğası DA'nın ödül işlemedeki rolü hala bir tartışma kaynağıdır. İlk teorilerden biri, birçok doğal ve ilaç ödülünün mezokortikolimbik sistemleri harekete geçirmesi ve bunların blokajının çoğu güçlendiricinin davranışsal etkinliğini bozması nedeniyle DA'nın ödül zevklerine aracılık ettiğini öne sürdü.Bilge ve Bozarth, 1985). İkinci bir hipotez, mezokortikolimbik DA nöronlarının ödül dağıtımlarını öğrendiğini ve tahmin ettiğini, çünkü iştahla koşullandırılmış uyaranlara ateş açtıklarını, ancak koşulsuz uyaranlara (veya ödüllerin kendisine) ateş etmediklerini ileri sürer (Schultz, 1998, 2002). Üçüncü, çok etkili bir hipotez, mezokortikolimbik DA sistemlerinin, uyaranların ve ödüllerin sinirsel temsillerine atfedilen teşvik özelliklerini kodladığını ileri sürer. Aslında DA, tatlı ödüllerin hedonik etkisine aracılık etmez ancak aynı ödüllere yönelik davranışlar için gereklidir (Berridge ve Robinson, 1998). Dördüncüsü, bazıları mezokortikolimbik DA sistemlerinin, DA tükenmelerinin "kolay" bir programla (örneğin bir FR-5) güçlendirildiğinde edimsel yanıt verme üzerinde çok az etkiye sahip olması nedeniyle güçlendirilmiş davranışı etkileyen çabayla ilgili işlevleri yerine getirdiğini iddia etmiştir. ancak daha zahmetli programlarda dramatik etkileri vardır (Salamone ve diğerleri, 1994, Salamone ve diğerleri, 2001). Bununla birlikte, DA'nın edimsel davranıştaki rolü kesin olsa da, rolünün kesin doğası ve ayrıntıları muhtemelen kullanılan hazırlığın ve deneyi yapan kişinin teorik yöneliminin bir fonksiyonu olmaya devam etmektedir.

Yukarıda belirtilen yapıların çoğunda D1R etkinliği yoluyla DA'nın edimsel öğrenme üzerindeki rolünü test ettik. Baldwin ve ark. (Baldwin ve arkadaşları, 2002b), PFC'deki D1R blokajının edimsel öğrenmeyi bozduğunu ancak performans üzerinde hiçbir etkisi olmadığını gösterdi. BLA ve CeA'daki D1R blokajı da edimsel öğrenmeyi bozdu (Andrzejewski ve arkadaşları, 2005), doza bağlı bir şekilde. Ancak D1R'nin diğer yapılardaki rolünü diğer D1R aracılı ilaç etkilerinden ayırmak zor olmuştur. Örneğin, Hernandez ve diğerleri (Hernandez ve arkadaşları, 2005) NAc'de seans öncesi D1R blokajını takiben edimsel davranış üzerinde derin bir etki gösterdi; ancak yemek tepsisine burun sokmak da (çoğunlukla Pavlov'un iştah açıcı koşullu tepkisi olarak kabul edilir) büyük ölçüde azaldı. Andrzejewski ve diğerleri (Andrzejewski ve arkadaşları, 2006) vSUB'daki D1R blokajının dSUB'da olmadığını, edimsel öğrenmeyi bozduğunu ancak yine motivasyon eksikliklerinin keşfedildiğini buldu. DA D1R aktivasyonunun edimsel öğrenmeyle ilişkili esnekliği yönlendirmek için çok önemli olduğu muhtemel görünse de, kesin rol bir şekilde belirsizliğini koruyor. Ancak ortaya çıkan kanıtlar bizi NMDAR ve D1R'nin edimsel öğrenmede kritik etkileşimli rolünü varsaymaya yöneltti.

NMDAR ve DA D1R aktivasyonunun hücre içi yakınsaması: tesadüf dedektörleri

Bu kanıttan hareketle, NMDAR'ların DA D1R'lerle birlikte ve özellikle gelen sinyallerin tesadüfi tespitinin, edimsel öğrenmenin altında yatan sinaptik konfigürasyonların ve muhtemelen baskın sinir topluluklarının şekillendirilmesinde kritik bir rol oynadığını teorileştirmeye başladık (Jay ve diğerleri, 2004). NDMAR'lar ve DA D1R'ler dinamik yollarla etkileşime girer. Örneğin, striatal dilimlerdeki NMDA'ya bağımlı LTP, D1 tarafından bloke edilir ancak D2 antagonistleri tarafından bloke edilmez (Weiss ve diğerleri, 2000). In vivo Plastisite ile ilgili olaylarda NMDA-D1 etkileşimine ilişkin kanıtlar, LTP'nin birden fazla devre ve yapıda gerçekleştiğini göstermektedir. Örneğin, hipokampal-prefrontal korteks sinapslarındaki LTP, NMDA ve D1 reseptörlerinin birlikte aktivasyonuna ve ayrıca PKA'yı içeren hücre içi basamaklara bağlıdır (XNUMX).Jay ve diğerleri, 2004). Hem striatum hem de prefrontal kortekste, D1 aktivasyonu NMDA reseptörü aracılı yanıtları güçlendirir (Cepeda ve diğerleri, 1993, Seamans ve diğerleri, 2001, Wang ve O'Donnell, 2001). Accumbens nöronlarının hipokampal uyarılmış aktivasyon aktivitesinin güçlendirilmesi, hem D1 hem de NMDA reseptörlerinin ortak hareketini gerektirirken, amigdalo-accumbens yolu için benzer bir sinerjizm gözlemlenir (XNUMX).Floresco ve diğerleri, 2001b, a). Moleküler çalışmalar, CREB'nin (cAMP yanıt elemanı bağlayıcı protein) D1 aracılı fosforilasyonunun NMDA reseptörüne bağımlılığını gösteren bu bulguları tamamlamaktadır (Das ve diğerleri, 1997, Carlezon ve Konradi, 2004), bağımlılık yaratan ilaçlardan etkilenen hücresel yollardaki anahtar protein ve hafıza süreçlerinin evrimsel olarak korunmuş bir modülatörü olduğu düşünülen bir transkripsiyon faktörü (Silva ve diğerleri, 1998, Nestler, 2001). Eşzamanlı aktivasyon iddiasına güçlü destek, kortikostaliyal uyarım ve dopaminerjik aktivasyonun geçici olarak koordine edilmesi durumunda sinaptik gücün uzun vadeli olarak arttığının gösterilmesinden gelir.Wickens ve diğerleri, 1996). Diğer veriler, NMDA ve D1 aktivasyonu yoluyla glutamat ve dopamin sinyallerinin, hipokampus ve striatumda ERK aktivasyonunu indüklemek için birleştiğini ve böylece öğrenme ve ilaç kullanımıyla ilgili ağların yeniden yapılandırıldığını ileri sürmektedir.Valjent ve diğerleri, 2005, Kaphzan ve diğerleri, 2006). Bu nedenle, öğrenme için gerekli gereksinimler göz önüne alındığında, dopaminerjik ve glutamaterjik sinyallerin koordineli gelişinin ve bunun nöromoleküler sonuçlarının, kalıcı sinaptik değişikliklere yol açan transkripsiyonel değişiklikleri başlatan tesadüf detektörü olarak hizmet ettiğini tahmin etmek ilgi çekicidir. Bu basamakların bağımlılık sürecinde değiştirilmesi önerilen basamaklar olduğuna dikkat etmek önemlidir (Hyman ve Malenka, 2001).

Bu hipotezin doğrudan testinde Baldwin ve ark. (Baldwin ve arkadaşları, 2002b) AP-5 ve R(+)-7-kloro-8-hidroksi-3-metil-1-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin hidroklorürün (SCH-23390) dozlarını buldu (bir D1R antagonisti) PFC'de edimsel öğrenme üzerinde fark edilebilir bir etkisi yoktu. Bununla birlikte, birleştirildiğinde ve saf sıçanların PFC'sine aşılandığında, edimsel öğrenme önemli ölçüde bozuldu, bu da iki reseptör arasında güçlü bir sinerji olduğunu gösteriyor. Yani, edimsel davranışla ilişkili esneklik, az miktarda NMDAR veya D1R blokajıyla mümkündür, ancak her ikisiyle birden mümkün değildir. Her ne kadar doza bağlı bazı etkiler görmüş olsak da, edimsel öğrenmenin, kavram öğrenme gibi "ya hep ya hiç" olgusu olup olmadığını merak ettik (Osler ve Trautman, 1961). Deneyimlerimize göre, farelerimiz ilk önce odadaki zamanlarını keşfederek, burun dürterek, koklayarak, tımar ederek, yetiştirerek vb. geçirirken, yalnızca ara sıra kolu bastırarak geçirdiler. Birkaç seanstan sonra, kontrol fareleri "anladı" ve çok daha sık baskıyı kullanmaya başladı ve tıpkı Staddon'da olduğu gibi daha az yetiştirildi, araştırıldı, koklandı, tımarlandı vb. (örneğin, programlanmış sonuçları olmayan yanıtlar). ve Simmelhag batıl inançlı davranışlar üzerine ufuk açıcı deneylerinde bunu gösterdiler (Staddon ve Simmelhag, 1971). Bu nedenle, başlangıçtaki edimsel öğrenme, daha kademeli ve sorunsuz bir şekilde değişen sürecin aksine, bir "dönüm noktası" veya eşik benzeri bir süreçle ilişkilendirilebilir. Şekil 1 NAc'yi hedef alan kanüllere sahip iki sıçanın kümülatif tepkilerini gösterir. Bunlardan birine ilk beş seanstan önce araç aşılanırken, ikincisine AP-5 aşılandı. İşlevlerdeki benzerlik dikkat çekicidir ve bizim düşüncemize uyuyor gibi görünüyor: Yanıt vermede çok kademeli ve yavaş bir artış var, nispeten hızlı bir şekilde yüksek ve istikrarlı bir yanıt verme oranına geçiş var. AP-5 ile tedavi edilen sıçanın bu geçişte geciktiğine dikkat edin; bu, bu "devrilme noktasının" NMDAR blokajı tarafından geciktirildiğini gösterir.

 

Şekil 1

Oturumlar boyunca kümülatif kaldıraç baskıları. İlk 5, 5 dakikalık uzun seanslardan önce çekirdek accumbens çekirdeğine (NAc) yapılan infüzyonları takiben biri araçla tedavi edilen ve biri AP-15 ile tedavi edilen iki temsili sıçanın davranışı. İnfüzyonlar daha sonra durduruldu ...

Bu davranışsal veriler ve diğer gözlemler, bu "dönüm noktası" hipoteziyle ilgili ikna edici bir argüman sunabilirken, nörobiyolojinin de bunu takip etmesi büyük önem taşır, çünkü bu, edimsel öğrenme için "kritik bir dönem" anlamına gelir ve müdahale için hedefler önerir. zamana bağlı bir moda. En azından edimsel öğrenmenin zamansal, çevresel ve nörofizyolojik ilişkiler açısından oldukça bağlamsallaştırılmış olduğu görülmektedir.

Edimsel öğrenmenin hücre içi sinyalleşme modeli

Öğrenmenin hücre içi moleküler bileşenleri (genel olarak, edimsel öğrenme zorunlu değildir), daha önce belirtildiği gibi, büyük miktarda ilgi görmüştür. NMDAR aktivasyonunun rolüne ilişkin kendi bulgularımız, LTP ile ilgili bu bulgular tarafından kapsamlı bir şekilde bilgilendirildi. Bununla birlikte, LTP'den sorumlu olan hücre içi sinyalleşme basamakları artık iyi bir şekilde açıklığa kavuşturulmuştur. Edimsel öğrenme sırasında sinaptik yolların yeniden yapılandırılmasından sorumlu olan aynı basamaklar mı bunlar? Baldwin ve diğerleri (Baldwin ve arkadaşları, 2002a), 1-(5-izokinolinsülfonil)-2-metilpiperazin dihidroklorür (H-7) bileşiği ile edimsel öğrenme oturumlarından önce sıçanların NAc'sinde, LTP için gerekli olan hücre içi sinyallemenin önemli bileşenleri olan protein kinaz aktivitesini inhibe etti. Ayrı bir sıçan grubunda, cAMP'ye bağımlı protein kinaz (PKA) aktivitesi, edimsel öğrenme seanslarından hemen önce Rp-adenozin 3′,5′-siklik monofosfotiyoat trietilamin (Rp-cAMPS) ilacı tarafından inhibe edildi. Her iki durumda da öğrenmenin bozulmuş olması, genel olarak protein kinaz sinyallemesinin ve özel olarak PKA aktivitesinin edimsel öğrenme için gerekli olduğunu düşündürmektedir. Böylece edimsel öğrenmeyle ilişkili nöral plastisitenin birkaç temel hücre içi bileşeni tanımlanmıştır.

PKA, PKC ve diğer protein kinaz aktiviteleri, bazı önde gelen modellere göre ERK'da hücre içi olarak birleşir (10).Valjent ve diğerleri, 2005, Kaphzan ve diğerleri, 2006). Fosforile edilmiş ERK (pERK), nöronların çekirdeğine yer değiştirir ve burada, uzun vadeli sinirsel plastisitenin evrimsel olarak korunmuş bir aracısı olarak geniş çapta kabul edilen CREB'nin aktivitesini modüle eder. Şaşırtıcı bir şekilde edimsel öğrenmede ERK'nın çok az rolü olduğunu gördük. İlk olarak, edimsel öğrenme oturumlarından önce NAc'ye aşılanan U0126 (bir pERK inhibitörü), gözlemlenebilir bir etki yaratmadı (Şekil 2, panel A). Önceki raporlarda olduğu gibi aynı paradigmaları ve hazırlıkları kullandık, ancak bu ilaçla ilgili deneyim eksikliğimiz göz önüne alındığında, bu olumsuz etkinin bilinmeyen bir teknik problemin sonucu olması mümkündür. İkinci olarak, standart Western blot'ları ve ticari olarak temin edilebilen antikorları kullanarak edimsel öğrenmeden sonra ERK fosforilasyonunu araştırdık. 6 sıçandan oluşan iki grup çalıştırıldı: 1) standart edimsel eğitim (FR-1/VR-2) ve 2) boyunduruklu kontrol (aynı sayıda pekiştireç aldı ancak bunları üretmek için kaldıraçla basmak zorunda değildi). Beyinler 5'ten XNUMX dakika sonra toplandı^th oturum ve Western blot tarafından işlendi. NAc dahil incelenen 12 alanın hiçbirinde ERK, pERK veya pERK/ERK oranında hiçbir farklılık kaydedilmedi (Şekil 2, panel B). vSUB ve PFC'de pERK'de hafif ama istatistiksel olarak anlamlı bir etki vardı; bu, boyunduruklu kontrollere göre kabaca %20'lik bir artışa tekabül ediyordu. Etki istatistiksel olarak anlamlı olsa da, yaptığımız karşılaştırmaların sayısı göz önüne alındığında oldukça mütevazıydı ve büyük ihtimalle Tip 1 hataydı. Üçüncüsü, serbest yüzen beyin bölümleri üzerinde standart immünohistokimyasal yöntemleri kullanarak edimsel öğrenmeden sonra beyindeki pERK'yi görselleştirmeye ve umarım yarı nicelikselleştirmeye çalıştık. Bu sıçanlara Western blot deneyleriyle aynı şekilde muamele edildi, ancak beyin toplandıktan sonra tüm beyinler dilimlendi ve pERK'yi lokalize etmek için pERK antikorları kullanıldı.

 

Şekil 2

Edimsel öğrenmede ERK'nın rolü. Panel A, öğrenme oturumlarından önce NAc'ye aşılanan U0126'nın, araçla aşılanan kontrollerle karşılaştırıldığında hiçbir etkisinin olmadığını göstermektedir. Panel B, edimsel öğrenen sıçanlarda ne ERK-1 ne de ERK-2 fosforilasyonunun artmadığını göstermektedir ...

Bir kez daha, PFC ve vSUB'da belirgin pERK boyaması varken, NAc'de çok az şey vardı (Şekil 2, panel C). Bu veriler Western'in sonuçlarıyla yakından uyumludur ve bu kinazın diğer öğrenme biçimlerinde önemli bir rol oynadığını gösteren sayısız çalışmanın aksine, ERK'nin edimsel öğrenmede sınırlı bir rolü olduğunu öne sürmektedir.Levenson ve diğerleri, 2004, Chwang ve diğerleri, 2006, Kaphzan ve diğerleri, 2006). Bununla birlikte, çakışan NMDAR/D1R aktivasyonu, çekirdeğe ERK'den bağımsız sinyal yollarını toplayabilir.

CREB'in sinirsel esneklikteki rolü

pERK'nin pCREB modülasyonu öğrenme sırasında kritik öneme sahiptir çünkü CREB, belirli genlerin ifadesini artıran veya susturan bir transkripsiyon faktörüdür. Bu genlerin, reseptörlerin, zarların ve sinirsel esneklik için hayati önem taşıyan diğer yapıların yapı taşlarını oluşturan belirli proteinlerin sentezinin düzenleyicileri olduğu düşünülmektedir. Aslında, NAc'deki protein sentezinin edimsel öğrenme sırasında kritik olduğunu gösterdik (Hernandez ve arkadaşları, 2002). Protein sentezi inhibitörü anizomisin kullanarak, NAc'ye seans sonrası hemen yapılan infüzyonların, transkripsiyon faktörlerini dahil ederek sonraki edimsel öğrenmeyi bloke ettiğini gösterdik ve de novo protein sentezi. İlginç bir şekilde seanstan 2 veya 4 saat sonra yapılan infüzyonların hiçbir etkisi olmadı; Anizomisinin performans testi veya beslenme testi sırasında da hiçbir etkisi olmadı. Bir kez daha, çoklu yapıları, reseptörleri, sinyal mekanizmalarını ve şimdi de protein sentezini içeren, zamansal ve bağlamsal olarak sıkı bir şekilde kontrol edilen bir öğrenme sisteminin temel özelliklerini ortaya çıkardığımız görülüyor.

Edimsel öğrenmenin protein sentezi bağımlılığının bulunması laboratuvarımızdaki tartışmasız en önemli bulgulardan biriydi, ancak bu protein sentezinin özgüllüğüne ilişkin büyük bir açık uçlu soru ortaya çıkardı. Bu nedenle edimsel öğrenme sırasında hangi genlerin sentezlenebileceğini/yukarı düzenlenebileceğini belirlemek için çeşitli deneyler yaptık. Standart kullanma bünyesinde pERK Western araştırmalarında kullanılanlara çok benzer şekilde tedavi edilen sıçanlarla yapılan hibridizasyon yöntemlerinde, doğrudan erken genlerin (IEG'ler) Homer1a ve egr1 (zif-268) 3. deneyden hemen sonra kontrol farelerine kıyasla yukarı doğru düzenlenmiştir.^rd ayrı kortiko-limbik-striatal düğümlerde edimsel eğitim oturumu. Gen ekspresyonu korteks ve striatumda ve bazı durumlarda hipokampusta geniş ölçüde yükseldi, ancak şaşırtıcı bir şekilde ventral striatumda (yani NAc) yükselmedi. "Erken öğrenme grubu"nun aksine, ikinci bir fare grubu 23 edimsel öğrenme seansı yaşadı. Henüz Homer1a ve egr1 ifade artık erken öğrenen gruba kıyasla, incelenen neredeyse tüm çekirdeklerde azalmıştı; bu, bu genlerin edimsel beklenmedik durumlara erken maruz kalma sırasında plastisite ile ilgili işlevlerde yer aldığını, ancak daha sonra maruz kalmadığını düşündürmektedir. Bunun tek istisnası, uzun süreli operant maruziyeti sırasında bile genetik olarak "çevrimiçi" kalan ventrolateral striatum (VLS) idi. Her ne kadar pek çok bilim adamı uzun edimsel eğitimi "alışkanlık oluşumu" olarak adlandırmış olsa da, bu tepkiler uyarlanabilir ve esnek olmaya devam etmektedir (pekiştirmenin "geçici" etkisini veya edimsel beklenmedik durumlar ortadan kaldırıldığında veya ortadan kaldırıldığında kişinin göreceği azalmayı düşünün): şunu tahmin etmek ilginçtir: VLS bu izleme fonksiyonunu yerine getirebilir.

Diğer glutamat reseptörleri de edimsel öğrenmeyle ilişkili plastisiteye yardımcı olur

Homer1a Grup 1 metabotropik glutamat reseptörlerini (mGluR1 ve mGluR5) düzenlediği ve trafiğini düzenlediği düşünülmektedir. mGluR5'ler NMDAR'ların Ca geçirgenliğini değiştirerek aktivitesini güçlendirir²⁺ (Pisani ve diğerleri, 2001), NMDAR'ın neden olduğu plastisite mekanizmasının bir mekanizmasının büyük ölçüde mGluR5 aktivitesine bağlı olabileceği ilginç ihtimalini artırıyor. Son zamanlarda, mGluR5 aktivitesinin edimsel öğrenme üzerindeki rolünü, aktivitelerini 3-((2-Metil-4-tiyazolil)etinil)piridin (MTEP) ilacıyla bloke ederek doğrudan test ettik. İlk sonuçlarımız, DMS'de mGluR5 aktivitesinin bloke edilmesinin edimsel öğrenmeyi bozduğunu ileri sürmektedir, ancak bu bulguya ilişkin takip deneyleri devam etmektedir.

AMPA reseptör aktivasyonu ve edimsel öğrenme de laboratuvarımızda araştırılmıştır. Hernandez ve ark. (2002) edimsel öğrenme sırasında NAc'de AMPAR aktivasyonu için zaman sınırlı bir rol gösterdi. Ancak etki birçok seans boyunca devam etti ve glutamat reseptörlerinin bazı aşağı regülasyonlarının veya uzun süreli içselleştirilmesinin sonucu olabilir. Bu iddia ek ampirik desteğe ihtiyaç duysa da, AMPAR'ın oturum öncesi blokajının, edimsel öğrenmede hiçbir değişiklik yaratmayan oturum sonrası blokajla karşılaştırıldığında bu kadar uzun vadeli bir etki yaratmasını çok şaşırtıcı bulduk.

Edimsel öğrenme sırasında epigenetik değişiklikler

NMDAR ve D1R aktivitesi, transkripsiyon faktörlerini aktive etmenin yanı sıra, genomik DNA'yı organize eden ve yoğunlaştıran protein olan kromatin üzerinde histon asetilasyonu gibi modifikasyonları da indükler. Bu modifikasyonlar, gen transkripsiyonu/susturulmasında yer alan alım sinyallerini sağlar ve transkripsiyonel mekanizmanın DNA'ya erişimini etkiler. NMDAR aktivasyonu ve histon 3 (H3) asetilasyonu dahil olmak üzere ilgili hücre içi sinyalleşme basamakları, uzun süreli davranış değişikliğini, Pavlovian korku şartlandırmasını ve enstrümantal Morris Su Labirenti öğrenimini yönetir (Atkins ve arkadaşları, 1998, Blum ve diğerleri, 1999, Schafe ve diğerleri, 2000). Yakın zamanda edimsel öğrenmenin kromatini değiştirip değiştirmediğini araştırmaya başladık. Gerçekte, Histone H3 asetilasyon ifadesi, sükroz beslemeli kontrollere kıyasla edimsel bir davranışın gerçekleştirilmesi sırasında belirli yapılarda arttı. Bu deneyde, bir RI-30” programına basan fareler, bir seanstan 30 dakika sonra kurban edildi. Beyinler standart protokoller kullanılarak toplandı, işlendi ve anti-asetil-Histone H3 (Lizin 14) ile inkübe edildi.

İlginç bir şekilde, boyunduruklu kontrollere göre, DMS'de yüksek histon H3 asetilasyonunu gördük; bu yapı, yaygın olarak edimsel öğrenmeye önemli bir katkıda bulunan olarak kabul edilir. Bunlar edimsel öğrenme sırasında histon değişikliklerini gösterdiğini bildiğimiz ilk verilerden bazılarıdır. Bununla birlikte, histon H3 asetilasyonunun küresel seviyesindeki artışlar, IEG'ler dışındaki genlerin destekleyicilerindeki modifikasyonların bir sonucu olabilir ve ayrıca bu deneyde kullanılan sıçanlar kapsamlı bir eğitime sahipti. Bu nedenle, edimsel öğrenme sırasında bu asetilasyonun yeri hakkında ek bilgi gereklidir. Bununla birlikte, bu veriler, diğer birçok raporla birlikte, edimsel öğrenme sırasında epigenetik süreçlerin devreye girdiğini kuvvetle önermektedir. Histon asetilasyonu gibi uzun süreli değişiklikler, edimsel davranışın kalıcı doğasını, değişime direncini ve bazı bozuklukların tedaviye dirençliliğini anlamamıza yardımcı olabilir.

Epigenetik süreçlerin aynı zamanda ilaç uygulaması ve öğrenme sırasında da değiştiği görülmektedir. D1R'ye bağımlı bir enstrümantal paradigma olan kokainin kendi kendine uygulanması sırasında, striatumun belirli bölgelerinde, plastisite ile ilgili birçok genin destekleyicilerinde kromatin modifikasyonları indüklenir. Cbp, NR2B, Psd95, ve GluR2. Cbp CREB'nin stimülasyonla indüklenen aktivasyonu için kritik öneme sahiptir ve içsel histon asetiltranferaz (HAT) aktivitesine sahiptir (Shaywitz ve Greenberg, 1999). Kesilmiş bir formunu ifade eden transgenik fareler CBP çeşitli öğrenme eksiklikleri var (Wood ve diğerleri, 2005). N-R2BNMDAR kompleksinin bir alt birimi olan glutamat bağlanma bölgesini içerir ve LTP için gereklidir. NR2A değildir (Foster ve diğerleri, Foster ve diğ., 2010.) NR2B alt birim CaMKII tarafından fosforile edilir, PP1 tarafından defosforile edilir ve NMDAR içselleştirilmesine aracılık eder (Roche ve diğerleri, 2001). Psd-95 inhibe NR2BNMDAR'ın aracılı içselleştirilmesi (Roche ve diğerleri, 2001) ve NMDAR'ların sinaptik lokalizasyonunu ve stabilizasyonunu yönetir (Li ve diğ., 2003). GluR2 AMPAR'ın bir alt birimidir ve ayrıca hücre içi protein kinaz ve protein fosfataz aktivitesi tarafından modüle edilen önemli bir fosforilasyon bölgesi içerir. Fosforilasyonu GluR2 AMPAR'ın kalsiyum ve diğer katyonlara geçirgenliğini kısmen yönetir. İlginç bir şekilde, sıçanın dorsal striatumunda mGluR5 uyarımı, GluR2 NMDAR antagonizması tarafından bloke edilen bir etki olan fosforilasyon (Ahn ve Choe, 2009).

Edimsel öğrenmenin hücre içi yakınsama modeli

Bu dinamik ve ilginç çalışmanın arka planına karşı, edimsel öğrenmede yer alan sinirsel esnekliğin daha iyi anlaşılmasını teşvik edebilecek bir NMDAR-DA D1R yakınsama modeli oluşturduk. Şekil 4 glutamat kodlu duyusal/bilgi işleme sinyallerinin NMDAR'ı ve AMPAR'ı aktive ederek Ca2'ye yol açtığı yönündeki hakim hipotezi göstermektedir.²⁺ hücreye akın eder. D1R'lerin DA aktivasyonu, adenil siklazı (AC, siyah okla gösterilir) ve dolayısıyla cAMP'yi aktive eder. İki sinyal yolu birkaç yerde etkileşime girer; örneğin, NMDAR aktivasyonu tarafından indüklenen CaM, AC'yi etkilediğinden (her ne kadar bu biraz fazla basitleştirilmiş bir gösterim olsa da). PKA, MEK'i etkinleştirir, ancak aynı zamanda Ras/Raf'ı da (çubuk başlı çizgiyle gösterilir) inhibe eder; bu, yalnızca yolların yakınsadığını değil, aynı zamanda sinyal baskınlığı için rekabet edebileceğini de gösterir.

 

Şekil 4

Edimsel öğrenmenin hücre içi sinyalleşme modeli. Nöral plastisitede yer alan fonksiyonel ve yapısal değişiklikler, kortikal-striatal-limbik ağlar boyunca koordineli NMDAR ve DA D1R aktivasyonunu gerektirir. Bu rakam mevcut durumu özetlemektedir ...

CREB, MEK ve ERK'nin aktivasyonu başta olmak üzere olası yakınsamanın çeşitli noktaları gösterilmiştir. IEG'lerin CREB'ye bağımlı transkripsiyonu gibi kritik plastisite ile ilgili etkiler de gösterilmiştir. Ark, Homer1a, ve egr1. Homer1a mGluR5 reseptörlerini (gri bir okla temsil edilir) trafiğine sokar ve bu da daha sonra Ca'yı güçlendirir.²⁺ Gαq-protein bağlı fosfolipaz C (PLC) aktivitesi yoluyla akış (bu güçlenme sarı bir ok ve aydınlatma cıvatalarıyla temsil edilir); mGluR5 aktivitesi aynı zamanda DA D1R aktivasyonunu da güçlendirir. yay yakın zamanda etkinleştirilen sinapslara taşınıyor ve muhtemelen bir tür "etiketleme" rolü üstleniyor. Son zamanlarda ortaya çıkan veriler, yay ve AMPAR alt biriminin yerleştirilmesinde ve L tipi voltaj kapılı kalsiyum kanallarının düzenlenmesinde ERK. PKA aktivitesi ile aktive edilen DARPP-32, çekirdekte birikir ve protein fosfataz 1 (PP1) aktivitesini inhibe eder; bu aktivite, içsel defosforilasyon aktivitesi yoluyla (bir fosfat grubunu "yakalayan" yarım daire başlı bir okla sembolize edilir) kromatin modifikasyonlarında doğrudan rol oynar. ). Histon deaktilaz (HDAC'ler) eylemleri, Histon 3'ten (H3) gelen asetil gruplarını "yakalayan" ters ok başlı bir çizgiyle temsil edilir. Bu histon modifikasyonları kromatini gevşetir veya sıkıştırır, böylece gen transkripsiyonunu etkinleştirir veya baskılar (şekilde gösterilen özel modifikasyonlar, transkripsiyon için IEG'lerin promotörlerinde gerekli olan gerçek modifikasyonları temsil etmeyebilir) (Şekil 4 dayanır (Ter, 2001, Kelley ve Berridge, 2002, Haberny ve Carr, 2005, Ostlund ve Balleine, 2005, Valjent ve diğerleri, 2005). Bu nedenle, kortiko-striatal-limbik NMDAR ve DA D1R'den gelen bilgilerin nöromoleküler yakınsaması, ödüle dayalı öğrenmede esneklik için olası bir alt tabaka sağlar. Bu modelde temsil edilen spesifik beyin çekirdekleri ve nöronlar ancak şimdilerde odağa alınıyor ancak muhtemelen önemli striatal, limbik ve kortikal bölgeleri içeriyor. Güçlü şüphemiz, özellikle striatumdaki orta dikenli nöronların, olağandışı durum geçişleri üreten voltaja bağımlı iyon kanallarının alışılmadık derecede yüksek yoğunluğundan dolayı plastisite ile ilgili işlevler için çok uygun olabileceği yönündedir.Houk ve Wise, 1995) yaygın, glutamat kodlu kortikal, limbik ve talamik afferentlerin yanı sıra orta beyinden gelen monoaminerjik girdilerin yakınsaması ile birlikte.

Kelley ve arkadaşları (Kelley ve arkadaşları, 1997) başlangıçta NAc'nin sinirsel esneklik ve edimsel öğrenmede çok önemli bir rol oynadığını belirtti. Aslında laboratuvarımız, ustalıkla düzenlenmiş çok disiplinli bir yaklaşım (örneğin, davranışın deneysel analizi, davranışsal sinirbilim, moleküler ve hücresel sinirbilim, vb.) kullanarak çeşitli davranışsal paradigmalarda akümbens çekirdeğinin rolünü araştırmıştır. Dr. Kelley, nükleus accumbens'in yapısı, fizyolojisi, bağlantısı ve işlevi konusunda uzmanlardan biriydi. Ancak kendi deneylerimizden birçoğu Dr. Kelley'nin ilk beyanıyla çelişiyor gibi görünüyor. Edimsel öğrenme sırasında NAc'ye MEK/ERK katılımının ikna edici eksikliği ve gen ekspresyonunun eksikliği, NAc'deki plastisitenin edimsel öğrenme için çok önemli olduğu iddiasına iki cesur istisna olarak hizmet eder. Birincisi, MEK/ERK'nin beynin herhangi bir yerinde edimsel öğrenmede yer almaması olabilir. Diğer 12 bölge üzerinde yaptığımız çalışmalar, edimsel öğrenme ile boyunduruk altındaki kontroller arasında çok az bir fark ortaya çıkardı. Belki de MEK/ERK yolu, farelerin "anladığı" "kritik dönem" veya "devrilme noktası" sırasında devreye giriyor ve özellikle ERK aktivasyonu dinamik ve dinamik olduğundan, çalışmalarımız bu etkiyi tespit edecek zamansal çözünürlüğe sahip değildi. nispeten hızlı bir olay. Belki de U0126 dozlarımız ERK aktivasyonunu engelleyemeyecek kadar düşüktü. Bununla birlikte, aynı derecede muhtemel bir hipotez, nöral plastisitede yer alan genlerin CREB aracılı transkripsiyonunun, PKAc veya CAM gibi diğer sinyal yolakları tarafından doğrudan aktive edilmesidir (bkz. Şekil 4MEK/ERK yolunu atlayarak. Ve belki de, edimsel davranışı etkinleştiren ve başlatan NAc nöronlarında kritik plastisite ile ilişkili genleri veya sayısız olası epigenetik modifikasyonları tanımlamamış olabiliriz. Bu soruları Ann'in yaptığı aynı titizlik ve coşkuyla ele almayı umuyoruz.

Klinik uygulamalar

Bu incelemenin hakim hipotezi, burada sunulan modelin Şekil 4 Birçok klinik problemin tedavisine bilgi verebilir. Uyuşturucu bağımlılığının konuyla açıkça ilgisi vardır, çünkü uyuşturucu kullanımı edimsel öğrenmenin devreye girdiği aynı moleküler süreçlerin çoğunu derinden etkiler. Son yıllarda, bağımlılıkla ilgili araştırmalarda en dikkat çekici bulgulardan bazıları, uyuşturucu bağımlılığına aracılık eden mekanizmaların ve normal ödülle ilgili öğrenmeye aracılık eden mekanizmaların önemli ölçüde örtüştüğünü gösteren bulgulardır (Hyman ve Malenka, 2001, Nestler, 2001, Wang ve arkadaşları, 2009). Bu özel baskıdaki incelemelerin çoğunun, uyuşturucu bağımlılığı ile normal ödülle ilgili öğrenme arasındaki ilişkiyi zarif bir şekilde vurguladığından eminiz. Kuşkusuz, bu ilişkinin bağımlılık anlayışımızda çok önemli olduğu kanıtlanmıştır, ancak Dr. Kelley'nin edimsel öğrenme üzerine çalışması ile diğer klinik problemlere ilişkin ortaya çıkan veriler ve bulgular arasındaki bazı önemli yeni bağlantılardan bahsetmek istiyoruz. Bu çıkarımlar iki genel temaya ayrılır: 1) öğrenme bozukluklarıyla ilişkili klinik problemler, öğrenme bozukluklarının nasıl işlediğinin daha iyi anlaşılmasıyla çözülebilir. öğrenme plastisitenin nöromoleküler mekanizmaları yoluyla ilerler ve 2) devam eden, çoktan öğrendimve muhtemelen çok dirençli, edimsel davranış ve onun nöromoleküler bileşenleri. Bizce bu ikinci durum, oldukça zarar verici ve uzun süreli yan etkileri olan, devam eden edimsel bir davranış olarak görüldüğü için bağımlılık sorununu da kapsamaktadır.

Girişte belirtildiği gibi otizm spektrum bozukluklarının artık 1 çocuktan 88'ini etkilediği düşünülüyor. İletişim eksiklikleri, sosyal etkileşim sorunları ve basmakalıp davranış kalıpları otizmi karakterize eder, ancak iletişim becerileri Asperger'li çocuklarda tipik olabilir. Operant prensiplere dayanan erken yoğun davranış terapisi (EIBT), inanılmaz sonuçlar veren kapsamlı tedavi rejimlerinin omurgasını oluşturur. Oldukça bireyselleştirilmiş ve bağlamsallaştırılmış bu erken terapi, genellikle yıllarca, genellikle haftada en az 40 saat bire bir terapiyi içerir. Veriler, müdahale ne kadar erken başlarsa başarı oranının o kadar iyi olduğunu gösteriyor. Bu vakaların çoğunda (bazı tahminler %40-50 arasındadır), normal sınıflara tam anlamıyla kaynaştırma, çok az ek destekle veya hiç ek destek olmadan mümkündür (Lovaas, 1987, Sallows ve Graupner, 2005, LeBlanc ve Fagiolini, 2011). Bu bulgular, nöral plastisitenin EIBT'nin başarısında itici bir bileşen olduğunu göstermektedir. Otizm tedavisi topluluğundaki araştırmacılar, artan sinirsel esneklikle örtüşen gelişimin “kritik dönemleri” hakkında geniş çapta spekülasyonlar yapıyorlar (LeBlanc ve Fagiolini, 2011). Bu nedenle, edimsel öğrenme üzerine yaptığımız araştırmaların iki olası sonucu olabilir: 1) otistik "beynin" plastik potansiyelini azaltmış olması mümkündür ve bu azalmaların üstesinden ancak yoğun uygulama ve terapi yoluyla gelinebilir ve 2) bu mümkün olabilir, Daha büyük çocukların terapiden faydalanabilmesi için esneklik dönemlerini teşvik etmek amacıyla edimsel öğrenmenin daha kapsamlı anlaşılması.

Edimsel öğrenmenin, EIBT'nin ve sinirsel plastisitenin OSB'lerin altında yattığı oldukça spekülatif bir iddia olsa da, birbirini tamamlayan destekleyici kanıtların çeşitli kaynakları vardır. Başlangıç ​​olarak, OSB'lerin önde gelen kalıtsal nedeni, FMR1 genindeki tek gen trinükleotid tekrar problemi olan Fragile X sendromudur (FXS). FXS, öğrenme bozuklukları, sosyal davranış bozuklukları ve bazı fiziksel (öncelikle yüz) anormalliklerle ilişkilidir. FMR1 geni, normal sinir gelişimi için gerekli olan Fragile X mentalretardation proteinini (FMRP) kodlar.Crawford ve diğerleri, 2001, Antar ve diğerleri, 2004). Ek olarak FMRP, grup 1 mGluR aktivitesini güçlü bir şekilde modüle eder ve FMRP aktivitesinin olmaması, NMDAR LTP'yi düzensizleştirir (Antar ve diğerleri, 2004). mGluR5 inhibitörü MTEP ile yaptığımız son çalışma, "normal" koşullar altında bu reseptörün edimsel öğrenmesinde bir rol olduğunu öne sürüyor. mGluR5 aktivitesinin modüle edilmesine dayanan farmakoterapiler artık FXS'li insanlarda kullanım için araştırılmaktadır (Hagerman ve diğerleri, 2012).

Otizmin başka bir türü olan ve bu forma sahip çocukların tipik olarak belirli bir süre gelişip daha sonra "normal" iletişim ve sosyal becerilerini kaybetmeleri nedeniyle "gerileyen otizm" olarak anılan bu durum, yakın zamanda PKA'nın ve PKA'nın katalitik alt biriminin azalmış aktivitesiyle ilişkilendirilmiştir. c-izoformu. Ölüm sonrası ile gerileyici olmayan otistik kontroller karşılaştırıldığında, gerileyici otizm frontal korteksleri, PKA aktivitesinde ve ifadesinde azalma gösterdi (Ji ve diğerleri, 2011). Diğer kortikal bölgelerde herhangi bir fark kaydedilmedi ve gerileyici olmayan otizm ile otistik olmayan kontroller arasında da bir fark yoktu. Bu nedenle, gerileyici otizm, proteinlerin PKA aracılı fosforilasyonuna ve anormal hücre içi sinyalleşmeye bağlı olabilir. Bir kez daha çalışmamız, regresif otizm üzerine yapılan bu son çalışmayla güzel bir şekilde örtüşerek PKA'nın edimsel öğrenmede çok önemli bir rol oynadığını gösterdi.

Rubenstein-Taybi sendromu (RTS), CREB bağlayıcı protein (CREBBP) genindeki mutasyonların neden olduğu otozomal dominant bir hastalıktır. Kısa boy, geniş başparmaklar, ayırt edici yüz özellikleri ve orta ila şiddetli öğrenme güçlükleri RTS'yi karakterize eder (Bartsch ve diğerleri, 2010). Burada kritik önem taşıyan şey edimsel öğrenme, CREB işlevi ve RTS arasındaki bariz bağlantıdır. Belki de RTS'li çocuklar, EIBT'den veya gen transkripsiyonunun CREB modülasyonunu etkinleştiren, destekleyen veya onun yerine geçen bazı farmakolojik tedavilerden yararlanabilir. CREB fosforilasyonunun IEG fonksiyonunu ve yeni proteinlerin sentezini kontrol ettiği ve muhtemelen edimsel öğrenmeyle ilişkili nöral plastisiteyi düzenlediği görülmektedir.

Son olarak, verilerimiz ve hücre içi modelimiz, epigenetik süreçlerin edimsel davranışın kalıcı doğasından sorumlu olduğunu göstermektedir. Edimsel davranışı "alışkanlık oluşumu" olarak kabul etmemiz, kendiliğinden iyileşmenin tekrarlanan gösterileri ve edimsel repertuarlarla ilişkili görünüşte sınırsız hatırlama süresi bu fikre güçlü bir şekilde katkıda bulunmaktadır. Gerçekten de, pek çok ciddi sorunlu davranışın tedaviye aşırı derecede dirençli olduğu kanıtlanmıştır, bu da sosyal fırsatların kısıtlanmasına, kimyasal kısıtlamaya, hastaneye yatışa ve kurumsal yatışa yol açmaktadır. Bununla birlikte, bu ciddi davranışları kontrol eden ilişkileri tanımlamak için sıklıkla "sorunlu davranışın işlevsel analizi" veya "işlevsel davranış değerlendirmesi (FBA)" olarak adlandırılan geniş bir teşhis araçları sınıfı geliştirilmiştir. Genel olarak, bu davranış sınıfları edimsel, dikkatle pekiştirilen, tercih edilen öğelere/faaliyetlere erişim veya istenmeyen durumlardan kaçma/kaçınma olarak görülür.Lerman ve Iwata, 1993). Eldeki bu bilgiyle terapi, potansiyel olarak uygunsuz davranışın orijinal edimsel öğrenmesinden çok sonra bile, istenen koşulları üreten alternatif takviye kaynakları veya alternatif uygun edimseller sağlayacak şekilde yönlendirilebilir. Edimsel öğrenmenin daha iyi anlaşılmasının, histon asetilasyonu gibi edimsel yok oluşu artıran ve/veya yeni edimsel öğrenmeyi teşvik eden farmakoterapötik hedefler sağlaması mümkün müdür?

Bu kavramların çoğu son derece spekülatif olsa da, Dr. Ann Kelley ve meslektaşlarının edimsel öğrenme alanındaki çalışmaları muhtemelen en azından uyuşturucu bağımlılığının doğası ve seyri hakkında bilgi verecektir. Ayrıca ASD'ler, FXS ve RTS ile ilişkili öğrenme açıklarının yanı sıra bazı ciddi problemli edimsel repertuarların gücüyle zorlukla ilişkilendirilen öğrenme eksikliklerini anlamaya yardımcı olmak için teorimizi ve bulgularımızı genişletmek istiyoruz.

Dipnotlar

Referanslar