Para çekme işlemi, etanol kaynaklı lokomotor duyarlılığına (2014) duyarlı ve dirençli olarak sınıflandırılan, kabarık İsviçre farelerinde farklı FosB / ∆FosB ekspresyonu modellerini indükler

Anahtar Kelimeler

• FosB;
• DeltaFosB;
• Lokomotor duyarlılığı;
• Para Çekme;
• Davranışsal değişkenlik;
• Fareler

1. Giriş

Uyuşturucu bağımlılığında mevcut nörobiyolojik araştırmaların zorluğu, rekreasyonel kullanımdan uyuşturucu arama ve uyuşturucu alma üzerindeki davranışsal kontrol kaybına geçişe aracılık eden nöronal plastisite mekanizmalarını anlamaktır. “Bağımlılığın karanlık yüzü” olarak adlandırılan en önemli uyuşturucu bağımlılığı teorilerinden biri, dürtüsellikten (pozitif güçlendirme ile ilgili) dürtüselliğe (negatif güçlendirme ile ilgili) doğru bir ilerleme olduğunu göstermektedir. Çökmüş bir döngüdeki bu ilerleme, aşağıdaki durumları içerir: ön hazırlık / beklenti, sızıntı zehirlenmesi ve geri çekilme / olumsuz etki (Koob ve Le Moal, 2005, Koob ve Le Moal, 2008 ve Koob ve Volkow, 2010). Bu senaryoda, uyuşturucu bağımlılığı çalışmaları, hem akut hem de uzun süreli yoksunluktan kaynaklanan olumsuz duygusal durumlarla ilgili nörobiyolojik mekanizmalara odaklanmaktadır. “Bağımlılığın karanlık yüzü” teorisine göre, ödülü sınırlamayı amaçlayan sinir devrelerinde uzun vadeli ve kalıcı plastisite değişiklikleri var gibi görünüyor. Bununla birlikte, bu plastiklik değişiklikleri ilaca erişim önlendiğinde ortaya çıkan olumsuz bir duygusal duruma yol açar. Bu mekanizma, bağımlılığın oluşmasının yanı sıra bakımı için de güçlü bir motivasyon sağlar.Koob ve Le Moal, 2005 ve Koob ve Le Moal, 2008).

Lokomotor hassaslaştırma, ilaçların tekrarlanan maruz kalmaları boyunca subjektif etkileri üzerindeki artışların, ilaca bağlı uyarıcı lokomotor etkilerinde artışlara benzer olduğu gerçeğine dayanan faydalı bir hayvan modelidir (Vanderschuren ve Kalivas, 2000 ve Vanderschuren ve Pierce, 2010). Lokomotor duyarlılığı, uyuşturucu bağımlılığı ile ilgili çeşitli davranışları taklit etmese de, zamansal morfolojik ve nörokimyasal özellikleri, rekreasyonel kullanımdan uyuşturucu bağımlılığına geçişe öncülük edenlerle paraleldir (Robinson ve Kolb, 1999, Vanderschuren ve Kalivas, 2000 ve Vanderschuren ve Pierce, 2010). Geleneksel olarak, lokomotor hassaslaştırma protokolü üç aşamadan oluşur: edinim (tekrarlanan ilaca maruz kalma), geri çekilme süresi ve zorluk (geri çekilme süresinden sonra ilaç ile yeni bir temas). Maalesef, lokomotor hassasiyetini kullanan çalışmaların çoğu sadece kazanım periyodu ile örtüşen, sadece kazanım ve meydan okuma aşamasındaydı.

Kötüye kullanılan ilaçlara tekrar tekrar maruz kalmanın iyi olduğu tespit edilmiştir (Perrotti ve arkadaşları, 2008) ve kronik stres (Perrotti ve arkadaşları, 2004) kortikolemik sistemde transkripsiyon faktörü fosB / deltafosB'nin ekspresyonunu arttırır. FosB / DeltaFosB'nin bu bölgelerdeki birikimi, strese karşı dayanıklılıkta merkezi bir rol oynadığı varsayılmaktadır (Berton ve diğerleri, 2007 ve Vialou ve diğerleri, 2010) ve kokainin ödüllendirici etkilerinde (Harris ve diğerleri, 2007 ve Muschamp ve diğerleri, 2012), etanol (Kaste ve diğerleri, 2009 ve Li ve diğ., 2010) ve opioidler (Zachariou ve arkadaşları, 2006 ve Solecki ve arkadaşları, 2008). Bu nedenle, FosB / DeltaFosB'nin, etanol kaynaklı lokomotor hassaslaştırma ile ilgili bazı nöronal plastisite olaylarının yanı sıra, lokomotor duyarlılığının kazanım fazını sağlayan geri çekilme ile ilgili bazı modülasyonları da gerçekleştirmesi mümkündür.

Rekreasyonel kullanımdan uyuşturucu bağımlılığına geçişte gözlenen bireysel farklılıkların olduğu dikkat çekicidir (Flagel ve arkadaşları, 2009, George ve Koob, 2010 ve Swendsen ve Le Moal, 2011). Örneğin, DBA / 2 J fareleri, etanolün neden olduğu lokomotor duyarlılaşmaya C57BL / 6 J'den daha fazla yanıt verme eğilimindedir (Phillips ve arkadaşları, 1997 ve Melón ve Boehm, 2011a). Övünen İsviçre farelerinde, etanolün neden olduğu lokomotor hassasiyetine ilişkin davranışsal değişkenlik ilk önce Masur ve dos Santos (1988). O andan itibaren, diğer çalışmalar, etanolün yol açtığı lokomotor duyarlılığının kazanılmasında davranışsal değişkenlikle ilgili önemli nörokimyasal özellikler göstermiştir (Souza-Formigoni ve arkadaşları, 1999, Abrahão ve diğerleri, 2011, Abrahão ve diğerleri, 2012, Quadros ve diğerleri, 2002a ve Quadros ve diğerleri, 2002b). Bununla birlikte, bu çalışmalar lokomotor hassaslaştırılmasının edinim aşamasından sonraki geri çekilme dönemindeki davranışsal değişkenliğin etkisini ele almamıştır. Son zamanlarda yapılan bir çalışmada, laboratuarımız, yoksunluk boyunca kannabinoid reseptör tipi 1 (CB1R) ekspresyonu ile ilgili duyarlılaştırılmış ve duyarlılaştırılmamış öfkeli İsviçre fareleri arasında anlamlı bir fark tanımlamıştır. Bu çalışmada duyarlılaştırılmış (ancak duyarlılaştırılmamış fareler) prefrontal kortekste, ventral tegmental alanda, amigdala, striatumda ve hipokampüste CB1R ekspresyonunu arttırmıştı (Coelhoso ve diğerleri, 2013).

Etanol ile indüklenen lokomotor duyarlılaşmaya ilişkin olarak soy dışı İsviçre farelerinde iyi bilinen davranışsal değişkenlik ve bu değişkenliğe sonraki geri çekilme sırasında farklı nörokimyasal özelliklerin eşlik ettiği göz önüne alındığında, bu çalışma, başlangıçta duyarlı hale getirilmiş ve duyarlılaştırılmamış farelerde FosB / DeltaFosB ekspresyonunu araştırdı. (18 saat) ve 5 gün geri çekildikten sonra.

2. araç ve yöntemler

2.1. denekler

Universidade Federal de São Paulo'daki Biyoloji ve Tıpta Hayvan Modellerinin Geliştirilmesi Merkezi'nden orijinal olarak Albino Swiss Webster hattından türetilmiş, soy dışı erkek İsviçre Webster fareleri (EPM-1 Colony, São Paulo, SP, Brezilya) kullanıldı. . Testin başlangıcında fareler 12 haftalıktı (30-40 g). 10 fareden oluşan gruplar, talaş yatağı bulunan kafeslere (40x34x17 cm) yerleştirildi. Sıcaklık (20–22 ° C) ve nem (% 50) kontrollü hayvan kolonisi, ışık / karanlık döngüsünde (12/12 saat), ışıklar saat 07: 00'de, fare yem peletleri ve musluk suyu reklamı ile korunmuştur. libitum, test haricinde. Fareler, ilaç tedavisinin ve davranış testlerinin başlamasından en az 7 gün önce bu barınma koşullarında tutuldu. Hayvan deneyleri için 2043/09 / EU sayılı AB Direktifi uyarınca, Üniversitenin Hayvan Bakım ve Kullanım Etik Komitesi tarafından onaylanan protokoller (protokol numarası: 2010/63) kapsamında hayvan bakımı ve deney prosedürleri gerçekleştirilmiştir (http://ec.europa.eu/environmental/chemicals/lab_animals/legislation_en.htm).

2.2. Lokomotor duyarlılığı

Lokomotor hassaslaştırma protokolü kendi laboratuarımızdan önceki bir çalışmaya dayanıyordu (Coelhoso ve diğerleri, 2013). Protokolün başlangıcında, tüm hayvanlara intraperitoneal olarak (ip) salin enjekte edildi ve hemen bazal lokomosyonu oluşturmak için 15 dakika süreyle otomatik bir aktivite kutusunda (Insight, Brezilya) test edildi. İki gün sonra, hayvanlara her gün etanol (2 g / kg,% 15 NaCl içinde% 0.9 w / v, ip - EtOH grubu, N = 40) veya salin (benzer hacim, ip, - Kontrol grubu, N = 12), 21 gün boyunca. 1., 7., 14. ve 21. enjeksiyonlardan hemen sonra hayvanlar 15 dakika aktivite kafesine yerleştirildi. Her durumdaki yatay hareket, bir davranış analizi sistemi (Pan Lab, İspanya) ile ölçülmüştür. Beklenildiği gibi ( Masur ve dos Santos, 1988 ve Coelhoso ve diğerleri, 2013), 21'in iktisap gününde lokomotor aktivitesindeki davranışsal değişkenlik, EtOH grubundaki hayvanları 2 alt gruplarında dağıtmamıza izin verir: EtOH_High (dağılımın% 30'inin üstünden alınır) ve EtOH_Low (dağılımın% 30'inin altındaki) dağılımı). Bu nedenle, analize yalnızca hayvanların sadece% 60'i dahil edildi. Bu strateji, etanol duyarlılık paradigması içindeki bireysel değişkenliği araştıran çalışmalarda kullanılanlarla aynıdır ( Masur ve dos Santos, 1988, Souza-Formigoni ve arkadaşları, 1999, Quadros ve diğerleri, 2002a, Quadros ve diğerleri, 2002b, Abrahão ve diğerleri, 2011, Abrahão ve diğerleri, 2012 ve Coelhoso ve diğerleri, 2013).

Deney gruplarını tanımlayan sınıflandırmadan sonra, geri çekilme süresinin zamansal kriterlerine göre 2 bağımsız deney gerçekleştirdik: (i) edinim aşamasına gönderilen ve 18 saat geri çekildikten sonra kurban edilen hayvanlar ve (ii) edinme aşamasına gönderilen ve kurban edilen hayvanlar 5 günlük para çekme işleminden sonra. Bu nedenle, bu çalışma 3 alt gruba (2 saat ve 18 gün geri çekilme) bölünmüş 5 deney grubundan (Kontrol, EtOH_High ve EtOH_Low) oluşmaktadır (N = Alt grup başına 6). Geri çekilme süresi içinde bu iki zamansal işaretin seçimi, FosB ve DeltaFosB ekspresyonunun kinetik yönlerinden 18 saat sonra (tartışma bölümünde açıklandığı gibi) ve laboratuvarımızdaki önceki çalışmalara göre 5 günlük geri çekilmeden kaynaklanıyordu. lokomotor duyarlılaşma paradigması içinde yoksunluk dönemine ilişkin bazı nörokimyasal özellikleri araştıran ( Fallopa ve arkadaşları, 2012 ve Escosteguy-Neto ve diğ., 2012). Son olarak, lokomotor duyarlılaşma ile FosB / DeltaFosB ekspresyonu arasındaki korelasyonları gerçekleştirmek için, her bir hayvan için lokomotor duyarlılık skorunu şu formüle göre hesapladık: skor = (21. günde hareket - 1. günde lokomosyon) * 100 / Hareket 1inci gün.

2.3. İmmünohistokimya

İlgili çekilme süresinden sonra, hayvanlara ketamin (75 mg / kg, ip) ve ksilazin (25 mg / kg, ip) içeren bir kokteyl ile derinlemesine anestezi uygulandı. Kornea refleksinin kaybından sonra, 100 ml fosfat tampon çözeltisi 0.1 M [fosfat tamponlu salin (PBS)], ardından 100 ml% 4 paraformaldehit (PFA) ile transkardiyal olarak perfüze edildi. Beyinler perfüzyondan hemen sonra çıkarıldı, 24 saat boyunca PFA'da saklandı ve sonra 30 saat% 48'luk bir sükroz / PBS çözeltisinde tutuldu. Seri koronal kesitler (30 um) bir dondurucu mikrotom kullanılarak kesildi ve serbest yüzen boyama ile immünohistokimya prosedürlerinde kullanılmak üzere bir donma önleyici çözelti içinde tutuldu.

İmmünohistokimya için, geleneksel bir avidin-biotin-immünoperoksidaz tekniği uygulandı. Tüm deney gruplarının beyin bölümleri aynı çalışmaya dahil edildi, hidrojen peroksidaz (% 3) ile 15 dakika ön işleme tabi tutuldu ve sonra 30 dakika PBS ile yıkandı. Daha sonra, spesifik olmayan reaksiyonlardan kaçınmak için tüm kesitler% 30 PBS-BSA içinde 5 dakika boyunca maruz bırakıldı. Daha sonra kesitler, gece boyunca birincil antikor tavşan anti-FosB / DeltaFosB (1: 3,000; Sigma Aldrich, St Louis, MO, ABD. No. Cat. AV32519) ile PBS-T çözeltisi (30 ml PBS, 300 ul Triton) ile inkübe edildi. X-100). Daha sonra kesitler, oda sıcaklığında biyotinlenmiş bir keçi anti-tavşan IgG ikincil antikorunda (2: 1; Vector, Burlingame, CA, ABD) 600 saat süreyle inkübe edildi. Kesitler daha sonra 90 dakika süreyle avidin-biyotin kompleksi (Vectastain ABC Standart kiti; Vector, Burlingame, CA, ABD) ile muamele edildi ve nikel ile yoğunlaştırılmış diaminobenzidin reaksiyonuna gönderildi. Basamaklar arasında, bölümler PBS içinde durulanmış ve bir döndürücü üzerinde ajite edilmiştir. Kesitler jelatin kaplı slaytlara monte edildi, kurutuldu, kurutuldu ve kapatıldı.

Aşağıdaki ensefalik bölgeler analiz edildi: prefrontal korteks [anterior cingulate korteks (Cg1), prelimbik korteks (PrL) ve infralimbik korteks (IL)], motor korteks [primer (M1) ve sekonder (M2)], dorsal striatum dumatum (primer (M1) ve sekonder (M3)] DmS) ve dorsolateral striatum (DlS)], ventral striatum [nükleus accumbens çekirdek (Acbco) ve kabuk (Acbsh), ventral pallidum (VP)], hipokampus [Cornus Ammong 1 ve 3 (CAXNUMX ve CANNX, XNUMX ve XNUMX) granül tabakalı dentat girus (DG)], amigdala [bazolateral çekirdek (BlA) ve merkezi çekirdek (CeA)], hipotalamusun ventromedial çekirdeği (VMH) ve ventral tegmental alan [anterior (VTAA) ve posterior (VTAP) kısımları] (ön) Görmek Şekil 1). Bir bilgisayara bağlı bir Nikon Eclipse E200 mikroskobu, her bölümden x20 büyütme ile görüntü yakalamak için kullanıldı. Görüntüler, FosB / DeltaFosB immünoreaktivitesinin posterior analizi için .tiff arşivleri olarak kaydedildi. İmmünoreaktif hücreler ImageJ yazılımı (NIH Image, Bethesda, MD, ABD) kullanılarak sayıldı. Beyin bölgeleri, Stereotaksik Fare Beyin Atlası'na göre her fotoğrafta tanımlanmıştır (Franklin ve Paxinos, 1997). Mikroskopla çekilen fotomikrografiler 2.5 × 10³ um² 20 × büyütmede, FosB / DeltaFosB etiketli hücrelerin kantifikasyonu, 2.5 × 10 başına ortalama immün boyama hücrelerinin ortalaması olarak ifade edilir.³ um². EtOH gruplarında elde edilen değerler, Kontrol değerlerine normalize edildi ve% olarak ifade edildi. (Kontrol =% 100).

2.4. istatistiksel analiz

Başlangıçta Shapiro-Wilk, tüm değişkenlerin dağılımının normalliğini doğrulamak için kullanıldı. Davranış sonuçları, lokomotor duyarlılığın 5 periyodunu faktör olarak dikkate alarak tekrarlanan ölçüm için tek yönlü ANOVA ile analiz edildi: bazal, 1. gün, 7. gün, 14. gün ve 21. gün. Histolojik sonuçlar, dikkate alınarak iki yönlü ANOVA ile analiz edildi. faktörler olarak: geri çekilme süresi (18 saat ve 5 gün) ve deney grubu (Kontrol, EtOH_High ve EtOH_Low). Parametrik olmayan değişkenler, verilerin dağılımını azaltmak için Z skorlarına standardize edildi ve daha sonra daha önce açıklandığı gibi iki yönlü ANOVA'ya uygulandı. Newman Keuls Post-hoc gerektiğinde kullanıldı. Son olarak, FosB / DeltaFosB pozitif hücreler ile lokomotor duyarlılaşma puanları arasındaki olası korelasyonları araştırdık. Bu korelasyonlar sadece deneysel gruplar arasında istatistiksel farklılıkların bulunduğu çekirdekler için hesaplandı. Bu farklılıklar 5 günlük geri çekilme ile sınırlı olduğundan (Sonuçlar bölümüne bakın), bu korelasyonlarda dikkate alınan FosB / DeltaFosB değerleri bu belirli geri çekilme süresine atıfta bulunur. Bu farklılıklar 5 günlük geri çekilme ile sınırlı olduğundan (Sonuçlar bölümüne bakın), bu korelasyonda dikkate alınan FosB / DeltaFosB değerleri bu belirli geri çekilme zamanına atıfta bulunur. Önem düzeyi% 5 (p <0.05).

3. Sonuçlar

3.1. Lokomotor duyarlılığı

Tekrarlanan ölçümler için ANOVA grup faktöründe önemli farklılıklar tespit etti [F_(2,32) = 68.33, p <0.001], protokol döneminde [F_(4,128) = 9.13, p <0.001] ve aralarındaki etkileşim [F_(8,128) = 13.34, p <0.001]. Bazal lokomosyonda hiçbir fark yoktu ve her iki EtOH grubu, kontrol grubuna kıyasla, edinimin ilk gününde harekette benzer artışlar gösterdi (p <0.01). Bununla birlikte, EtOH_High (ancak EtOH_Low değil), edinim aşaması boyunca lokomotor aktivitede aşamalı bir artış gösterdi (p Edinimin son gününde Kontrol ve EtOH_Low gruplarına göre <0.01; p Edinmenin ilk günündeki lokomotor aktivitesi ile ilgili olarak <0.01) ( Şekil 2). Bu veriler orijinal çalışmanın sonuçlarını doğruladı ( Masur ve dos Santos, 1988) ve önceki raporumuzdan ( Coelhoso ve diğerleri, 2013etanol kaynaklı lokomotor hassaslaştırmasına maruz kalan öfkeli İsviçre farelerinde davranışsal değişkenlikle ilgili.

3.2. FosB / DeltaFosB ifadesi

FosB / DeltaFosB immünoreaktivitesinin açıklayıcı fotomikrografisi, Şekil 3 normalize edilmiş değerler Şekil 4, Şekil 5, Şekil 6 ve Şekil 7. İki yönlü ANOVA, M1, M2, DmS, DlS, Acbco, Acbsh, VP ve VTA'da önemli farklılıklar tespit etti (FosB / DeltaFosB immünoreaktivitesinin normalize edilmemiş değerleri ve tüm yapıların istatistiksel analizleri için, bkz. Tablo Suppl1 ve tablo 1, sırasıyla). İstatistiksel farklılıkların gözlemlenebildiği yapılarda, FosB / DeltaFosB ifadesinin dört farklı modeli vardı. M1 ve M2'de gözlenen birincisinde, sadece EtOH_High grubunda etanol geri çekilmesinin beşinci gününde FosB / DeltaFosB ekspresyonunda bir artış vardı (18 saatlik geri çekmede EtOH_High değerlerine ve ayrıca Kontrol'e kıyasla) ve EtOH_Low grupları geri çekildikten 5 gün sonra) (bkz. Şekil 4). VTAA'da gözlemlenen ikinci modelde, FosB / DeltaFosB ekspresyonu sadece EtOH_Low grubunda 5 günlük etanol geri çekilmesinde artmıştır (geri çekilmenin 18 saatindeki EtOH_Low değerleriyle ve ayrıca 5 günlük geri çekmede Kontrol grubuna kıyasla) ) (görmek Şekil 5). DmS, Acbco ve Acbsh'de gözlemlenen üçüncü modelde, FosB / DeltaFosB ekspresyonu hem EtOH_High hem de EtOH_Low gruplarında 5 günlük etanol çekilmesinde arttı (18 saatlik geri çekmede ilgili değerlerine kıyasla), ancak yalnızca EtOH_Low grubu Kontrol grubundan farklıdır (bkz. Şekil 6). Son olarak, DlS ve VP'de gözlemlenen dördüncü modelde, FosB / DeltaFosB ekspresyonu, hem EtOH_High hem de EtOH_Low gruplarında 5 günlük etanol çekilmesinde arttı (geri çekilmenin 18 saatindeki ilgili değerlerine kıyasla), ancak bu artış istatistiksel olarak daha anlamlıydı. EtOH_Low'da EtOH_High grubundan daha düşük ve sadece EtOH_Low grubu Kontrol grubundan farklıydı (bkz. Şekil 7).

FosB / DeltaFosB ifadesindeki değişikliklerin geri çekilmeden kaynaklandığını ve etanolün maruz kalmamasından kaynaklandığını doğrulamak için, yukarıda belirtilen çekirdeğin 5'inci günü, lokomotor hassasiyeti skoru ile FosB / DeltaFosB immüno-etiketli hücreleri arasında korelasyon yaptık (M1, M2, Acbco, Acbsh, DmS, DIS, VP, VTAA). Beklendiği gibi, bu çekirdeklerin hiçbiri için anlamlı bir korelasyon yoktu (M1 - r² = 0.027862, p = 0.987156; M2 - r² = 0.048538, p = 0.196646; Acbco - r² = 0.001920, p = 0.799669; Acbsh - r² = 0.006743, p = 0.633991; DmS - r² = 0.015880, p = 0.463960; DlS - r² = 0.023991, p = 0.914182; VP - r² = 0.002210, p = 0.785443; VTAA - r² = 0.001482, p = 0.823630).

4. Tartışma

Bu çalışmada gözlemlenen sonuçlar, etanolün yol açtığı lokomotor hassaslaştırma paradigmasında gözlemlenen FosB / DeltaFosB ekspresyonunun artmasının, kronik ilaca maruz kalmaktan ziyade geri çekilmeyle ilişkili olabileceğini göstermektedir. Bununla birlikte, lokomotor gelişiminin gelişmesindeki davranışsal değişkenlik, geri çekilme sırasında farklı FosB / DeltaFosB ifadesi kalıpları ile birlikte görülmüştür. Lokomotor sensitizasyon paradigmasının kazanılmasında ve ifadesinde motor korteks, ventral tegmental alan ve striatumun rolü iyi belirlenmiştir (Vanderschuren ve Pierce, 2010). Ayrıca, mesolimbik yolun serbestleştirilmesi, uzun süreli amigdalanın ortaya çıkmasıyla birlikte, geri çekilme süresinin merkezi nörobiyolojik özelliklerinden biridir (Koob ve Le Moal, 2005 ve Koob ve Le Moal, 2008). Bununla birlikte, sadece birkaç çalışma, lokomotor hassaslaştırma paradigmasının geri çekilme dönemini araştırdı. Sonuçlarımız bu dönemde motor korteks, ventral tegmental alanda ve striatumda FosB / DeltaFosB ifadesinde ilginç değişikliklerle karşılaştı.

FosB cDNA, 33, 35 ve 37 kDa proteinlerinin ekspresyonunu kodlar. Akut uyaranlara maruz kalma, güçlü 33- ve ayrık 35- ve 37- kDa Fos protein indüksiyonuna yol açar. Sonuç olarak, akut aktivasyon altında baskın FosB ekspresyonu 33 kDa ile ilişkilidir (McClung ve arkadaşları, 2004 ve Nestler, 2008). Bu proteinler arasında dikkate değer başka bir fark daha vardır: sadece 35-37 kDa proteinler oldukça kararlı izoformlardır. Bu yüksek stabilite nedeniyle, DeltaFosB olarak da adlandırılan bu kesilmiş FosB formları beyinde birikir ve psikotropik ilaç tedavileri, kronik elektrokonvülsif nöbetler ve stres gibi kronik uyaranlara yanıt olarak yüksek oranda ifade edilir (Kelz ve Nestler, 2000, Nestler ve arkadaşları, 2001 ve McClung ve arkadaşları, 2004). Sonuç olarak, DeltaFosB uzun süreli sinirsel ve davranışsal plastisite formlarına aracılık etmek için sürekli bir moleküler anahtar olarak görülmüştür. İlginç bir şekilde, FosB ve DeltaFosB'yi farklı şekilde ifade eden fare çizgilerini kullanan zarif bir çalışma, FosB'nin stres toleransının arttırılması için gerekli olduğunu ve psikostimülan kaynaklı lokomotor hassasiyeti ile striptumda DeltaFosB birikimi arasındaki korelasyonu nötralize ettiğini göstermiştir.Ohnishi ve diğerleri, 2011). Bu nedenle, her iki protein de bu çalışmada kullanılan deneysel protokolde önemli roller oynayabilir. Kullanılan FosB antikorunun hem FosB hem de DeltaFosB'yi tanıması dikkat çekicidir. FosB, akut uyarandan sonra 6 saat içinde başlangıç ​​seviyelerine düştüğü için (Nestler ve arkadaşları, 2001) ve DeltaFosB, tekrarlanan uyarıcı maruziyetlerinden sonra biriktiğinde, etanol muamelesinin FosB ekspresyonu üzerindeki olası önyargılarından kaçınmak için, edinme aşamasından 18 saat sonra hayvanları kurban etmeye karar verdik. Bununla birlikte, teknik olarak kesin olmak için, bu çalışmada FosB / DeltaFosB ifadesi olarak bahsedeceğiz. Bu stratejinin, burada açıklanan aynı birincil antikoru kullananlar da dahil olmak üzere başka çalışmalarda kullanıldığını not etmek önemlidir (Conversi ve diğerleri, 2008, Li ve diğ., 2010, Flak ve diğerleri, 2012 ve García-Pérez ve diğerleri, 2012). Sonuç olarak, bu deneysel sınırlamaların yanı sıra, DeltaFosB'un nöronal plastiklikteki rolünü göz önünde bulundurarak sonuçlarımızı tartışacağız.

Kronik ilaca maruz kalmanın beynin birkaç bölgesinde FosB / DeltaFosB ifadesini arttırdığı iyi tespit edilmiştir (Nestler ve arkadaşları, 2001 ve Perrotti ve arkadaşları, 2008). Şaşırtıcı bir şekilde, mevcut çalışmada ne etanol ile duyarlılaştırılmış ne de etanol ile duyarlılaştırılmamış fareler, edinme aşamasından 18 saat sonra FosB / DeltaFosB ekspresyonu açısından kronik salinle muamele edilmiş farelerden farklı değildi. Ayrıca, FosB / DeltaFosB ekspresyonu ile lokomotor duyarlılaşma skorları arasında önemli bir korelasyon yoktu. Bu sapma, en azından kısmen, deneysel protokolde bulunan farklılıklarla açıklanabilir. Örneğin, etanol maruziyeti göz önüne alındığında, iki çalışmada iki şişe serbest seçim paradigması 15 aralıklı içme seansında kullanılmıştır (Li ve diğ., 2010) veya 17 gün boyunca otomatik olarak uygulanan beslenme açısından tam sıvı diyet (hayvanların 8 ila 12 g / kg / gün arasında değişen dozlarda etanol tükettiği durumlarda) (Perrotti ve arkadaşları, 2008). Başka bir çalışmada, yazarlar kronik tedaviye atıfta bulunsalar da, protokol sadece 4 etanol maruziyetlerinde oluşuyordu (Ryabinin ve Wang, 1998). Bu nedenle, başka yerlerde kullanılan protokoller, bir deneyci tarafından günlük etanol enjeksiyonlarının uygulandığı 21 günlük tedaviden oluşan burada kullanılan protokollerden tamamen farklıdır. Bu farklılıklara rağmen, psikostimülanların neden olduğu lokomotor duyarlılaşma protokollerinden sonra FosB / DeltaFosB ekspresyonunda artış bildiren intraperitoneal enjeksiyonları içeren birkaç çalışma vardır (Brenhouse ve Stellar, 2006, Conversi ve diğerleri, 2008 ve Vialou ve diğerleri, 2012) ve opioidler (Kaplan ve diğ., 2011). Bununla birlikte, bu çalışmalarda lokomotor duyarlılık protokolleri, 21 ilaca maruz kalmadan çok daha azını içerir ve bazılarında ilaç, aralıklı olarak uygulandı. Buna karşılık, protokolümüz, önceki 21 günlük etanol enjeksiyonlarını içeren önceki çalışmalarda açıklanan aynı işlemi kullandı (Masur ve dos Santos, 1988, Souza-Formigoni ve arkadaşları, 1999, Quadros ve diğerleri, 2002a, Quadros ve diğerleri, 2002b, Abrahão ve diğerleri, 2011 ve Abrahão ve diğerleri, 2012). Kronik kokain uygulamasının çekirdekte bulunan DeltaFosB ekspresyonu birikimini teşvik etmesine rağmen, hem ventral hem de dorsal striatumda DeltaFosB mRNA indüksiyonuna toleransı arttırdığına dair kanıtlar vardır (Larson ve arkadaşları, 2010). Bu nedenle, edinim evresindeki deney gruplarımızdaki farklılık eksikliğinin, bu protokolde psikostimulan ve opioidler için kullanılan periyotlarla karşılaştırıldığında daha büyük bir edinim periyodu olduğundan, edinim evresindeki deney gruplarımızdaki farklılık eksikliğinin FosB / DeltaFosB indüksiyonuna karşı bir toleranstan kaynaklanabileceğini varsaydık. diğer çalışmalarda.

Nakavt ve transgenik farelerin kullanıldığı çalışmalar, FosB mutant farelerinin, uyarıcı lokomotor etkileri ve şartlandırılmış yer tercihi gibi kokaine yönelik davranışsal tepkiyi arttırdığını gösterdi. Ayrıca, hem bazal hem de kokaine uyarılabilir DeltaFosB'nin ifadesi bu mutant farelerde yoktur (Hiroi ve diğerleri, 1997). Buna karşılık, DeltaFosB'nin indüklenebilir aşırı ekspresyonuna sahip transgenik fareler, kokain ve morfinin ödüllendirici etkilerine karşı artan hassasiyet göstermektedir (Muschamp ve diğerleri, 2012). Bu sonuçlar DeltaFosB ve ödüllendirme süreci arasında doğrudan bir korelasyon kanıtı sağlamıştır. Tekrarlanan ilaç maruziyetlerinin yanı sıra, kronik stres, kortikolitik devrelerde DeltaFosB ekspresyonunu da arttırır (Perrotti ve arkadaşları, 2004). İlginç bir şekilde, DeltaFosB'yi aşırı eksprese eden transgenik fareler, kappa-opioid agonistinin, depofor ve protesto edici etkilerine karşı daha az hassastır;Muschamp ve diğerleri, 2012). Dolayısıyla, ödül sürecinin yanı sıra, DeltaFosB fenomenin duygusal yönlerinde de önemli bir rol oynar. Bu senaryoda, stres ilacın kesilmesinin anahtar bir bileşeni olduğundan, geri çekilme FosB / DeltaFosB ifadesini de tetikleyebilir. FosB / DeltaFosB ekspresyonu ile duyarlılaşma skorları arasında korelasyon olmadığı ve ayrıca FosB / DeltaFosB ekspresyonundaki artış sadece geri çekmenin beşinci gününde gözlendiğinden, bu bakış açısı sonuçlarımızla uyumludur.

İlginç bir şekilde, bazı yapılarda FosB / DeltaFosB artışları, hem EtOH_High hem de EtOH_Low grubunda görüldü, ancak önceki grupta daha anlamlıydı, bu artışların yoğunluklarına göre farklı fonksiyonel sonuçları olabileceğini düşündürdü. Bu hipotez, FosB / DeltaFosB'in çeşitli fonksiyonel rolleri ile açıklanabilir. Örneğin, kokaine kronik olarak maruz bırakılan sıçanlar, geri çekilme süresi boyunca çekirdekte meydana gelen çekirdekte DeltaFosB ekspresyonunu arttırmıştır, bu, kokain tercihi ile pozitif, fakat olumsuz bir şekilde yenilik tercihi ile ilişkilidir. Ayrıca, geri çekilme sırasındaki stres, kortikolimik nöronlarda DeltaFosB ekspresyonunu artırarak, psikostimulanlara davranış yanıtını arttırır (Nikulina ve diğerleri, 2012). Böylece, DeltaFosB uzun süreli çekilme sırasında meydana gelen hedonik işlemlerin düzensizliğini tahmin edebilir (Marttila ve diğerleri, 2007). Öte yandan, hem strese dayanıklılık hem de antidepresan tepkileri, striatumdaki yüksek DeltaFosB ekspresyonu ile ilgilidir (Vialou ve diğerleri, 2010). Bu nedenle, EtOH_High'taki striatumdaki FosB / DeltaFosB'nin artmasının, etanolün ödüllendirici etkilerini arttırdığını ve sonraki ilaç maruziyetlerine karşı daha yüksek bir duyarlılık sağladığını tahmin ediyoruz. Öte yandan, EtOH_Low grubunda görülen FosB / DeltaFosB'deki daha yoğun bir artış, hem disforiye hem de stres etkilerine karşı hassasiyeti azaltabilir, daha sonra ilaca maruz kalmanın olumsuz pekiştirici etkilerini en aza indirmiş ve bunun sonucunda daha yüksek bir direnci açıklayabilir. grubudur. İlginç bir şekilde, bu paradoksun nörokimyasal bir temeli vardı. Örneğin, orta omurgada FosB'yi aşırı eksprese eden transgenik fareler, çekirdek akümenlerin çekirdekli GABAerjik nöronları, hem mu- hem kappa- opioid reseptörlerinde artmış seviyelere sahipti (Sim-Selley ve diğerleri, 2011) ve bu reseptörler sırasıyla mezolimbik tonu arttırır ve inhibe eder (Manzanares ve diğerleri, 1991 ve Devine ve diğerleri, 1993). Ayrıca, hücre tipi ifadesi, artmış FosB / DeltaFosB'nin fonksiyonel sonuçlarını da büyük ölçüde değiştirebilir. D1 veya D2'te DeltaFosB'yi aşırı ifade eden farelerin kullanıldığı zarif bir çalışmada, çekirdekte bulunan nöronları eksprese eden fareler, D1'teki DeltaFosB'nin (ancak D2'de değil) nöronlarının kokaine davranışsal tepkilerini arttırdığını ortaya koydu.Grueter ve arkadaşları, 2013).

Merakla, motor korteks ile ilgili olarak, FosB / DeltaFosB ekspresyonunda sadece EtOH_High grubunda bir artış oldu ve geri çekmenin 5. günü ile sınırlandırıldı. Çekilmenin 18 saatinde artışın olmaması, kronik etanol maruziyetinden sonra bu bölgedeki FosB / DeltaFosB ifadesinde olası bir tolerans mekanizması ile açıklanabilir. Ayrıca, sonuçlarımız, bu dönemde hayvanlara müdahale edilmemesine rağmen, geri çekilme döneminde motor kortekste aktif nörokimyasal değişiklikler olduğunu göstermektedir. Bu ilginçtir, çünkü bu esneklik, lokomotor duyarlılığın korunmasında en azından kısmen bir rol oynayabilir. Birkaç gün geri çekildikten sonra sürekli hiper lokomosyon burada çalışılmamış olsa da, Laboratuarımızdaki öncekiler de dahil olmak üzere, duyarlılaştırılmış farelerin (ancak hassaslaştırılmamış) belirli bir geri çekilme süresinden sonra etanol ile tehdit edildiğinde hareket kabiliyetini artırdığını gösteren birkaç çalışma vardır (Masur ve dos Santos, 1988, Souza-Formigoni ve arkadaşları, 1999, Quadros ve diğerleri, 2002a, Quadros ve diğerleri, 2002b, Abrahão ve diğerleri, 2011, Abrahão ve diğerleri, 2012, Fallopa ve arkadaşları, 2012 ve Coelhoso ve diğerleri, 2013).

Son olarak, sadece EtOH_Low grubunun ventral tegmental alanın anterior (ama posterior) kısmında artmış bir FosB / DeltaFosB ifadesi göstermesi dikkat çekicidir. Bu bölümlerin farklı izdüşümleri ve nörokimyasal profilleri vardır ve ödül sürecine katılmaları çeşitli faktörlere bağlıdır (Ikemoto, 2007). Örneğin, sıçanların kendi kendine etanol uygulaması posterior ile ilgilidir, ancak ventral tegmental alanın ventral kısmı ile değil (Rodd-Henricks ve diğerleri, 2000 ve Rodd ve diğerleri, 2004). Ayrıca, endokannabinoid sistemi, GABA-A, dopaminerjik D1-D3 ve serotoninerjik 5HT3 reseptörleri, etanol arama davranışında önemli bir rol oynar (Linsenbardt ve Boehm, 2009, Rodd ve diğerleri, 2010, Melón ve Boehm, 2011b ve Hauser ve diğerleri, 2011). Ancak, ventral tegmental alanın ön kısmındaki GABA-B, ödüllendirme açısından önemlidir (Moore ve Boehm, 2009) ve uyarıcı lokomotor etkileri (Boehm ve diğerleri, 2002etanol). Ayrıca, ön kısımdaki kolinerjik nikotinik reseptörler, etanolün neden olduğu artmış akumbal dopamin seviyelerinde rol oynar (Ericson ve arkadaşları, 2008). Bu nedenle, bu bölümlerin farklı profiline bakılmaksızın, EtOH_Low grubunda ön bölümlerde görülen değişikliklerin ödüllendirme süreci ile ilgili olabileceği olasıdır. Kronik kokain ancak kronik morfin veya kronik strese maruz kalma ventral tegmental alanda, özellikle bir gama-aminobütirik asit (GABA) hücre popülasyonunda DeltaFosB'yi arttırır (Perrotti ve arkadaşları, 2005). Bu gerçek, EtOH_High farelerin ventral tegmental alanında karşılaşılan yoksunlukta normal seviyedeki FosB / DeltaFosB seviyelerini, bu dönemdeki yüksek stres deneyimine bakılmaksızın açıklayabilir. Ayrıca, bu veriler, en azından kısmen, EtOH_Low'da geri çekilme boyunca FosB / DeltaFosB ifadesinin artmasının, adaptif bir cevap olarak nitelendirilebileceği hipotezini desteklemektedir.

Rekreasyonel kullanımdan uyuşturucu bağımlılığına geçişte gözlenen bireysel farklılıklar dikkat çekicidir (Flagel ve arkadaşları, 2009, George ve Koob, 2010 ve Swendsen ve Le Moal, 2011). Sonuç olarak, bireysel değişkenlikle ilgili nörobiyolojik özellikleri incelemek zorunludur. Davranışsal duyarlılık, uyuşturucu bağımlılığının nörobiyolojik özelliklerini araştırmak için yaygın olarak kullanılan bir hayvan modelidir. Bu modelin temeli, ilaçların subjektif etkilerinin tekrarlanan maruz kalmaları boyunca artmasıdır. Lokomotor duyarlılık kazanıldıktan sonra uzun ömürlüdür ve mesolimbik yoldaki morfolojik ve nörokimyasal değişikliklerle ve duygusallık ve motor davranışla ilgili çeşitli ensefalik çekirdeklerle doğrudan geçici bir ilişki içindedir (Robinson ve Kolb, 1999 ve Vanderschuren ve Pierce, 2010). Tarafından yürütülen öncü bir çalışma Masur ve dos Santos (1988) ebrinin neden olduğu lokomotorun hassaslaştırılması konusunda ölen İsviçre farelerinde büyük bir davranışsal değişkenlik olduğunu göstermiştir. O andan itibaren diğer çalışmalar nörokimyasal özellikler ile davranışsal değişkenlik arasında, özellikle de dopaminerjikle ilgili olanlar arasında önemli bir ilişki olduğunu göstermiştir.Abrahão ve diğerleri, 2011, Abrahão ve diğerleri, 2012 ve Souza-Formigoni ve arkadaşları, 1999) ve glutamaterjik sistemler (Quadros ve diğerleri, 2002a ve Quadros ve diğerleri, 2002b). Ayrıca, etanolün neden olduğu lokomotor hassaslaştırma paradigmasını kullanan laboratuvarımızdan önceki bir çalışma, duyarlılaştırılmış (fakat duyarlılaştırılmamış) farelerin, yoksunluk döneminde (Kanninoid reseptör tipi 1 (CB1R) üzerinde önemli bir artış sergilediğini gösterdiCoelhoso ve diğerleri, 2013). Burada EtOH_High ve EtOH_Low grupları arasında çekilme sırasında farklı FosB / DeltaFosB ifadeleri kalıpları belirledik.

Özetlemek gerekirse, etanolün yol açtığı lokomotor hassasiyetinin edinim aşamasında gözlenen davranışsal değişkenliğe, geri çekilme süresi boyunca farklı nöronal plastisite eşlik eder. İlginçtir ki, sonuçlarımız duyarlı ve hassaslaştırılmamış farelerde saptanan farklı FosB / DeltaFosB ekspresyon modellerinin, muhtemelen ilaca bağlı FosB / DeltaFosB transkripsiyonunun toleransı nedeniyle, kronik ilaca maruz kalmaktan ziyade geri çekilme süresi ile ilgili olduğunu göstermektedir.

Aşağıdaki, bu makale ile ilgili ek veridir.

Referanslar

• Nikulina ve diğerleri, 2012
• EM Nikulina, MJ Lacagnina, S. Fanous, J. Wang, RP Hammer Jr.
• Aralıklı sosyal mağlubiyet stresi, mezokortikoimbik ΔFosB / BDNF ko-ekspresyonunu arttırır ve kortikoteknolojik nöronları ısrarla aktive eder: psikostimulanlara karşı savunmasızlık
• Sinirbilim, 212 (2012), s. 38 – 48
• makale

  |

   PDF (1552 K)

  |

  Scopus'taki Kaydı Göster

   | 

  Atıfta bulunan makaleler (12)
•  
• Vialou ve diğerleri, 2012
• V. Vialou, J. Feng, AJ Robison, SM Ku, D. Ferguson, KN Scobie, ve ark.
• Serum tepki faktörü ve cAMP tepki elemanı bağlayıcı protein, ΔFosB'nin kokain indüksiyonu için gereklidir
• J Neurosci, 32 (2012), s. 7577 – 7584
• Scopus'taki Kaydı Göster

  |

  Tam metin CrossRef üzerinden

   | 

  Atıfta bulunan makaleler (17)
• Vanderschuren ve Pierce, 2010
• LJ Vanderschuren, RC Pierce
• Uyuşturucu bağımlılığında duyarlılık süreçleri
• Curr Top Behav Neurosci, 3 (2010), s. 179 – 195
• Scopus'taki Kaydı Göster

  |

  Tam metin CrossRef üzerinden

   | 

  Atıfta bulunan makaleler (53)
• Vanderschuren ve Kalivas, 2000
• LJ Vanderschuren, PW Kalivas
• Davranışsal sensitizasyonun indüksiyonunda ve ekspresyonunda dopaminerjik ve glutamaterjik bulaşta değişiklikler: preklinik çalışmaların eleştirel bir incelemesi
• Psikofarmakoloji (Berl), 151 (2000), s. 99 – 120
• Scopus'taki Kaydı Göster

  |

  Tam metin CrossRef üzerinden

   | 

  Atıfta bulunan makaleler (884)
• Swendsen ve Le Moal, 2011
• J. Swendsen, M. Le Moal
• Bireysel bağımlılığa karşı kırılganlık
• Ann NY Acad Sci, 1216 (2011), sayfa 73 – 85
• Scopus'taki Kaydı Göster

  |

  Tam metin CrossRef üzerinden

   | 

  Atıfta bulunan makaleler (35)
• Souza-Formigoni ve arkadaşları, 1999
• ML Souza-Formigoni, EM De Lucca, DC Hipólide, SC Enns, MG Oliveira, JN Nobrega
• Etanolün uyarıcı etkisine karşı duyarlılık, beyin D2 reseptörü bağlanmasındaki lokalize artışlarla ilişkilidir.
• Psikofarmakoloji, 146 (1999), s. 262 – 267
• Scopus'taki Kaydı Göster

  |

  Tam metin CrossRef üzerinden

   | 

  Atıfta bulunan makaleler (54)
• Solecki ve arkadaşları, 2008
• W. Solecki, T. Krowka, J. Kubik, L. Kaczmarek, R. Przewlocki
• Morfin ödülü ve mekansal hafıza ile ilgili davranışlarda fosB'in rolü
• Behav Beyin Res, 190 (2008), s. 212 – 217
• makale

  |

   PDF (328 K)

  |

  Scopus'taki Kaydı Göster

   | 

  Atıfta bulunan makaleler (7)
• Sim-Selley ve diğerleri, 2011
• LJ Sim-Selley, Milletvekili Cassidy, A. Sparta, V. Zachariou, EJ Nestler, DE Selley
• ΔFosB aşırı ekspresyonunun çekirdek akumbenslerde opioid ve kanabinoid reseptör aracılı sinyalleme üzerindeki etkisi
• Nörofarmakoloji, 61 (2011), sayfa 1470 – 1476
• makale

  |

   PDF (446 K)

  |

  Scopus'taki Kaydı Göster

   | 

  Atıfta bulunan makaleler (10)
• Ryabinin ve Wang, 1998
• AE Ryabinin, YM Wang
• Tekrarlanan alkol uygulaması, DBA / 2 J farelerde c-Fos ve FosB protein immünoreaktivitesini farklı şekilde etkiler.
• Alcohol Clin Exp Res, 22 (1998), pp. 1646 – 1654
• Scopus'taki Kaydı Göster

  |

  Tam metin CrossRef üzerinden

   | 

  Atıfta bulunan makaleler (33)
• Rodd-Henricks ve diğerleri, 2000
• ZA Rodd-Henricks, DL McKinzie, RS Crile, JM Murphy, WJ McBride
• Dişi Wistar sıçanlarının ventral tegmental bölgesinde etanolün intrakranial kendi kendine uygulanması için bölgesel heterojenite
• Psikofarmakoloji (Berl), 149 (2000), s. 217 – 224
• Scopus'taki Kaydı Göster

  |

  Tam metin CrossRef üzerinden

   | 

  Atıfta bulunan makaleler (130)
• Rodd ve diğerleri, 2010
• ZA Rodd, RL Bell, SM Oster, JE Toalston, TJ Pommer, WJ McBride, ve ark.
• Arka ventral tegmental alanda Serotonin-3 reseptörleri, alkol tercih eden (P) sıçanların etanolün kendi kendine verilmesini düzenler
• Alkol, 44 (2010), s. 245 – 255
• makale

  |

   PDF (604 K)

  |

  Scopus'taki Kaydı Göster

   | 

  Atıfta bulunan makaleler (19)
• Rodd ve diğerleri, 2004
• ZA Rodd, RI Melendez, RL Bell, KA Kuc, Y. Zhang, JM Murphy, ve ark.
• Erkek Wistar sıçanlarının ventral tegmental bölgesi içinde etananın intrakraniyal kendi kendine uygulanması: dopamin nöronlarının tutulumu ile ilgili kanıtlar
• J Neurosci, 24 (2004), s. 1050 – 1057
• Scopus'taki Kaydı Göster

  |

  Tam metin CrossRef üzerinden

   | 

  Atıfta bulunan makaleler (111)
• Robinson ve Kolb, 1999
• TE Robinson, B. Kolb
• Çekirdekteki dendrit ve dendritik dikenlerin morfolojisindeki değişiklikler, amfetamin veya kokain ile tekrarlanan tedaviyi takiben prefrontal korteks ve accumbens accumbens
• Eur J Neurosci, 11 (1999), s. 1598 – 1604
• Scopus'taki Kaydı Göster

  |

  Tam metin CrossRef üzerinden

   | 

  Atıfta bulunan makaleler (427)
• Quadros ve diğerleri, 2002b
• IM Quadros, JN Nóbrega, DC Hipolidi, Luc de Lucca, ML Souza-Formigoni
• Etanol duyarlılığına karşı farklı eğilim, fare beynindeki D1 reseptörlerine veya dopamin taşıyıcılarına değiştirilmiş bağlanma ile ilişkili değildir
• Addic Biol, 7 (2002), s. 291 – 299
• Scopus'taki Kaydı Göster

  |

  Tam metin CrossRef üzerinden

   | 

  Atıfta bulunan makaleler (21)
• Quadros ve diğerleri, 2002a
• IM Quadros, DC Hipólide, R. Frussa Filho, EM De Lucca, JN Nóbrega, ML Souza-Fomigoni
• Etanol duyarlılığına karşı direnç, spesifik beyin alanlarında artan NMDA reseptörü bağlanması ile ilişkilidir.
• Eur J Pharmacol, 442 (2002), s. 55 – 61
• makale

  |

   PDF (128 K)

  |

  Scopus'taki Kaydı Göster

   | 

  Atıfta bulunan makaleler (36)
• Phillips ve arkadaşları, 1997
• TJ Phillips, AJ Roberts, CN Lessov
• Etanol için davranışsal duyarlılık: genetik ve stresin etkileri
• Pharmacol Biochem Behav, 57 (1997), s. 487 – 493
• makale

  |

   PDF (186 K)

  |

  Scopus'taki Kaydı Göster

   | 

  Atıfta bulunan makaleler (101)
• Perrotti ve arkadaşları, 2008
• LI Perrotti, RR Weaver, B. Robison, W. Renthal, I. Labirent, S. Yazdani, ve ark.
• DeltaFosB indüksiyonunun beyinde kötüye kullanılan uyuşturucular tarafından farklı şekilleri
• Synapse, 62 (2008), pp. 358 – 369
• Scopus'taki Kaydı Göster

  |

  Tam metin CrossRef üzerinden

   | 

  Atıfta bulunan makaleler (79)
• Perrotti ve arkadaşları, 2004
• LI Perrotti, Y. Hadeishi, PG Ulery, M. Barrot, L. Monteggia, RS Duman, ve ark.
• Kronik stres sonrası ödülle ilgili beyin yapılarında deltaFosB'nin uyarılması
• J Neurosci, 24 (2004), s. 10594 – 10602
• Scopus'taki Kaydı Göster

  |

  Tam metin CrossRef üzerinden

   | 

  Atıfta bulunan makaleler (148)
• Perrotti ve arkadaşları, 2005
• LI Perrotti, CA Bolaños, KH Choi, SJ Russo, S. Edwards, PG Ulery, ve ark.
• DeltaFosB, psikostimulan tedavi sonrası ventral tegmental alanın arka kuyruğunda bir GABAerjik hücre popülasyonunda birikir
• Eur J Neurosci, 21 (2005), s. 2817 – 2824
• Scopus'taki Kaydı Göster

  |

  Tam metin CrossRef üzerinden

   | 

  Atıfta bulunan makaleler (85)
• Ohnishi ve diğerleri, 2011
• YN Ohnishi, YH Ohnishi, M. Hokama, H. Nomaru, K. Yamazaki, Y. Tominaga, ve ark.
• FosB, stres toleransının arttırılması için elzemdir ve osFosB tarafından lokomotor hassasiyetini artırır
• Biol Psikiyatri, 70 (2011), s. 487 – 495
• makale

  |

   PDF (2016 K)

  |

  Scopus'taki Kaydı Göster

   | 

  Atıfta bulunan makaleler (13)
•  
•  
•  
•  
•  
•  
•  
•  
•  
•  
•  
•  
•  
•  
•  
•  
•  
•  

• Vialou ve diğerleri, 2010
• V. Vialou, AJ Robison, QC Laplant, HE Covington III, DM Dietz, YN Ohnishi, ve ark.
• Beyin ödüllendirme devrelerindeki DeltaFosB, strese ve antidepresan tepkilerine karşı esnekliğe aracılık eder
• Nat Neurosci, 13 (2010), s. 745 – 752
• Scopus'taki Kaydı Göster

  |

  Tam metin CrossRef üzerinden

   | 

  Atıfta bulunan makaleler (141)
•  
• Zachariou ve arkadaşları, 2006
• V. Zachariou, CA Bolanos, DE Selley, D. Theobald, Milletvekili Cassidy, MB Kelz, ve ark.
• DeltaFosB'in çekirdekteki önemli bir rolü morfin eyleminde rol oynar
• Nat Neurosci, 9 (2006), s. 205 – 211
• Scopus'taki Kaydı Göster

  |

  Tam metin CrossRef üzerinden

   | 

  Atıfta bulunan makaleler (138)

•  
• Sorumlu yazar: Rua Cesário Mota Jr, 61, 12 andar, São Paulo, SP 01221-020, Brezilya. Tel./fax: + 55 11 33312008.
• 1
• Bu yazarlar bu çalışmaya eşit olarak katıldı.