Dopamin, Erkek Suriyeli Hamster'larda Testosteronun Neden Olduğu Sosyal Ödüllendirmeye Aracılık Ediyor (2013)

Ergenlerin sosyal uyaranlara verdikleri tepkilerin olgunlaşması, yetişkinlere özgü sosyoseksüel davranış için esastır. Erkek hamsteri hamster'ın göze çarpan bir sosyal ipucuna verdiği tepkilerde doğal olarak meydana gelen gelişimsel değişiklikler, kadın hamsteri vajinal salgıları (VS), sosyal ödüldeki ergen değişiminin nöroendokrin mekanizmalarını araştırmak için iyi bir model sistemi sağlar. Cinsel olarak naif yetişkin, fakat çocukça olmayan erkekler, VS'in ergenlikten önce ödüllendirici olmadığını belirten şartlı bir yer tercihi (CPP) gösterir. Bu deney dizisinde, yazarlar, testosteron ve dopamin reseptörü aktivasyonunun, ergen kazancının VS'nin pozitif değerinde aracılık etmedeki rollerini inceledi. Deney 1, gonadektomize yetişkin hamsterlerin VSP'ye CPP oluşturmak için testosteron replasmanının gerekli olduğunu gösterdi. Deney 2, testosteron tedavisinin, genç hamsterlerin VSP'ye bir CPP oluşturmak için yeterli olduğunu ve dopamin reseptörü antagonisti haloperidolün, bu hayvanlarda bir CPP'ye VS oluşumunu bloke ettiğini gösterdi. Deneyler 3 ve 4, VS CPP'nin düşük dozlarda haloperidol ile bozulmasının, VS'nin çekici özelliklerinde bir azalmanın sonucudur ve haloperidolün aversif özelliklerine atfedilemez olduğunu göstermiştir. Birlikte, bu çalışmalar başarılı yetişkin sosyoseksüel etkileşimleri için gerekli olan sosyal bir işaretin koşulsuz ödüllendirici özelliklerinin erkek hamsterlerde dolaşımdaki testosterondaki pubertal artışın sonucu olduğunu ortaya koymaktadır. Ayrıca, bu sosyal ödül, hipotalamik ve / veya mezokortikolimbik dopaminerjik devrelerin, sosyal ödülün hormonal aktivasyonu için hedefler olduğunu belirten dopamin reseptörü antagonizması ile önlenebilir.

Hayvanlar

Suriye hamsterları (Mesocricetus hava) Harlan Laboratories'den (Madison, Wisconsin) temin edildi ve 14 saat aydınlık: 10 saat karanlık ve yiyeceğe ad libitum erişimli bir aydınlık: karanlık döngüsü ile sıcaklık ve nem kontrollü canlılarda barındırıldı (Teklad Rodent diet 8640; Harlan Laboratories) ve su. Vardıklarında (yaş için özel deneylere bakın), genç erkekler P18'de sütten kesilinceye kadar erkek yavruları ve biyolojik anneleriyle birlikte barındırıldı. Sütten kesilen ve yetişkin erkekler tek başlarına şeffaf polikarbonat kafeslere (30.5 x 10.2 x 20.3 cm) yerleştirildi. Çalışma sırasında tüm erkekler cinsel açıdan naifti ve yalnızca bir deneyde kullanıldı. Yaklaşık 12 aylık altmış yetişkin dişi hamster, benzer koşullar altında ayrı canlılarda barındırıldı ve VS'nin kaynağı olarak kullanıldı. Dişi hamsterlere, VS sekresyonunun maksimum olduğu zaman, hormona bağlı östrus gününün deneysel kontrolü için hormon uygulamasından birkaç hafta önce yumurtalıkları alındı. Nazik vajinal palpasyonla VS toplanmadan önce subkutan olarak susam yağı içinde 10 ve 500 saat içinde 52 μg estradiol benzoat ve 4 μg progesteron enjekte edildi. Tüm deneyler <4 lux kırmızı ışık altında 1 ila 5 saat karanlık fazda gerçekleştirildi. Hamsterler Ulusal Sağlık Enstitüleri'ne göre tedavi edildi Laboratuar Hayvanlarının Bakımı ve Kullanımı İçin Rehberve protokoller Michigan State Üniversitesi Kurumsal Hayvan Bakımı ve Kullanımı Komitesi tarafından onaylandı.

Cerrahi ve hormon implantasyonu

Gonadektomize (GDX) deney gruplarındaki hamsterler izofluran anestezisi ile ameliyat edildi. Bilateral boyuna skrotal insizyonlar yapıldı ve testisler ligatüre (yetişkinlere) veya koterizasyona (gençlere) distal kesilerek çıkarıldı. GDX + 0 ve GDX + T grupları ayrıca sırasıyla 2 blank veya testosteron içeren silastik kapsüllerle deri altına implante edildi (sırasıyla bir uçta kapatılmış bir adet 5 mm ve bir 13 mm testosteron [Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri], 4 mm silastik yapıştırıcı; iç çap 1.98 mm; dış çap 3.18 mm). Bu kapsüller erişkin fizyolojik dolaşımdaki testosteron seviyeleri üretir (∼2 – 7 ng / ml, Tablo 1). Deneklere ameliyat sırasında deri altı ketoprofen analjezik enjeksiyonu ve yine 24 saat sonra enjeksiyon yapıldı.

 

Tablo 1.

Son Grup Büyüklüğü, Vücut Ağırlığı ve Fedakarlık Sırasında Plazma Testosteron Konsantrasyonu

Plazma testosteron önlemleri

CPP testinin veya son koku testinin tamamlanmasından bir saat sonra, hamsterlere aşırı dozda sodyum pentobarbital (150 mg / kg, intraperitoneal) ile ötenazi uygulanmış ve dolaşımdaki plazma testosteronun radyoimmünoassay'ı için kardiyak ponksiyon yoluyla bir terminal kan numunesi toplanmıştır. Yinelenen 50® plazma testosteron numuneleri, Coat-A-Count Toplam Testosteron Kiti (Diagnostic Products, Los Angeles, California) kullanılarak tek bir analizde analiz edildi. Tespit edilebilen minimum konsantrasyon ve test içi varyasyon katsayısı, 0.08 ve 7.9 deneylerinde 1 ng / ml ve% XNUM ve 2 ve 0.12 ve 5.8 deneylerinde 3 ng / ml ve% 4 idi. Beş (deney 2) ve 2 (deney 3) hamsterleri, testosteron kapsülleri orta deneyini çıkardılar ve davranışsal veya testosteron analizlerinin dışında bırakıldılar. Nihai grup büyüklükleri Tablo 1.

CPP testleri

Yer tercihi şartlandırması daha önce açıklandığı gibi gerçekleşti (6, 7) 1 orta bölmeli ve 2 dış bölmeli bir aparatta (Med Associates, St. Albans, Vermont). Bu dış bölmeler, farklı görsel, dokunsal ve koku ipuçlarıyla bölmeye özgü ilişkilere izin verecek şekilde tasarlanmıştır. Hayvanlar, CPP rejimine başlamadan önce 2 d. CPP rejimi, her hamster için günün aynı saatinde (± 10 saat) meydana gelen bir ön test, 1 kondisyon seansı ve test içermiştir. Gerekli olan kohort sayısını azaltmak ve kontrol hayvanlarının uyaran kokusuna maruz kalmasını önlemek için kontrol hayvanları, karanlık fazın 8: 00 am'de başladığı ve 9: 00 am'de test edildiği ayrı bir odaya yerleştirildi. Deney hayvanları, karanlık fazın 2: 00 pm'de başladığı ve 3: 00 pm'de test edildiği odalarda barındırıldı.

Herhangi bir uyarıcı olmadan her hamsterin ilk bölme tercihini belirlemek için bir ön test (orta bölmede 2 dakika, ardından tüm bölmelere 15 dakika erişim) kullanıldı. Hamsterin daha fazla zaman geçirdiği dış bölme, başlangıçta tercih edilen bölme olarak tanımlandı. [Başlangıçta tercih edilmeyen bölmedeki zaman / (başlangıçta tercih edilen bölmedeki zaman + başlangıçta tercih edilmeyen bölmedeki zaman)] olarak tanımlanan bir tercih puanı ve [başlangıçta tercih edilen bölmedeki zaman - başlangıçta zaman olarak tanımlanan bir fark puanı tercih edilmeyen bölme] her bir hayvan için hesaplandı (6). Her bir hamsterin bilinçli bir tercih yapma şansını elde etmesini sağlamak için, her bir bölmeye en az 5 kez girmeyen hamsterlar, daha sonraki eğitimlerden dışlandı. Hayvanlar, deneysel ve kontrol gruplarına, ilk oda tercihleri ​​ve tercih puanları ve farklı gruplarda çöp temsili için grupları eşitlemek üzere atandı.

Ön testten sonra, hamsterlere yan bölmelerde toplam 10 30 dakikalık koşullanma seansları, ardışık günlerde günde 1 seansı, değişken 5 uyarıcı olmayan ve 5 uyarıcı eşleştirilmiş oturumları verildi. Uyaransız koşullanma seansları sırasında, hem deney hem de kontrol gruplarındaki hamsterler, başlangıçta tercih ettikleri bölmelere yerleştirildi; Uyarıcı eşleştirilmiş koşullanma oturumları sırasında, deney grubundaki hamster uyarıcı ile başlangıçta tercih edilmeyen bölümlere yerleştirildi. Kontrol gruplarındaki hamsterler ayrıca başlangıçta tercih edilmeyen bölümlerine de yerleştirildi, ancak uyarıcı verilmedi. Bu grup, şartlandırma veya alışma alışkanlıklarına atfedilebilecek testler arasında tercih veya fark puanındaki herhangi bir değişikliği ölçmeye hizmet etti. CPP aparatı, her bir hayvan arasında% 25 etanol ile ve her şartlandırma gününün sonunda% 75 etanol ile iyice temizlendi.

Deneylerde 1 ve 2, VS koşullandırma oturumlarında uyarıcı olarak kullanıldı. Kullanımdan bir saat önce, 500 dişilerinden yaklaşık olarak 30 ul VS toplandı ve her bir erkeğin aynı uyarana maruz kalmasını sağlamak için birlikte karıştırıldı. Her erkek için bir 15-ml Eppendorf tüpü, 2 tüpü içine paketlenmiş su ile nemlendirilmiş pamuklu gazlı bez yaklaşık 1 ul VS uygulandı. Testten hemen önce, tüp, VS grubu için VS-eşleştirilmiş koşullandırma oturumlarında başlangıçta tercih edilmeyen kompartımandaki arka duvarın üstündeki erkek tarafından erişilemeyecek bir yere yerleştirildi. Tüm koşullanma oturumlarında kontrol grubu ve uyarıcı olmayan koşullandırma oturumlarındaki VS grubu için boş Eppendorf tüpleri kullanıldı. VS'nin uçucu olmayan bileşenlerine maruz kalmasını sağlamak için geri kalan ∼200 μl VS, 1.5 ml mineral yağ ile karıştırıldı ve bu karışımın yaklaşık 10 μl'i, VS grubundaki hamsterlerin burnuna doğrudan bir metal spatula ile uygulandı. VS-eşleştirilmiş bölmeye hamsterlar yerleştirildi. Tüm kondisyon seansları için kontrol grubundaki hamster burunlarına ve uyarıcı olmayan kondisyon seansları için VS grubundakilere temiz yağ uygulandı.

Son koşullandırma seansından yirmi dört saat sonra, hamsterler ön test için kullanılan aynı prosedürü izleyerek yer tercihleri ​​açısından test edildi. Ön testte olduğu gibi, herhangi bir uyaran yoktu ve her hayvan için tercih ve fark puanları hesaplandı.

Koşulsuz çekim testi

istatistiksel analiz

Tüm kontrol ve deney gruplarının benzer başlangıç ​​tercihi ve fark puanlarına sahip olduğunu doğrulamak için tek yönlü bir ANOVA kullanıldı. Uyarıcıların 1'ten 3'e kadar olan deneylerde uyarıcıların CPP mi yoksa CPA mı oluşturduğunu değerlendirmek için, daha önce bildirildiği gibi, tercihlerdeki ve fark puanlarındaki değişiklikler analiz edildi (7). Tercih ve fark puanlarındaki değişiklikler, her hamster için test ölçümlerinden ön test ölçümlerinin çıkarılmasıyla belirlendi. Kontrol hayvanlarında, koşulsuz değişim için bir standart sağlamak üzere tercih puanı ve fark puanı için ortalama değişim ölçümleri belirlenmiştir. Tercih ve fark puanlarındaki kontrol değişikliği ölçümleri daha sonra herhangi bir koşulsuz değişikliği düzeltmek için her deney hayvanının puanlarından çıkarıldı. Bu nedenle, kontrol önlemleri şekillerde gösterilmemiştir. Tercih ve fark puanlarındaki düzeltilmiş değişiklikler daha sonra 1 örneklemde kullanılmıştır t Her gruptaki testler, şans tercihinden anlamlı farklılıkları değerlendirmek için değeri sıfıra göre karşılaştırmak. Bu istatistiksel prosedürler eşleştirilmiş kullanılan önceki çalışmalara benzer. t Bir grup içindeki tercih ve farklılık puanlarındaki değişiklikleri belirleyen testler (6, 38-43). Ek olarak, kontrol hayvanlarında gözlemlenen koşulsuz değişikliklerin düzeltilmesi, hatalı pozitif sonuç şansını azaltır, çünkü bir dış bölüm için herhangi bir başlangıç ​​tercihleri, bu odalara tekrar tekrar eşdeğer maruz kaldıktan sonra bazen azaltılabilir (6, 7). Bir CPP'nin kurulduğuna karar vermek için hem tercihte hem de fark puanlarında önemli değişiklikler yapılması gerekiyordu. Deneyde 3, eşli numunelerde haloperidolün fizyolojik değişkenler üzerindeki etkilerini değerlendirmek t Her haloperidol doz grubunda, haloperidol ve araç eşleştirilmiş odalarındaki hareket ve fekal boli çıktısını karşılaştırmak için testler kullanılmıştır.

Dopamin reseptörü antagonisti haloperidolün, deney 4'te VS'ye koşulsuz çekimi etkileyip etkilemediğini değerlendirmek için, haloperidol dozunun çekim skoru üzerindeki etkisini test etmek için tekrarlanan bir ölçümler ANOVA kullanıldı: t test takipleri ve Bonferroni düzeltmeleri. Ek olarak, 1-sample t her bir doz grubunun tercih ve fark puanlarının sırasıyla şans, yarı veya sıfırdan önemli ölçüde farklı olup olmadığını belirlemek için testler kullanıldı. Testin ilk ve son gününde araç enjeksiyonlarından alınan ölçümler farklılık göstermedi ve hayvan başına birlikte ortalaması alındı. İlacın lokomotor aktivite üzerindeki etkilerini göstermek için ilacın hat geçişlerinin sayısı üzerindeki etkilerini belirlemek için tekrarlanan ANOVA ölçümleri kullanıldı. Tüm analizlerde, P <.05 anlamlı kabul edildi ve tüm istatistiksel analizler SPSS yazılımı (PASW Statistics 20; SPSS, An IBM Company, Chicago, Illinois) ile yapıldı.

Deney 1: Yetişkin hamsterlarda CPP'den VS'ye CPP oluşumu için testis hormonları gerekli midir?

Uzun süreli GDX yetişkin hamsterleri VS için bir CPP oluşturamadı (Şekil 1). GDX + 0 grubunun tercihinde veya fark puanında, 1-numunesi olarak VS ile şartlanma sonucu herhangi bir değişiklik görülmedi t Testler, tercihte düzeltilmiş değişimin olmadığını göstermiştir (t₍₉₎ = −1.98, NS) veya fark (t₍₉₎ = 1.19, NS) skorları sıfırdan önemli ölçüde farklıydı. Buna karşılık, GDX + T grubu VS'ye bir CPP gösterdi, 1-way t testler tercihte düzeltilmiş değişimin olduğunu göstermiştir (t₍₉₎ = 4.06, P <.01) ve fark (t₍₉₎ = −4.23, P <.01) puanları sıfırdan önemli ölçüde farklıydı. Gruplar başlangıç ​​tercih puanlarında farklılık göstermedi (F_(2,29) = 2.17, NS) veya fark puanı (F_(2,29) = 1.95, NS). Bu nedenle, VS kaynaklı CPP için testis hormonlarına son maruz kalma gereklidir.

 

Şekil 1.

Hormon manipülasyonlu yetişkin hamsterlerde vajinal sekresyonlara (VS) koşullu yer tercihi (CPP). Tercihlerdeki düzeltilmiş değişiklikler ve fark puanları gösterilmektedir, ortalama ± SE. * Değişiklikten (sıfır) farkı gösterir, P <.05. Uzun vadeli ...

Deney 2: Genç hamsterlerde CPP'den VS'ye testosteron ve dopamin reseptörü aktivasyonu gerekli midir?

Testosteron, çocuk hamsterlerde VS için bir CPP teşvik etmek için yeterliydi (Şekil 2). Araç enjeksiyonu alan GDX + T VS grubu, 1-way olarak VS'ye bir CPP gösterdi t Testler tercihte düzeltilmiş değişimin olduğunu tespit etti (t₍₅₎ = 3.11, P <.05) ve fark (t₍₅₎ = −2.77, P <.05) puanları sıfırdan önemli ölçüde farklıydı. GDX + 0 VS grubu, koşullandırmanın bir sonucu olarak tercih veya farklılık puanında önemli bir düzeltilmiş değişiklik göstermedi (t₍₆₎ = 0.09 [NS] ve t₍₆₎ = −1.74 [NS], sırasıyla, gonad-intakt gençlerde görülen, benzer konsantrasyonlarda dolaşım hormonu bulunan etkilerin çoğaltılması (7). Ek olarak, dopamin reseptörü antagonizması T-muamele edilmiş çocuk hamsterlerinde VS için CPP'yi bloke etti (Şekil 2). CPP, tüm 3 dozlarında haloperidol ile bloke edildi: 0.05-, 0.15- ve 0.45-mg / kg GDX + T VS grupları tercih puanlarında düzeltilmiş değişiklikler göstermediler (t₍₇₎ = 0.35 [NS], t₍₆₎ = 0.52 [NS] ve t₍₇₎ = −0.10 [NS], sırasıyla) veya fark puanları (t₍₇₎ = −0.44 [NS], t₍₆₎ = −0.18 [NS] ve t₍₇₎ = 0.31 [NS], sırasıyla) koşullandırma sonucu sıfırdan önemli ölçüde farklıydı. Gruplar ilk tercih puanlarında farklılık göstermedi (F_(5,47) = 0.27, NS) veya fark puanı (F_(5,47) = 0.26, NS).

 

Şekil 2.

Hormon ve dopaminle manipüle edilmiş genç hamsterlerde vajinal sekresyonlara (VS) şartlı yer tercihi (CPP). Tercihlerdeki düzeltilmiş değişiklikler ve fark puanları gösterilmektedir, ortalama ± SE. * Değişiklikten (sıfır) farkı gösterir, P < ...

Deney 3: Tek başına dopamin reseptörü antagonizmi, çocuk hamsterlerinde yer seçimini değiştirir mi?

Düşük 2 haloperidol dozları aversive değildi (Şekil 3). Ne 0.05 ne de 0.15 mg / kg grubu, 1-way olarak haloperidol için bir CPA göstermedi t Testler, tercihte düzeltilmiş değişimin olmadığını göstermiştir (t₍₇₎ = −0.23 [NS] ve t₍₈₎ = 0.55 [NS], sırasıyla) ne de fark (t₍₇₎ = −0.02 [NS] ve t₍₉₎ = −0.54 [NS], sırasıyla) skorları sıfırdan önemli ölçüde farklıydı. En yüksek haloperidol dozunda bir CPA tespit edildi. Tek yön t Yapılan testler tercih puanındaki düzeltilmiş değişimin sıfırdan önemli ölçüde farklı olduğunu göstermiştir.t₍₇₎ = 2.55, P <.05), ancak fark puanındaki düzeltilmiş değişiklik (t₍₇₎ = −1.88, NS). Gruplar ilk tercih puanlarında farklılık göstermedi (F_(3,32) = 0.01, NS) veya fark puanı (F_(3,32) = 0.14, NS). Haloperidol'un lokomotor aktivitesi ve fekal boli sayısı üzerinde az etkisi vardı (Şekil 4). Eşleştirilmiş örnekler t yapılan testler, hareketin, 0.00-, 0.05-, 0.15- veya 0.45-mg / kg dozlarında haloperidolden etkilenmediğini göstermiştir.t₍₈₎ = −0.26 [NS], t₍₈₎ = 0.28, [NS], t₍₈₎ = 0.26 [NS] ve t₍₈₎ = 1.21 [NS], sırasıyla). Fekal boli çıkışı 0.45-mg / kg dozunda arttırıldı (t₍₈₎ = −2.67, P <.05), ancak 0.00-, 0.05- veya 0.15-mg / kg dozlarında değil (t₍₈₎ = −1.10 [NS], t₍₈₎ = −0.59 [NS] ve t₍₈₎ = −1.74 [NS], sırasıyla).

 

Şekil 3.

Testosteron ile manipüle edilmiş genç hamsterlarda CPA ila 0.45 mg / kg haloperidol. Tercihlerdeki ve değişiklik puanlarındaki düzeltilmiş değişiklikler gösterilmiştir; ortalama ± SE. * Değişiklikten (sıfır) farkı gösterir, P <.05. 2 düşük dozda dopamin ...

 

Şekil 4.

Hamsterlerin taşıt ve haloperidol-eşleştirilmiş odalarında hamle hareketi (üstte) ve dışkı boli çıkışı (altta), ortalama ± SE. * Bir hayvandaki odalar arasındaki farkları gösterir, P <.05. Haloperidol hareketi etkilemedi ancak arttı ...

Deney 4: Dopamin reseptörü antagonizmi, çocuk hamsterlerinde VS'nin çekiciliğini etkiler mi?

Dopamin reseptörü antagonizmi VS'ye çekiciliği doza bağımlı bir şekilde etkiledi (Şekil 5). Tekrarlanan ölçümler analizinde, Greenhouse-Geisser düzeltmesi ile çekim puanında önemli bir doz etkisi gözlendi. F_(1.42,11.38) = 9.802, P <.01, öyle ki takipte t testler, araç skorları, 0.05-, 0.15- ve 0.45-mg / kg doz puanlarından anlamlı derecede farklıydı (t₍₈₎ = −4.74, −3.46 ve −3.80, tümü P <.01, sırasıyla). Bununla birlikte, lamlar (sıfır) arasındaki fark puanlarını şans tercihiyle karşılaştıran 1-örneklem t testleri, VS'ye olan çekiciliğin, araç grubunda olduğu gibi 0.15 mg / kg grubunda hala sağlam olduğunu göstermektedir: 0.00- ve 0.15- mg / kg doz çekim skorları şanstan önemli ölçüde farklıydı (t₍₈₎ = 4.22, P <.01 ve t₍₈₎ = 2.81, P <.05, sırasıyla), 0.05 ve 0.45 mg / kg doz skorları ise şanstan farklı değildi (t₍₈₎ = 1.72 ve −0.11, sırasıyla her ikisi de NS). Tekrarlanan önlemler ANOVA ile doz geçişlerinin hat geçiş sayısı üzerinde bir etkisi bulunamamıştır (F_(3,24) = 0.11, NS), veriler gösterilmemiştir. Bu nedenle, haloperidol bazı dozlarda VS'ye olan çekimi önemli ölçüde azaltmıştır.

 

Şekil 5.

Haloperidol ile tedavi edilen hamsterlarda vajinal sekresyonlara (VS) çekim puanı, ortalama ± SE. # Araçtan farkı gösterir. * Tercihten farklı olmadığını gösterir (sıfır), P <.05. Haloperidol tüm dozlarda VS'ye olan çekiciliği azalttı ancak ...

Fizyolojik önlemler

Fizyolojik önlemler Tablo 1 ve testosteron kapsüllerinin her iki yaşta dolaşımdaki testosteron artışındaki etkinliğini onaylayın. Aynı yaştaki gruplar vücut ağırlığında farklılık göstermedi.

Testosteron ve sosyal ödül

Yetişkinlikte VS ödülünde testosteronun gerekliliği ve testosteronun genç hayvanlarda VS ödülünü destekleme kabiliyeti göz önüne alındığında, VS'ye yetişkin benzeri ödüllendirme tepkilerinin normalde dolaşımdaki testosteron ve 1'teki pubertal artış nedeniyle ortaya çıktığını tahmin ediyoruz VS ödülü için başka hiçbir hormona bağımlı veya bağımlı olmayan ergen gelişim süreci gerekmez. Gerçekten de, ergenlik döneminde testosteronun örgütsel etkileri, VS ödülü için gerekli değildir, ergenlik döneminde gonadal hormonlardan yoksun ve yetişkinlikte testosteron ile tedavi edilen hayvanlar, VS'ye karşı sağlam bir CPP gösterir (35). Testosteronun VS CPP'deki aktif etkileri, hem gençlerde hem de yetişkinlerde VS'nin cazibe çalışmalarında görülenleri ve ergenlik döneminde normal olarak artan cinsel tepki davranışlarını yansıtır (5, 9, 44). Testosteronun VS'ye ödül yanıtlarını kolaylaştırdığı mekanizma özel olarak tanımlanmamışsa da, D2 reseptörü aktivasyonu ile dopaminerjik tonu arttırmasını öneriyoruz.

Dopamin ve sosyal ödül

Çalışmamız, primer olarak D2 reseptörü antagonisti haloperidolün CPP'yi VS'ye bloke etmesi nedeniyle VS'in ödüllendirici yorumunda D2 reseptörü aktivasyonunun rolünü göstermektedir. Bu abluka, koşulsuz çekim testinde gösterildiği gibi VS'nin çekici ve ödüllendirici özelliklerinde bir azalma nedeniyledir. Her ne kadar bu etkiler teorik olarak koku alma kabiliyetinde haloperidol kaynaklı bir azalmaya atfedilebilse de (45), Daha önce D2 reseptörü aktivasyonunun koku hassasiyetini ve ayrımcılığını azalttığı gösterilmiştir (46-48). Ek olarak, pilot çalışmalarda, en yüksek haloperidol dozuna bile maruz kalan hamsterler, hala koku alma ipuçlarını tespit edebildiler (49). Ayrıca, bir CPP'nin blokajı, hayvanın haloperidol ile ilişkili CPP bölmesinden kaçınmasına neden olan haloperidolün önleyici özelliklerine atfedilememiştir, çünkü deney 3'in, 2 düşük dozda haloperidol, 0.05 ve 0.15 mg / kg dozlarının aversive olmadığını göstermiştir. Ek olarak, haloperidol hareketi etkilemedi ve fekal boli çıktısını yalnızca en yüksek dozda etkiledi. Çünkü dışkı boli çıktısı klasik olarak kaygı ve isteksizlik göstergesi olarak kullanılmıştır (50), bu bulgular CPA oluşumu ile en yüksek haloperidol dozu ile paraleldir, ancak bir uyarı D2 reseptörü aktivasyonunun enterik sinir sistemindeki bağırsak hareketliliğini engellemesidir.51). Birlikte ele alındığında, haloperidolün VS'nin duyusal tespitine müdahale etmesi veya bu çalışmada kullanılan daha düşük dozlarda kendiliğinden yanıltıcı olması muhtemel değildir; bu nedenle, VS'in ödüllendirici olarak algılanması için D2 reseptörü aktivasyonunun gerekli olduğu sonucuna vardık.

Dopamin daha önce öngörülü ya da iştah açıcı davranışlar da dahil olmak üzere, cinsel davranışın birçok yönüne dahil edilmişti (52), yasal veya tüketim davranışları (53) ve cinsel etkileşime güçlendirici tepkiler (23). Ek olarak, D2 reseptörlerinde dopaminerjik eylem, muhtemelen sosyoseksüel uyaranları çevresel veya diğer işaretlerle ilişkilendirmek için önemlidir. Dişi sıçanlarda spesifik olmayan bir dopamin antagonistinin sistemik düşük dozları şartlı eş tercihini bloke etti (54) ve bir kokulu eşcinsel eşle birlikte yaşama sırasında bir D2 agonisti, erkek sıçanlarda benzer kokulu erkekler için eşcinsel bir eş tercihi başlatır (55). Monogam presi voleslerinde çalışma, D2 reseptörünün cinsel ödülü uyaranlarla veya bireylerle ilişkilendirmedeki önemini de desteklemektedir, ayrıca D2'in sistemik enjeksiyonları olarak, ancak D1'in reseptör agonisti ve antagonisti, erkek erkeklerde eş tercihini kolaylaştırmakta ve bozmamaktadır (56). Bu çalışma, D2 reseptör aktivasyonunun, cinsel açıdan saf olmayan hayvanlarda koşulsuz sosyal ipuçlarına verdiği tepkileri güçlendirmedeki rolünü desteklemekte ve haloperidolün, cinsel açıdan saf olmayan erkek sıçanlarda, birincil dişi görsel, işitsel ve kemosensorik ipuçlarının motivasyonunu azaltmadaki etkilerini karşılaştırmaktadır (57).

Çünkü, amigdala, MPOA ve Acb de dahil olmak üzere birçok dopamine duyarlı beyin bölgesinin, VS'ye karşı davranışsal tepkilerde rol oynadığını bulduk.7, 18), dopamin reseptörlerini birden fazla potansiyel etki bölgesinde antagonize etmek için sistemik müdahale kullanıldı. Dopaminin etki alanları bu çalışmadan belirlenemese de, birkaç olası aday vardır. Dopamin agonistleri ve antagonistleri MPOA'ya giren erkek ve dişi sıçanlarda sırasıyla cinsel davranış performansını kolaylaştırır ve azaltır (58-61). Ayrıca, MPOA öngörülü cinsel davranışlarda ve kadın tercihlerinde62, 63). Mesolimbic sistem genel motor yetenekler hariç, copulatory davranışlarının yerine getirilmesinde rol almamaktadır (63, 64). Bununla birlikte, Acb'deki dopaminerjik eylem, artan lokomotor aktivitesi ve kadın etkilerine cevap olarak, motor etkilerinden bağımsız olarak ereksiyonlar gibi beklenen cinsel davranışlarda rol oynayabilir (62, 65). Buna ek olarak, Acb, cilt cinsinden yapılan çalışmalarla kanıtlandığı gibi, çift bağ ve eş işaretleme birleşiminde önemlidir (66, 67). Bu nedenle, MPOA, Acb veya her iki bölgedeki dopamin etkisi CPP'den VS'ye kadar önemli olabilir.

Dopaminerjik sistemlerin testosteron modülasyonu

Önceki araştırmalar, Acb'deki dopamin içeriğinde, taşıyıcılarda, reseptörlerde ve sinaptik tepkilerde ergenliğe bağlı değişiklikleri göstermektedir (68-73). Bu değişikliklerin testosterondaki pubertal yükselmeye bağlı olup olmadığı dikkate alınmamıştır, dikkate değer bir istisna dışında, sıçan Acb'deki ilk aşırı üretim ve daha sonra D1 ve D2 reseptörlerinin ergenlik modelinin, gonadal hormonlarının varlığından veya yokluğundan bağımsız olarak ortaya çıkması74). Her ne kadar MPOA dopaminindeki gelişimsel değişiklikler kadın kemirgenlerde iyi çalışılmıştır.75), erkek MPOA'da dopaminerjik tondaki ergen değişiklikleri hakkında daha az şey bilinmektedir. Bununla birlikte, yetişkin MPOA'nın hormon duyarlılığı iyi bilinmektedir. Birçok çalışma, uzun süreli (2 – 8 wk) gonadektominin, MPOA'da doku içeriği ve amfetamin kaynaklı dopamin salınımı dahil olmak üzere birkaç dopaminerjik ton ölçümünde bir artışa yol açtığını, ancak istirahat halindeki sıçanlarda ekstraselüler dopamin miktarında bir azalmaya yol açtığını göstermiştir.27, 76-79). Önemli olarak, yetişkin erkek sıçanlarda dişi uyarıcılara MPOA dopaminerjik tepkileri testosteron tarafından benzer şekilde modüle edilir (11, 28). Her ne kadar ventral striatumdaki kastrasyon etkileri MPOA'dakilerden daha az tutarlı olsa da, 28 d gonadektomi genellikle Acb dokusunda dopamin ve DOPAC konsantrasyonlarını azaltır (27, 80, 81). Bu nedenle, ergenlik döneminde dolaşımdaki testosterondaki normatif artışın, VS'ye yanıt olarak dopaminerjik salınımını arttırması, MPOA, Acb veya her ikisinde, dolayısıyla VS ödülünü arttırması olasıdır. Bununla birlikte, bu çalışmaların birçoğu erişkin hayvanlarda gerçekleştirilmiştir ve beyni geliştirme konusundaki bu hipotezi doğrulamak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır, çünkü yavru hayvanlarda testosteron maruziyetinin yetişkinlerde olduğundan farklı olabilir (34).

Birlikte ele alındığında, bu çalışmalar, koşulsuz bir sosyal uyarana verilen yanıtları ödüllendirmede testosteron ve dopaminin önemini göstermektedir. Hem testosteron hem de dopamin sistemleri, tipik olarak ödüllendirici bir VS kalitesi elde edildiğinde ergenlik döneminde olgunlaşır. Dopaminerjik devrenin, yavru hayvanlarda CPP'ye VS'ye aracılık etmek için işlevsel olabileceği, ancak VS ödülünün başka nöral devrelerin testosteron bağımlı aktivasyonunun da gerekli olduğu belirtilmelidir. Bununla birlikte, destekleyici kanıtlar göz önüne alındığında, en temel açıklama, genç hayvanlarda testosteron tedavisinin, pubertal testosterondaki normatif yükselişi taklit etmesidir, bu da dopaminerjik sistemi VS ödülüne izin verecek şekilde etkilemektedir.

Yazarlar Jane Venier, Andrew Kneynsberg, Elaine Sinclair, Susie Sonnenschein, Joshua Paasewe, Jennifer Lampen ve Shannon O'Connell'e CPP'ye yardım ettikleri saatler için minnettarlıkla teşekkür ediyorlar. Yazarlar ayrıca Kayla De Lorme ve Maggie Mohr'un deneysel tasarım ve yazılarla ilgili yararlı geri bildirimlerini de takdir ediyorlar.

Bu çalışma, Ulusal Sağlık Enstitüleri R01-MH068764 (CS'ye), T32-MH070343 (MB'ye) ve T32-NS44928 (MB'ye) tarafından desteklenmiştir.

Açıklama Özeti: Yazarların açıklayacak hiçbir şeyleri yoktur.