Kaynak
Hücre ve Nörobiyoloji Bölümü, Keck Tıp Fakültesi, Güney Kaliforniya Üniversitesi, Los Angeles, CA 90033, ABD.
Özet
Anabolik-androjenik steroid (AAS) kötüye kullanımı yaygındır. Dahası, AAS, kemirgenlerde kendi kendine tatbik ile gösterildiği gibi, takviye edicidir. Bununla birlikte, AAS'nin takviye edici etkilerini ileten reseptörler belirsizdir. AAS, klasik nükleer androjen reseptörlerine (AR'ler) veya membran reseptörlerine bağlanabilir. Nükleer AR'lerin AAS'ın öz yönetimindeki rolünü incelemek için iki yaklaşım kullandık. İlk olarak, androjen kendi kendine uygulamayı, androjen bağlanmasını engelleyen testis feminizasyon mutasyonu (Tfm) ile sıçanlarda test ettik. Nükleer AR'ler AAS'ın kendi kendine yönetimi için gerekliyse, Tfm erkekleri kendileri androjenleri kendileri yönetmemelidir. Tfm erkekleri ve vahşi tipte (WT) alt tabakalar, aromatize edilemeyen androjen dihidrotestosteron (DHT) veya FR5'e kadar sabit oranlarda (FR) intraserebroventriküler olarak (ICV) kendi kendine tatbik edilen kendi kendine tatbik edenlerdir. Hem Tfm hem de WT sıçanları, DHT kendi kendine tatbikatı sırasında aktif burun dürtmesi için bir tercih edindi (66.4 +/- 9.6 yanıtları / Tfm için 4 h ve 79.2 h için 11.5 +/- 4, WT yanıtları / 42.3 h için arttırıldı) ve burun dürtmeleri arttı FR gereksinimi arttı. Tercih puanları, kendi kendine tatbikat yapan farelerde (5.3 +/- 4 yanıtları / Tfm için 19.1 h ve WT için 4.0 +/- 4 yanıtları / 3 s) anlamlı olarak düşüktü. Ayrıca, C17 ve C15'teki sığır serum albüminine (BSA) konjuge edilmiş DHT'nin kendi kendine verilişini test ettik; bu, hücre yüzeyindeki eylemlerle sınırlıdır. Hamsterlerin, FRNNUMX'te 1 günleri için DHT, BSA ve DHT-BSA konjugatlarını kendi kendine uygulamalarına izin verildi. Hamsterler, DHT (18.0 +/- 4.1 yanıtları / 4 h) veya DHT-BSA konjügatları (10.0 +/- 3.7 yanıtları / 4 s) ve 21.0 +/- 7.2 yanıtları / 4 s) için önemli bir tercih göstermiştir. -2.5 yanıtları / 2.4 h). Birlikte ele alındığında, bu veriler nükleer AR'lerin androjen kendi kendine yönetimi için gerekli olmadığını göstermektedir. Ayrıca, androjen kendi kendine tatbikatına plazma membran reseptörleri aracılık edebilir.
Telif Hakkı 2010 Elsevier Ltd. Tüm hakları saklıdır.
Anabolik-androjenik steroidler (AAS) kötüye kullanım ilaçlarıdır. Bu testosteron (T) türevleri atletik ve estetik amaçlı kullanılır (Yesalis ve diğerleri, 1993). Yan etkiler hipogonadizm ve jinekomastiden kardiyak ve hepatik fonksiyon bozukluğuna kadar uzanır (Leshner, 2000). Ayrıca, AAS istismarının ruh hali değişikliklerine neden olduğuna dair kanıtlar artmaktadır (Papa ve Katz, 1994), saldırganlık (Choi ve Papa, 1994, Kouri ve diğerleri, 1995) ve bağımlılık üretebilir (Brower ve arkadaşları, 1991, Tarayıcı, 2002). Artan endişelere rağmen, AAS istismarının altında yatan mekanizmalar tam olarak anlaşılmamıştır.
İnsanlarda, AAS kullanımının başlatılmasının büyük oranda anabolik etkiler tarafından motive edildiği, ancak bazı istismarcıların bağımlılık yarattığı iddia edilmektedir (Tarayıcı, 2002). Hayvan araştırmalarından elde edilen kanıtlar bu hipotezi desteklemektedir. AAS farelerde koşullu yer tercihini (CPP) uyarır (Arnedo ve arkadaşları, 2000) ve sıçanlar (Packard ve arkadaşları, 1997, Packard ve arkadaşları, 1998, Frye ve diğerleri, 2002). Ayrıca, hamsterler gönüllü olarak AAS'ı oral yolla tüketirler (Ahşap, 2002), intravenöz (Wood ve diğerleri, 2004) ve intraserebroventriküler (ICV) kendi kendine uygulama (DiMeo ve Ahşap, 2004, Triemstra ve Ahşap, 2004, Wood ve diğerleri, 2004, DiMeo ve Ahşap, 2006b).
ICV kendi kendine yönetimi, merkezi etki bölgeleri önermesine rağmen, AAS takviyesine aracılık eden spesifik hormonlar ve reseptörler belirsizdir. Mevcut kanıtlar, T'nin takviye edici etkilerine, aromatizasyondan sonra östrojenler yerine androjenler aracılık ettiğini göstermektedir. Erkek hamsterler dihidrotestosteron (DHT; DiMeo ve Ahşap, 2006b) ve diğer aromatize edilemeyen androjenler (Ballard ve Ahşap, 2005). Ek olarak, T kendi kendine tatbikatı anti-androjen flutamid tarafından bloke edilir (Peters ve Ahşap, 2004). Şimdi soru şu: beyinde androjenik sinyal nasıl iletilir?
Androjen reseptörü (AR), bir transkripsiyon faktörü olarak işlev gören klasik bir nükleer steroid reseptörüdür. AR'ler, çekirdek accumbens (Acb) ve ventral tegmental alan (VTA; gibi uyuşturucu kullanımıyla ilişkili yapılarda seyrektir. Simerly ve diğerleri, 1990, Ahşap ve Newman, 1999). Ayrıca hücre yüzeyi reseptörleri ile etkiyen gonadal steroidler için kanıtlar vardır (Mermelstein ve arkadaşları, 1996, Zhu ve arkadaşları, 2003, Thomas ve diğ., 2006, Vasudevan ve Pfaff, 2007).
Bu çalışmada, klasik nükleer AR'nin androjen takviyesinde rolünü belirlemek için iki yaklaşım kullandık. Östrojen reseptörlerinin (ER) olası aktivasyonunu en aza indirmek için DHT kendi kendine verilişini test ettik. İlk deneyde, testis feminizasyon mutasyonlu (Tfm) sıçanlar DHT'nin ICV kendi kendine tatbikatı için test edildi. Tfm sınırlı ligand bağlanma ile kusurlu AR'ler ile sonuçlanan tek bir baz ikamesidir (Yarbrough ve arkadaşları, 1990). Erkek Tfm sıçanları, gelişim sırasında yetersiz androjenik stimülasyon nedeniyle harici bir dişi fenotip sergiler (Zuloaga ve arkadaşları, 2008b). Eğer AAS takviyesi için işlevsel nükleer AR'ler gerekliyse, Tfm sıçanları DHT'yi kendi kendine yönetmemelidir. Bunun yerine, Tfm sıçanları DHT'nin kendi kendine idaresini elde edebildi. İkinci deneyde, ICV'yi hamsterlerde membran geçirimsiz DHT formlarının kendi kendine verilişini test ettik. DHT, sığır serum albüminine (BSA) konjuge edildiğinde, etkileri hücre yüzeyi reseptörleri ile sınırlandırılır. Androjen takviyesi için nükleer AR'ler gerekliyse, hamsterler BSA'ya konjuge DHT'yi kendiliğinden vermemelidir. Aksine, hamsterler BSA'ya konjuge DHT için açık bir tercih gösterdiler. Birlikte, bu çalışmalar nükleer AR'lerin androjen kendi kendine yönetimi için gerekli olmadığını göstermektedir. Bunun yerine androjen takviyesine membran AR'ler aracılık edebilir.
Yöntem ve Malzemeler
denekler
Sıçanlar
Yetişkin erkek Tfm sıçanları ve vahşi tip (WT) yavru arkadaşları Michigan State Üniversitesi'ndeki bir koloniden elde edildi. Genotipleri daha önce tarif edilen yöntemlere benzer şekilde PCR ile doğrulandı (Fernandez ve diğ., 2003). Kısaca, kulak klipsleri, gece boyunca proteinaz K içeren lizis tamponu içerisinde 55 ° C'de sindirildi, ardından 95 ° C'de 30 ° C'de ısıyla inaktive edildi. AR, bir primer 5®-GCAACTTGCATGTGGATGA-3 pr ve ters primer 5®-TGAAAACCAGGTCAGGTGC-3® kullanılarak bir 135bp ürünü kullanılarak büyütüldü. Amplifiye edilmiş numuneler daha sonra 96 ° C'de gece boyunca Sau0165I kısıtlama enzimi (R37L, New England BioLabs, Ipswich, MA) ile sindirildi ve% 3 agaroz jel üzerinde çalıştırıldı. Sadece WT AR, 100bp'nin altında iki bant bırakarak bu kısıtlama enzimi ile kesilir, oysa Tfm AR kesilmemiş kalır. Tfm hayvanları ayrıca fenotip, meme uçları, dişil ano-genital mesafe ve abdominal testislerle doğrulandı. Tfm sıçanları daha önce hipokampüste genomik olmayan androjen etkileri göstermek için kullanıldı (MacLusky ve diğerleri, 2006). Deneyin başlangıcında WT sıçanları, 75 ile 140 arasındaki bir gün, Tfm sıçanları, 75 ile 138 arasındaki bir gündü.
hamster
Yetişkin erkek Suriye hamsterları (130 - 150 g) Charles River Laboratories'den (Wilmington, MA) elde edildi. Hayvanlar, yiyecek ve su ile birlikte ters ışık döngüsünde (14L: 10D) tek başlarına yerleştirildi. ad libitum. Tüm deneysel prosedürler kurumsal hayvan bakımı ve ilgili kurumların kullanım komiteleri tarafından onaylanmış ve Laboratuar Hayvanlarının Bakımı ve Kullanımı İçin Rehber (UlusalAraştırma Konseyi Konseyi, 1996).
cerrahlık
Tüm hayvanlara bir 22g paslanmaz çelik kılavuz kanülü (Plastic One, Roanoke, VA) lateral ventrikül içine yerleştirildi [sıçan: AP: 0.7, ML: -1.8, DV: -4.0 ∼ -5.0 (Paxinos ve Watson, 1998); hamster: AP: + 1.0, ML, + 1.0, DV: -3.0 ∼ -5.0 (Morin ve Ahşap, 2001), bregma mm], Na altında+ pentobarbital anestezi (sıçan: 50 mg / kg, hamster: 100mg / kg) daha önce açıklandığı gibi (Wood ve diğerleri, 2004). Tüm cerrahi girişimler aseptik şartlarda yapıldı. Laboratuar Hayvan Bakım İlkeleri (NIH, 1985). Testten önce ameliyattan sonra hayvanların en az bir hafta iyileşmeleri sağlandı.
İlaçlar
DHT, DHT-karboksimetil-oksim (CMO), DHT-CMO-BSA, DHT-hemisüksinat (Hemis) ve DHT-Hemis-BSA, Steraloidlerden (Newport, RI) elde edildi. DHT-CMO-BSA'da DHT, bağlayıcı olarak CMO ile C3 konumunda BSA'ya konjüge edilir. Benzer şekilde DHT, DHT-Hemis-BSA'yı oluşturmak için Hemis yoluyla C17 konumundaki BSA'ya bağlanır. Her iki DHT-CMO-BSA (Gatson ve diğerleri, 2006) ve DHT-Hemis-BSA (Braun ve Thomas, 2003) daha önce androjenlerin plazma zarındaki olası etkilerini araştırmak için kullanılmışlardır. DHT, 13μg / atl'de sulu bir 1% 5-siklodekstrin (βCD, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) çözeltisi içinde çözülmüştür. Hamsterlarda önceki çalışmamızdan belirlendiği gibi, bu doz ICV kendi kendine uygulaması sırasında yanıt veren güçlü bir operant üretir (DiMeo ve Ahşap, 2006b). DHT türevleri, aynı araç içinde DHT'nin molar eşdeğer konsantrasyonunda çözüldü (DHT-CMO: 1.25 /g / ,l, DHT-CMO-BSA: 8.7 /g / ,l, DHT-Hemis: 1.34 /g / ,l, DHT-Hemis-BSA : 8.83μg / ul). BSA (Sigma-Aldrich), DHT-CMO-BSA ve DHT-Hemis-BSA'da olduğu gibi, BSA'nın molar eşdeğer konsantrasyonunu elde etmek için 7.45 / g / ul'de aynı araçta çözündürüldü. BSA içeren ilaçlar, bozulmayı önlemek için kullanımdan hemen önce günlük olarak hazırlandı ve tüm çözeltiler, bir 0.22 um filtreden süzüldü. Önceki çalışmalar, steroidlerin sadece küçük bir kısmının BSA'dan ayrıldığını göstermiştir (Stevis ve arkadaşları, 1999ve bu miktar önemli androjenik etkilere neden olmak için yetersizdir (Lieberherr ve Grosse, 1994, Gatson ve diğerleri, 2006). Aynı şekilde, önceki çalışmamız DHT'nin 1.0 /g / μl'de kendi kendine verildiğini, ancak 0.1 μg / μl'de (kendi kendine uygulandığını) göstermiştirDiMeo ve Ahşap, 2006b). Bu nedenle, serbest DHT'nin (>% 10) kendi kendine uygulamayı desteklemek için yeterli miktarda BSA'dan ayrışması olası değildir.
Cihaz
Hayvanlar, zorla havalandırılan bir ses yalıtımı odasına yerleştirilmiş bir çalışma odasındaki (Med Associates, St. Albans, VT) bir çalışma odasında (Med Associates, St. Albans, VT) ilaç ya da araç çözeltisini saat / gün, 4 gün / hafta kendi kendine uygulayabildiler. Her oda bir ev ışık, 5 burun dürtme delikleri ve bir denge kolu üzerinde bir sıvı dönüşe bağlı bilgisayar kontrollü bir şırınga pompası ile donatıldı. Bir 2 glassl cam şırınganın çözeltileri, dönmeye bağlı Tygon tüpü vasıtasıyla hayvana iletildi. Fırdöndü ve ICV kanülünü bağlayan boru, metal bir yay ile korunmuştur. İlaç çözeltisi veya taşıt, testten hemen önce kılavuz kanül içine yerleştirilmiş bir 100-ga iç kanülü vasıtasıyla iletildi. Her infüzyon, 28 /l / s'de 1 ul çözeltisi verdi. Burun dürtme delikleri, evin ışığının altındaki zeminden 0.2 cm uzağa yerleştirilmiştir. Burun deliği deliklerinden biri aktif burun deliği deliği olarak belirlenmiştir. Bu delik üzerindeki bir cevap, aktif bir burun kazığı (R: aktif takviyeli) olarak kaydedildi ve bir infüzyonun tetiklenmesi için yanıt gereksinimine (FR6 ila 1) doğru sayıldı. Bir infüzyon tetiklendiğinde, ev ışığı söndü ve aktif burun dikme deliğinin ayırt edilmesine yardımcı olmak için 5'in infüzyonu sırasında aktif delik aydınlatıldı. Bu 5'in zaman aşımı süresi boyunca aktif delikte burun çınlaması kaydedildi, ancak daha fazla takviyeye sayılmadı (NR: aktif takviyeli olmayan). Diğer burun dürtme deliğindeki bir cevap aktif olmayan bir burun dürtme (I) olarak kaydedildi, ancak herhangi bir infüzyonla sonuçlanmadı. Aktif burun dikme deliğinin odanın önüne veya arkasına olan yeri, yan tercihlerin kontrolü için dengelenmiştir. Veriler, Windows PC'de WMPC yazılımı (Med Associate) tarafından kaydedildi.
ICV öz yönetimi
Sıçanlar
DHT'nin Tfm ve WT sıçanlarında kendi kendine tatbik edilmesi, FR1'ten FR5'e yükselen sabit oranlı (FR) bir program izledi. Sıçanlar başlangıçta aktif burun dürtüsündeki her tepkinin güçlendirildiği FR1 üzerinde eğitildi. Daha sonra, bir infüzyon elde etmek için gereken cevapların sayısı her 5 günde bir arttırıldı. FR5'te, bir infüzyon için aktif burun direği deliğine beş yanıt gerekmiştir. Genel olarak, sıçanlar, FR1'te, 10 gün boyunca ve FR2'ten FR5'e (her biri 5 gün), toplam 30 gün boyunca test edildi. Her genotipten sıçanlar rastgele DHT veya araç (Veh) gruplarına atandılar ve sırasıyla DHT veya βCD aracını kendi kendilerine uygulamalarına izin verildi. Otuz altı sıçan (nWT = 19, nTfm = 17) bu deneyde kullanıldı.
hamster
Hamsterler, 1 gün boyunca bir FR15 programı altında test edildi. Daha önceki çalışmalarda, aktif burun dürtme tercihini elde etmek için ICV T kendi kendine tatbikat 15 günleri yeterlidir. Hamsterler rastgele DHT (n = 8), DHT-CMO (n = 9), DHT-CMO-BSA (n = 10), DHT-Hemis (n = 11), DHT-Hemis-BSA'ya (n = 8) atandı. ) veya BSA (n = 9) grupları.
Veri analizi
Sıçanlar
Aktif burun direği için günlük tercih puanları, aktif olmayan burun delikleri aktif takviyeli ve aktif takviyeli olmayan burun delikleri (R + NR-I) toplamından çıkarılarak belirlendi. Her bir hayvan için ortalama tercih skoru, FR5'in son 1 gününden ve FR2 ila FR5 arasındaki süre boyunca hesaplandı. Ek olarak, her bir FR'deki her hayvan için seans başına ortalama takviye sayısı karşılaştırıldı.
Veriler 3-way ANOVA, genotip (WT veya Tfm), ilaç (DHT veya araç) ve FR programı (1 ∼ 5) ile denek faktörleri arasında analiz edildi. FR programı, bir faktör olarak tedavi edildi, çünkü bazı hayvanlar, ICV kılavuz kanülünün tıkanması nedeniyle tüm 30 test günlerini tamamlayamadı. Bu durumlarda, analizlere sadece tamamlanmış programlardan gelen veriler dahil edildi. Her koşulda yer alan hayvan sayısı, Tablo 1. Basit etkiler için uygun düşük dereceli ANOVA'lar ile üç yollu bir ANOVA takip edildi. Gerektiğinde post-hoc çifti bazında karşılaştırmalar için Newman-Keuls testi kullanıldı.
Tablo 1
hamster
Veri analizi için R, NR ve I bireysel araçları kullanıldı. Her hayvan için tercih skoru, ortalama etkin olmayan burun dürtmesinin (I), ortalama aktif burun dürtüsünden (R + NR-I) çıkarılmasıyla belirlendi. Ortalama tercih puanı bir örneklem ile analiz edildi. t-Her bir grup için 0'e karşı test (yani tercih yok). Ek olarak, alınan takviye sayısının her bir hayvan için ortalaması alınmıştır. Her ilaç grubu için alınan ortalama güçlendirme, 2 bağımsız örnekleriyle BSA kontrollerininkiyle karşılaştırıldı. t-Ölçek. Minimum 5 seansını tamamlayamayan hayvanlar analiz dışı bırakıldı (her biri DHT-Hemis ve DHT-Hemis-BSA gruplarından 1).
Tüm istatistiksel analizler SPSS 12 (SPSS Inc., Chicago, IL) kullanılarak yapıldı. Tüm analizler için p <0.05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. Veriler, 4 saatlik oturum başına ortalama ± SEM olarak sunulur.
ÇIKTILAR
WT ve Tfm sıçanları DHT'yi kendi kendine yönetir
Operant cevap veriyor
Şekil. 1 DHT ve Veh grupları için her FR'de aktif burun dürtmesi (R + RN - I) için ortalama tercihi gösterir. DHT'yi kendi kendine uygulayan sıçanlar, araç kontrollerine (73.1 ± 7.6 resp / 4h; F) kıyasla, aktif burun dürtmeyi (29.8 ± 3.5 resp / 4h) daha fazla tercih etti.1,145 = 31.77, p <0.001). Ayrıca, FR programının (F4,145 = 4.25, p <0.01), genotip-ilaç etkileşimi (F1,145 = 5.27, p = 0.02) ve bir ilaç-FR zamanlama etkileşimi (F4,145 = 2.60, p = 0.02). Genotipin ana etkisi yoktu ve diğer etkileşimler anlamlı değildi.
Post-hoc testler DHT'yi kendi kendine uygulayan farelerin FR programına (F) göre daha büyük bir tercih gösterdiğini ortaya koymuştur.4,73 = 4.18, p <0.01), FR1'den (33.4 ± 4.4 resp / 4h) FR4'e (110.8 ± 26.7 resp / 4h) ve FR5'e (106.4 ± 18.9 resp / 4h) artan tercih. Bu grupta genotipin etkisi gözlenmedi (genotip-FR çizelgesi: F4,73 = 0.13, ns; genotip: F1,73 = 0.86, ns).
Buna karşılık, Veh'i kendi kendine yöneten fareler FR programı tercihinde bir değişiklik göstermedi (F4,72 = 0.31, ns) ve genotip-FR zamanlama etkileşimi yok (F4,72 = 0.12, ns). DHT'den farklı olarak, Tfm fareleri bu grupta WT'den daha fazla tercih gösterdi (sırasıyla 42.3 ± 5.3 ve 19.1 ± 4.0 resps / 4h; F4,72 = 11.81, p <0.01).
İnfüzyonları
Her FR'de alınan ortalama DHT ve Veh infüzyon sayısı İncir. 2. Genel olarak, sıçanlar DHT (26.9 ± 2.2 μg / 4h) ve araç (15.4 ± 1.9 /l / 4h, F) 'nin kendi kendine uygulanmasına izin verildiğinde daha fazla infüzyon aldı.1,145 = 14.70, p <0.001). Ayrıca, FR programının (F1,145 = 3.32, p = 0.01) ve genotip ilaç etkileşimi (F1,145 = 6.41, p = 0.01). Diğer tüm etkileşimler ve ana etkiler anlamlı değildi.
Tüm FR programlarında günlük ortalama DHT alımı Tfm (24.3 ± 2.9 μg / 4hr) ve WT (29.4 ± 3.4 μg / 4h) sıçanlarda benzerdi. Her iki grupta da ilaç alımı FR programı arttıkça sabit kaldı (F4,73 = 0.54, ns). FR1 sırasında, Tfm ve WT erkekleri, sırasıyla 24.5 ± 2.3 μg / 4h ve 37.3 ± 6.7 hg / 4h'de kendi kendine uygulanan DHT'yi erkeklerdir. Bir FR5 programı uyarınca, DHT kendi kendine tatbikatının ortalama değeri 18.3 ± 4.5 μg / 4h için Tfm ve 23.9 ± 5.9 μg / 4h WT fareleri içindir. Bu grup hiçbir genotip veya genotip-FR zamanlaması-temelli farklılık göstermedi (F1,73 = 1.17, ns; F4,73 = 0.34, sırasıyla ns).
Buna karşın, hem Tfm hem de WT sıçanlarında, FR gereksinimi arttıkça araç infüzyonu sayısı önemli ölçüde azaldı (F4,72 = 4.73, p <0.01). Biraz şaşırtıcı bir şekilde, Tfm sıçanları WT sıçanlarına (20.7 ± 2.4 ul / 4h, F) yaklaşık iki kat daha fazla araç (10.7 ± 1.4 ul / 4 saat) uyguladı.1,72 = 7.77, p <0.01). FR1'deki Tfm sıçanlarında, araç infüzyonlarının sayısı (39.9 ± 13.2 ul / 4saat) DHT infüzyonlarının sayısını (24.5 ± 2.3 ul / 4saat) aştı. Bununla birlikte, deneyin sonunda, aracın kendi kendine uygulaması 10.3 ± 2.4 ul / 4 saate düşmüştür. Benzer şekilde, WT sıçanlarına FR18.6'de 4.1 ± 4 μl / 1saat kendi kendine uygulanan araç, FR6.6'te 1.8 ± 4 μl / 5 saate düştü.
Her FR programının başlangıcındaki ortalama vücut ağırlığı ve her koşuldaki hayvanların sayısı Tablo 1. WT sıçanları Tfm sıçanlarından (F) anlamlı derecede ağırdı.1,174 = 144.62, p <0.001) ve tüm gruplar zamanla kilo aldı (F5,174 = 5.59, p <0.001). İlaç durumunun (DHT vs Veh) vücut ağırlığı (F1, 174 = 0.31, ns) veya herhangi bir etkileşim. Vücut ağırlığı için ayarlanan DHT alımı her iki genotipte hem FR1 (WT: 77.9 Tg / kg, Tfm: 65.4 FRg / kg) hem de FR5 (WT: 46.5 μg / kg, Tfm: 42.6 μg / kg) bakımından benzerdi.
Suriye hamsterleri BSA'ya konjuge DHT'yi kendi kendine yönetiyor
Operant cevap veriyor
Hamsterler kendi kendine tatbik edilen DHT ve DHT, BSA'ya konjuge edildi, fakat sadece BSA'ya değil. Şekil 3a DHT, BSA, DHT-CMO-BSA ve DHT-Hemis-BSA, DHT-CMO, DHT-Hemis için ortalama tercihi (aktif - inaktif burun dürtmeleri) gösterir. Önceki çalışmalarımızla tutarlı olarak, hamsterler DHT'nin kendi kendine uygulanması sırasında aktif burun dürtüsü için bir tercih geliştirmiştir (t7 = 4.34, p <0.01), ancak BSA'yı kendi kendine yönetirken tercih göstermedi (t8 = 1.03, ns). Aynı şekilde, hamsterler hem DHT-CMO-BSA (t9 = 2.71, p = 0.02) ve DHT-Hemis-BSA (t7 = 2.92, p = 0.02). DHT'ler sadece bağlayıcılara takılıyken, hamsterler kendi kendine uygulanan DHT-CMO (t8 = 3.91, p <0.01), ancak DHT-Hemis'i kendi kendine uygularken önemli bir tercih göstermedi (t10 = 1.87, p = 0.09). DHT-Hemis ile, aktif burun dürtme (40.5 ± 10.3 cevap / 4h) üzerindeki tepkiler DHT-Hemis-BSA (41.2 ± 11.4 cevap / 4h) ile aynıdır, ancak bu erkekler de inaktif burun için artan tepkiler göstermiştir. (28.7 ± 6.6 resp / 4h), DHT-Hemis-BSA (20.3 ± 4.4 resp / 4h) ile karşılaştırıldı.
İnfüzyonları
Her grup için alınan infüzyon sayısı, Şekil 3b. Hamsterler BSA infüzyonlarından çok daha fazla DHT aldı (t15 = 3.04, p = 0.01). Benzer şekilde, hamsterler DHT-Hemis-BSA’yı kendi kendine uygulamalarına izin verildiğinde daha fazla infüzyon aldı (t15 = 2.72, p = 0.02) veya DHT-CMO (t16 = 2.70, p = 0.02), BSA'ya kıyasla. DHT-CMO-BSA (17.2 ± 3.2 /l / 4hr) ve DHT-Hemis (22.7 ± 5.9 /l / 4hr) ve DHT-Hemis (XNUMX ± XNUMX /l / XNUMXhr) grupları için alınan infüzyonların sayısı, DHT, DHT-Hemis-BSA ve DHT'yi kendi kendine uygulayanlara benzerdi CMO. Bununla birlikte, hamster önemli ölçüde daha fazla DHT-CMO-BSA almadı (t17 = 1.96, p = 0.07) veya DHT-Hemis (t18 = 1.91, p = 0.07), BSA'ya kıyasla.
Aşırı doz
Tüm 55 test oturumlarını tamamlamadan önce, on bir 15 hamster öldü. Testosteron kendi kendine yönetimi sırasında aşırı dozda androjen nedeniyle ölümler daha önce açıklanmıştır (Peters ve Ahşap, 2005). Bu çalışmada, 2 erkeklerinin 8'i (% 25), DHT kendi kendine tatbikatı sırasında, testosteron doz aşımı için bildirilen% 24'e benzer şekilde öldü (Peters ve Ahşap, 2005). DHT-CMO ve DHT-Hemis'in kendi kendine tatbikatı, en yüksek kayıplarla (her gruptaki her 3 8, her gruptaki 38,% 1), BSA (9'in 11,% 0'in% X) veya DHT'sinin kendi kendine tatbik ettiği az sayıda ölümle ilişkilendirildi. -Hemis-BSA (8'in XNUMX'i). Testosteron doz aşımı dozunda olduğu gibi, bu çalışmada çalışan hamsterlerin hiçbiri kendi kendine uygulama sırasında ölmedi. Bunun yerine, hamster birkaç saat sonra ağır kafeslerde ve solunum depresyonu ile ev kafeslerinde öldü.
Testosteron doz aşımı, testosteron alımı ile, özellikle seans başına maksimum alım ile yakından ilişkilidir (Peters ve Ahşap, 2005). İncir. 4 tercih puanlarını, alınan takviye sayısını ve tüm 15 test oturumlarını tamamlayan ve yapmayan hamsterler için en yüksek alımı karşılaştırır. Her iki grup da aktif burun-dürtme için önemli bir tercih gösterdi (p <0.05). Bununla birlikte, tercih, kendi kendine uygulama sırasında (25.7 ± 5.2 resp / 4h) ölen hamsterlerde hayatta kalanlara (9.5 ± 2.0 resp / 4h, t53 = 3.42, p <0.01). 15 seansı tamamlayamayan hamsterler, seans başına tüm seansları tamamlayanların (31.2 ± 5.0 inf / 4h) iki katından fazla infüzyon (14.8 ± 1.1 inf / 4h) aldı. t53 = 5.05, p <0.001). Ayrıca, çalışma sırasında ölen hamsterler için, seans başına maksimum alım, hayatta kalan erkeklerden (77.0 ± 9.8 inf / 4saat) önemli ölçüde daha yüksekti (36.1 ± 2.9 inf / 4h). t53 = 5.41, p <0.001).
Tartışma
Androjen kendi kendine tatbikatı, membranla ilişkili olabilir, fakat nükleer androjen reseptörleri
Mevcut çalışma, klasik nükleer AR'lerin androjen kendi kendine yönetimi için gerekli olmadığını göstermektedir. Hem Tfm hem de WT sıçanları, DHT kendi kendine tatbikatı sırasında aktif burun çubuğu için bir tercih geliştirmiştir. Ayrıca, yükselen FR çizelgesine aktif burun dürtmelerini artırarak cevap verebildiler ve böylece FR çizelgesinden bağımsız olarak sabit bir ilaç alım seviyesi koruyabildiler. Buna karşılık, aracı alan fareler FR programındaki değişikliklere cevap veremedi. Aktif burun kıkırdakları FR programındaki değişikliklere cevap olarak anlamlı şekilde artmadı ve yanıt gereksinimi arttıkça daha az infüzyon aldı. “Klasik” nükleer androjen reseptörüne ligand bağlanması, Tfm mutantlarında riske girdiğinden, bu, androjen takviyesinin alternatif yollar yoluyla aracılık ettiği hipotezini destekler.
Beklenmedik bir şekilde Tfm sıçanlarının araca cevap vermesi, aracın kendisinden kaynaklanıyor gibi görünmüyor. Benzer fenomenleri, herhangi bir infüzyon almayan ayrı bir Tfm sıçan grubunda gözlemledik (veriler gösterilmemiştir). Bunun yerine, Tfm erkeklerinde dişileştirilmiş davranışsal özelliklerle ilgili olabilir. Tfm sıçanları tarafından artan burun dürtmeleri, dişi sıçanlarda gözlenen daha yüksek keşif kafa diplerine benzer olabilir (Kahverengi ve Nemes, 2008). Alternatif olarak, Tfm sıçanlarının ve farelerinin artan anksiyete benzeri davranışlar sergiledikleri bilinmektedir (Zuloaga ve arkadaşları, 2006, Zuloaga ve arkadaşları, 2008a). Belki DHT'nin yatıştırıcı / anksiyolitik etkileri (Agren ve diğerleri, 1999, Arnedo ve arkadaşları, 2000, Frye ve Seliga, 2001, Berbos ve diğerleri, 2002, Peters ve Ahşap, 2005Tfm sıçanları DHT'yi kendi başına yönettiğinde sıçanlara benzer davranışları körelttiler.
Ek olarak, DHT-BSA konjugatlarının erkek hamsterlerine kendi kendine tatbik edilmesi, androjenlerin, takviye edici etkiye sahip olması için nöronal plazma membranında etkili olabileceğine dair kanıt sağlar. Hamster her iki DHT-BSA konjugatı için önemli bir tercih göstermiştir. Kendi kendine verilen dozlar, T, DHT ve yaygın olarak kötüye kullanılan steroidler konusundaki önceki çalışmalarımızla uyumludur (Ballard ve Ahşap, 2005, DiMeo ve Ahşap, 2006b). Buna karşılık, hamsterler sadece BSA tercih etmediler. Mortalite ve ilaç alımı ile ilgili veriler DHT ve türevlerinin ölümcül olabileceğini ve doz aşımı konusundaki önceki verilerimizi genişleterek öldürücü olabileceğini göstermektedir (Peters ve Ahşap, 2005).
Mevcut çalışma yanıt veren bir türe özgü operant modelini ortaya koymaktadır. Hamster, daha önce gösterildiği gibi, aracı kendi kendine uygularken aktif burun çubuğunu tercih etmedi (Johnson ve Wood, 2001, Ahşap, 2002, DiMeo ve Ahşap, 2004, Triemstra ve Ahşap, 2004, Wood ve diğerleri, 2004, Ballard ve Ahşap, 2005, DiMeo ve Ahşap, 2006b). Bununla birlikte, sıçanlarda, alınan ilaca bakılmaksızın aktif burun dürtme için açık bir tercih vardı. İstatistiksel olarak anlamlı olmamakla birlikte, önceki çalışmalarımızda IV'ün sıçanlarda T'nin kendi kendine uygulanması konusundaki benzer bir eğilimi gözlemledik (Wood ve diğerleri, 2004). Kendi kendine uygulamadaki türlere özgü davranış farklılıklarına dayanarak, davranış verilerini farelerden ve hamsterlerden karşılaştırırken dikkatli olunmalıdır.
Bu çalışmanın yorumlanmasında dikkate alınması gereken birkaç uyarı vardır. İlk olarak, önemli ölçüde bozulmuş ligand bağlanması olan nükleer AR'ler Tfm sıçanlarında hala mevcuttur (Yarbrough ve arkadaşları, 1990), Tfm farelerinin aksine (He ve diğerleri, 1991). Mutasyona uğramış bu nükleer AR'lerin, androjenlerin supra-fizyolojik dozlardaki etkilerine aracılık etmek için yeterli olmaları mümkündür. İkincisi, DHT-BSA konjugatları bozulabilir in vivo, serbest DHT ile sonuçlanır. Her ne kadar bu önemli bir sorun olarak görünmese de in vitro (Lieberherr ve Grosse, 1994, Gatson ve diğerleri, 2006), DHT-BSA bozulmasının derecesi ve zaman aralığı in vivo beyinde şu anda bilinmemektedir. Son olarak, DHT-BSA konjugatları beyin dokusuna önemli ölçüde nüfuz etmeyebilir. DHT-BSA, DHT'den önemli ölçüde daha büyüktür, bu nedenle bu çalışmada gözlemlenen DHT-BSA'nın etkilerinin ventriküllere yakın bölgelerde aracılık etmesi muhtemeldir.
Bu uyarılara rağmen, bu iki farklı yaklaşım, androjen takviyesinde nükleer AR'nin gerekliliğine şiddetle karşı çıkan tutarlı sonuçlar üretti. Ek olarak, BSA konjugatlarının kendi kendine uygulanması, androjenlerin androjen takviyesinde plazma zarında etkili olabileceğini düşündürmektedir. Bildiğimiz kadarıyla mevcut çalışma ilkini sağlar in vivo androjenlerin plazma zarındaki davranışsal olarak önemli etkilerine dair kanıtlar.
Androjenler ödül üzerinde hızlı bir nükleer AR bağımsız etkisi uygular.
Androjen ödülü üzerine yapılan diğer birkaç çalışma, genomik olmayan veya plazma zarı etkileri ile tutarlı sonuçlar göstermiştir. CPP, 30 dakika içinde sistemik T enjeksiyonunda gelişir (Alexander ve diğerleri, 1994), T. CPP'nin akut genomik olmayan etkileriyle tutarlı bir zaman dilimi, T'nin Acb içi infüzyonları veya metabolitleri ile de indüklenebilir (Packard ve arkadaşları, 1997, Frye ve diğerleri, 2002), Acb'nin genomik az AR olmasına rağmen. Ayrıca, VTA, ICV T-infüzyonuna yanıt olarak Fos'i eksprese eder (Dimeo ve Ahşap, 2006a), orada önemli klasik AR ifadesi olmamasına rağmen. Bu çalışma, beyindeki etki bölgesi hakkında bilgi sağlamaz. Bununla birlikte, yalnızca nükleer AR'nin göreceli eksikliğinin, Acb ve VTA gibi yapıları androjenik etkilere aracılık edebilecek potansiyel bölgelerden dışlamak için yeterli bir neden olmadığını göstermektedir.
Steroidlerin dorsal ve ventral striatumdaki hızlı plazma membranı etkileri androjenlerle sınırlı değildir. Progestinlerin, muhtemelen Acb'deki gama-aminobütirik asit (GABA) reseptörleri vasıtasıyla CPP'yi uyardığı bilinmektedir.Frye, 2007). Östrojenler ayrıca dorsal striatumda hızlı, membran reseptörünün aracılık ettiği etkiler gösterir (Mermelstein ve arkadaşları, 1996, Becker ve Rudick, 1999). Membranla ilişkili bir reseptör progestinler için zaten izole edilmiştir (Zhu ve arkadaşları, 2003) ve kanıtlar östrojenler için hücre yüzeyi reseptörleri için biriktiriliyor ( Vasudevan ve Pfaff, 2007) ve androjenler Thomas ve diğ., 2006). Östrojenler de takviye ederken (DiMeo ve Ahşap, 2006b), T'nin takviye edici etkilerinin baskın olarak androjenik olduğu görülmektedir. Hamsterler, drostanolon ve DHT gibi aromatize edilemeyen androjenleri kendi kendine uygular (Ballard ve Ahşap, 2005, DiMeo ve Ahşap, 2006b). Ek olarak, anti-androjen flutamid, T'nin kendi kendine verilmesini engelleyebilir (Peters ve Ahşap, 2004). Bu, bu çalışmada bildirilen membran AR'in rolüyle çelişiyor gibi görünmekle birlikte, flutamid'in ayrıca membran AR aktivasyonunu da bloke ettiği bildirilmiştir (Braun ve Thomas, 2003, Braun ve Thomas, 2004).
Membran androjen reseptörlerinin özellikleri
Tarihsel olarak androjenler dahil olmak üzere steroidlerin etkilerinin nükleer reseptör aracılı işlemlerle dönüştürüldüğü kabul edildi. Bununla birlikte, muhtemelen membran ile ilişkili reseptörlerin aracılık ettiği hızlı androjen etkileri raporları, on yıllardır mevcuttur. Örneğin, medial preoptik bölgede androjenler, nöronal ateşlemeyi saniyeler içinde değiştirebilirler (Yamada, 1979) dakika (Pfaff ve Pfaffmann, 1969). Ayrıca, Orsini ve arkadaşları (Orsini, 1985, Orsini ve diğerleri, 1985yanal hipotalamusta (LHA) androjenler tarafından nöronal ateşleme sıklığının hızlı bir şekilde değiştiğini göstermiştir. LHA'da androjenlerin bu etkisi, LHA'nın ödül devresinde yer aldığı bilinen, bu çalışma ile özellikle ilgili olabilir.Yaşlılar ve Milner, 1954) ve LHA orexin / hypocretin gonadal steroidler tarafından düzenlenir (Muschamp ve diğerleri, 2007).
Olası membran AR'li hücre tipleri arasında glial bulunur (Gatson ve diğerleri, 2006), gonadal (Braun ve Thomas, 2003, Braun ve Thomas, 2004) ve bağışıklık hücreleri (Benten ve arkadaşları, 1999, Guo ve diğerleri, 2002), miyositler (Estrada ve arkadaşları, 2003) ve osteoblastlar (Lieberherr ve Grosse, 1994). Her ne kadar moleküler özdeşlik henüz belirlenmemiş olsa da, membran AR için adaylar GABA-A gibi bilinen steroid bağlama bölgelerine sahip zar reseptörleri içerir ( Lambert ve diğerleri, 2003) ve N-metil-D-aspartik asit reseptörlerinin NR2 alt birimleri (Malayev ve diğerleri, 2002). Alternatif olarak, Thomas ve arkadaşları (2004), bir membran AR olarak yeni bir G-protein bağlı reseptör için kanıtlar bildirmişlerdir. Ek olarak, spesifik bir reseptörle ilgisiz androjenlerin etkileri mevcut çalışmada göz ardı edilemez.
Son in vitro araştırmalar, membran progesteron reseptörü için önerildiği gibi, tek bir reseptör üzerinde birden fazla zar AR'sinin veya birden fazla bağlanma bölgesinin olduğunu göstermektedir (Ramirez ve arkadaşları, 1996). Birçok hücre tipinde, AR zarının Gq / o'ya bağlanmış bir zar reseptörü olduğu görülmektedir (Lieberherr ve Grosse, 1994, Benten ve arkadaşları, 1999, Zhu ve arkadaşları, 1999, Guo ve diğerleri, 2002, Estrada ve arkadaşları, 2003). Bununla birlikte, steroid bağlanma özellikleri ve varsayılan zarın AR'nin anti-androjenlerine karşı duyarlılığı, hücre tipine bağlı olarak büyük ölçüde değişir. Örneğin, anti-androjenler DHT'nin dolandırıcı yumurtalık hücreleri üzerindeki etkilerini engelleyebilir (Braun ve Thomas, 2003, Braun ve Thomas, 2004) diğer hücre türlerinde etkili olmamakla birlikte (Lieberherr ve Grosse, 1994, Benten ve arkadaşları, 2004, Gatson ve diğerleri, 2006), hatta hipokampal hücrelerde agonist benzeri etkiler gösterebilir (Pike, 2001, Nguyen ve diğerleri, 2007) ve çeşitli kanser hücre hatları (Peterziel ve diğerleri, 1999, Zhu ve arkadaşları, 1999, Evangelou ve diğerleri, 2000, Papakonstanti ve diğerleri, 2003). Ayrıca, balıklardaki farklı organlar için farklı T bağlama özellikleri bildirilmiştir (Braun ve Thomas, 2004).
Yaygın olarak suistimal edilmiş AAS konusundaki deneyimlerimiz, A halkasında (C2 ve / veya C3'te) ve C17'te yapılan önemli değişikliklerin kendi kendine uygulamaya müdahale etme eğiliminde olduğunu göstermektedir (Ballard ve Ahşap, 2005). Örneğin, C2 ve C3'te büyük bir modifikasyona sahip olan stanozolol ve C17'e bağlı bir metil grubuna sahip olan stanozolol kendi kendine tatbik edilmez. Bu çalışmada, hamsterler hem C3 (DHT-CMO-BSA) hem de C17 (DHT-Hemis-BSA) 'da konjuge edilmiş BSA'lar tarafından kendiliğinden tatbik edilmiştir. Kendi kendine uygulanan androjenlerin özelliklerini aydınlatmak için daha fazla araştırma yapılması gerekmektedir.
Klinik önemi
AAS, özellikle T, sporcuların kullandığı en yaygın performans arttırıcı ajanlardır ve bu da olumlu doping testlerinin neredeyse yarısını oluşturuyor (Dünya Anti-Doping Ajansı, 2006). Bu kadar yaygın kullanımı göz önüne alındığında, AAS istismarı geniş kapsamlı sağlık sonuçlarına sahiptir. AAS suiistimalinin kardiyak ve hepatik yan etkileri iyi bilinmektedir (Leshner, 2000). Bunlar ve AAS'nin anabolik etkilerinin nükleer AR yoluyla aracılık ettiği düşünülmektedir. Bununla birlikte, androjenlerin muhtemel nükleer AR-bağımsız etkileri, AAS'ın etkisinin nükleer AR ifadesi olan yapıların çok ötesine uzanabileceğini göstermektedir.
Diğer suistimal ilaçlarına benzerlik gösterdiğinde AAS farklı etkiler yaratır ve uyarıcılardan farklı etki mekanizmalarına sahiptir. Uyarıcıların aksine (Graybiel ve diğerleri, 1990), AAS c-Fos aktivasyonunu yalnızca VTA'da ve Acb'de değil;Dimeo ve Ahşap, 2006a). Ayrıca, AAS uyarıcı kaynaklı Acb DA salımını zayıflatır (Birgner ve diğerleri, 2006) ve DA salınımını ciddi şekilde engeller (Triemstra ve diğerleri, 2008). Davranışsal olarak, AAS uyarıcıların lokomotor aktivasyon karakteristiğini indüklemez (Peters ve Ahşap, 2005).
Bunun yerine, akut AAS'ye verilen davranışsal tepkiler opioidlere veya benzodiazepinlere benzer, muhtemelen birlikte alındıklarında ilave etkiler yapar. Akut AAS'ye maruz kalma, solunum ve vücut ısısı dahil olmak üzere otonomik işlevleri azaltır (Peters ve Ahşap, 2005). AAS'nin neden olduğu otonomik depresyon opioid doz aşımı semptomlarını andırır ve opioid antagonisti naltrekson tarafından bloke edilir (Peters ve Ahşap, 2005). Ayrıca, yaygın olarak kullanılan bir AAS olan nandrolon, morfinin hipotermik etkilerini güçlendirir ve naloksonla çökeltilen morfin yoksunluk semptomlarını şiddetlendirir (Celerier ve diğerleri, 2003). Ek olarak, akut AAS'nin yatıştırıcı / anksiyolitik olduğu iyi bilinmektedir (Agren ve diğerleri, 1999, Arnedo ve arkadaşları, 2000, Frye ve Seliga, 2001, Berbos ve diğerleri, 2002, Peters ve Ahşap, 2005) muhtemelen GABA-A reseptörleri üzerindeki doğrudan etkilerinin aracılık ettiği (Masonis ve McCarthy, 1995, Masonis ve McCarthy, 1996). AAS ile kronik olarak tedavi edilen sıçanlarda artan etanol tüketimi, değişmiş GABAerjik fonksiyonun bir yansıması olabilir (Johansson ve arkadaşları, 2000).
Doz aşımı konusundaki bulgularımız ek bir sağlık sorununa yol açmaktadır. Şu anda, AAS'nin kontrol maddesi olarak sınıflandırılması, anabolik özelliklerine dayanmaktadır (Kontrollü Maddeler Kanunu, 1991). Bununla birlikte, bu çalışma, AAS'nin anabolik etkinliğinin zorunlu olarak takviye edici özelliklerine ve aşırı doz risklerine karşılık gelmediğini göstermektedir. DHT-BSA konjugatlarına ek olarak, bu çalışmada kullanılan DHT-CMO kontrollü bir madde değildir, ancak aşırı dozdan kaynaklanan takviye edici özellikleri ve mortalitesi DHT ve T'ye oldukça benzer görünmektedir (Peters ve Ahşap, 2005). Doz aşımı modeli de daha önce T için bildirilene benziyordu.Peters ve Ahşap, 2005), yüksek alımın, daha sonra 24 ila 48 arasında ölümle sonuçlandığı durumlarda. Bu bulguların ışığında, bir steroidin kontrollü bir madde olarak programlanmasında kullanılan kriterler, anabolik potansiyeline ek olarak, kötüye kullanım yükümlülüğünü ve toksisitesini açıklamak için revizyonlar gerektirebilir.
Mevcut çalışmanın sonuçları, şu ana kadar izole edilen tek AR olan nükleer AR'nin androjen takviyesi için gerekli olmadığını göstermektedir. Bunun yerine, sonuçlar androjen takviyesinin plazma zarında iletildiğini göstermektedir. Bu nedenle, varsayılan AR zarının kimliği, ayrıca fonksiyonel özelliklerinin ve anatomik dağılımının araştırılması, altta yatan AAS istismarı mekanizmasının ve bunun klinik etkilerinin aydınlatılması için gereklidir.
Dipnotlar
Yayıncının Sorumluluk Reddi Beyanı: Bu, yayına kabul edilmiş, düzenlenmemiş bir el yazmasının PDF dosyasıdır. Müşterilerimize bir hizmet olarak el yazmasının bu ilk sürümünü sunuyoruz. Makalede, nihai alıntı şeklinde yayınlanmadan önce ortaya çıkan kanıtın kopyalanması, dizilmesi ve incelenmesi yapılacaktır. Lütfen, üretim sürecinde içeriği etkileyebilecek hataların ve dergiye uygulanan tüm yasal feragatlerin tespit edilebileceğini unutmayın.
Referanslar
- Agren G, Thiblin I, Tirassa P, Lundeberg T, Stenfors C. Sıçanlarda düşük doz anabolik androjenik steroid tedavisinin davranışsal anksiyolitik etkileri. Physiol Behav. 1999;66: 503-509. [PubMed]
- Alexander GM, Packard MG, Hines M. Testosteron, erkek sıçanlarda duygusal özelliklere sahiptir: cinsel motivasyonun biyolojik temeli için sonuçlar. Davranış Neurosci. 1994;108: 424-428. [PubMed]
- Arnedo MT, Salvador A, Martinez-Sanchis S, Gonzalez-Bono E. Sağlam erkek farelerde testosteronun ödüllendirici özellikleri: pilot çalışma. Pharmacol Biochem Behav. 2000;65: 327-332. [PubMed]
- Ballard CL, Ahşap RI. Erkek hamsterlarda (Mesocricetus auratus) yaygın olarak kötüye kullanılan anabolik-androjenik steroidlerin intraserebroventriküler uygulaması: nandrolon, drostanolon, oxymetholone ve stanozolol. Davranış Neurosci. 2005;119: 752-758. [PubMed]
- Becker JB, Rudick CN. Östrojen veya progesteronun striatal dopamin içindeki amfetamin ile indüklenen artış üzerindeki hızlı etkileri, östrojen primingiyle arttırılır: bir mikrodiyaliz çalışması. Pharmacol Biochem Behav. 1999;64: 53-57. [PubMed]
- Benten WP, Guo Z, Krucken J, Wunderlich F. Androjenlerin makrofajlardaki hızlı etkileri. Steroidler. 2004;69: 585-590. [PubMed]
- Benten WP, Lieberherr M, Stamm O, Wrehlke C, Guo Z, Wunderlich F. Testosteron androjen reseptörsüz makrofajlarda içselleştirilebilir yüzey reseptörleri üzerinden sinyal verir. Mol Biol Celi. 1999;10: 3113-3123. [PMC ücretsiz yazı] [PubMed]
- Berbos ZJ, Chu L, Ahşap RI. Anabolik steroidlerin akut davranışsal etkileri: kaygı, klişe ve lokomotor aktivite. Horm Behav. 2002;41: 457.
- Birgner C, Kindlundh-Hogberg AM, Nyberg F, Bergstrom L. Sıçan çekirdeğindeki hücre dışı DOPAC ve HVA seviyelerinin değişmesi, sub-kronik nandrolon uygulamasına ve daha sonra bir amfetamin tehdidine cevap olarak kabukları akıtmaktadır. Neurosci Lett 2006
- Braun AM, Thomas P. Androgens, Atlantik şarlatan (Micropogonias undulatus) yumurtalıklarda östradiol-17beta sentezini hücre yüzeyinde başlatılan bir genomik olmayan mekanizma ile inhibe eder. Biol Reprod. 2003;69: 1642-1650. [PubMed]
- Braun AM, Thomas P. Atlantik şarlatan yumurtalıkta bir membran androjen reseptörünün biyokimyasal karakterizasyonu (Micropogonias undulatus) Biol Reprod. 2004;71: 146-155. [PubMed]
- Tarayıcı KJ. Anabolik steroid kötüye kullanımı ve bağımlılık. Curr Psikiyatri Temsilcisi 2002;4: 377-387.
- Tarayıcı KJ, Blow FC, Genç JP, Hill EM. Anabolik-androjenik steroid bağımlılığının semptomları ve korelasyonları. Br J Addict. 1991;86: 759-768. [PubMed]
- Brown GR, Nemes C. Sıçan tahtası aparatındaki sıçanların keşfedici davranışı: geçerli bir neophilia ölçüsü kafaya mı batıyor? Davranış Süreçleri. 2008;78: 442-448. [PMC ücretsiz yazı] [PubMed]
- Celerier E, Yazdi MT, Castane A, Ghozland S, Nyberg F, Maldonado R. Nandrolonun akut morfin tepkileri, farelerde tolerans ve bağımlılık üzerindeki etkileri. Eur J Pharmacol. 2003;465: 69-81. [PubMed]
- Choi PY, Papa HG., Jr Kadına yönelik şiddet ve yasadışı androjenik-anabolik steroid kullanımı. Ann Clin Psikiyatri. 1994;6: 21-25. [PubMed]
- Başlık 21, Bölüm 13 - Uyuşturucu Bağımlılığını Önleme ve Kontrol Kontrollü Maddeler Kanunu. 1991
- DiMeo AN, Ahşap RI. Dolaşan androjenler, erkek hamsterlarda testosteronun kendi kendine uygulanmasına karşı duyarlılığı arttırır. Pharmacol Biochem Behav. 2004;79: 383-389. [PubMed]
- Dimeo AN, Ahşap RI. ICV testosteron Fosil'i erkek Suriye hamster beyninde uyarır. Psikonöroendokrinoloji. 2006a;31: 237-249. [PubMed]
- DiMeo AN, Ahşap RI. Erkek hamsterlarda östrojen ve dihidrotestosteronun kendi kendine verilmesi. Horm Behav. 2006b;49: 519-526. [PubMed]
- Estrada M, Espinosa A, Muller M, Jaimovich E. Testosteron, iskelet kası hücrelerinde G protein-bağlı bir reseptör yoluyla hücre içi kalsiyum salımını ve mitojenle aktive olan protein kinazlarını uyarır. Endokrinoloji. 2003;144: 3586-3597. [PubMed]
- Evangelou A, Jindal SK, Kahverengi TJ, Letarte M. Yumurtalık hücrelerinde androjen ile büyüme faktörü beta reseptörlerinin aşağı doğru düzenlenmesi. Kanser Res. 2000;60: 929-935. [PubMed]
- Fernandez R, Collado P, Garcia Doval S, Garcia-Falgueras A, Guillamon A, Pasaro E. Testis dişi (Tfm) sıçanlardan bir üreme kolonisinde elde edilen genotiplerin sınıflandırılması için moleküler bir yöntem. Horm Metab Res. 2003;35: 197-200. [PubMed]
- Frye CA. Progestinler, kötüye kullanılan ilaçlara motivasyon, ödül, şartlanma, stres ve / veya müdahaleyi etkiler. Pharmacol Biochem Behav. 2007;86: 209-219. [PubMed]
- Frye CA, Rodos ME, Rosellini R, Svare B. Çekirdek, testosteron ve 5alpha ile indirgenmiş metabolitlerinin ödüllendirici özellikleri için bir aksiyon alanı olarak kabul eder. Pharmacol Biochem Behav. 2002;74: 119-127. [PubMed]
- Frye CA, Seliga AM. Testosteron analjezi, anksiyolizi ve erkek sıçanların bilişsel performansını arttırır. Bilişsel, Duyuşsal ve Davranışsal Sinirbilim. 2001;1: 371-381.
- Gatson JW, Kaur P, Singh M. Dihidrotestosteron, C3 hücrelerinde nükleer ve yeni membran androjen reseptörü boyunca mitojenle aktifleştirilen protein kinazı ve fosfoinositid 6-kinaz / Akt yollarını farklı şekilde modüle eder. Endokrinoloji. 2006;147: 2028-2034. [PubMed]
- Graybiel AM, Moratalla R, Robertson HA. Amfetamin ve kokain, striosome-matris bölmelerinde ve striatumun limbik alt bölümlerinde c-fos geninin ilaca özgü aktivasyonunu indükler. Proc Natl Acad Sci ABD A. 1990;87: 6912-6916. [PMC ücretsiz yazı] [PubMed]
- Guo Z, Benten WP, Krucken J, Wunderlich F. Nongenomik testosteron kalsiyum sinyali. Androjen reseptörsüz makrofajlarda genotropik etkiler. J Biol Chem. 2002;277: 29600-29607. [PubMed]
- WW, Kumar MV, Tindall DJ. Androjen reseptörü genindeki bir çerçeve kayması mutasyonu, testis-dişileştirilmiş farede tam androjen duyarsızlığına neden olur. Nükleik Asitler Arş. 1991;19: 2373-2378. [PMC ücretsiz yazı] [PubMed]
- Johansson P, Lindqvist A, Nyberg F, Fahlke C. Anabolik androjenik steroidler, sıçandaki alkol alımını, savunma davranışlarını ve beyin opioid peptidlerini etkiler. Pharmacol Biochem Behav. 2000;67: 271-279. [PubMed]
- Johnson LR, Ahşap RI. Erkek hamsterlarda oral testosteron kullanımı. Nöroendokrinoloji. 2001;73: 285-292. [PubMed]
- Kouri EM, Lukas SE, Papa HG, Jr, Oliva PS. Erkek gönüllülerde artan oranda testosteron cypionate dozunun uygulanmasını takiben artan agresif tepki. Uyuşturucu Alkol Bağımlısı. 1995;40: 73-79. [PubMed]
- Lambert JJ, Belelli D, Peden DR, Vardy AW, Peters JA. GABAA reseptörlerinin nörosteroid modülasyonu. Prog Neurobiol. 2003;71: 67-80. [PubMed]
- Leshner AI. (NIDA Araştırma Raporu Serisi).Anabolik Steroid Kötüye Kullanımı. 2000: 1-8.
- Lieberherr M, Grosse B. Androjenler, boğmaca toksinine duyarlı bir G proteini yoluyla hücre içi kalsiyum konsantrasyonunu ve inositol 1,4,5-trisfosfat ve diasilgliserol oluşumunu arttırır. J Biol Chem. 1994;269: 7217-7223. [PubMed]
- MacLusky NJ, Hajszan T, Johansen JA, Ürdün CL, Leranth C. Hipokampal CA1 omurga sinaps sayıları üzerindeki androjen etkileri, hatalı androjen reseptörlerine sahip Tfm erkek sıçanlarında tutulur. Endokrinoloji. 2006;147: 2392-2398. [PubMed]
- Malayev A, Gibbs TT, Farb DH. NMDA yanıtının pregnenolon sülfat tarafından inhibisyonu, NMDA reseptörlerinin alt tip seçici modülasyonunu sülfatlanmış steroidler ile ortaya koymaktadır. Br J Pharmacol. 2002;135: 901-909. [PMC ücretsiz yazı] [PubMed]
- Masonis AE, McCarthy Milletvekili. Anabolik / androjenik steroidlerin, stanozolol ve 17 alfa-metiltestosteronun benzodiazepine bağlanmasına doğrudan etkileri. gama-aminobütirik asit (a) reseptörü. Neurosci Lett. 1995;189: 35-38. [PubMed]
- Masonis AE, McCarthy Milletvekili. Androjenik / anabolik steroid stanozololün GABAA reseptörü işlevi üzerindeki etkileri: GABA ile uyarılmış 36Cl-influx ve [35S] TBPS bağlanması. J Pharmacol Exp Ther. 1996;279: 186-193. [PubMed]
- Mermelstein PG, Becker JB, Sürmeier DJ. Estradiol, sıçan neostriatal nöronlarındaki kalsiyum akımlarını bir membran reseptörü aracılığıyla azaltır. J Neurosci. 1996;16: 595-604. [PubMed]
- Morin LP, Ahşap RI. Altın Hamster Beyninin Stereotaksik Atlası. Akademik Basın; San Diego: 2001.
- Muschamp JW, Dominguez JM, Sato SM, Shen RY, Hull EM. Erkek cinsel davranışında hypocretin (oreksin) rolü. J Neurosci. 2007;27: 2837-2845. [PubMed]
- Konsey NR, editör. Ulusal Araştırma Konseyi. Laboratuar hayvanlarının bakımı ve kullanımı için kılavuz. Ulusal Araştırma Konseyi; Washington, DC: 1996.
- Nguyen TV, Yao M, Pike CJ. Flutamid ve siproteron asetat agonist etkiler sergiler: androjen reseptörüne bağlı nöroproteksiyonun uyarılması. Endokrinoloji. 2007;148: 2936-2943. [PubMed]
- NIH. Laboratuar hayvan bakımı ilkesi. Ulusal Sağlık Enstitüsü; Bethesda, Maryland: 1985.
- Yaşlılar J, Milner PM. Septal alan ve sıçan beyninin diğer bölgelerinin elektriksel olarak uyarılmasıyla üretilen pozitif kuvvetlendirme. J Comp Physiol Psychol. 1954;47: 419-427. [PubMed]
- Orsini JC. Erkek sıçanlarda androjenlerin lateral hipotalamik nöronal aktivite üzerine doğrudan etkileri: II. Bir basınç atma çalışması. Brain Res Bull. 1985;15: 547-552. [PubMed]
- Orsini JC, FC Barone, DL DL, Wayner MJ. Erkek sıçanlarda androjenlerin lateral hipotalamik nöronal aktivite üzerine doğrudan etkileri: I. Bir mikroiyontoforetik çalışma. Brain Res Bull. 1985;15: 293-297. [PubMed]
- Packard MG, Cornell AH, Alexander GM. İntraucus içi afektif özelliklerin ödüllendirilmesi testosteron enjeksiyonlarını tetikler. Davranış Neurosci. 1997;111: 219-224. [PubMed]
- Packard MG, Schroeder JP, Alexander GM. Testosteron koşullu yer tercihinin ekspresyonu, alfa-flupenthixol'ün periferal ya da içi accumbens enjeksiyonu ile bloke edilir. Horm Behav. 1998;34: 39-47. [PubMed]
- Papakonstanti EA, Kampa M, Castanas E, Stournaras C. Hızlı, genomik olmayan, sinyal yolu, membran testosteron reseptörlerinin aktivasyonu ile indüklenen aktin reorganizasyonunu düzenler. Mol Endokrinol. 2003;17: 870-881. [PubMed]
- Paxinos G, Watson C. Sıçan Beyni: sterotaksik koordinatlarda. 4th. Akademik Basın; New York: 1998.
- Peters KD, Ahşap RI. Anabolik-androjenik steroid bağımlılığı androjen ve opioid reseptörlerini içerir. Sinirbilim Derneği 34. Yıllık Yıllık Toplantısının Bildirileri; San Diego, CA. 2004.
- Peters KD, Ahşap RI. Hamsterlerde androjen bağımlılığı: doz aşımı, tolerans ve potansiyel opioiderjik mekanizmalar. Nörobilim. 2005;130: 971-981. [PubMed]
- Peterziel H, Vizon S, Schonert A, Becker M, Klocker H, Cato AC. Prostat kanseri hücrelerinde androjen reseptörü ile hızlı sinyalleşme. Oncogene. 1999;18: 6322-6329. [PubMed]
- Pfaff DW, Pfaffmann C. Erkek sıçanın bazal ön beyinlerinde koku ve hormonal etkiler. Beyin Res. 1969;15: 137-156. [PubMed]
- Pike CJ. Testosteron, kültürlenmiş hipokampal nöronlarda beta-amiloid toksisitesini hafifletir. Beyin Araştırması. 2001;919: 160-165. [PubMed]
- Papa HG, Jr, Katz DL. Anabolik-androjenik steroid kullanımının psikiyatrik ve tıbbi etkileri. 160 sporcularının kontrollü bir çalışması. Arch Gen Psikiyatri. 1994;51: 375-382. [PubMed]
- Ramirez VD, Zheng J, Siddique KM. Fare beynindeki östrojen, progesteron ve testosteron için membran reseptörleri: fantezi veya gerçeklik. Celi Mol Neurobiol. 1996;16: 175-198. [PubMed]
- Basitçe RB, Chang C, Muramatsu M, Swanson LW. Sıçan beyninde androjen ve östrojen mRNA içeren hücrelerin dağılımı: Bir in situ hibridizasyon çalışması. J Comp Neurol. 1990;294: 76-95. [PubMed]
- Stevis PE, Deecher DC, Suhadolnik L, Mallis LM, Frail DE. Estradiol ve estradiol-BSA konjugatlarının diferansiyel etkileri. Endokrinoloji. 1999;140: 5455-5458. [PubMed]
- Thomas P, Giyinme G, Pang Y, Berg H, Tubbs C, Benninghoff A, Hamur K. Progestin, östrojen ve androjen Balık proteinlerinde G-protein ile birleşmiş reseptörler. Steroidler. 2006;71: 310-316. [PubMed]
- Triemstra JL, Sato SM, Ahşap RI. Testosteron ve çekirdek, Suriyeli erkek hamsterında dopamini akıtır. Psikonöroendokrinoloji. 2008;33: 386-394. [PMC ücretsiz yazı] [PubMed]
- Triemstra JL, Ahşap RI. Dişi hamsterlarda testosteron kendi kendine idare. Behav Beyin Arş. 2004;154: 221-229. [PubMed]
- Vasudevan N, Pfaff DW. Nöroendokrinolojide membranla başlatılan östrojenlerin etkileri: ortaya çıkan ilkeler. Endocr Rev. 2007;28: 1-19. [PubMed]
- Ahşap RI. Erkek hamsterlerde oral testosteron kendi kendine tatbikat: doz tepkisi, gönüllü egzersiz ve bireysel farklılıklar. Horm Behav. 2002;41: 247-258. [PubMed]
- Ahşap RI, Johnson LR, Chu L, Schad C, Öz DW. Testosteron takviyesi: erkek sıçanlarda ve hamsterlarda intravenöz ve intraserebroventriküler kendi kendine uygulama. Psikofarmakoloji (Berl) 2004;171: 298-305. [PubMed]
- Ahşap RI, Newman SW. Erkek ve dişi Suriye hamster beyninde androjen reseptörü immünoreaktivitesi. J. Neurobiol. 1999;39: 359-370. [PubMed]
- WorldAnti-DopingAgency. Akredite laboratuarlar tarafından bildirilen olumsuz analitik bulgular. Dünya Anti-Doping Ajansı; Montreal, Kanada: 2006.
- Yamada Y. Sıçan hipotalamus ve septumda testosteronun birim aktivite üzerine etkisi. Beyin Res. 1979;172: 165-169. [PubMed]
- Yarbrough WG, Quarmby VE, Simental Ja, Joseph DR, Sar M, Lubahn DB, Olsen KL, Fransız FS, Wilson EM. Androjen reseptörü genindeki tek bir baz mutasyonu, testis dişi sıçanlarda androjen duyarsızlığına neden olur. J Biol Chem. 1990;265: 8893-8900. [PubMed]
- Yeşalis CE, Kennedy NJ, Kopstein AN, Bahrke MS. Amerika Birleşik Devletleri'nde anabolik androjenik steroid kullanımı. JAMA. 1993;270: 1217-1221. [PubMed]
- Zhu X, Li H, Liu JP, FW JW. Androgen, insan meme kanseri hücrelerinde mitojenle aktive olan protein kinazı uyarır. Mol Hücreli Endokrinol. 1999;152: 199-206. [PubMed]
- Zhu Y, Rice CD, Pang Y, Pace M, Thomas P. Bir membran progestin reseptörünün klonlanması, ekspresyonu ve karakterizasyonu ve bunun balık oositlerinin meiyotik olgunlaşmasında bir aracı olduğuna dair kanıt. Proc Natl Acad Sci ABD A. 2003;100: 2231-2236. [PMC ücretsiz yazı] [PubMed]
- Zuloaga DG, Morris JA, Ürdün CL, Breedlove SM. Testis feminizasyon mutasyonuna sahip fareler, androjen reseptörleri için anksiyete ile ilgili davranışların ve hipotalamik-hipofiz-adrenal ekseninin düzenlenmesinde rol oynar. Horm Behav. 2008a;54: 758-766. [PubMed]
- Zuloaga DG, Puts DA, Jordan CL, Breedlove SM. Androjen reseptörlerinin beynin ve davranışın erkekleşmesindeki rolü: testis feminizasyon mutasyonundan öğrendiklerimiz. Horm Behav. 2008b;53: 613-626. [PMC ücretsiz yazı] [PubMed]
- Zuloaga DZ, Ürdün CL, Breedlove SM. Testis feminizasyon mutasyonu (TFM) bulunan sıçanlar artan anksiyete indeksleri göstermektedir. Sinirbilim Derneği 36. Yıllık Yıllık Toplantısının Bildirileri; Atlanta, GA. 2006. Program # 152.118.