Cinsiyet, İlaçlar ve Oburluk: Beyin Motive Edici Davranışları Nasıl Kontrol Eder (2011)

2.1. Anterior LH'de 5-HT etkileri

Eski öğrencim Dan Lorrain, 5-HT'nin boşalma sırasında ön LH'de serbest bırakıldığını göstermek için mikrodiyaliz kullandı [8] (görmek İncir. 1tıpkı Bart Hoebel'in 5-HT'nin beslenmesiyle serbest bırakıldığını bildirdiği gibi9]. Ayrıca, seçici bir 5-HT geri alım inhibitörünün (SSRI) antidepresanının LH içine mikroenjeksiyonu, ejakülatör sessizliğe benzer ve SSRI'lerin depresyonu tedavi etmek için kullanılan inhibitör cinsel yan etkilerine benzer şekilde, kopyalamayı engelledi. Bu nedenle, Hoebel laboratuarı, 5-HT'de kadın cinsel davranışını bozan sistemik artışlar gösterdi [10] ve yerel 5-HT'nin arttığı ön LH'de en az bir beyin alanı bulunan Hull laboratuvarı erkeklerin cinsel davranışlarını engelledi [8]. Daha sonraki bir makalede, 5-HT'nin anterior (periforik) LH'ye ters diyalizinin NAc'de DA salınımını azalttığını bildirdik.11]. Bu nedenle, boşalma sırasındaki LH'deki 5-HT salımı, en azından kısmen mezokortikolimbik DA yolunu inhibe ederek, boşalma sonrası sessizliğe katkıda bulunabilir.

     

İncir. 1

 

Erkek farelerin lateral hipotalamusundan toplanan hücre dışı serotonindeki (5-HT) zamansal değişiklikler. Her veri noktası, bazal (B) sırasında toplanan 6-min diyalizat numunelerinin ortalama (± SEM) olduğunu, çoğaltma (C) sırasında, cömert bir dişi (F) varlığında, boşalma sonrası dönemde (P) ve dişi çıkarıldıktan sonra (ortalama başlangıç ​​seviyelerinin% 'si olarak ifade edilir). 5-HT düzeyleri, ikinci (P2) ve üçüncü (P3) postejakülatör aralıklarla karşılaştırıldığında artmıştır. son referans hattına. P5 sırasındaki 3-HT, dördüncü eşleme aralığındakilerden daha yüksekti. İkinci ve üçüncü kopyalanma serileri sırasında toplanan örnekler analiz edilmedi, çünkü çoğu erkek tam bir 6-min numunesi alınmadan önce boşalmıştı. Özet grafiği (içindekiler), davranış durumuna bağlı olarak beş gruba daraltılmış 15 örnekleme periyodu verileri için ortalamayı (± SEM) gösterir. Boşalma sonrası aralıklarda toplanan örnekler diğer tüm koşullardan daha yüksek 5-HT seviyeleri gösterdi. ([Dan şekil8] izinle.)

 

2.2. Ön (perifornikal) hipotalamusta OX / HCRT

Yakın zamanda lateral hipotalamik 5-HT hikayesine bir netice sunduk. LH'deki bir grup nöron, peptid oreksinini (OX, ayrıca hypocretin, HCRT olarak da bilinir) üretir. Ayrıca, 5-HT'nin daha önce bu nöronları inhibe ettiği bildirildi (12). OX / HCRT öncelikli olarak beslenme davranışını uyarmasıyla bilinir [13,14] ve uyku-uyanıklık döngülerinin kontrolü [15, 16]. OX / HCRT içeren nöronların daha önce ventral tegmental alana (VTA) yansıdığı rapor edildi.17], mesocorticolimibc DA sisteminin kaynağı. Ayrıca, OX / HCRT'nin VTA içi uygulamasının NAc'de DA salımını arttırdığı bildirildi [18]. Eski öğrencim John Muschamp, boşalma sonrası 5-HT tarafından inhibe edilen lateral hipotalamik nöronların, OX / HCRT içeren hücreler olabileceğini varsaydı. Çiftleşmenin OX / HCRT içeren hücrelerde c-Fos immünoreaktivitesinin arttığını gösterdik [19]. Ek olarak, kastrasyon, çoğunlukla östradiolün sistemik enjeksiyonları ile restore edilen OX / HCRT immünoreaktif nöronların sayısını azaltmıştır. OX / HCRT, bir OX / HCRT antagonisti bozulmuş kopülasyonun sistemik uygulaması olarak davranışsal olarak ilgilidir [19]. Ek olarak, OX / HCRT'nin VTA içine mikroenjeksiyonu, dopaminerjik hücre ateşlenmesi üzerinde doza bağlı etkiler üretmiştir. İki düşük doz hücre ateşleme ve popülasyon tepkilerini arttırdı, ancak en yüksek doz görünüşte DA autorectors'ı DA agonist apomorfin ile uyarmak suretiyle tersine çevrilen VTA dopaminerjik nöronların depolarizasyon bloğu ile sonuçlandı. Son olarak, üçlü etiketli immünohistokimya, çiftleşmenin, VTA'daki dopaminerjik nöronlardaki c-Fosimmunoreaktiviteyi OX / HCRT elyaflarına uygulanan c-Fosimmunoreaktivitesini arttırdığını ortaya koydu. Bu nedenle, OX / HCRT nöronlarının, mezokortikoimbik DA yolunu aktive etmek için steroid bağımlı bir şekilde hareket ettiği, böylece cinsel davranışı ve diğer doğal ve ilaca bağlı ödülleri teşvik ettiği görülmektedir.

2.3. Medial preoptik bölgede DA salınımı (MPOA)

LH ve mezokortikolimbik DA sistemine ek olarak, laboratuarım, hipotalamusun ön ucunda, erkek cinsel davranışının kontrolünde MPOA'nın rolünü araştırmıştır. MPOA lezyonları çalışılan tüm omurgalı türlerinde erkek cinsel davranışını bozar (20]). MPOA'nın elektriksel veya kimyasal uyarımı, kopyalamayı artırır ve eski copula genital refleksleri. Lokal A14 periventriküler DA nöronları, diğer birçok bölgeden gelen DA nöronları gibi MPOA'ya da zarar verir.21].

MPOA'da erkek sıçan cinsel davranışı ile hücre dışı DA seviyeleri arasında yakın bir ilişki vardır. DA, öfkeli bir dişiye yanıt olarak erkek sıçanların MPOA'sında salınımda ve serbest bırakılma sırasında [serbest bırakılır.22] (görmek İncir. 2). Son testosteron varlığı hem DA salınımı hem de kopyalanması için gerekliydi. Bozulmamış erkekler, testosteronla muamele edilmiş hadımlar ve kopyalanan yağla muamele edilmiş haratlar, çiftleşme sırasında devam ettirilen veya daha da arttırılan ön-kopülatör bir DA artışı gösterdi.22, 23]. Yağla işlem görmemiş hadımların çoğalmamış olması artış göstermedi. DA cevabı için hem davranışsal hem de anatomik özgüllük vardı. Ayrıca, DA'nın çiftleşme başlamadan önce artması, artışın copülasyondan kaynaklanmadığını, muhtemelen cinsel motivasyonla ilişkili olduğunu göstermektedir. Kastratların testosteron tedavisinin iki, beş ve on günlük rejimleri, DA salınımının restorasyonu ile yakından ilişkili olarak artmış kollajuvar yeteneğine neden oldu.24]. İki gün boyunca testosteron tedavisi çiftleşmeyi veya DA yanıtını geri getirmedi. Beş günlük testosteronla muamele edilmiş hadımların çoğu, bir yarısı boşalmayı başararak bir DA yanıtı vermeyi başardı. 10 gün boyunca testosteron ile muamele edilmiş hadımların tümü boşalmaya kopyalandı ve hepsi DA yanıtı gösterdi. Tekrarlayıcı önlemler ve DA seviyeleri arasında çok sayıda korelasyon vardı. Bu nedenle, hem hadım sonrası kopülasyon kaybı hem de testosteron tarafından restorasyonu, MPOA DA'nın öfkeli bir kadına verdiği yanıtla yakından ilişkilidir.

     

İncir. 2

 

Testosteron aracılı cinsel aktivitenin arttırılması kısmen MPOA'da DA salınımının artmasıyla ortaya çıkabilir. Gonadal olarak intakt erkek sıçanlar, erişilemeyen bir öfkeli dişiye önceden doyurucu maruz kalma sırasında hücre dışı DA'da bir artış gösterdi ve dişi kafeslerine yerleştirildiğinde tüm sağlam erkekler daha sonra kopyalandı. Haftalar önce 2'te kast edilen erkekler, kadına cevap olarak DA salımı göstermedi ve hiçbiri kopyalanmadı. 1 haftasının üçte ikisi kopyalanıp DA artışı gösterdi, oysa kalan üçüncüsü kopyalanmadı ve DA artışı göstermedi. * P <.05, testosteron ile tedavi edilen kastratlar için taban çizgisine kıyasla; ** P <.01, bozulmamış erkekler için veya bir haftalık araçla tedavi edilmiş kastratlar için nihai başlangıç ​​ile karşılaştırıldığında; + P <.05, çiftleşmeyi başaramayan araçla tedavi edilmiş hadım oranları için son taban çizgisine kıyasla. (Ref. [22] izinle.)

 

Testosteronun metabolitleri, uzun vadeli kastratlarda DA salınımının geri kazanılmasında farklı olarak etkili olmuştur [25]. Estradiol, normal bazal DA seviyelerini restore etti, ancak bir kadına yanıt olarak artmadı. Östradiolle işlem görmüş hastratlar sızmıştır, ancak hiçbiri boşalma davranışı paterni göstermemiştir. Ne dihidrotestosteron, ne de petrol aracı, çoğaltmayı veya bazal veya dişi uyarımlı DA salımını sürdürmedi. Bununla birlikte, dihidrotestosteron estradiol ile tatbik edildiğinde, kombinasyon hem kopülasyonu hem de bazal ve dişi uyarımlı DA salımını eski haline getirdi [25].

Hücre içi MPOA DA seviyeleri, hadımatlarda gonadal olarak sağlam erkeklere göre daha düşük olsa da, hücre içi seviyeler aslında sağlam erkeklerdekinden daha yüksektir.26]. Nitekim, doku (depolanmış) DA seviyeleri ile çiftleşme kabiliyeti arasında negatif bir korelasyon vardı.27]. Kollajen olmayan hayvanlarda (dihidrotestosteron ve yağla muamele edilmiş hadımlar), kümülatif olan gruplardan (estradiol, estradiol + dihidrotestosteron- ve testosteronla tedavi edilen hadımlar) olduğundan daha yüksek doku DA seviyeleri vardı. Bu nedenle, DA'nın MPOA'da sentezi ve depolanması, en azından sağlam erkeklerde olduğu gibi hadımlarda da iyidir; hadımlardaki eksiklik DA'yı sentezleme ve saklama yeteneklerinde değil, bol depolarını serbest bırakma yeteneklerindedir.

2.4. MPOA DA sürümünde NO rolü

Daha önceki çalışmalar, striatumdaki DA salımının NO tarafından kolaylaştırıldığını bildirmişti.28, 29]. Bu nedenle, NO'nun MPOA'da benzer etkileri olup olmadığını test ettik. Gerçekten de, NO, L-arginin öncüsü, artmış bazal MPOA DA salınımı ve NO sentaz (NOS) antagonisti L-NMMA salınımını azaltmıştır [30]. Farklı bir NOS inhibitörü, L-NAME, kopyalamaya bağlı DA salımını inhibe etti [31], cGMP'nin aracılık ettiği bir etki [32]. Ayrıca, nöronal NOS (nNOS) immünoreaktivitesi kastrasyondan sonra azaldı ve testosteron uygulaması ile restore edildi [33]. Bu nedenle, testosteronun çoğaltmayı kolaylaştırdığı bir yöntem, MPOA'da nNOS'u arttırmaktır; bu da, sağlam erkeklerde ve testosteron ile tedavi edilen hadımlarda hem bazal hem de dişi uyarılmış DA salımını arttırmaktadır.

2.5. Cinsel deneyimin etkileri

Laboratuvarımız ayrıca cinsel deneyimin etkilerini araştırmıştır. Tecrübeli erkekler daha fazla “verimlilik” ile çiftleşirler. Montaj, intromit ve boşalma için daha kısa gecikme süreleri vardır ve daha az sayıda montaj ve intromisyonla boşalabilirler.20]). Sadece bir erkek sıçanı art arda öfkeli bir dişiye maruz bırakmak, topallama yeteneğini arttırmak ve bir boşalma ile ortaya çıkan MPOA'da c-Fos immünoreaktivitesini artırmak için yeterlidir [34]. NO, deneyimin bazı hücresel etkilerine aracılık edebilir. MPOA'ya mikro enjekte edilen NOS inhibitörü L-NAME, cinsel olarak saf olmayan erkeklerde kümülasyonu önledi ve cinsel açıdan deneyimli erkeklerde intromisyon ve boşalma sayısını azalttı [35]. Öfkeli bir kadına yedi maruz kalmadan önce MPOA'ya uygulandığında, bu risklerin kolaylaştırıcı etkilerini bloke etti. Ayrıca, MPOA'daki nNOS immünoreaktivitesi önceki cinsel deneyimle artar [36]. Bu nedenle, MPOA'daki NO üretimindeki artışlar ve bunun sonucunda DA salımındaki artış, cinsel deneyimin yararlı etkilerinden bazılarına aracılık edebilir.

2.6. Medial amigdaladan MPOA'ya girdi

Bir kadına MPOA DA cevabı için majör bir uyarıcı medial amigdaladan (MeA) girdidir. Juan Dominguez, erkek sıçanlarda kolikasyonu ortadan kaldıran amigdalada büyük eksitotoksik lezyonlar yaptı [37]. Bununla birlikte, DA agonist apomorfinin MPOA'ya mikro enjeksiyonları, bu erkeklerde kopasyonu tamamen restore etmiştir. MeA'nın daha küçük radyofrekans lezyonları bozulmuştu, ancak kopyalanmayı ortadan kaldırmadı. Bazal MPOA DA seviyeleri etkilenmedi, ancak kadına cevap olarak DA artışı engellendi [37] (görmek Şek 3). Bu nedenle, hadımratlardaki kopülasyonun östradiol restorasyonu gibi25], bazal MPOA DA seviyeleri verimsiz çiftleşme için yeterliydi, fakat optimal kopülasyon için ek bir kadın uyarımlı artışı gerekiyordu. Anestezi uygulanmış hayvanlarda, Meta'nın kimyasal stimülasyonu, glutamat artı bir glutamat geri alım inhibitörü kullanılarak, MPOA'da hücre dışı DA seviyelerini yükselterek, copülasyonun etkisini taklit eder [38] (görmek İncir. 4). Bu nedenle, MeA'nın çoğaltmayı teşvik etmesinin bir yolu, MPOA'da DA salımını arttırmaktır.

    

İncir. 3

 

Medial amigdala lezyonları, MPOA'da DA'nın salgılanmasını, öströz bir kadına maruz kalmasından ve kopülasyonundan kaynaklanan inhibe eder. Seviyeler, östruslu bir dişiye (PRE), çiftleşme sırasında (C1 - C3) ve çiftleşmeden sonra (POST) önceden kopyalama maruziyetine yanıt olarak taban çizgisine (BL) göre% değişiklikleri temsil eder. Ekstraselüler DA sahte lezyonlu hayvanlar için testin precopulation ve copulation aşamalarında önemli ölçüde arttı, ancak MeA lezyonlu hayvanlar için önemli ölçüde artmadı. Değerler ortalama ± SEM olarak ifade edilir. * P <.05; ** P <.01. ([37] izinle.)

 

    

İncir. 4

 

Diyalizdeki DA seviyeleri, MeA uyarımı veya araç mikroenjeksiyonu alan hayvanların MPOA'sından gelir. Seviyeler, MeA-stimülasyonuna veya araç mikroenjeksiyonuna cevap olarak taban çizgisinden (BL)% değişimi temsil eder; MeA'ya mikro enjeksiyonlardan sonra toplanan numuneler enjeksiyon sonrası numunelerdir 1 - 6 (P1 - P6). Hücre dışı DA düzeyleri, MeA stimülasyonu alan hayvanlar için MeA mikro enjeksiyonlarından sonra önemli ölçüde arttı, ancak araç alan hayvanlar için değil. Değerler ortalama ± SEM olarak ifade edilir. (* P <.05) ([38] izinle.)

 

Burada bildirilen araştırmalar EM Hull'a NIH hibe MH040826 tarafından desteklenmiştir.