Methamphetamine sise lori awọn agbegbe ti awọn neuronu ti n ṣe iṣakoso iwa ihuwasi ninu awọn ọmọkunrin (2010)

Neuroscience. 2010 Mar 31; 166 (3): 771-84. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2009.12.070. Epub 2010 Oṣu Kẹta ọjọ 4.

Frohmader KS, Wiskerke J, Ologbon RA, Lehman MN, Coolen LM.

orisun

Department of Anatomi ati Cell Biology, Schulich School of Medicine and Dentistry, University of Western Ontario, London, ON, Canada, N6A 5C1.

áljẹbrà

Methamphetamine (Meth) jẹ ohun apanirun afẹsodi pupọ. Ilokulo Meth ni nkan ṣe pẹlu iṣe ihuwasi eewu ibalopọ ati ilọsiwaju ti o pọ si ti Iwoye Ajẹsara Eniyan ati awọn olumulo Meth ṣe ijabọ ifẹ ibalopo ti o ga, itara, ati idunnu ibalopọ. Ipilẹ ti ibi fun isọdọkan-ibalopo oogun yii jẹ aimọ. Iwadi lọwọlọwọ ṣe afihan pe iṣakoso Meth ninu awọn eku ọkunrin n mu awọn neuronu ṣiṣẹ ni awọn agbegbe ọpọlọ ti eto mesolimbic ti o ni ipa ninu ilana ihuwasi ibalopọ. Ni pataki, Meth ati ibarasun awọn sẹẹli ṣiṣẹpọ-ṣiṣẹ ni aarin accumbens mojuto ati ikarahun, amygdala basolateral, ati kotesi cingulate iwaju. Awọn awari wọnyi ṣapejuwe pe ni idakeji si awọn oogun igbagbọ lọwọlọwọ ti ilokulo le mu awọn sẹẹli kanna ṣiṣẹ bi oluranlọwọ adayeba, iyẹn jẹ ihuwasi ibalopọ, ati pe ni ọna ti o le ni ipa wiwa ipaniyan ti ẹsan ẹda yii.

koko: nucleus accumbens, basolateral amygdala, prefrontal kotesi, ilokulo nkan, ẹda, afẹsodi

Iwuri ati ẹsan jẹ ilana nipasẹ eto mesolimbic, nẹtiwọọki isọpọ ti awọn agbegbe ọpọlọ ti o wa nipasẹ agbegbe ventral tegmental (VTA) accumbens nucleus (NAc), amygdala basolateral, ati kotesi prefrontal aarin (mPFC)Kelley, 2004, Kalivas ati Volkow, 2005). Ẹri pupọ wa pe eto mesolimbic ti mu ṣiṣẹ ni idahun si awọn nkan ilokulo mejeeji (Di Chiara ati Imperato, 1988, Chang et al., 1997, Ranaldi et al., 1999) ati si awọn ihuwasi ti o ni ere nipa ti ara gẹgẹbi ihuwasi ibalopọ (Fiorino et al., 1997, Balfour et al., 2004). Iwa ibalopọ ọkunrin, ati ni pato ejaculation, jẹ ere pupọ ati imudara ninu awọn awoṣe ẹranko (Pfaus et al., 2001). Awọn rodents akọ ṣe agbekalẹ ààyò ibi ti o ni majemu (CPP) si iṣakojọpọ (Agmo ati Berenfeld, 1990, Martinez ati Paredes, 2001, Tenk, ọdun 2008), ati pe yoo ṣe awọn iṣẹ ṣiṣe lati ni iraye si obinrin ti o gba ibalopọ (Everitt et al., 1987, Everitt ati Stacey, ọdun 1987). Awọn oogun ilokulo tun jẹ ere ati imudara, ati pe awọn ẹranko yoo kọ ẹkọ lati ṣakoso awọn nkan ilokulo ti ara ẹni, pẹlu awọn opiates, nicotine, oti, ati awọn onimọ-ọkan (psychostimulants).Ọgbọn, 1996, Pierce ati Kumaresan, 2006, Feltenstein ati Wo, 2008). Botilẹjẹpe o mọ pe awọn oogun mejeeji ti ilokulo ati ihuwasi ibalopọ mu awọn agbegbe ọpọlọ mesolimbic ṣiṣẹ, ko ṣe akiyesi lọwọlọwọ boya awọn oogun ilokulo ni ipa awọn iṣan ara kanna ti o ṣe agbedemeji ihuwasi ibalopọ.

Awọn ẹkọ elekitirojioloji ti ṣafihan pe ounjẹ ati kokeni mejeeji mu awọn neuronu ṣiṣẹ ni NAc. Sibẹsibẹ, awọn olufikun meji naa ko mu awọn sẹẹli kanna ṣiṣẹ laarin NAc (Carelli et al., 2000, Carelli ati Wondolowski, 2003). Pẹlupẹlu, ounjẹ ati iṣakoso ara ẹni sucrose ko fa awọn iyipada igba pipẹ ti awọn ohun-ini elekitirokisi bi a ti fa nipasẹ kokeni (Chen et al., 2008). Ni idakeji, ikojọpọ ti ẹri daba pe ihuwasi ibalopọ ọkunrin ati awọn oogun ilokulo le ṣe nitootọ lori awọn iṣan mesolimbic kanna. Psychostimulants ati opioids paarọ ikosile ti ihuwasi ibalopo ninu awọn eku ọkunrin (Mitchell ati Stewart, 1990, Fiorino ati Phillips, 1999a, Fiorino ati Phillips, 1999b). Awọn data aipẹ lati ile-iyẹwu wa fihan pe iriri ibalopọ ṣe iyipada idahun si psychostimulants gẹgẹbi ẹri nipasẹ awọn idahun locomotor ti o ni imọlara ati iwoye ere ti oye si d-amphetamine ninu awọn ẹranko ti o ni iriri ibalopọ. (Pitchers et al., 2009). Idahun ti o jọra ni a ti ṣakiyesi tẹlẹ pẹlu ifihan leralera si amphetamine tabi awọn oogun ilokulo miiran (Jẹ ki, 1989, Shippenberg ati Heidbreder, ọdun 1995, Shippenberg et al., 1996, Vanderschuren ati Kalivas, 2000). Papọ, awọn awari wọnyi daba pe ihuwasi ibalopọ ati awọn idahun si awọn oogun ilokulo jẹ alaja nipasẹ awọn neuronu kanna ni eto mesolimbic. Nitorinaa, ibi-afẹde akọkọ ti iwadii lọwọlọwọ ni lati ṣe iwadii imuṣiṣẹ iṣan ti eto mesolimbic nipasẹ ihuwasi ibalopọ ati iṣakoso oogun ni ẹranko kanna. Ni pataki, a ṣe idanwo idawọle pe psychostimulant, methamphetamine (Meth), n ṣiṣẹ taara lori awọn neuronu ti o ṣe agbedemeji ihuwasi ibalopọ deede.

Meth jẹ ọkan ninu awọn oogun ti ko ni ilokulo pupọ julọ ni agbaye (NIDA, 2006, Ellkashef et al., 2008) aAti pe o ti ni asopọ nigbagbogbo si ihuwasi ibalopo ti o yipada. O yanilenu, awọn olumulo Meth ṣe ijabọ ifẹ ibalopo ti o ga ati arusi, bakanna bi igbadun ibalopo ti mu dara si (Semple et al., 2002, Schilder ati al., Ọdun 2005). Pẹlupẹlu, Ilokulo Meth nigbagbogbo ni nkan ṣe pẹlu ihuwasi ipaniyan ibalopọ (Rawson et al., 2002). Awọn olumulo nigbagbogbo jabo nini ọpọlọpọ awọn alabaṣiṣẹpọ ibalopo ati pe o kere julọ lati lo aabo ju awọn olulo oogun miiran lọ (Somlai ati al., 2003, Springer et al., Ọdun 2007). Laanu, awọn ijinlẹ ti n tọka si lilo Meth bi asọtẹlẹ ihuwasi eewu ibalopọ ni opin bi wọn ṣe gbarale awọn ijabọ ara ẹni ti ko ni idaniloju (Elifson ati al., Ọdun 2006). Nitorinaa, iwadii si ipilẹ cellular ti Meth-induced awọn ayipada ninu ihuwasi ibalopọ ni awoṣe ẹranko ni a nilo fun agbọye isunmọ-ibalopo oogun eka yii.

Ni iwoye ti ẹri ti o ṣalaye loke ti n daba pe awọn oogun ilokulo, ati ni pataki Meth, le ṣiṣẹ lori awọn neurons deede ti o ni ipa ninu laja ihuwasi ibalopọ, ibi-afẹde ti iwadii lọwọlọwọ ni lati ṣe iwadii imuṣiṣẹ iṣan nipa ihuwasi ibalopo ati iṣakoso ti psychostimulant Meth. Iwadi yii ṣe imuse ilana neuroanatomical kan, ni lilo iworan immunohistochemical ti awọn Jiini kutukutu lẹsẹkẹsẹ Fos ati phosphorylated Map Kinase (perK) lati ṣawari imuṣiṣẹ nkankikan nigbakan nipasẹ ihuwasi ibalopọ ati Meth ni atele. Fos jẹ afihan nikan laarin arin ti awọn sẹẹli, pẹlu ipele ikosile ti o pọju awọn iṣẹju 30-90 lẹhin imuṣiṣẹ ti neuron. Ẹri pupọ wa pe iṣẹ ṣiṣe ibalopọ fa ikosile Fos ninu ọpọlọ (Pfaus ati Heeb, ọdun 1997, Veening ati Coolen, ọdun 1998), pẹlu eto mesocorticolimbic (Robertson et al., 1991, Balfour et al., 2004). Ẹri tun wa pe awọn oogun ilokulo nfa ikosile PERK laarin eto mesocorticolimbic (Valjent et al., Ọdun 2000, Valjent et al., Ọdun 2004, Valjent et al., Ọdun 2005). Ni idakeji si ikosile ti Fos, phosphorylation ti ERK jẹ ilana ti o ni agbara pupọ ati pe o waye nikan ni iṣẹju 5-20 lẹhin imuṣiṣẹ neuronal. Awọn profaili akoko pato ti Fos ati PERK jẹ ki wọn jẹ eto ti o peye ti awọn asami fun imuṣiṣẹ neuronal ti o tẹle nipasẹ awọn iyanju meji ti o yatọ.

AWỌN AWỌN ỌJỌ IJẸ

Awọn koko

Awọn eku Sprague Dawley agba agbalagba (210-225 g) ti a gba lati Awọn ile-iṣẹ Charles River (Montreal, QC, Canada) ni ile meji fun ẹyẹ ni awọn ẹyẹ plexiglas boṣewa (awọn ẹyẹ ile). Yara eranko naa ni itọju ni wakati 12/12 yiyipo ina pada (awọn ina ni pipa ni wakati 10.00). Ounjẹ ati omi wa ad libitum. Gbogbo awọn idanwo ni a ṣe lakoko idaji akọkọ ti ipele dudu labẹ itanna pupa didan. Awọn obinrin iwuri ti a lo fun ihuwasi ibalopọ jẹ ovariectomized bilaterally labẹ akuniloorun jinlẹ (13 mg/kg ketamine ati 87 mg/kg xylazine) ati gba afisinu subcutaneous ti o ni 5% estradiol benzoate (EB) ati 95% cholesterol. Gbigbawọle ibalopọ jẹ ifilọlẹ nipasẹ iṣakoso subcutaneous (sc) ti 500 μg progesterone ni 0.1 milimita epo sesame ni wakati 4 ṣaaju idanwo. Gbogbo awọn ilana ni a fọwọsi nipasẹ Igbimọ Itọju Ẹranko ni Ile-ẹkọ giga ti Western Ontario ati ni ibamu si awọn ilana ti a ṣe ilana nipasẹ Igbimọ Kanada lori Itọju Ẹranko.

Awọn aṣa adanwo

Awọn idanwo 1 ati 2: Awọn eku ọkunrin (n = 37) ni a gba laaye lati ṣe alabaṣepọ pẹlu obinrin ti o gba si ejaculation kan (E) tabi fun awọn iṣẹju 30, eyiti o wa ni akọkọ ni awọn agọ idanwo mimọ (60 × 45 × 50 cm) lakoko marun lemeji - osẹ-tẹlẹ-igbeyewo ibarasun akoko, lati jèrè ibalopo iriri. Lakoko awọn akoko meji ti o kẹhin, gbogbo awọn igbelewọn boṣewa fun iṣẹ ṣiṣe ibalopọ ni a gbasilẹ, pẹlu: lairi oke (ML; akoko lati ifihan ti obinrin titi di igba akọkọ), lairi intromission (IL; akoko lati ifihan ti obinrin titi di igba akọkọ ti oke pẹlu ilaluja abẹ), idaduro ejaculation (EL; akoko lati intromission akọkọ si ejaculation), aarin akoko ejaculation (PEI; akoko lati ejaculation si intromission akọkọ ti o tẹle), nọmba awọn agbeko (M), ati nọmba awọn intromissions (IM) (Agmo, 1997). Gbogbo awọn ọkunrin gba 1 milimita / kg ojoojumọ abẹrẹ ti 0.9% NaCl (saline; sc) 3 awọn ọjọ itẹlera ṣaaju ọjọ idanwo, fun ibugbe si mimu ati awọn abẹrẹ. Ni ọjọ kan ṣaaju ọjọ idanwo, gbogbo awọn ọkunrin ni o wa ni ile nikan. Ninu awọn ọkunrin ti o ni iriri, Fos le fa nipasẹ awọn ifọkansi ọrọ-ọrọ ti o ni ibatan pẹlu iriri ibalopọ iṣaaju (Balfour et al, ọdun 2004). Nitorinaa, gbogbo awọn ifọwọyi ibarasun ati iṣakoso lakoko awọn idanwo ikẹhin ni a ṣe ni agọ ẹyẹ ile (yago fun awọn ifojusọna asọtẹlẹ asọtẹlẹ) lati ṣe idiwọ imuṣiṣẹ-iṣeduro ifasilẹ ninu awọn ọkunrin iṣakoso ti ko ni ibatan. A pin awọn ọkunrin si awọn ẹgbẹ idanwo mẹjọ ti ko yatọ ni iwọn eyikeyi ti iṣe ibalopọ lakoko awọn akoko ibarasun meji ti o kẹhin (data ko han). Nigba idanwo ikẹhin, awọn ọkunrin ni a gba laaye lati ṣe alabaṣepọ ninu agọ ile wọn titi ti wọn fi han ejaculation (ibalopo) tabi ko gba alabaṣepọ obirin (ko si ibalopo). Gbogbo awọn ọkunrin mated ni a parẹ ni iṣẹju 60 ni atẹle ibẹrẹ ti ibarasun lati gba laaye fun itupalẹ ti ikosile Fos-ibarasun. Awọn ọkunrin gba abẹrẹ ti 4 mg/kg Meth tabi 1 milimita/kg saline (sc) (n=4 kọọkan), boya 10 (idanwo 1) tabi 15 (idanwo 2) min ṣaaju ki perfusion, fun itupalẹ phosphorylation ti oogun ti MAP kinase. Doseji ati akoko ṣaaju perfusion da lori awọn ijabọ iṣaaju (Choe et al., 2002, Choe ati Wang, ọdun 2002, Chen ati Chen, ọdun 2004, Mizoguchi et al., 2004, Ishikawa et al., 2006). Awọn ẹgbẹ iṣakoso pẹlu awọn ọkunrin ti ko ṣe alabaṣepọ, ṣugbọn gba Meth 10 (n = 7) tabi 15 (n = 5) min ṣaaju ẹbọ, tabi awọn injections saline 10 (n = 5) tabi 15 (n = 4) min ṣaaju ẹbọ. . Lẹhin irubọ, a ṣe ilana ọpọlọ fun ajẹsara ajẹsara.

Idanwo 3: Niwọn igba ti a ti lo iwọn lilo giga ti Meth ni idanwo 1 ati 2, afikun idanwo neuroanatomical ni a ṣe lati ṣe iwadii ti ihuwasi ibalopọ ati iwọn kekere ti Meth jẹ ki awọn ilana igbẹkẹle iwọn lilo ti imuṣiṣẹ nkankikan. Iwadi yii ni a ṣe ni ọna kanna gẹgẹbi awọn idanwo 1 ati 2. Sibẹsibẹ, lori idanwo ikẹhin, awọn ẹgbẹ mated ati awọn ẹgbẹ ti ko ni iyasọtọ (n = 6 kọọkan) gba 1 mg / kg Meth (sc) 15 min ṣaaju ki o to rubọ.

Idanwo 4: Lati ṣe idanwo boya imuṣiṣẹ nkankikan ti o ṣẹlẹ nipasẹ ibalopọ ati Meth jẹ pato fun Meth, idanwo yii ṣe iwadii boya awọn ilana ti o jọra ti imuṣiṣẹ nkankikan ni a le rii pẹlu psychostimulant d-amphetamine (Amph). A ṣe idanwo yii ni ọna kanna gẹgẹbi awọn idanwo 1 ati 2. Sibẹsibẹ, lori idanwo ikẹhin, awọn ọkunrin ni a ṣe abojuto boya Amph (5 mg / kg) tabi saline (1 mg / kg) (sc) 15 min ṣaaju ki o to rubọ ( n=5 kọọkan). Iṣakoso awọn ọkunrin ti ko ni iyasọtọ gba iyọ tabi Amph ni iṣẹju 15 ṣaaju irubọ. Akopọ ti awọn ẹgbẹ adanwo ti a lo ninu awọn idanwo 1–4 ti pese ni Table 1.

Table 1      

Akopọ ti awọn ẹgbẹ adanwo ti o wa ninu awọn idanwo 1–4.

Igbaradi Tita

Awọn ẹranko jẹ anesthetized pẹlu pentobarbital (270 mg/kg; ip) ati perfused transcardially pẹlu 5 milimita ti iyọ ti o tẹle 500 milimita 4% paraformaldehyde ni 0.1 M phosphate buffer (PB). A yọ awọn ọpọlọ kuro ati ti o wa titi fun 1 h ni iwọn otutu yara ni atunṣe kanna, lẹhinna immersed ni 20% sucrose ati 0.01% Sodium Azide ni 0.1 M PB ati ti o fipamọ ni 4 ° C. Awọn apakan Coronal (35 μm) ni a ge lori microtome didi (H400R, Micron, Germany), ti a gba ni jara mẹrin ti o jọra ni ojutu cryoprotectant (30% sucrose ati 30% ethylene glycol ni 0.1 M PB) ati fipamọ ni 20 ° C titi siwaju sii. processing.

Immunohistochemistry

Gbogbo awọn incubations ni a ṣe ni iwọn otutu yara pẹlu ibinujẹ onírẹlẹ. Awọn apakan lilefoofo loju omi ọfẹ ni a fọ ​​lọpọlọpọ pẹlu 0.1 M Phosphate-buffered saline (PBS) laarin awọn incubations. Awọn apakan ti wa ni idawọle ni 1% H2O2 fun awọn iṣẹju 10, lẹhinna dina ni ojutu idabobo (PBS ti o ni 0.1% bovine serum albumin ati 0.4% Triton X-100) fun wakati 1.

PERK/Fos

Tissue ti a abeabo moju pẹlu kan ehoro polyclonal antibody lodi si p42 ati p44 map kinases ERK1 ati ERK2 (perK; 1:400 ṣàdánwò 1 pupo 19; 1:4.000 ṣàdánwò 2 ati 3 pupo 21; Cell Signaling Cat # 9101;), atẹle nipa a 1 h incubations pẹlu biotinylated kẹtẹkẹtẹ egboogi-ehoro IgG (1: 500; Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA) ati avidin-horseradish peroxidase eka (ABC Gbajumo; 1: 1000; Vector Laboratories, Burlingame, CA). Lẹhinna, a ti fi awọ ara fun iṣẹju 10 pẹlu biotinylated tyramide (BT; 1: 250 ni PBS + 0.003% H).2O2; Apo Ifilọlẹ Ifihan Tyramid, Awọn sáyẹnsì Igbesi aye NEN, Boston, MA) ati fun awọn iṣẹju 30 pẹlu Alexa 488 conjugated strepavidin (1: 100; Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA). Nigbamii ti, tissu ti wa ni idawọle ni alẹ kan pẹlu antibody polyclonal ehoro kan lodi si c-Fos (1: 500; SC-52; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA), atẹle nipa abeabo 30 min pẹlu ewurẹ egboogi-ehoro Alexa 555 (1: 200; Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA). Lẹhin abawọn, awọn apakan ti fọ daradara ni 0.1 M PB, ti a gbe sori awọn ifaworanhan gilasi pẹlu 0.3% gelatin ni ddH20 ati ki o bo pẹlu ohun olomi iṣagbesori alabọde (Gelvatol) ti o ni awọn egboogi-fading oluranlowo 1,4-diazabicyclo (2,2) octane (DABCO; 50 mg / ml, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO). Awọn iṣakoso ajẹsara-ajẹsara pẹlu yiyọ kuro ti boya tabi mejeeji awọn aporo-ara akọkọ, ti o yọrisi isansa ti isamisi ni gigun gigun ti o yẹ.

Iṣiro data

Iwaṣepọ

Fun gbogbo awọn adanwo mẹrin, awọn paramita boṣewa fun iṣẹ ṣiṣe ibalopọ ni a gbasilẹ bi a ti ṣalaye loke ati ṣe itupalẹ nipa lilo itupalẹ iyatọ (ANOVA). Itupalẹ data ti ihuwasi ibalopọ lakoko ọjọ idanwo ikẹhin ṣafihan ko si awọn iyatọ pataki laarin awọn ẹgbẹ ni eyikeyi awọn aye ti iṣẹ ṣiṣe ibalopọ.

PERK/Fos Awọn iṣiro sẹẹli

Ẹyọkan ati awọn sẹẹli aami meji fun Fos ati PERK ni a ka ni awọn ipele caudal ti NAc mojuto ati awọn agbegbe ikarahun, amygdala basolateral (BLA), posterodorsal medial amygdala (MEApd), amygdala aringbungbun (CeA), aarin preoptic aarin (MPN), posteromedial ati ẹhin ibusun arin ti stria terminalis (BNSTpm ati BNSTpl), ati agbegbe cingulated iwaju (ACA), prelimbic (PL), ati infralimbic (IL) awọn agbegbe ti mPFC. A ya awọn aworan ni lilo kamẹra CCD ti o tutu (Microfire, Optronics) ti a so mọ microscope Leica (DM500B, Leica Microsystems, Wetzlar, Germany) ati sọfitiwia Neurolucida (MicroBrightfield Inc) pẹlu awọn eto kamẹra ti o wa titi fun gbogbo awọn koko-ọrọ (lilo awọn ibi-afẹde 10x). Lilo sọfitiwia neurolucida, awọn agbegbe ti itupalẹ ni asọye da lori awọn ami-ilẹ (Swanson, 1998) alailẹgbẹ fun agbegbe ọpọlọ kọọkan (wo olusin 1). Awọn agbegbe boṣewa ti itupalẹ ni a lo ni gbogbo awọn agbegbe ayafi NAC mojuto ati ikarahun. Ni awọn agbegbe ti o kẹhin, PERK ati ikosile Fos kii ṣe isokan ati pe o farahan ni awọn ilana bii alemo. Nitorinaa, gbogbo mojuto ati ikarahun ni a ṣe ilana ti o da lori awọn ami-ilẹ (ventricle ita, commisure iwaju, ati awọn erekusu ti Calleja). Awọn agbegbe ti itupalẹ ko yato laarin awọn ẹgbẹ idanwo, ati pe o jẹ 1.3 mm2 ni NAc mojuto ati ikarahun. Standard agbegbe ti onínọmbà fun awọn ti o ku agbegbe wà: 1.6 mm2 ni BLA, 2.5 ati 2.25 mm2 ni MEApd ati CeA lẹsẹsẹ, 1.0 mm2 ninu MPN, 1.25 mm2 ni BNST ati mPFC subregion, ati 3.15 mm2 ninu VTA. Awọn apakan meji ni a ka ni ilọpo meji fun agbegbe ọpọlọ kọọkan fun ẹranko, ati nọmba ti ẹyọkan ati awọn sẹẹli aami meji fun PERK ati Fos ati awọn ipin ogorun awọn sẹẹli PERK ti o ṣafihan ami Fos ni iṣiro. Fun awọn adanwo 1, 2, ati 4, awọn iwọn ẹgbẹ ni a ṣe afiwe ni lilo ọna meji ANOVA (awọn ifosiwewe: ibarasun ati oogun) ati LSD Fisher fun post hoc awọn afiwera ni ipele pataki ti 0.05. Fun adanwo 3, awọn iwọn ẹgbẹ ni a ṣe afiwe nipa lilo awọn idanwo t-ti a ko sopọ ni ipele pataki ti 0.05.

olusin 1      

Awọn yiya sikematiki ati awọn aworan ti n ṣe afihan awọn agbegbe ọpọlọ ti itupalẹ. Awọn agbegbe ti itupalẹ ti itọkasi da lori awọn ami-ilẹ alailẹgbẹ fun agbegbe ọpọlọ kọọkan, ko yatọ laarin awọn ẹgbẹ idanwo, ati pe o jẹ 1.25 mm2 ni mPFC subregion (a), 1.3 mm2 ni ...

images

Awọn aworan oni-nọmba fun olusin 3 won sile nipa lilo CCD kamẹra (DFC 340FX, Leica) so si a Leica maikirosikopu (DM500B) ati awọn ti a wole sinu Adobe Photoshop 9.0 software (Adobe Systems, San Jose, CA). Awọn aworan ko yipada ni eyikeyi ọna ayafi fun atunṣe imọlẹ.

olusin 3      

Awọn aworan aṣoju ti awọn apakan NAc ti ajẹsara fun Fos (pupa; a, d, g, j) ati PERK (alawọ ewe; b, e, h, k) ti awọn ẹranko ti ẹgbẹ idanwo kọọkan: Ko si ibalopo + Sal (a, b, c) , Ibalopo+Sal (d, e, f), Ko si ibalopo+Meth (g, h, i), ati ibalopo+Meth (j, k, l). Awọn panẹli ọtun jẹ ...

Awọn esi

Muu ṣiṣẹ Neural ti Eto Limbic nipasẹ Iwa Ibalopo ati Isakoso Meth

Idanwo 1: Onínọmbà ti ẹyọkan ati awọn sẹẹli aami meji fun Fos-induced ati Meth-induced PERK ninu awọn ọkunrin ti o gba Meth ni iṣẹju mẹwa 10 ṣaaju irubọ ti o ṣafihan Fos ti o ni ibatan si MPN, BNSTpm, NAc core ati ikarahun, BLA, VTA, ati gbogbo awọn agbegbe ti mPFC, ni ibamu pẹlu awọn iwadii iṣaaju ti n ṣe afihan ikosile Fos ibarasun ni awọn agbegbe wọnyi (Baum ati Everitt, ọdun 1992, Pfaus ati Heeb, ọdun 1997, Veening ati Coolen, ọdun 1998, Hull et al., 1999). Isakoso Meth ni iṣẹju mẹwa 10 ṣaaju ki o to rubọ PERK ti a fa ni mojuto NAc ati ikarahun, BLA, MeApd, CeA, BNSTpl, ati awọn agbegbe ti mPFC, ni ibamu pẹlu awọn ilana imuṣiṣẹ ti o fa nipasẹ awọn psychostimulants miiran (Valjent et al., Ọdun 2000, Valjent et al., Ọdun 2004, Valjent et al., Ọdun 2005).

Pẹlupẹlu, awọn ilana mẹta ti ikosile ti imuṣiṣẹ nkankikan nipasẹ ihuwasi ibalopọ ati Meth ni a ṣe akiyesi: Ni akọkọ, awọn agbegbe ọpọlọ ni a ṣe idanimọ nibiti ibalopọ ati awọn oogun ti mu ṣiṣẹ awọn eniyan ti kii ṣe agbekọja (Table 2). Ni pataki, ninu CeA, MEApd, BNSTpl, ati mPFC, awọn ilọsiwaju pataki ni awọn mejeeji ti oogun-induced perK (F(1,16)=7.39-48.8; p=0.015-<0.001) ati Fos ti o ni ibalopọ (F(1,16,) 16.53)=158.83–0.001; p<1,16) ni a ṣe akiyesi. Sibẹsibẹ, ni awọn agbegbe wọnyi ko si awọn ilosoke pataki ninu awọn neuronu aami meji ninu awọn ọkunrin ti a ṣe itọju Meth. Iyatọ kanṣoṣo ni MEApd, nibiti a ti rii ipa ti ibarasun lori awọn nọmba ti awọn sẹẹli aami meji (F(9.991)=0.006; p=XNUMX). Bibẹẹkọ, ko si ipa gbogbogbo ti itọju oogun ati isamisi meji ni awọn ẹgbẹ ti a tọju Meth ko ga ni pataki ju ninu awọn ẹgbẹ ti a tọju iyọ, nitorinaa ko fa nipasẹ oogun naa (Table 2). Ẹlẹẹkeji, awọn agbegbe ọpọlọ ni a ṣe idanimọ nibiti imuṣiṣẹ nkankikan ti jẹ ifilọlẹ nipasẹ ibarasun nikan (Table 3). Ni pataki, MPN, BNSTpm, ati VTA ni a mu ṣiṣẹ nipasẹ ibarasun nikan, ati pe o ni awọn ilọsiwaju pataki ninu Fos ti o ni ibarasun (F(1,16)=14.99-248.99; p ≤ 0.001), ṣugbọn ko si Meth-induced pERK.

Table 2      

Akopọ ti Fos-induced-mating ati Meth-induced PERK ikosile ni awọn agbegbe ọpọlọ nibiti ibalopo ati awọn oogun ṣe mu awọn eniyan ti kii ṣe agbekọja ṣiṣẹ.
Table 3      

Akopọ ti Fos-induced-mating ati Meth-induced PERK ikosile ni awọn agbegbe ọpọlọ nibiti a ti mu imuṣiṣẹ nkankikan ṣiṣẹ nipasẹ ibarasun nikan.

Nikẹhin, awọn agbegbe ọpọlọ ni a rii nibiti ibalopọ ati awọn oogun ti mu awọn eniyan agbekọja ti awọn neuronu ṣiṣẹ (olusin 2 ati Ati3) .3). Ninu NAC mojuto ati ikarahun, BLA, ati ACA, awọn ipa gbogbogbo ti ibarasun wa (F (1,16) = 7.87 – 48.43; p = 0.013-<0.001) ati itọju oogun (F (1,16) = 6.39- 52.68; p=0.022-<0.001), bakanna bi ibaraenisepo laarin awọn nkan meji wọnyi (F (1,16)=5.082-47.27; p=0.04-<0.001; ko si ibaraenisepo pataki ni ACA) lori awọn nọmba ti awọn sẹẹli ti n ṣalaye mejeeji. ibarasun-induced Fos ati Meth-induced perK. Iwadii hoc lẹhin fi han pe awọn nọmba ti awọn neurons aami meji ga ni pataki ni awọn ọkunrin ti a fi itọsi Meth ti a fiwewe si Meth-treated (p=0.027-<0.001), tabi ti a ṣe itọju iyọ si (p=0.001-<0.001) awọn ọkunrin (p=XNUMX-<XNUMX).olusin 2 ati Ati3) .3). Nigbati a ṣe afihan data bi awọn ipin ogorun ti awọn neuronu ti a mu ṣiṣẹ oogun, 39.2 ± 5.3% ninu mojuto NAc, 39.2 ± 5.8% ninu ikarahun NAc, 40.9 ± 6.3% ninu BLA, ati 50.0 ± 5.3% ti awọn neuronu ACA ti mu ṣiṣẹ nipasẹ mejeeji ibarasun ati Meth.

olusin 2      

Fos ti o ni ibalopọ ati Meth-induced perK ikosile ni NAc, BLA, ati ACA neurons 10 min ni atẹle iṣakoso ti 4 mg/kg Meth. Awọn nọmba tumọ ± sem ti Fos (a, d, g, j), PERK (b, e, h, k), ati meji (c, f, i, l) awọn sẹẹli ti a samisi ni ipilẹ NAc (a, ...

Akiyesi airotẹlẹ ni pe ihuwasi ibalopọ kan PERK ti Meth ti fa. Botilẹjẹpe Meth ṣe ifilọlẹ awọn ipele PERK ni pataki ni awọn mejeeji mated ati awọn ẹgbẹ abẹrẹ Meth ti ko ni irẹwẹsi, ninu NAc, BLA, ati ACA, isamisi PERK dinku ni pataki ninu awọn ọkunrin abẹrẹ ti Meth ti a ti mated nigbati akawe si awọn ọkunrin abẹrẹ Meth ti ko ni itara. (Olusin 2b, e, h, k; p=0.017-<0.001). Wiwa yii le ṣe atilẹyin siwaju si idawọle pe ibalopo ati awọn oogun n ṣiṣẹ lori awọn neuronu kanna, ṣugbọn o tun le jẹ itọkasi ti awọn iyipada ti o fa ibarasun ni gbigba oogun tabi iṣelọpọ agbara ti o fa awọn idahun ti iṣan ti yipada si Meth. Lati ṣe iwadii ti ihuwasi ibalopọ ba fa ilana akoko ti o yatọ ti imuṣiṣẹ oogun, awọn apakan ti NAc, BLA, ati ACA jẹ abawọn fun awọn ọkunrin ti a fi rubọ ni aaye akoko nigbamii (15 min) ni atẹle iṣakoso oogun (idanwo 2).

Idanwo 2: Onínọmbà ti ẹyọkan ati awọn sẹẹli aami meji jẹrisi awọn awari ti a ṣalaye loke pe ihuwasi ibalopọ ati ifihan atẹle si Meth iṣẹju 15 ṣaaju irubọ yorisi awọn ilọsiwaju pataki ti Fos ati peERK immunolabeling ni NAc mojuto ati ikarahun, BLA, ati ACA. Ni afikun, ikosile pataki ti Fos-induced-mating ati Meth-induced pERK ni a tun rii ni awọn agbegbe wọnyi (olusin 4; ipa ibarasun: F (1,12) = 15.93-76.62; p=0.002-<0.001; ipa oògùn: F (1,12) = 14.11-54.41; p=0.003-<0.001). Nọmba awọn neuronu meji ti o ni aami ninu awọn ọkunrin ti a fi itọsi Meth ti mated ti ga pupọ ni akawe si Meth-treated (p<0.001) tabi mated saline-treated (p<0.001) awọn ọkunrin. Nigbati a ba ṣalaye data bi awọn ipin ogorun ti awọn neuronu ti a mu ṣiṣẹ oogun, 47.2 ± 5.4% (NAC mojuto), 42.7 ± 7.6% (ikarahun NAc), 36.7 ± 3.7% (BLA), ati 59.5 ± 5.1% (ACA) ti awọn iṣan ti mu ṣiṣẹ. nipa ibarasun won tun mu ṣiṣẹ nipa Meth. Pẹlupẹlu, PERK ti o fa oogun ko ṣe iyatọ laarin awọn ẹranko ti a ti so ati ti ko ni ibatan (Olusin 4b, e, h, k), ni gbogbo awọn agbegbe ayafi fun ACA (p<0.001). Awọn data wọnyi tọka pe ihuwasi ibalopọ nitootọ fa iyipada ti ilana igba diẹ ti ifakalẹ PERK nipasẹ Meth.

olusin 4      

Fos ti o ni ibalopọ ati Meth-induced perK ikosile ni NAc, BLA, ati ACA neurons 15 min ni atẹle iṣakoso ti 4 mg/kg Meth. Awọn nọmba tumọ ± sem ti Fos (a, d, g, j), PERK (b, e, h, k), ati meji (c, f, i, l) awọn sẹẹli ti a samisi ni ipilẹ NAc (a, ...

Imuṣiṣẹsẹhin nkankikan ni atẹle ihuwasi Ibalopo ati 1 mg/kg Meth

Nitorinaa awọn abajade ti o han pe ihuwasi ibalopọ ati 4 mg/kg Meth mu awọn eniyan agbekọja ṣiṣẹ ti awọn neuronu ni ipilẹ NAc ati ikarahun, BLA, ati ACA. To ṣe iwadii ipa ti iwọn lilo oogun lori agbekọja yii ni imuṣiṣẹ, awọn ilana imuṣiṣẹ nkankikan ni a tun ṣe iwadi nipa lilo iwọn kekere ti Meth. NAC mojuto ati ikarahun, BLA, ati ACA ni a ṣe atupale fun imuṣiṣẹ nipasẹ ibalopo ati Meth. Lootọ, ihuwasi ibalopọ ati ifihan atẹle si Meth yorisi awọn ilọsiwaju pataki ti Fos ati PERK immunolabeling ni ipilẹ NAc ati awọn agbegbe ikarahun, BLA, ati awọn neuronu ni agbegbe ACA ti mPFC (olusin 5). O yanilenu, iwọn lilo kekere ti Meth yorisi awọn nọmba ti o jọra ti PERK aami neurons bi a ti fa nipasẹ 4 mg/kg Meth ni awọn agbegbe ọpọlọ mẹrin ti a ṣe atupale. Ni pataki julọ, mojuto NAc ati ikarahun, BLA, ati ACA ṣe afihan awọn ilọsiwaju pataki ni nọmba awọn sẹẹli aami meji (Olusin 5c, f, i, l) ti a fiwera si awọn ọkunrin abẹrẹ ti Meth ti ko ni irẹpọ (p=0.003-<0.001). Nigbati a ba ṣalaye data bi awọn ipin ogorun ti awọn neuronu ti a mu ṣiṣẹ oogun, 21.1 ± 0.9% ati 20.4 ± 1.8% ninu NAc mojuto ati ikarahun ni atele, 41.9 ± 3.9% ninu BLA, ati 49.8 ± 0.8% ti ACA neurons ti mu ṣiṣẹ nipasẹ ibalopo. ati Meth.

olusin 5      

Fos ti o ni ibalopọ ati Meth-induced perK ikosile ni NAc, BLA, ati ACA neurons 15 min ni atẹle iṣakoso ti 1 mg/kg Meth. Awọn nọmba tumọ ± sem ti Fos (a, d, g, j), PERK (b, e, h, k), ati meji (c, f, i, l) awọn sẹẹli ti a samisi ni ipilẹ NAc (a, ...

Imuṣiṣẹ ti iṣan ni atẹle ihuwasi ibalopo ati iṣakoso ti d-Amphetamine

Lati ṣe idanwo boya awọn abajade ti o wa loke jẹ pato fun Meth, idanwo afikun ni a ṣe lati ṣe iwadi ibarasun- ati imuṣiṣẹ nkankikan ti Amph. Onínọmbà ti ẹyọkan ati awọn sẹẹli aami meji fun PERK ati Fos fihan pe ihuwasi ibalopọ ati ifihan atẹle si Amph yorisi awọn alekun pataki ti Fos ati peERK immunolabeling ni ipilẹ NAc ati ikarahun ati BLA (olusin 6; ipa ibarasun: F (1,15) = 7.38-69.71; p=0.016-<0.001; ipa oògùn: F (1,15) = 4.70-46.01; p=0.047-<0.001). Pẹlupẹlu, awọn nọmba ti awọn neurons aami meji ni o ga julọ ni mated Amph-treated akawe si Amph-treated (p=0.009-<0.001), tabi mated saline-treated (p=0.015-<0.001) awọn ọkunrin (p=XNUMX-<XNUMX).olusin 6c, f, i). Nigbati a ba ṣafihan data bi awọn ipin-ogorun ti awọn neuronu ti a mu ṣiṣẹ oogun, 25.7 ± 2.8% ati 18.0 ± 3.2% ninu mojuto NAc ati ikarahun ni atele, ati 31.4 ± 2.0% ti awọn iṣan BLA ti mu ṣiṣẹ nipasẹ ibarasun mejeeji ati Amph. Ẹkun ACA ti mPFC ṣe afihan awọn ipele pataki ti awọn Fos ti o fa ibarasun (olusin 6j; F (1,15)=168.51; p<0.001). Sibẹsibẹ, ko dabi Meth, Amph ko ja si awọn ilọsiwaju pataki ni awọn ipele perk ti oogun ni ACA (olusin 6k) tabi awọn nọmba ti awọn neuronu aami meji ni ACA (olusin 6l) nigba ti a ba fiwewe si mejeeji mated ati awọn ọkunrin ti a fi iyọ ti ko ni itọsi.

olusin 6      

Fos ti o ni ibalopọ-ibalopo ati ikosile PERK ti Amph-induced ni NAc, BLA, ati ACA neurons 15 min ni atẹle iṣakoso ti 5 mg/kg Amph. Awọn nọmba tumọ ± sem ti Fos (a, d, g, j), PERK (b, e, h, k), ati meji (c, f, i, l) awọn sẹẹli ti a samisi ni ipilẹ NAc (a, ...

AWỌN OHUN

Iwadi lọwọlọwọ ṣe afihan ni ipele cellular kan ni lqkan laarin imuṣiṣẹ nkankikan nipasẹ ihuwasi ibalopọ ti ara ẹni ati psychostimulant Meth. Nitorinaa, data wọnyi fihan pe kii ṣe awọn oogun ṣe nikan ni awọn agbegbe ọpọlọ kanna ti o ṣe ilana ere ẹda, ṣugbọn ni otitọ, awọn oogun mu awọn sẹẹli kanna ṣiṣẹ ninu ilana ti ere ẹda. Ni pataki, o han nibi pe ihuwasi ibalopọ ati Meth ṣiṣẹpọ-ṣiṣẹpọ awọn olugbe ti awọn neuronu ni NAC mojuto ati ikarahun, BLA, ati agbegbe ACA ti mPFC, idamo awọn aaye ti o pọju nibiti Meth le ni ipa ihuwasi ibalopo.

Wiwa lọwọlọwọ pe ihuwasi ibalopọ ati iṣakoso ti Meth mu awọn eniyan agbekọja ṣiṣẹ ti awọn neuronu ni NAc, BLA, ati ACA ni idakeji si awọn awari lati awọn iwadii miiran ti n fihan pe awọn olugbe oriṣiriṣi ti awọn neurons NAc ṣe koodu oogun ati ẹsan ẹda.

Ni pataki, awọn ijinlẹ elekitirojiki ti o ṣe afiwe imuṣiṣẹ nkankikan lakoko iṣakoso ara ẹni ti awọn ere adayeba (ounjẹ ati omi) ati kokeni iṣọn-ẹjẹ ti fihan pe iṣakoso ara ẹni kokeni mu ṣiṣẹ iyatọ kan, olugbe ti kii ṣe agbekọja ti awọn neuron ti kii ṣe idahun ni gbogbogbo lakoko ti oṣiṣẹ n dahun fun omi. ati imudara ounje (92%). Nikan 8% ti awọn neuronu ikojọpọ ṣe afihan imuṣiṣẹ nipasẹ mejeeji kokeni ati ẹsan adayeba (Carelli et al., 2000).

Ni ifiwera, pupọ julọ (65%) ti sẹẹli ninu NAc ṣe afihan imuṣiṣẹ nipasẹ awọn ere ẹda oriṣiriṣi (ounjẹ ati omi), paapaa ti oluranlọwọ kan ba jẹ itẹlọrun diẹ sii (sucrose) (Roop et al., 2002).

Awọn ifosiwewe pupọ le ti ṣe alabapin si aiṣedeede pẹlu awọn abajade lọwọlọwọ. Ni akọkọ, awọn ọna imọ-ẹrọ oriṣiriṣi ni a lo lati ṣe iwadii iṣẹ ṣiṣe ti ara. Iwadi lọwọlọwọ lo ọna neuroanatomical fun wiwa ti imuṣiṣẹ nkankikan nigbakan nipasẹ awọn iyanju meji ti o yatọ ni lilo imunocytochemisty fluorescencent meji fun Fos ati PERK, gbigba fun iwadii imuṣiṣẹ sẹẹli kan lori awọn aaye nla ti awọn agbegbe ọpọlọ. Ni ifiwera, awọn ijinlẹ nipasẹ Carelli ati awọn alabaṣiṣẹpọ lo awọn gbigbasilẹ elekitirojioloji ti o ni ihamọ si NAc ti awọn ẹranko ihuwasi lati koju boya iṣakoso ara ẹni ti awọn oogun ilokulo mu ṣiṣẹ iyipo iṣan ara kanna ti awọn ere adayeba lo.

Keji, iwadi lọwọlọwọ ṣe iwadii ẹsan ẹda ti o yatọ ie ihuwasi ibalopọ ni akawe si awọn iwadii iṣaaju, eyiti o lo ounjẹ ati omi ni awọn eku ihamọ. (Carelli, 2000). Ounjẹ ati omi le ni iye ere ti o kere ju ibarasun lọ. Iwa ibalopọ jẹ ere pupọ ati awọn eku ni imurasilẹ ṣe agbekalẹ CPP si iṣakojọpọ (Agmo ati Berenfeld, 1990, Martinez ati Paredes, 2001, Tenk, ọdun 2008). Botilẹjẹpe, awọn eku ihamọ ounjẹ jẹ fọọmu CPP fun omi (Agmo et al., 1993, Perks ati Clifton, ọdun 1997) ati ounjẹ (Perks ati Clifton, ọdun 1997), diet awọn eku ti ko ni ihamọ ni pataki lati jẹ ki o ṣe agbekalẹ CPP fun awọn ounjẹ aladun diẹ sii (Jarosz ati al., 2006, Jarosz ati al., 2007).

Ẹkẹta, awọn ẹkọ wa pẹlu oriṣiriṣi awọn oogun ilokulo ni akawe si awọn iwadii iṣaaju, lilo methamphetamine ati amphetamine dipo kokeni.. Awọn abajade ti o wa lọwọlọwọ ṣe afihan pe Meth pataki, ati si iwọn ti o kere ju amphetamine, yorisi imuṣiṣẹ ti awọn neuronu tun mu ṣiṣẹ nipasẹ ihuwasi ibalopọ. Iriri oogun le tun ṣe ipa kan ninu awọn awari wa. Awọn ijinlẹ lọwọlọwọ lo awọn ẹranko ti o ni iriri ibalopọ, ṣugbọn ailabawọn oogun. Ni idakeji, awọn imọ-ẹrọ imọ-ẹrọ ti Carelli ati awọn alabaṣiṣẹpọ lo awọn ẹranko "ti o ni ikẹkọ daradara" ti o gba awọn ifihan gbangba si kokeni.

Nitorinaa, o ṣee ṣe pe imuṣiṣẹ ti Meth-induced ti awọn neuronu ti a mu ṣiṣẹ nipasẹ ihuwasi ibalopọ ti yipada ni awọn eku ti o ni iriri oogun. Bibẹẹkọ, awọn iwadii alakoko lati inu laabu wa daba pe iriri oogun ko ṣeeṣe lati jẹ ifosiwewe pataki bi ihuwasi ibalopọ ati itọju Meth ninu awọn ọkunrin ti a ṣe itọju onibaje pẹlu Meth ti n ṣiṣẹ papọ awọn ipin-ọgọrun iru awọn neuron ti oogun bi a ti royin ninu iwadi lọwọlọwọ. (20.3 ± 2.5% ni NAc mojuto ati 27.8 ± 1.3% ni NAc ikarahun; Frohmader ati Coolen, awọn akiyesi ti a ko tẹjade).

Nikẹhin, iwadii lọwọlọwọ ṣe iwadii iṣe “taara” ti awọn oogun lilo iṣakoso palolo. Nitorinaa, itupalẹ lọwọlọwọ ko ṣe afihan alaye nipa awọn iyika nkankikan ti o kopa ninu wiwa oogun tabi awọn ifọkansi ti o ni ibatan si ere oogun, ṣugbọn kuku ṣafihan iṣẹ ṣiṣe aifọkanbalẹ ti o fa nipasẹ iṣe elegbogi ti oogun naa.. Ninu awọn ẹkọ elero-ara ti tẹlẹ, iṣẹ ṣiṣe neural NAc ti o waye laarin awọn iṣẹju-aaya ti awọn idahun ti a fikun kii ṣe abajade ti iṣe elegbogi ti kokeni, ṣugbọn o dale pupọ si awọn ifosiwewe associative laarin ilana iṣakoso ti ara ẹni (Carelli, 2000, Carelli, 2002). Ni pataki, iṣẹ ṣiṣe neural NAc ni ipa nipasẹ awọn igbejade olominira idahun ti awọn itara ti o ni nkan ṣe pẹlu ifijiṣẹ kokeni iṣọn-ẹjẹ bi daradara nipasẹ awọn airotẹlẹ ohun elo (ie, titẹ lefa) ti o wa ninu apẹrẹ ihuwasi yii (Carelli, 2000, Carelli ati Ijames, 2001, Carelli, 2002, Carelli ati Wightman, ọdun 2004). Ni akojọpọ, awọn awari wa ti imuṣiṣẹpọ nipasẹ ẹda adayeba ati ẹsan oogun le jẹ pato fun imuṣiṣẹ nipasẹ ihuwasi ibalopọ ati iṣakoso passively Meth ati Amph.

Meth ati ibalopọ ṣiṣẹ awọn olugbe agbekọja ti awọn neuronu ni ipilẹ NAc ati ikarahun ni ọna ti o gbẹkẹle iwọn lilo. Awọn neurons ti a mu ṣiṣẹ ni NAc le ṣe agbero awọn ipa agbara ti Meth lori iwuri ati awọn ohun-ini ere ti ihuwasi ibalopọ bi awọn ọgbẹ ti NAc ṣe ba ihuwasi ibalopọ jẹ (Liu et al., 1998, Kippin et al., 2004). Ni afikun, awọn neuron wọnyi jẹ aaye ti o ni agbara fun awọn ipa oogun ti o gbẹkẹle iwọn lilo lori ibarasun, nitori iwọn lilo Meth kekere (1 mg / kg) dinku nọmba awọn sẹẹli aami meji nipasẹ 50% ni akawe si iwọn lilo giga ti Meth (4 mg / kg). Botilẹjẹpe iwadi yii ko ṣe idanimọ phenotype kemikali ti awọn neurons ti o ṣiṣẹ pọ, awọn iwadii iṣaaju ti fihan pe PERK ti oogun ati ikosile Fos ni NAc da lori mejeeji dopamine (DA) ati awọn olugba glutamate (Valjent et al., Ọdun 2000, Ferguson et al., 2003, Valjent et al., Ọdun 2005, Sun et al., 2008). Botilẹjẹpe ko ṣe afihan ti imuṣiṣẹ nkankikan-ibarasun ni NAc dale lori awọn olugba wọnyi, eyi ti ṣe afihan lori awọn agbegbe ọpọlọ miiran, ni pataki ni agbegbe preoptic aarin.Lumley ati Hull, 1999, Dominguez ati al., Ọdun 2007). Thus, Meth le ṣiṣẹ lori awọn neuronu tun mu ṣiṣẹ lakoko ihuwasi ibalopọ nipasẹ imuṣiṣẹ ti dopamine ati awọn olugba glutamate. Ipa ti NAc glutamate ni ihuwasi ibalopo ko han lọwọlọwọ, ṣugbọn o ti fi idi rẹ mulẹ pe DA ṣe ipa pataki ninu iwuri fun ihuwasi ibalopọ (Hull et al., 2002, Hull et al., 2004, Pfaus, ọdun 2009). Awọn ijinlẹ Microdialysis ṣe ijabọ awọn ilọsiwaju ni NAc DA efflux lakoko igbadun ati awọn ipele ijẹẹmu ti ihuwasi ibalopọ ọkunrin (Fiorino ati Phillips, 1999a, Lorrain et al., 1999) ati mesolimbic DA efflux ti ni ibamu si irọrun ti ibẹrẹ ati itọju ihuwasi ibalopo eku (Pfaus ati Everitt, 1995). Pẹlupẹlu, awọn ijinlẹ ifọwọyi DA fihan awọn antagonists DA ni NAc ṣe idiwọ ihuwasi ibalopọ, lakoko ti awọn agonists dẹrọ ibẹrẹ ti ihuwasi ibalopor (Everitt et al., 1989, Pfaus ati Phillips, 1989). Nitorinaa, Meth le ni ipa lori iwuri fun ihuwasi ibalopọ nipasẹ imuṣiṣẹ ti awọn olugba DA.

Ni idakeji si NAc, nọmba awọn sẹẹli ti o ni aami meji ni BLA ati ACA wa ni aiyipada ko yipada laibikita iwọn lilo Meth. BLA ṣe pataki fun ikẹkọ ibaraenisepo ọtọtọ ati pe o ni ipa pupọ ninu imudara ilodisi ati igbelewọn ere lakoko idahun ohun elo (Everitt et al., 1999, Kadinali et al., 2002, Wo, 2002). Awọn eku ọgbẹ BLA ṣe afihan titẹ lefa ti o dinku fun awọn iyanju ilodi ti o so pọ pẹlu ounjẹ (Everitt et al., 1989) tabi imuduro ibalopo (Everitt et al., 1989, Everitt, 1990). Ni idakeji, ifọwọyi yii ko ni ipa ni ipele ijẹẹmu ti ifunni ati ihuwasi ibalopo (Kadinali et al., 2002). BLA naa tun ṣe ipa pataki ninu iranti ti awọn iyanju ilodisi ti o ni nkan ṣe pẹlu awọn iwuri oogun (Grace ati Rosenkranz, 2002, Laviolette ati Grace, ọdun 2006). Awọn egbo tabi awọn aiṣiṣẹ elegbogi ti BLA ṣe idiwọ ohun-ini naa (Whitelaw ati al., 1996) ati ikosile (Grimm ati Wo, 2000) imupadabọ kokeni ti o ni ilodi si, lakoko ti ko kan ilana iṣakoso oogun. Síwájú sí i, Amph fi taara sinu awọn abajade BLA ni imupadabọ oogun ti o ni agbara ni iwaju awọn ifẹnukonu ti o ni majemu. (Wo et al., 2003). Nitorinaa, o ṣee ṣe pe gbigbejade DA ti o ni ilọsiwaju psychostimulant ni awọn abajade BLA ni salience ẹdun ti o lagbara ati wiwa (Ledford et al., 2003) ti ere ibalopọ, nitorinaa ṣe idasi si awakọ ibalopo ti imudara ati ifẹ ti o royin nipasẹ awọn oluṣebi Meth (Semple et al., 2002, Alawọ ewe ati Halkitis, ọdun 2006).

Ninu ACA, imuṣiṣẹ nkankikan ti awọn neuronu ti o ṣiṣẹ-ibalopo jẹ ominira iwọn lilo ati pato fun Meth, bi a ko ṣe akiyesi pẹlu Amph. Botilẹjẹpe Meth ati Amph ni iru igbekale ati awọn ohun-ini elegbogi, Meth jẹ psychostimulant ti o lagbara diẹ sii ju Amph pẹlu awọn ipa pipẹ to gun (NIDA, 2006). Awọn ẹkọ nipasẹ Goodwin et al. fihan pe Meth n ṣe ipilẹṣẹ DA efflux nla ati ṣe idiwọ imukuro ti agbegbe ti a lo DA ni imunadoko ni eku NAc ju Amph. Awọn abuda wọnyi le ṣe alabapin si awọn ohun-ini afẹsodi ti Meth ni akawe si Amph (Goodwin ati al., 2009) ati boya awọn iyatọ imuṣiṣẹ nkankikan ti a ṣe akiyesi laarin awọn oogun mejeeji. Bibẹẹkọ, ko ṣe afihan boya awọn ilana oriṣiriṣi ti awọn abajade jẹ nitori awọn iyatọ ipa laarin awọn oogun tabi awọn ọran agbara ti o ni ibatan si awọn iwọn lilo ti o ṣiṣẹ ati pe a nilo iwadii siwaju.

Iṣiṣẹpọ nipasẹ Meth ati ibalopọ ko ṣe akiyesi ni awọn agbegbe miiran ti mPFC (IL ati PL). Ninu eku naa, ACA ti ṣe iwadi lọpọlọpọ nipa lilo awọn iṣẹ ṣiṣe ti o ni itara, ṣe atilẹyin ipa kan ninu awọn ẹgbẹ iwuri-agbara (Everitt et al., 1999, Wo, 2002, Kadinali et al., 2003). Ẹri pupọ wa pe mPFC ṣe alabapin ninu ifẹkufẹ oogun ati ipadasẹhin si wiwa oogun ati ihuwasi gbigbe oogun ninu eniyan ati awọn eku mejeeji. (Grant et al., 1996, Ọmọbinrin et al., 1999, Awọn Capriles et al., 2003, McLaughlin ati Wo, 2003, Shaham et al., 2003, Kalivas ati Volkow, 2005). INi laini pẹlu eyi, o ti daba pe aiṣedeede mPFC ti o ṣẹlẹ nipasẹ ifihan leralera si awọn oogun ilokulo le jẹ iduro fun idinku iṣakoso itusilẹ ati ihuwasi itọsọna oogun bi a ti rii ni ọpọlọpọ awọn afẹsodi. (Jentsch ati Taylor, 1999). Awọn data aipẹ lati ile-iyẹwu wa ṣe afihan pe awọn ọgbẹ mPFC ja si wiwa siwaju ihuwasi ibalopo nigbati eyi ni nkan ṣe pẹlu iyanju aforiji. (Davis et al., 2003). Paapaa botilẹjẹpe iwadi yii ko ṣe iwadii ACA, o ṣe atilẹyin idawọle pe mPFC (ati ACA ni pataki) ṣe agbedemeji awọn ipa ti Meth lori isonu ti iṣakoso idinamọ lori ihuwasi ibalopọ bi a ti royin nipasẹ awọn aṣebiakọ Meth (Salo et al., 2007).

Ni ipari, papọ awọn ijinlẹ wọnyi ṣe agbekalẹ igbesẹ akọkọ to ṣe pataki si oye ti o dara julọ ti bii awọn oogun ilokulo ṣe n ṣiṣẹ lori awọn ipa ọna nkankikan ti o ṣe agbedemeji awọn ere adayeba deede. Pẹlupẹlu, awọn awari wọnyi ṣapejuwe pe ni idakeji si igbagbọ lọwọlọwọ pe awọn oogun ilokulo ko mu awọn sẹẹli kanna ṣiṣẹ ni eto mesolimbic bi ẹsan ti ara, Meth, ati si iwọn ti o kere ju Amph, mu awọn sẹẹli kanna ṣiṣẹ bi ihuwasi ibalopọ. Lọ́wọ́lọ́wọ́, àwọn olùgbé ìsokọ́ra tí ń ṣiṣẹ́ pọ̀ lè ní ipa wíwá ẹ̀bùn àdánidá lẹ́yìn ìfihàn oògùn. Lakotan, awọn abajade iwadi yii le ṣe alabapin pataki si oye wa ti ipilẹ ti afẹsodi ni gbogbogbo. Awọn afiwera ti awọn ibajọra ati awọn iyatọ, ati awọn iyipada daradara ni imuṣiṣẹ neural ti eto mesolimbic ti o waye nipasẹ ihuwasi ibalopọ dipo awọn oogun ilokulo le ja si oye ti o dara julọ ti ilokulo nkan ati awọn iyipada ti o somọ ni ẹsan ẹda.

Acknowledgments

Iwadi yii ni atilẹyin nipasẹ awọn ifunni lati Awọn ile-iṣẹ Ilera ti Orilẹ-ede R01 DA014591 ati Awọn ile-iṣẹ Kanada ti Iwadi Ilera RN 014705 si LMC.

OBIRIN

  • ABC
  • avidin-biotin-horseradish peroxidase eka
  • ACA
  • agbegbe cingulate iwaju
  • Amph
  • d-amphetamini
  • BLA
  • amygdala basolateral
  • BNSTpl
  • ẹhin ibusun arin ti stria terminalis
  • BNSTpm
  • posteromedial ibusun arin ti stria terminalis
  • BT
  • biotinylated tyramide
  • CeA
  • amygdala aarin
  • CPP
  • ipo ayọkẹlẹ ti o ni ipolowo
  • E
  • ejaculation
  • EL
  • ejaculation lairi
  • IF
  • agbegbe infralimbic
  • IL
  • intromission lairi
  • IM
  • intromission
  • M
  • òke
  • MAP Kinase
  • protein kinase ti n ṣiṣẹ mitogen
  • MEAPd
  • posterodorsal aarin amygdala
  • Meth
  • methamphetamine
  • ML
  • lairi òke
  • mPFC
  • agbedemeji iwaju ile-iṣẹ
  • MPN
  • aarin preoptic arin
  • NAC
  • iparun Accumbens
  • PB
  • ifisi fosifeti
  • PBS
  • fosifeti buffered iyo
  • PEI
  • post ejaculatory aarin
  • PERK
  • phosphorylated MAP Kinase
  • PL
  • agbegbe prelimbic
  • VTA
  • agbegbe agbegbe ti o ni ihamọ

Awọn akọsilẹ

AlAIgBA ti Olukede: Eyi jẹ faili PDF kan ti iwe afọwọkọ ti a ko ni ti a ti gba fun atejade. Gẹgẹbi iṣẹ kan si onibara wa a n pese irufẹ akọkọ ti iwe afọwọkọ naa. Iwe afọwọkọ naa yoo di ifarada, sisọtọ, ati atunyẹwo idiyele ti o njẹri ṣaaju ki o to wa ni akosile ti o gbẹkẹhin. Jọwọ ṣe akiyesi pe nigba aṣiṣe awọn ilana aṣiṣe ilana le ṣawari eyi ti o le ni ipa lori akoonu naa, ati gbogbo awọn iwe aṣẹ ti o wa labẹ akosile naa ni.

jo

  1. Agmo A. Iwa ibalopo eku akọ. Brain Res Brain Res Protoc. Ọdun 1997;1:203–209. [PubMed]
  2. Agmo A, Berenfeld R. Awọn ohun-ini atunṣe ti ejaculation ninu ekukunrin: ipa ti opioids ati dopamine. Neurosia Behav. 1990; 104: 177-182. [PubMed]
  3. Agmo A, Federman I, Navarro V, Padua M, Velazquez G. Ẹsan ati imuduro ti a ṣe nipasẹ omi mimu: Ipa ti opioids ati awọn subtypes olugba dopamine. Pharmacol Biochem Behav. Ọdun 1993;46PubMed]
  4. Balfour ME, Yu L, Coolen LM. Iwa ibaraẹnisọrọ ati awọn idaniloju ayika awọn ibaraẹnisọrọ mu awọn ọna mesolimbic ṣiṣẹ ni awọn eku akọ. Neuropsychopharmacology. 2004; 29: 718-730. [PubMed]
  5. Baum MJ, Everitt BJ. Alekun ikosile ti c-fos ni agbegbe agbedemeji preoptic lẹhin ibarasun ninu awọn eku akọ: Ipa ti awọn igbewọle afferent lati aarin amygdala aarin ati aarin ọpọlọ aarin. Imọ-ara Neuros. Ọdun 1992;50:627–646. [PubMed]
  6. Capriles N, Rodaros D, Sorge RE, Stewart J. Ipa kan fun kotesi prefrontal ninu aapọn- ati imupadabọ kokeni ti kokeni ti n wa awọn eku. Psychopharmacology (Berl) 2003; 168: 66–74. [PubMed]
  7. Cardinal RN, Parkinson JA, Hall J, Everitt BJ. Imọlara ati iwuri: ipa ti amygdala, ventral striatum, ati kotesi prefrontal. Neuroscience & Biobehavioral Reviews. Ọdun 2002;26:321–352. [PubMed]
  8. Cardinal RN, Parkinson JA, Marbini HD, Toner AJ, Bussey TJ, Robbins TW, Everitt BJ. Ipa ti kotesi cingulate iwaju ni iṣakoso lori ihuwasi nipasẹ awọn ohun iwuri Pavlovian ninu awọn eku. Imọ Ẹkọ-ara ihuwasi. Ọdun 2003;117:566–587. [PubMed]
  9. Carelli RM. Muu ṣiṣẹ ti ibọn sẹẹli accumbens nipasẹ awọn iyanju ti o ni nkan ṣe pẹlu ifijiṣẹ kokeni lakoko iṣakoso ara ẹni. Synapse. Ọdun 2000;35:238–242. [PubMed]
  10. Carelli RM. Nucleus accumbens cell tita ibọn lakoko awọn ihuwasi itọsọna ibi-afẹde fun imudara ‘adayeba’. Ẹkọ-ara & Ihuwasi. Ọdun 2002;76:379–387. [PubMed]
  11. Carelli RM, Ijames SG. Imuṣiṣẹpọ yiyan ti awọn iṣan accumbens nipasẹ awọn iwuri ti o ni nkan ṣe pẹlu omi / kokeni ọpọ iṣeto. Iwadi Ọpọlọ. Ọdun 2001;907:156–161. [PubMed]
  12. Carelli RM, Ijames SG, Crumling AJ. Ti ẹri pe awọn iyika eegun ọtọtọ ni eekanna awọn eekanna oninurere laarin awọ-ẹjẹ “oju-aye” (omi ati ounjẹ). J Neurosci. 2000; 20: 4255 – 4266. [PubMed]
  13. Carelli RM, Wightman RM. Microcircuitry iṣẹ-ṣiṣe ninu awọn ikojọpọ ti o wa labẹ afẹsodi oogun: awọn oye lati ami ifihan akoko gidi lakoko ihuwasi. Ero lọwọlọwọ ni Neurobiology. Ọdun 2004;14:763–768. [PubMed]
  14. Carelli RM, Wondolowski J. Yiyan ti kokeni dipo awọn ere adayeba nipasẹ awọn neurons accumbens ko ni ibatan si ifihan oogun onibaje. J Neurosci. Ọdun 2003;23:11214–11223. [PubMed]
  15. Chang JY, Zhang L, Janak PH, Woodward DJ. Awọn idahun Neuronal ni kotesi iwaju iwaju ati accumbs nucleus lakoko iṣakoso ara-ẹni heroin ni awọn eku gbigbe larọwọto. Ọpọlọ Res. Ọdun 1997;754:12–20. [PubMed]
  16. Chen BT, Bowers MS, Martin M, Hopf FW, Guillory AM, Carelli RM, Chou JK, Bonci A. Kocaine ṣugbọn kii ṣe Ẹsan Adayeba Isakoso Ara tabi Idapo Kokeni Palolo Ṣe agbejade LTP titọ ni VTA. Neuron. Ọdun 2008;59:288–297. [PMC free article] [PubMed]
  17. Chen PC, Chen JC. Iṣẹ ṣiṣe Cdk5 Imudara ati p35 Iyipo ni Ventral Striatum ti Aṣeyọri ati Onibaje Methamphetamine-Toju Eku. Neuropsychopharmacology. Ọdun 2004;30:538–549. [PubMed]
  18. Ọmọdebinrin Ọmọbinrin AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP. Ṣiṣẹ limbic lakoko ifẹkufẹ kue-indu. Am J Awoasinwin. 1999; 156: 11 – 18. [PMC free article] [PubMed]
  19. Choe ES, Chung KT, Mao L, Wang JQ. Amphetamine mu phosphorylation ti extracellular ifihan agbara-ofin kinase ati transcription ifosiwewe ni eku striatum nipasẹ ẹgbẹ I metabotropic glutamate awọn olugba. Neuropsychopharmacology. Ọdun 2002;27:565–575. [PubMed]
  20. Choe ES, Wang JQ. CaMKII ṣe ilana amphetamine-induced ERK1/2 phosphorylation ni awọn neuronu striatal. Iroyin Neuro. Ọdun 2002;13:1013–1016. [PubMed]
  21. Davis JF, Loos M, Coolen LM. Awujọ fun Neuroendocrinology ihuwasi. Vol. 44. Cincinnati, Ohio: Awọn homonu ati ihuwasi; 2003. Awọn egbo ti agbedemeji prefrontal kotesi ko ni idamu ihuwasi ibalopo ninu awọn eku ọkunrin; p. 45.
  22. Di Chiara G, Imperato A. Awọn egbogi ti a lo nipa ti eniyan ni ayanmọ pọ si awọn ifọkansi dopamine synaptic ninu eto mesolimbic ti awọn eku gbigbe larọwọto. Proc Natl Acad Sci US A. 1988; 85: 5274-5278. [PMC free article] [PubMed]
  23. Dominguez JM, Balfour ME, Lee HS, Brown HJ, Davis BA, Coolen LM. Mating mu awọn olugba NMDA ṣiṣẹ ni agbegbe preoptic aarin ti awọn eku akọ. Imọ Ẹkọ-ara ihuwasi. Ọdun 2007;121:1023–1031. [PubMed]
  24. Elifson KW, Klein H, Sterk CE. Awọn asọtẹlẹ ti gbigbe eewu ibalopo laarin awọn olumulo oogun tuntun. Akosile ti ibalopo iwadi. Ọdun 2006;43:318–327. [PubMed]
  25. Ellkashef A, Vocci F, Hanson G, White J, Wickes W, Tiihonen J. Pharmacotherapy ti Methamphetamine Afẹsodi: imudojuiwọn. Nkan Abuse. Ọdun 2008;29:31–49. [PMC free article] [PubMed]
  26. Everitt BJ. Iwuri ibalopọ: ohun ti iṣan ati igbekale ihuwasi ti awọn ọna ṣiṣe ti o wa labẹ ifẹ ati awọn idahun afọwọkọ ti awọn eku ọkunrin. Neurosci Biobehav Ìṣí 1990; 14: 217-232. [PubMed]
  27. Everitt BJ, Cador M, Robbins TW. Awọn ibaraenisepo laarin amygdala ati ventral striatum ni awọn ẹgbẹ ẹsan-idari: Awọn ẹkọ nipa lilo iṣeto aṣẹ-keji ti imuduro ibalopo. Imọ-ara Neuros. Ọdun 1989;30:63–75. [PubMed]
  28. Everitt BJ, Fray P, Kostarczyk E, Taylor S, Stacey P. Awọn ẹkọ nipa ihuwasi ohun elo pẹlu imuduro ibalopo ninu awọn eku ọkunrin (Rattus norvegicus): I. Iṣakoso nipasẹ awọn iyanju wiwo kukuru ti a so pọ pẹlu obinrin ti o gba. J Comp Psychol. Ọdun 1987;101:395–406. [PubMed]
  29. Everitt BJ, Pakinsini JA, Olmstead MC, Arroyo M, Robledo P, Robbins TW. Awọn ilana Ibaṣepọ ni Afẹsodi ati Ẹsan Ipa ti Amygdala-Ventral Striatal Subsystems. Awọn itan-akọọlẹ ti Ile-ẹkọ giga ti Imọ-jinlẹ New York. 1999;877:412–438. [PubMed]
  30. Everitt BJ, Stacey P. Awọn ẹkọ ti ihuwasi ohun elo pẹlu imuduro ibalopo ninu awọn eku akọ (Rattus norvegicus): II. Awọn ipa ti awọn egbo agbegbe preoptic, castration, ati testosterone. J Comp Psychol. Ọdun 1987;101:407–419. [PubMed]
  31. Feltenstein MW, Wo RE. Neurocircuitry ti afẹsodi: Akopọ. Br J Pharmacol. Ọdun 2008;154:261–274. [PMC free article] [PubMed]
  32. Ferguson SM, Norton CS, Watson SJ, Akil H, Robinson TE. Amphetamine-evoked c-fos mRNA ikosile ni caudate-putamen: awọn ipa ti DA ati awọn antagonists olugba NMDA yatọ gẹgẹbi iṣẹ ti neuronal phenotype ati ayika ayika. Iwe akosile ti Neurochemistry. Ọdun 2003;86:33–44. [PubMed]
  33. Fiorino DF, Coury A, Phillips AG. Awọn iyipada ti o ni agbara ni arin accumbens dopamine efflux lakoko ipa Coolidge ninu awọn eku ọkunrin. J Neurosci. Ọdun 1997;17:4849–4855. [PubMed]
  34. Fiorino DF, Phillips AG. Irọrun ti Ibalopo Ibalopo ati Imudara Dopamine Efflux ni Nucleus Accumbens ti Awọn eku Ọkunrin lẹhin D-Amphetamine-Induced Behavioral Sensitization. J Neurosci. Ọdun 1999a;19:456–463. [PubMed]
  35. Fiorino DF, Phillips AG. Irọrun ihuwasi ibalopo ni awọn eku ọkunrin ti o tẹle ifamọ ihuwasi ti o fa d-amphetamine. Psychopharmacology. 1999b;142:200–208. [PubMed]
  36. Goodwin JS, Larson GA, Swant J, Sen N, Javitch JA, Zahniser NR, De Felice LJ, Khoshbouei H. Amphetamine ati Methamphetamine Iyatọ Ipa Dopamine Transporters ni Vitro ati ni Vivo. J Biol Chem. Ọdun 2009;284:2978–2989. [PMC free article] [PubMed]
  37. Grace AA, Rosenkranz JA. Ilana ti awọn idahun ilodisi ti awọn neuronu amygdala basolateral. Ẹkọ-ara & Ihuwasi. Ọdun 2002;77:489–493. [PubMed]
  38. Grant S, London ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, Phillips RL, Kimes AS, Margolin A. Ṣiṣẹ awọn iyika iranti lakoko ifẹkufẹ koko-koko. Proc Natl Acad Sci US A. 1996; 93: 12040-12045. [PMC free article] [PubMed]
  39. Alawọ ewe AI, Halkitis PN. Crystal methamphetamine ati ibaraenisepo ibalopo ni abẹlẹ onibaje ilu: Ibaṣepọ yiyan. Asa, Ilera & Ibalopo. Ọdun 2006;8:317–333. [PubMed]
  40. Grimm JW, Wo RE. Pipapọ ti awọn ekuro limbic ti o nii ṣe pẹlu ẹsan alakọbẹrẹ ati keji ni awoṣe ẹranko ti ipadasẹhin. Neuropsychopharmacology. Ọdun 2000;22:473–479. [PubMed]
  41. Hull EM, Lorrain DS, Du J, Matuszewich L, Lumley LA, Putnam SK, Mose J. Hormone-neurotransmitter awọn ibaraẹnisọrọ ni iṣakoso ihuwasi ibalopo. Iwadi Ọpọlọ ihuwasi. Ọdun 1999;105:105–116. [PubMed]
  42. Hull EM, Meisel RL, Sachs BD. Okunrin ibalopo iwa. Ninu: Pfaff DW, et al., awọn olootu. Awọn homonu ọpọlọ ati ihuwasi. San Diego, CA: Elsevier Science (USA); Ọdun 2002. oju-iwe 1–138.
  43. Hull EM, Muschamp JW, Sato S. Dopamine ati serotonin: awọn ipa lori ihuwasi ibalopo ọkunrin. Ẹkọ-ara & Ihuwasi. Ọdun 2004;83:291–307. [PubMed]
  44. Ishikawa K, Nitta A, Mizoguchi H, Mohri A, Murai R, Miyamoto Y, Noda Y, Kitaichi K, Yamada K, Nabeshima T. Awọn ipa ti iṣakoso ẹyọkan ati tun ti methamphetamine tabi morphine lori ikosile neuroglycan C ninu ọpọlọ eku. Iwe akọọlẹ International ti Neuropsychopharmacology. Ọdun 2006;9:407–415. [PubMed]
  45. Jarosz PA, Kessler JT, Sekhon P, Coscina DV. Awọn ayanfẹ ibi ti o ni ipo (CPPs) si awọn kalori-giga “awọn ounjẹ ipanu” ni awọn igara eku ti o ni itara jiini la. Pharmacology Biokemistri ati ihuwasi. Ọdun 2007;86:699–704. [PubMed]
  46. Jarosz PA, Sekhon P, Coscina DV. Ipa ti antagonism opioid lori awọn ayanfẹ aaye ipo si awọn ounjẹ ipanu. Pharmacology Biokemistri ati ihuwasi. Ọdun 2006;83:257–264. [PubMed]
  47. Jentsch JD, Taylor JR. Ipa ti o fa lati iparun iwaju-iwaju ninu ibajẹ oogun: awọn ifisilẹ fun iṣakoso ihuwasi nipasẹ awọn iwuri ti o ni ibatan. Psychopharmacology (Berl) 1999; 146: 373 – 390. [PubMed]
  48. Kalivas PW, Volkow ND. Ipilẹ-iṣe ibatan ti afẹsodi: ilana ẹkọ ti iwuri ati yiyan. Am J Awoasinwin. 2005; 162: 1403 – 1413. [PubMed]
  49. Kelley AE. Iranti ati afẹsodi: Circuitiki ẹgbin ti ara ati awọn eto oni-iye. Neuron. 2004; 44: 161 – 179. [PubMed]
  50. Kippin TE, Sotiropoulos V, Badih J, Pfaus JG. Awọn ipa atako ti awọn akopọ ti nucleus ati agbegbe hypothalamic ita iwaju ni iṣakoso ihuwasi ibalopọ ninu eku ọkunrin. European Journal of Neuroscience. Ọdun 2004;19:698–704. [PubMed]
  51. Laviolette SR, Grace AA. Cannabinoids Ṣe pilasiti Ẹkọ Imọlara ni Awọn Neurons ti Medial Prefrontal Cortex nipasẹ Awọn igbewọle Amygdala Basolateral. J Neurosci. Ọdun 2006;26:6458–6468. [PubMed]
  52. Ledford CC, Fuchs RA, Wo RE. Imupadabọ ti o pọju ti ihuwasi Wiwa Kokeni Ni atẹle Idapo D-amphetamine sinu Amygdala Basolateral. Neuropsychopharmacology. Ọdun 2003;28:1721–1729. [PubMed]
  53. Lett BT. Awọn ifihan ti o leralera pọ si dipo ki o dinku awọn ipa ere ti amphetamine, morphine, ati kokeni. Psychopharmacology (Berl) 1989;98:357-362. [PubMed]
  54. Liu YC, Sachs BD, Salamone JD. Ihuwasi ibalopọ ninu awọn eku ọkunrin lẹhin igbohunsafẹfẹ redio tabi awọn egbo idinku dopamine ninu awọn akopọ iparun. Pharmacol Biochem Behav. 1998;60:585–592. [PubMed]
  55. Lorrain DS, Riolo JV, Matuszewich L, Hull EM. Serotonin Hypothalamic Lateral Dena Nucleus Accumbens Dopamine: Awọn Itumọ fun Satiety Ibalopo. J Neurosci. Ọdun 1999;19:7648–7652. [PubMed]
  56. Lumley LA, Hull EM. Awọn ipa ti antagonist D1 kan ati ti iriri ibalopọ lori ikopọ-fa Fos-bi immunoreactivity ninu aarin preoptic aarin. Iwadi Ọpọlọ. Ọdun 1999;829:55–68. [PubMed]
  57. Martinez I, Paredes RG. Awọn ibarasun ti ara ẹni nikan ni o ni ere ni awọn eku ti awọn mejeeji ti ibalopo. Horm Behav. 2001; 40: 510 – 517. [PubMed]
  58. McLaughlin J, Wo RE. Aiṣiṣẹ yiyan ti kotesi prefrontal dorsomedial ati amygdala basolateral ṣe imupadabọ imupadabọ-cued ti ihuwasi wiwa kokeni ti o pa ninu awọn eku. Psychopharmacology (Berl) 2003; 168: 57–65. [PubMed]
  59. Mitchell JB, Stewart J. Imudara awọn ihuwasi ibalopo ni eku ọkunrin ni iwaju awọn abẹrẹ ti a ti so pọ pẹlu awọn abẹrẹ eto ti morphine. Pharmacology Biokemistri ati ihuwasi. Ọdun 1990;35:367–372. [PubMed]
  60. Mizoguchi H. Ijabọ Iroyin Iwadi: ilokulo Methamphetamine ati addiciton. 1 Nọmba Atẹjade NIH 2-1. [PubMed]
  61. Perks SM, Clifton PG. Reinforcer revaluation ati iloniniye ibi ààyò. Ẹkọ-ara & Ihuwasi. Ọdun 1997;61:1–5. [PubMed]
  62. Pfaus JG. Awọn ọna Ifẹ Ibalopo. Iwe akosile ti Oogun Ibalopo. Ọdun 2009;6:1506–1533. [PubMed]
  63. Pfaus JG, Everitt BJ. Awọn psychopharmacology ti ibalopo ihuwasi. Ni: Bloom FE, Kupfer DJ, awọn olootu. Psychopharmacology: iran kẹrin ti ilọsiwaju. Niu Yoki: Raven; Ọdun 1995. oju-iwe 743–758.
  64. Pfaus JG, Heb MM. Awọn ifarabalẹ ti Ibẹrẹ Jiini Ibẹrẹ ni Ọpọlọ Ni atẹle Ibalopọ Ibalopo ti Awọn Obirin ati Okunrin Rodents. Iwe Iroyin Iwadi Ọpọlọ. 1997;44:397–407. [PubMed]
  65. Pfaus JG, Kippin TE, Centeno S. Ipilẹ ati iwa ibalopọ: atunyẹwo. Isunmi Hiho. 2001; 40: 291-321. [PubMed]
  66. Pfaus JG, Phillips AG. Awọn ipa iyatọ ti awọn antagonists olugba dopamine lori ihuwasi ibalopo ti awọn eku ọkunrin. Psychopharmacology. Ọdun 1989;98:363–368. [PubMed]
  67. Pierce RC, Kumaresan V. Eto mesolimbic dopamine: Ọna ti o wọpọ ikẹhin fun ipa ipa ti awọn oogun ilokulo? Neuroscience & Biobehavioral Reviews. Ọdun 2006;30:215–238. [PubMed]
  68. Pitchers KK, Balfour ME, Lehman MN, Richtand NM, Yu L, Coolen LM. Iriri ibalopọ nfa iṣẹ-ṣiṣe ati ṣiṣu igbekale ni eto mesolimbic. Ti ibi Awoasinwin. 2009 ni titẹ.
  69. Ranaldi R, Pocock D, Zereik R, Ọlọgbọn RA. Awọn isunmọ Dopamine ninu awọn akopọ eegun lakoko itọju, iparun, ati imupadabọ iṣakoso abojuto ti D-amphetamine ti iṣan. J Neurosci. 1999; 19: 4102 – 4109. [PubMed]
  70. Rawson RA, Washton A, Domier CP, Reiber C. Awọn oogun ati awọn ipa ibalopo: ipa ti iru oogun ati abo. Iwe akosile ti Itoju Abuse nkan elo. Ọdun 2002;22:103–108. [PubMed]
  71. Robertson GS, Pfaus JG, Atkinson LJ, Matsumura H, Phillips AG, Fibiger HC. Iwa ibalopọ pọ si ikosile c-fos ni iwaju ọpọlọ ti eku ọkunrin. Ọpọlọ Res. Ọdun 1991;564:352–357. [PubMed]
  72. Roop RG, Hollander RJ, Carelli RM. Iṣẹ ṣiṣe Accumbens lakoko iṣeto lọpọlọpọ fun omi ati imudara sucrose ninu awọn eku. Synapse. Ọdun 2002;43:223–226. [PubMed]
  73. Salo R, Nordahl TE, Natsuaki Y, Leamon MH, Galloway GP, Waters C, Moore CD, Buonocore MH. Iṣakoso akiyesi ati Awọn ipele Metabolite Ọpọlọ ni Awọn Abusers Methamphetamine. Ti ibi Awoasinwin. Ọdun 2007;61:1272–1280. [PubMed]
  74. Schilder AJ, Lampinen TM, Miller ML, Hogg RS. Crystal methamphetamine ati ecstasy yatọ si ni ibatan si ibalopọ ti ko ni aabo laarin awọn ọdọ onibaje. Iwe akọọlẹ Kanada ti ilera gbogbogbo. Ọdun 2005;96:340–343. [PubMed]
  75. Wo RE. Awọn sobusitireti nkankikan ti ifasẹyin-cued ilodi si ihuwasi wiwa oogun. Pharmacology Biokemistri ati ihuwasi. Ọdun 2002;71:517–529. [PubMed]
  76. Wo RE, Fuchs RA, Ledford CC, McLaughlin J. Afẹsodi Oògùn, Ipadabọ, ati Amygdala. Awọn itan-akọọlẹ ti Ile-ẹkọ giga ti Imọ-jinlẹ New York. Ọdun 2003;985:294–307. [PubMed]
  77. Semple SJ, Patterson TL, Grant I. Awọn iwuri ti o ni nkan ṣe pẹlu lilo methamphetamine laarin awọn ọkunrin HIV ti o ni ibalopọ pẹlu awọn ọkunrin. Iwe akosile ti Itoju Abuse nkan elo. Ọdun 2002;22:149–156. [PubMed]
  78. Shaham Y, Shalev U, Lu L, De Wit H, Stewart J. Awoṣe imupadabọ ti ifasẹyin oogun: itan-akọọlẹ, ilana ati awọn awari pataki. Psychopharmacology (Berl) 2003; 168: 3–20. [PubMed]
  79. Shippenberg TS, Heidbreder C. Ifarabalẹ si awọn ipa ti o ni ere ti kokeni: elegbogi ati awọn abuda akoko. J Pharmacol Exp Ther. Ọdun 1995;273:808–815. [PubMed]
  80. Shippenberg TS, Heidbreder C, Lefevour A. Ifarabalẹ si awọn ipa ti o ni ere ti morphine: oogun ati awọn abuda igba diẹ. Eur J Pharmacol. Ọdun 1996;299:33–39. [PubMed]
  81. Somlai AM, Kelly JA, McAuliffe TL, Ksobiech K, Hackl KL. Awọn asọtẹlẹ ti awọn ihuwasi eewu ibalopọ HIV ni apẹẹrẹ agbegbe ti oogun abẹrẹ-lilo awọn ọkunrin ati awọn obinrin. AIDS ati ihuwasi. Ọdun 2003;7:383–393. [PubMed]
  82. Springer A, Peters R, Shegog R, White D, Kelder S. Methamphetamine Lilo ati Awọn ihuwasi Ewu Ibalopo ni Awọn ọmọ ile-iwe giga AMẸRIKA: Awọn awari lati inu Iwadi Iwa Ewu ti Orilẹ-ede. Imọ Idena. Ọdun 2007;8:103–113. [PubMed]
  83. Sun WL, Zhou L, Hazim R, Quinones-Jenab V, Jenab S. Awọn ipa ti dopamine ati awọn olugba NMDA lori ikosile Fos ti cocaine-induced ni striatum ti awọn eku Fischer. Iwadi Ọpọlọ. Ọdun 2008;1243:1–9. [PMC free article] [PubMed]
  84. Swanson LW, olootu. Awọn maapu Ọpọlọ: Ilana ti Ọpọlọ Eku. Amsterdam: Elsevier Science; Ọdun 1998.
  85. Tenk CM, Wilson H, Zhang Q, Pitchers KK, Coolen LM. Ẹsan ibalopọ ninu awọn eku ọkunrin: Awọn ipa ti iriri ibalopo lori ayanfẹ aaye ipo ti o ni nkan ṣe pẹlu awọn ejaculations ati intromissions. Horm ihuwasi. Ọdun 2008 [PMC free article] [PubMed]
  86. Valjent E, Corvol JC, Awọn oju-iwe C, Besson MJ, Maldonado R, Caboche J. Ilowosi ti ifihan agbara extracellular ti a ṣe ilana kinase kasikedi fun awọn ohun-ini ere-ẹsan kokeni. J Neurosci. Ọdun 2000;20:8701–8709. [PubMed]
  87. Valjent E, Awọn oju-iwe C, Herve D, Girault JA, Caboche J. Addictive ati awọn oogun ti kii ṣe afẹsodi nfa awọn ilana iyasọtọ ati pato ti imuṣiṣẹ ERK ni ọpọlọ Asin. Ewo J Neurosci. Ọdun 2004;19:1826–1836. [PubMed]
  88. Valjent E, Pascoli V, Svenningsson P, Paul S, Enslen H, Corvol JC, Stipanovich A, Caboche J, Lombroso PJ, Nairn AC, Greengard P, Herve D, Girault JA. Ilana ti kasikedi phosphatase amuaradagba ngbanilaaye dopamine convergent ati awọn ifihan agbara glutamate lati mu ERK ṣiṣẹ ni striatum. Proc Natl Acad Sci US A. 2005;102:491-496. [PMC free article] [PubMed]
  89. Vanderschuren LJ, Kalivas PW. Awọn iṣatunṣe ni dopaminergic ati gbigbe glutamatergic ninu fifa irọbi ati iṣafihan ifamọ ihuwasi: atunyẹwo to ṣe pataki ti awọn ijinlẹ iṣaaju. Psychopharmacology (Berl) 2000; 151: 99 – 120. [PubMed]
  90. Veening JG, Coolen LM. Imuṣiṣẹpọ nkankikan ni atẹle ihuwasi ibalopọ ninu ọpọlọ eku akọ ati abo. Iwadi Ọpọlọ ihuwasi. Ọdun 1998;92:181–193. [PubMed]
  91. Whitelaw RB, Markou A, Robbins TW, Everitt BJ. Awọn ọgbẹ Excitotoxic ti amygdala basolateral ṣe ibajẹ gbigba ti ihuwasi wiwa kokeni labẹ iṣeto aṣẹ-keji ti imuduro. Psychopharmacology. Ọdun 1996;127:213–224. [PubMed]
  92. Ologbon RA. Neurobiology ti afẹsodi. Ero lọwọlọwọ ni Neurobiology. Ọdun 1996;6:243–251. [PubMed]