Ìdáhùn Ẹdá ati Awọn Oògùn Ìṣirò lori Awọn Aṣoju Imọlẹ Ti Nkan Agbegbe pẹlu ΔFosB gẹgẹbi Oludari Alakoso (2013)

Iwadi yii ṣe ayẹwo awọn ipa ti ẹsan ibalopọ lori DeltaFosB ati awọn ipa ti DeltaFosB lori ihuwasi ibalopọ ati ere. Awọn ayipada molikula boṣewa ti a mọ lati waye pẹlu afẹsodi oogun ni a ri bakanna bi waye pẹlu ibalopo. Ni awọn ọrọ miiran, DeltaFosB wa fun awọn iwuri ibalopo, sibẹsibẹ awọn oogun jiji ilana kanna kanna. Eyi pari ariyanjiyan nipa bii awọn afẹsodi oogun ṣe yatọ si awọn afẹsodi ihuwasi, ati bii awọn ibajẹ ihuwasi ṣe jẹ awọn ifunnilokan (ohunkohun ti o tumọ si). Awọn iyika kanna, awọn ilana kanna, awọn ayipada cellular kanna, awọn ihuwasi ti o jọmọ-pẹlu awọn iyatọ kekere.

J Neurosci. 2013 Feb 20;33(8):3434-3442.

IṢẸ TITẸ

Pitchers KK, Vialou V, Nestler EJ, Laviolette SR, Lehman MN, Coolen LM.

orisun

Sakaani ti Anatomi & Ẹkọ nipa Ẹjẹ, Schulich School of Medicine and Dentistry, University of Western Ontario, London, Ontario N6A 3K7, Canada, Sakaani ti Ẹka-ara & Ẹkọ nipa Ẹkọ, Yunifasiti ti Michigan, Ann Arbor, Michigan 48109, Ẹka Ẹka Neuroberg ati Friedman Brain Institute, Oke Sinai School of Medicine, Niu Yoki, New York 10029, ati Awọn ẹka ti Neurobiology ati Awọn imọ-jinlẹ Anatomical ati Ẹkọ nipa Ẹkọ ati Biophysics, Ile-ẹkọ Iṣoogun ti Mississippi, Jackson, Mississippi 39216.

áljẹbrà

Awọn oògùn ti ipalara ṣe idaniloju ni ailewu-ara ni ọna-ọna ti o ni ẹtọ gidi, paapaa ile-iṣẹ naa ti n ṣalaye (NAc), nitorina o nfa idagbasoke ati ikosile iwa ihuwasi. Awọn ẹri to ṣẹṣẹ ṣe imọran pe awọn ere ti o ni agbara le fa awọn ayipada kanna ni NAC, ni imọran pe awọn oògùn le mu awọn iṣẹ-ṣiṣe ti ṣiṣu ti a pín pẹlu awọn ere ti o ni agbara, awọn gbigba agbara fun iyasọtọ laarin awọn adayeba ati awọn oògùn.

Ninu iwadi yii, a fihan pe iriri ibalopo ni awọn eku okunrin nigba ti akoko pipadanu ti isinmi ti ibalopo ṣe mu ki amọpamini ti o dara julọ, ti a fihan nipasẹ imọran ifunni ti a ṣe pataki fun iwọn-kekere (0.5 mg / kg) amphetamine. Pẹlupẹlu, ibẹrẹ, ṣugbọn kii ṣe ifarahan ọrọ pipẹ, ti a ṣe atunṣe amphetamine ti a ti mu dara pẹlu atunṣe ti o ni ilọsiwaju ninu awọn abala ti o wa ni Dendritic ni NAC. Nigbamii ti, ipa pataki kan fun ifosiwewe transcription ΔFosB ni iriri ibaraẹnisọrọ-ni idaniloju amphetamine ti a ti mu dara ati awọn ifunmọ ti o wa ninu awọn ọpa ẹhin lori awọn ọmọ Neconi ti a ti fi idi rẹ mulẹ pẹlu lilo fifa ti o fẹran ti eleyi ti alabaṣepọ ti o ni agbara-pataki ti ΔJunD. Pẹlupẹlu, a fihan pe iriri idaniloju ti oògùn ti o dara julọ, ΔFosB, ati spinogenesis ṣe igbẹkẹle ti DIPNUMX activation activation activation ti o ni titẹ sii ni NAC. Iboju ti awọn ẹya-ara ti D1, ṣugbọn kii ṣe olugba D1, ni NAC lakoko ihuwasi ti ibalopo ΔFosB ti a ti bajẹ ati idilọwọ pọ si spinogenesis ati imọran amphetamine.

Tgbogbo wọn, awọn awari wọnyi fihan pe awọn oogun ti ibajẹ ati awọn iwa ibaṣe ti aṣa ni ṣiṣe lori molikaliki ti o wọpọ ati awọn iṣelọpọ cellular ti ṣiṣu ti o ṣakoso iṣedeede si afẹsodi oògùn, ati pe pe o pọju ipalara ti ΔFosB ati awọn afojusọna transcriptional isalẹ rẹ.

ifihan

Awọn iwa idaniloju ti ẹda ati awọn ẹtan oògùn ni ọna ti o wa ni ọna ti ọna ti o wọpọ, ọna ilana mesolimbic dopamine (DA), ninu eyiti o ti jẹ ki eto idiwọ (NAc) ṣe ipa ti o ni ipa (Kelley, 2004). Awọn oògùn ti ipalara ṣe idaniloju neuroplasticity ninu ọna mesolimbic, eyi ti o ṣe ipa ipa diẹ ninu awọn iyipada lati lilo oògùn si afẹsodi oògùn (Hyman et al., 2006; Kauer ati Malenka, 2007; Kalivas, 2009; Chen et al., 2010; Koob ati Volkow, 2010; Wolf, 2010a; Mameli ati Luscher, 2011). A ti ṣe idaniloju pe awọn oògùn ati awọn ẹda ti ko niiṣe mu awọn ekuro kanna ni ọna mesolimbic, ati pe awọn oloro ti n ṣaṣeyọri muu ṣiṣẹ ati yiyi yiyi pada. (Cameron ati Carelli, 2012). Sibẹsibẹ, o ti di sii siwaju sii pe awọn ẹda ati awọn ẹtọ oògùn ni ipa lori ọna eto mesolimbic ni ọna mejeji ati ọna oriṣiriṣi ti o gba laaye fun ibaraẹnisọrọ laarin adayeba, pataki ifarahan ibalopo, ati awọn ipa ti awọn oogun ti abuse (Frohmader et al., 2010a; Pitchers et al., 2010a; Olsen, 2011).

Iwa ibalopọ jẹ nyara pupọ (Tenk et al., 2009),

Awọn awari wọnyi ṣe imọran pe awọn iriri ẹda ati awọn iṣan oògùn pin awọn igbasilẹ ti o wọpọ ti iṣelọpọ ti ko niiṣe, eyiti o jẹ ki o ni ipa si iwa ibajẹ si nkan-ika.

Awọn ipinnu ti iwadi lọwọlọwọ jẹ lati mọ awọn awọn iṣelọpọ cellular oludari ibaraẹnisọrọ iriri awọn ibaraẹnisọrọ to ni iriri, eyi ti o jẹ ki o mu ki iṣeduro iṣeduro ti o dara ju. Ni pato, awọn ipa ti itumọ transcription factor ΔFosB ni a ti ṣawari nitori pe o ni ipa ninu awọn ipa ti awọn ẹda ati awọn ẹtọ oògùn (Nestler et al., 2001; Werme et al., 2002; Olausson et al., 2006; Wallace et al., 2008; Awọn ọpa ati al., 2009; Pitchers et al., 2010b). Pẹlupẹlu, ipa ti awọn olugba D1 dopamine fun idaamu ti ko ni imọran ti ibalopo ni a ṣe ayẹwo nitori fifisi NAc ΔFosB ati ilosoke ẹhin atẹhin lẹhin ti iṣakoso psychostimulant ti wa ni a fihan ni awọn Duro-ni-ni awọn D1R (Lee et al., 2006; Kim et al., 2009) ati ki o gbẹkẹle lori titẹsi D1R (Zhang et al., 2002).

Nibi, a lo ifọrọhan ti o ni iyọọda ti o fẹran ti alabaṣepọ abuda ti o ni agbara-agbara fun ΔFosB, aami-alabọde Onolist, ati awọn ifọwọyi ti iṣelọpọ lati ṣe ayẹwo idanwo pe awọn ipa agbelebu-iriri ti iriri iriri ti o tẹle pẹlu abstinence abayọ lori Imudani ti o dara julọ ti wa ni ipasẹ nipasẹ D1R-igbẹkẹle ti idasilẹ ti ΔFosB ni NAc ati ilosoke ilosoke ti density NAIN spine. Papọ, awọn awari n pese eri ti awọn ẹbun ati awọn oògùn oògùn pin awọn iṣẹ ti o wọpọ ti eleyii ti ara, pẹlu ΔFOSB gẹgẹbi olusọtọ pataki.

Awon nkan ise nkan ati awon ona lati se nkan

Ẹranko.

Ọdọ àgbà (225-250 g on arrival) ati obirin (210-220 g) Awọn ẹyẹ Sprague Dawley (Awọn Ẹrọ Odun Charles Odun) wa ni awọn ile-iṣẹ Plexiglas ni awọn akọpọ abo kanna ni gbogbo awọn igbadun, labẹ iwọn otutu ati ilana imuduramu ati lori 12 / 12 h ina / dudu dudu pẹlu ounje ati omi larọwọto wa. Awọn alabaṣepọ obirin fun awọn akoko ibaraẹnisọrọ ni a ṣe ayẹwo pẹlu wọn ati ki o gba awọn ifihan ti abẹ subcutaneous ti o ni 5% estradiol benzoate (Sigma-Aldrich) ati awọn injections ti 500 μg ti progesterone (ni 0.1 milimita ti simẹnti Sesame; Sigma-Aldrich) 4 h ṣaaju ki o to idanwo. Gbogbo awọn ilana ni a fọwọsi nipasẹ Awọn Igbimọ Itọju ati Awọn Olukọni ti Ile-iwe giga ti Oorun ti Ontario ati University of Michigan ati ki o ṣe ibamu pẹlu Igbimọ Kanada lori Awọn Itọju Ẹran ati Awọn Itọju ti Ile-Ile ti Ilera ti o ni awọn ẹranko ti o ni imọran ni iwadi.

Iwaṣepọ.

Awọn akoko idaraya waye nigba akoko alakoko akoko (laarin 2 ati 6 h lẹhin ibẹrẹ ti akoko dudu) labẹ imọlẹ imọlẹ pupa, ni awọn igbeyewo ti o mọ (60 × 45 × 50 cm). Awọn ọmọkunrin ti o niiṣiṣe pọ si ejaculation lakoko 4 tabi 5 ojoojumọ ọjọ ibarasun. Awọn akoko marun ni a yan nitori pe a ti fi han tẹlẹ pe iṣọkan yii n mu iṣesi-iṣoro ti iṣoro pupọ ṣe deede (Pitchers et al., 2010b), agbelebu-igbẹkẹle si Iṣẹ iṣẹ locomotor amp;Pitchers et al., 2010a), ati ere (Pitchers et al., 2010a). A yàn Ejaculation gẹgẹbi opin ti gbogbo igba ibaraẹnisọrọ nitoripe a fihan ni iṣaaju lati ṣe pataki fun awọn ipa ti iriri ibaraẹnisọrọ lori Amudani agbara locomotor (Pitchers et al., 2010a), eyiti ko waye nigbati a gba awọn ẹranko laaye lati ṣe alabaṣepọ pẹlu awọn obirin laisi ifihan ejaculation. Awọn iṣiro ibalopọ ibaraẹnisọrọ (ie, isinku si oke akọkọ, intromission ati ejaculation, ati nọmba ti awọn filati ati awọn iṣiro) ni a gba silẹ gẹgẹbi a ti sọ tẹlẹ (Pitchers et al., 2010b). Fun gbogbo awọn igbadun, awọn ẹgbẹ ti o ni iriri ibalopọ ṣe ibaamu fun ihuwasi ibalopọ (nọmba gbogbo awọn ejaculations ati ailewu si ejaculation lakoko igbadọ kọọkan). Lẹhin igbadun karun karun, awọn ọkunrin maa wa ni ile pẹlu awọn alabaṣepọ awọn alabaṣepọ kan ati pe a ko gba ọ laaye lati ṣalaye lakoko awọn akoko abstinence ibalopo ti 1, 7, tabi 28 d. Awọn ẹranko ti o wa ni alaimọ ibalopọ ni a ṣe amọja ati ti o wa ni awọn yara kanna bi awọn ọkunrin ti o ni iriri ibalopọ. Pẹlupẹlu, awọn iṣakoso ti o rọrun ni a fi sinu awọn igbeyewo idamọ daradara fun wakati kan nigba ọjọ 5, laisi wiwọle si obinrin ti n gba.

Gbólóhùn ΔFOSB.

Awọn ẹranko ti wa ni abẹrẹ ti o jinna (sodium pentobarbital; 390 mg / kg; ip) ati fifun ni intracardially pẹlu 50 milimita ti 0.9% saline, tẹle 500 milimita ti 4% paraformaldehyde (Sigma-Aldrich) ni 0.1 m phosphate buffer (PB) fun akoko naa ojuami ati DR awọn igbadun antagonist. A yọ awọn ọpọlọ kuro ati firanṣẹ si 1 h ni otutu otutu ni igbakanna kanna, lẹhinna tọju ni 4 ° C ni 20% sucrose ati 0.01% sodium azide ni 0.1 m PB. Fun awọn idanwo ti antagonist ti DR, awọn iṣan ti yo kuro ki o si yọ ni ibi isinmi sagitali. Ọkan idaji ti a fipamọ ni PB ati lilo fun DiOlistics, ati awọn miiran ti ni ilọsiwaju fun ΔFosB. Awọn abawọn coronal (35 μm) ni a ti ge pẹlu microtome ti o niiṣe (Microm H400R), ti a gba ni ọna mẹrin ti o ni afihan ni solution cryoprotectant (30% sucrose ati 30% ethylene glycol ni 0.1 m PB) ati ti o fipamọ ni -20 ° C. Awọn ipele ti o niiṣe pẹlu ṣiṣan ni wọn wẹ pẹlu 0.1 m PBS, pH 7.35, laarin awọn ohun ti a fi sinu, ati gbogbo awọn igbesẹ wa ni iwọn otutu. Awọn apakan ti han si 1% H2O2 (10 min) ati orisun idaabobo (1 h; PBS ti o ni 0.1% BSA, Fisher ati 0.4% Triton X-100, Sigma-Aldrich). Lẹhinna ni a ti da awọn apakan silẹ ni panṣaga FosB apẹrẹ polyclonal ehoro-panini (1: 5K; sc-48 Santa Cruz Biotechnology), ni iṣaaju ti a fọwọsi (Perrotti et al., 2004, 2008; Pitchers et al., 2010b). A ti da egboogi pan-FosB lodi si agbegbe ti inu ti FosB ati sharedFosB pin, ati pe o ti ni ihuwasi tẹlẹ lati ṣe ojulowo awọn sẹẹli ΔFosB pataki ni awọn akoko ti a lo ninu iwadi yii (> 1 d lẹhin iwuri) (Perrotti et al., 2004, 2008; Pitchers et al., 2010b). Ni afikun, awọn abala ti wa ni idaabobo ni IgG-anti-rabbit Igwe (1 h; 1: 500 ni PBS;; Awọn Laboratories Vector), avidin-biotin-horseradish peroxidase (1 h; ABC elite; 1: 1000 in PBS; Laboratories Vector) , ati 0.02% 3,3'-diaminobenzidine tetrahydrochloride (10 min; Sigma-Aldrich) pẹlu 0.02% sulfate nickel ni 0.1 m PB pẹlu hydrogen peroxide (0.015%). Awọn ipele ti wa ni ori soke lori Superfrost pẹlu awọn kikọja gilasi (Fisher) ati ti a fi bii xylene pipẹ dibutyl.

Awọn nọmba ti awọn ẹyin ΔFOSB-IR ni a kà ni ikara NAc ati ogbon laarin awọn agbegbe ti o ṣe ayẹwo (400 × 600 μm) gẹgẹbi a ti sọ tẹlẹ (Pitchers et al., 2010b). Awọn abala meji ni a kà fun alakoso NAc, iye owo fun ẹranko. Ni akoko akoko idanwo, awọn nọmba ti awọn ẹyin ΔFosB-IR ni a ṣe afihan bi iyipada ti iṣakoso ẹgbẹ iṣakoso alaiye ni aaye akoko ti o yẹ ki o si ṣe apejuwe laarin awọn ẹgbẹ ti o ni imọran ati alaipa fun igberiko kọọkan ni aaye akoko kọọkan nipa lilo aisan t ayẹwo pẹlu ipele ti o ṣe pataki p <0.05. Ninu ΔJunD-AAV ati awọn adanwo alatako DR, ọna meji tabi ọna ANOVA kan, lẹsẹsẹ, ati ọna Holm – Sidak ni a lo. Ni afikun, a ka awọn sẹẹli ΔFosB-IR ni dorsal striatum (agbegbe ti onínọmbà: 200 × 600 μm), lẹsẹkẹsẹ dorsal si NAc ati nitosi si ventricle ti ita, ni gbogbo awọn ẹranko ni idanwo DR antagonist. Ọkan-ọna ANOVA ati t A ṣe ayẹwo awọn idanwo laarin awọn ẹgbẹ.

DiOlistics.

Fun asiko akoko ati ΔJunD igbeyewo ti o jẹ ti gbogun ti idanimọ, awọn eku ni a ti fi wọn sinu intracardially pẹlu 50 milimita iyọ (0.9%), lẹhinna 500 milimita ti 2% paraformaldehyde ni 0.1 m PB. A ti ṣọnṣo ọpọlọ (100 μm coronal) nipa lilo vibratome (Microm) ati awọn abala ti o fipamọ ni 0.1 m PB pẹlu 0.01% iṣuu soda ni 4 ° C. Ti a ti ṣajọpọ awọn patikulu tungsten (1.3 μm iwọn ila opin, Bio-Rad) pẹlu lipidhilic ti Dii DiI (1,1'-dioctadecyl-3,3,3'3'-tetramethylindocarbocyanine perchlorate; Invitrogen) ni a ṣe gẹgẹbi a ti ṣalaye tẹlẹ (Forlano ati Woolley, 2010). Awọn particulati tungsten ti DiI ti a fi sinu apa ni 160-180 psi nipa lilo Helios Gene Gun (Bio-Rad) nipasẹ iyasọtọ pẹlu 3.0 μm pore size (BD Biosciences) ati pe o le ṣe iyipada nipasẹ awọn membranesu ti ko ni ni 0.1 m PB fun 24 h nigba ti idaabobo ina ni 4 ° C. Nigbamii ti, awọn ege ni a fi silẹ ni 4% paraformaldehyde ni PB fun 3 h ni otutu otutu, ti a fọ ​​ni PB, ti a si gbe ni awọn ideri-igi ti a fọwọsi-ara (Bio-Rad) pẹlu gelvatol ti o ni awọn alakikanju 1,4-diazabicyclo (2,2) octane ( 50 iwon miligiramu / milimita, Sigma-Aldrich) (Lennette, 1978).

Awọn ẹmu oni-nọmba ti DiI ti wa ni lilo Zeiss LSM 510 m microscope gbooro (Carl Zeiss) ati helium / neon 543 nm laser. Fun eranko kọọkan, awọn neuronu 2-5 ni gbogbo alakoso NAC, tabi ni ikarahun (da lori ipo ti o ni ibatan si awọn ami ilẹ, pẹlu idaniloju ita ati iha iwaju) ni ΔJunD-AAV ati awọn imudaniloju ti antagonist, ni a lo lati wa agbegbe kan iwulo lori iwe-aṣẹ keji fun dipo iṣiro. Fun ekuro kọọkan, awọn Dendrites 2-4 ti ṣe ayẹwo lati ṣe itọpọ ipari Denditiki ipari ti 40-100 μm. Awọn ipele Dendritic ni a gba nipa lilo ohun elo 40 x omi-immersion ni awọn aaye arin 0.25 μm pẹlú z-axis, ati aworan 3D ti a tun tun ṣe atunṣe (Zeiss) ati ki o gba deconvolution (Laifọwọyi X, Media Cybernetics) nipa lilo idanimọṣe (afọju) ati eto PSF asiri gẹgẹbi iṣeduro nipasẹ software naa. Awọn density spines nipa lilo module Filament ti package package Imaris (version 7.0, Bitplane). Awọn nọmba ti awọn eegun ti a fi silẹ ni dendritic ni a sọ fun 10 μm, iye ti o wa fun kọọkan neuron ati lẹhinna fun ẹranko kọọkan. Awọn iyatọ ti iṣiro ṣe ipinnu nipa lilo awọn ANOVA meji-ọna ninu iṣeduro akoko akoko laarin awọn alabirin ibajẹ ati awọn eranko ti o ni iriri ni akoko kọọkan (awọn idi: iriri ibalopo ati ilana alakoso NAC) ati ninu idanwo ΔJunD (awọn nkan: iriri ibalopo ati ẹda viral), ati ọkan -agbegbe ANOVA ni iwadii antagonist DR. Awọn afiwera ẹgbẹ ni a ṣe pẹlu ọna Holm-Sidak pẹlu ipele ti o ṣe pataki p <0.05.

Ipo ayọkẹlẹ ti o ni ipo.

Iwọn idaduro CPP jẹ aami kanna bi a ṣe ṣalaye rẹ tẹlẹ (Pitchers et al., 2010a), pẹlu lilo ohun elo mẹta-kompese (Med Associates), ati apẹrẹ ti a ko le ṣe apejuwe, pẹlu awọn igbadun iṣọkan papọ nikan ti sulfate d-Amph (Amph; Sigma-Aldrich; 0.5 mg / ml / kg sc calculated on basis of the free base) ni iyẹwu ti a ti sọ pọ ati iyọ ninu iyẹwu ti a ko ti pa ni awọn ọjọ miiran, o si ṣe lakoko idaji akọkọ ti itanna ina. Awọn ẹranko iṣakoso gba iyọ ninu awọn iyẹwu mejeeji.

Awọn nọmba CPP ni a ṣe iṣiro fun ẹranko kọọkan gẹgẹbi akoko ti a lo (ni awọn iṣẹju diẹ) ni iyẹwu ti a ti sọ pọ nigba igbesẹ igbejade ti o kere ju ti o jẹ pe o jẹ ẹni idaniloju. Awọn ọna ANOVA ati ọna Holm-Sidak kan ni a lo lati ṣe afiwe awọn ẹgbẹ ni akoko idanwo awọn akoko. Ti a ko ni igbasilẹ t idanwo pẹlu pataki ṣeto ni p <0.05 ni a lo lati ṣe afiwe Naive-Sal ati Naive Amph laarin aaye akoko kọọkan ninu idanwo akoko, ati laarin itọju fekito gbogun ti kọọkan ni idanwo ΔJunD. Ninu idanwo akoko, ọna ANOVAs ọna kan ati ọna Holm – Sidak ni a lo lati fi ṣe afiwe awọn ẹgbẹ ti o ni iriri ibalopọ (Exp-Sal, 7 d Exp Amph ati 28 d Exp Amph), ati aito t A lo idanwo lati ṣe afiwe awọn ẹgbẹ alaiwọn 2. Ọna meji-ọna ANOVA ati ọna Holm-Sidak ni a lo lati ṣe afiwe gbogbo awọn ẹgbẹ ni idanwo ti antagonist DR. Awọn alaiṣẹ meji t igbeyewo ni a lo lati ṣe afiwe awọn Naive-Sal ati awọn ẹgbẹ Naive Amph pẹlu ipo itoju itọju ayaba kọọkan (GFP tabi ΔJunD), bi awọn data ṣe iyipada pupọ ninu awọn ẹgbẹ ΔJunD lati gba fun igbeyewo ANOVA. Gbogbo awọn ipele pataki ni a ṣeto ni p <0.05.

Gbogun ti iwẹwo adanwo.

Awọn ọmọkunrin ti wa ni anesthetized pẹlu ketamine (87 mg / ml / kg; ip) ati xylazine (13 mg / ml / kg ip), ti a gbe sinu ohun elo ti o ni ipilẹṣẹ (Kopf Instruments), ti o si gba awọn microinjections ti o ni ilọsiwaju ti awọn oniroyin ti o ni nkan ti o jẹ ti adeno GFP nikan (eleyi ti aisan fọọmu alawọ ewe), tabi ΔJunD (alabaṣepọ ti o ni agbara ti o pọju ti ΔFosB) ati GFP, sinu awọn alakoso NAc (APC), AP + 1.5, ML ± 1.2 lati patgma, DV -7.6 lati ori-ori), ni iwọn didun 1.5 μl / ẹiyẹ lori 7 min lilo lilo sirinji Hamilton (Harvard Apratus). ΔJunD n dinku iwe transcription ti o ni igbasilẹ ti ΔFosB nipasẹ iṣeduro ti o ni idiwọ pẹlu ΔFosB ati nitorina idilọwọ ifaramọ ti ΔFosB si agbegbe AP-1 laarin awọn agbegbe ti igbelaruge awọn jiini jiini (Winstanley et al., 2007; Pitchers et al., 2010b). Bi o tilẹ jẹpe ΔJunD ni asopọ pẹlu ifarada giga si ΔFosB, o ṣee ṣe pe diẹ ninu awọn awọn ohun ti o ṣe akiyesi ti ΔJunD le ni igbaduro nipasẹ fifiranṣe awọn ọlọjẹ AP-1 miiran. Sibẹsibẹ, o han pe ΔFosB jẹ aṣoju AP-1 ti o ṣafihan labẹ awọn ipo idanwo (Pitchers et al., 2010b). Laarin 3 ati 4 ọsẹ melokan, awọn ẹranko ni iriri iriri ibalopo ni akoko 4 ni itẹlera tabi ibaraẹnisọrọ lati ṣẹda awọn ẹgbẹ 4: GFP alabirin ibaraẹnisọrọ GFP, GFP ibanisọrọ, ipalara ibalopọ ΔJunD, ati ΔJunD ibalopọ ibalopo. Iṣẹ iriri ibaraẹnisọrọ ti o waye pẹlu akoko 4 ni itẹlera ojoojumọ ojoojumọ. A ṣe idanwo awọn eranko fun CPP ati DiOlistics. Atilẹyin awọn aaye abẹrẹ ti a ṣe gẹgẹ bi a ti salaye tẹlẹ (Pitchers et al., 2010b). Awọn ipele NAc (coronal; 100 μm) ni a ti ṣe atunṣe fun aṣeyọri fun GFP (1: 20,000; antibody GFP antibody; Invitrogen). Ipolowo kokoro ti ni opin ni opin si apakan ikarahun ti NAC, pẹlu afikun itankale si akọọlẹ.

D1R / D2R antagonists.

Awọn ọmọkunrin ti wa ni anesthetized pẹlu injection intraperitoneal (0.1 milimita / kg) ti kamine (87 mg / ml) ati xylazine (13 mg / ml), ti a si gbe sinu ohun elo ti o ni ipilẹṣẹ (Kopf Instruments). 21-wọn guide cannulas (Plastics One) ni a dinku si NAc ni AP + 1.7, ML ± 1.2 lati bregma; -6.4 DV lati ori-ori ati ti o ni ifipamo pẹlu ehín, ti o tẹle awọn skru mẹta ti a ṣeto sinu agbọn. Awọn ẹranko ni a ṣe akọọkan ni ojoojumọ fun idaduro si awọn ilana idapo nigba akoko igbasilẹ ọsẹ 2. Awọn iṣẹju mẹẹdogun ṣaaju ki ibẹrẹ ọsẹ 4 kọọkan lojoojumọ nipasẹ didabi obinrin ti ngba ti ngba, awọn ọmọkunrin ti o ni awọn eeyan ti o ni awọn microinjections aladani ti D1R antagonist R (+) SCH-23390 hydrochloride (Sigma-Aldrich), D2 receptor (D2R) antagonist S- ( -) iyoiclopride hydrochloride (Sigma-Aldrich) ni a tuka ni saline ti o ni iwọn sterili (0.9%; kọọkan ni 10 μg ni 1 μl fun iyoki, ti a tuka ni 0.9% saline), tabi saline (1.0 μl per hemisphere), ni akoko sisan ti 1.0 μl / min lori aarin 1 iṣẹju diẹ tẹle nipasẹ 1 min pẹlu isan abẹrẹ ti o fi silẹ fun ipolowo oògùn. Iwọn didun ti abẹrẹ yii yoo fun awọn mejeeji pataki ati ikarahun, bi awọn infusions ti 0.5 μl ti wa ni ihamọ si ikarahun tabi awọn ipinlẹ pataki (Laviolette et al., 2008). Awọn iṣiro naa da lori awọn ijinlẹ ti tẹlẹ ti fihan pe awọn ikawọn tabi awọn ẹhin kekere ti o ni ipa tabi oògùn ti o ni agbara (Laviolette et al., 2008; Roberts et al., 2012). Awọn ọkunrin abojuto ti o wa ni ibanujẹ ṣugbọn o gba iyọ ti NI-NAC ṣaaju ki wọn to gbe ni ile ẹri idanimọ, ni akoko igbasilẹ akoko NIMUMX. Ni ọsẹ kan lẹhin ikẹhin ipari tabi akoko mimu, awọn ọkunrin ni idanwo fun Ampp CPP, ati ẹhin-ara ati igbeyewo ΔFOSB. Lilo awọn akoko merin, dipo igba marun bi ninu awọn adanwo miiran, ni a yàn lati mu imukuro ti o tobi ju lọ si NAC ti awọn idibajẹ ti o tun ṣe sibẹ ki o si jẹ ki o fun iyọọda ati ẹyẹ ΔFOSB. Nitootọ, aiṣedede ko jẹ daju, ati awọn itupalẹ ti ọpa ẹhin ati ΔFOSB ni NAc ti awọn eranko salin-infused fihan iru data bi awọn ẹgbẹ ti kii ṣe idajọ ni awọn igbeyewo tẹlẹ. Ọna meji-ọna ANOVA ati ọna Holm-Sidak pẹlu pataki ti a ṣeto si p <0.05 ni a lo lati pinnu iriri iriri ibalopo-idasilo ihuwasi ti ibalopo.

awọn esi

Igbelaruge ΔFOSB ti o ni iriri ti abo ti jẹ ilọsiwaju

Ni akọkọ, awọn atunṣe ti akoko laarin awọn iyipada ti o ni iriri ti ibalopo ti o ni iyipada ninu ọrọ ΔFosB, awọn spin dendritic ni NAc, ati Amph-CPP ni ipinnu, paapa lẹhin awọn akoko kukuru ati gigun ti abstinence lati owo idaniloju (7 tabi 28 d). Ni iṣaaju, a ṣe afihan pe iriri iriri ibalopo ti 5 ojoojumọ ibaraẹnisọrọ ojoojumọ n fa idaduro ti ΔFOSB jakejado awọn ọna mesolimbic, paapa ni NAC (Wallace et al., 2008; Pitchers et al., 2010b). Ninu awọn ẹkọ ti o ti kọja, awọn ipele ΔFOSB wọn ni iwọn laarin 1 d lẹhin iwa ihuwasi, ati pe a ko mọ boya igbelaruge ΔFosB duro lẹhin igba pipẹ ti abstinence. Awọn ọkunrin ti o ni iriri ibalopọ ti wọn ni fifun 1, 7, tabi 28 d lẹhin ipari ti 5 ojoojumọ ibarasun ojoojumọ, lakoko ti awọn ọkunrin ṣe deede si ejaculation kan. Awọn idari ti o ni idaniloju ibalopọ ni wọn ṣe fifun ni akoko kanna lẹhin ipari ti akoko kika akoko 5. Awọn nọmba ti awọn ẹyin ΔFOSB-IR ni ikarari NAc ati ogbon julọ jẹ eyiti o ga julọ ju awọn iṣakoso ti o ni ilọsiwaju ibalopọ ni gbogbo awọn akoko akoko (Eeya. 1A, ikarahun; 1 d, p = 0.022; 7 d, p = 0.015; Eeya. 1B: mojuto; 1 d, p = 0.024; 7 d, p <0.001; 28 d, p <0.001), ayafi ninu ikarahun NAc lẹhin 28 d abstinence (p = 0.280). Bayi, igbasilẹ Atẹgun ΔFBB maa n duro nigba abstinence lẹhin iriri ibalopo fun akoko ti o kere ju 28 d.

Ṣe nọmba 1.     

Iṣẹ iriri ibaraẹnisọrọ mu ki ilosoke pupọ ati jigijigi pọ ni nọmba awọn ẹyin ẹyin ΔFosB-IR. Iyipada folda ti nọmba ti awọn ẹyin ΔFosB-IR ni ikarari NAc (A) ati ki o mojuto (B) ninu awọn ẹranko ibalopọ (dudu) awọn ẹranko ni afiwe awọn iṣakoso ti funfun (ti funfun)n = 4 kọọkan ẹgbẹ). Data ni ipinnu tumọ si ± SEM. *p <0.05, iyatọ pataki ti a fiwera pẹlu awọn idari airi. Aṣoju awọn aworan ti Naive 1 d (C), Exp 1 d (D), Exp 7 d (E), ati Exp 28 d (F). ac, Igbesoke ti ita. Iwọn abawọn, 100 μm.

Igbelaruge ti abo-abo-ti o ni ilọsiwaju ninu awọn spines dendritic jẹ irekọja

Pitchers et al. (2010a) tẹlẹ ṣe alaye nipa lilo awọn imudaniloju imudaniloju Golgi ti iriri ibalopo ti o tẹle 7 d, ṣugbọn kii ṣe 1 d, ti abstinence abayọye mu ki o pọ si afikun branched dendritic ati nọmba ti awọn spin dendritic lori NAc shell and core neurons (Pitchers et al., 2010a). Nibi, spinogenesis ni alaimọ ati awọn ọkunrin ti o ni iriri ti a ayẹwo boya 7 d tabi 28 d lẹhin igbimọ akoko ipari. Awọn awari ti o wa lọwọlọwọ nipa lilo ọna kika apejuwe awọn oṣooṣu fihan pe iriri iriri ibalopo ti o tẹle nipa akoko 7 akoko abstinence pọ si awọn nọmba ti awọn ami ẹhin ara dendritic (F(1,8) = 9.616, p = 0.015; Eeya. 2A-C). Ni pato, awọn nọmba ti awọn ẹhin ti a npe ni dendritic ti wa ni ilosoke sii ni itọsi NAc ati ki o mojuto (Eeya. 2A: ikarahun, p = 0.011; mojuto, p = 0.044). Sibẹsibẹ, ilosoke ilosoke yii pọsi ko si tun ri lẹhin igbati akoko ibalopọ ibalopo ti 28 d ni boya subregion NAc (Eeya. 2B).

Ṣe nọmba 2.    

Iṣẹ iriri ibalopọ mu ki ilosoke ninu nọmba awọn abajade dendritic ni NAC ati ki o ni imọran Ilẹwo Amph. A, B, Nọmba awọn apẹrẹ ti o wa ninu dendritic ni ikarari NAc ati ogbon ti 7 d (A) tabi 28 d (DI ti o jẹ alaimọ ti funfun [ati funfun] ati awọn ẹranko [dudu]; n = 4 tabi 5). Data ni ipinnu tumọ si ± SEM. #p <0.05, iyatọ pataki ti a fiwera pẹlu awọn idari airi. C, Awọn ẹgbẹ dendritic Asoju lati awọn ẹgbẹ 7 d ati Exp 7 ti o lo lati ṣe iwọn titobi ọpa ẹhin. Iwọn abawọn, 3 μm. D, Iye akoko ti a lo ni iyẹpo ti a ti sọ pọ (Amph tabi saline) lakoko igbeyewo lẹhin ti o wa ni idinku (nọmba CPP) fun awọn alabirin ti funfun (funfun) tabi awọn iriri (dudu) ti a dán boya 7 d tabi 28 d lẹhin ti ikẹhin ipari tabi akoko idaniloju: Salọ-Nikan (7 d lẹhin mimu; n = 8), Naive Amph (7 d lẹhin mimu; n = 9), Exp-Sal (awọn ẹgbẹ idapọpọ ti awọn eranko ti a dán boya 7 d tabi 28 d lẹhin ibarasun; n = 7), 7 d Exp Amph (7 d lẹhin ibarasun; n = 9), ati 28 d Exp Amph (28 d lẹhin ibarasun; n = 11). Awọn ẹgbẹ aladani gba Sal ṣe alabapọ pẹlu awọn iho mejeji. *p <0.05, iyatọ pataki ti a fiwera pẹlu awọn idari saline ti o ni iriri ibalopọ.

Ẹmi ti o ni iriri ti abo-abo-ni-ni-ni-ni-ni-ni-ni-ni-ni-ni-ni-ni-ni-ni-ni-ni-ni-ni-ni-ni-ni-ni-ni-gun

A ṣe iṣafihan tẹlẹ pe iriri ibalopo ti o tẹle 7-10 d ti abstinence ti yorisi ilọsiwaju Amumọ ti o dara julọ (Pitchers et al., 2010a). Ni pato, awọn eranko ti o ni iriri ibalopọ ṣe ayanfẹ ipo ti o ṣe pataki (CPP) fun awọn aaye kekere ti Amph (0.5 tabi 1.0 mg / kg) ti ko fa CPP ni awọn iṣakoso ti o rọrun ni abo. Iwadi ti o lọwọlọwọ ṣe idanwo ati siwaju sii awọn esi wọnyi tẹlẹ nipa ṣe afihan agbara Amplun ti a ti mu dara ni awọn ẹranko ti o ni iriri ibalopọ lẹhin mejeeji lẹhin 7 d ati akoko akoko 28 abstinence (Eeya. 2D; F(2,24) = 4.971, p = 0.016). Ni pato, awọn eranko ti o ni iriri ibalopọ pẹlu boya 7 tabi 28 d abstinence akoko lo significantly akoko ti o tobi ju ni yara Iyọpọ ti o pọju nigba igbeyewo lẹhin ayẹwo pẹlu awọn iṣakoso ẹtan ti ko ni ibalopọ ti o gba iyọ ninu awọn yara mejeji (Eeya. 2D: Exp-Sal vs 7 d Exp AMPH, p = 0.032; vs 28 d Exp AMPH, p = 0.021). Ṣiṣayẹwo awọn awari iṣaaju, awọn ẹranko alaini-opo ti ko ni lilo akoko diẹ sii ni iyẹwu Amupọ nigba ti igbeyewo lẹhin-lẹhinna ko yatọ si iyasọtọ lati inu ẹgbẹ iṣakoso iṣọ ti o dara julọ ti awọn obirin (Eeya. 2D) (Pitchers et al., 2010a).

Iṣẹ iṣe ΔFBB jẹ pataki fun imọran-induced-induced-in-ni-ni-ni-ni-ni-ni-niye-owo-owo

Awọn esi ti o wa ni bayi ṣe afihan pe iriri ibalopo ṣe idasiloju pipẹ ti ΔFosB ni awọn neurons NAC ti o ni ibamu pẹlu agbara Amh ti o dara sii. Lati mọ boya iṣẹ-ṣiṣe ΔFBB pọ sii jẹ pataki fun Imudani Pipari ti a ti mu dara, ΔJunD, alabaṣepọ ti o ni agbara ti o lagbara pupọ ti ΔFosB ti o npa igbasilẹ transcription ti o ni igbasilẹ ti ΔFosB (Winstanley et al., 2007), ti a ṣe irọwo nipasẹ gbigbe fifun-ti o ni iyọda ti o ni iyọ ti o ni kiakia ni NAC (Eeya. 3A,B). Awọn abajade ti awọn ipasẹ CPP Amph fihan pe idalẹnu iṣẹ aṣayan ΔFOSB nipa sisọ ΔJunD ni NAC ko daabobo awọn ipa ti iriri iriri ibalopo ati 7 d ibalopo san abstinence lori Imudara Ampplified ti o dara sii. Awọn eranko ΔJunD ti o ni ibalopọ ti ko ni agbekalẹ CPP pataki fun Amph ati ki o ko yatọ si awọn ẹranko ΔJunD ti o jẹ alabapọ (Eeya. 3B). Ni idakeji, GFP ibalopọ iṣakoso n ṣakoso awọn eranko ti o ṣe CPP fun Amph gẹgẹbi a ṣe afihan nipasẹ pipo CPP ti o ga julọ ti o ṣe afiwe pẹlu awọn iṣakoso GFP alabirin ibalopọ (Eeya. 3B, p = 0.018).

Ṣe nọmba 3.    

Attenuating iṣẹ ΔFOSB ni ipo alakoso NAC ti ṣe idaniloju AMPH èrè ati pe alekun ni nọmba ti NAc spines ni awọn eranko ti ibalopọ. A, Awọn aworan Asoju ti ikosile GFP ni awọn ẹranko mẹta ti n gba ohun abẹrẹ ti agungun adeno-ti o ni nkan -A-JunD ti a darukọ ni ibẹrẹ ẹsẹ, ti ṣe afihan kekere (osi), agbedemeji (arin), ati awọn aaye abẹrẹ nla (ọtun). ac, Igbesoke ti ode; LV, ita ventricle. Iwọn abawọn, 250 μm. B, Atọka iṣeduro ti awọn ipo pataki julọ ati awọn ilana ti itankale kokoro afaisan. Ninu gbogbo ẹranko, GFP ti ri ninu ikarahun, ṣugbọn tan si iyọsii o jẹ iyipada. C, Iye akoko ti a lo ni iyẹwu ampamọpọ nigba igbesẹ lẹhin ifiwe ranse ti o wa ni idinku (nọmba CPP) fun awọn alabirin ti funfun (funfun) ati awọn eranko ti o ni iriri (awọn dudu) ti o gba abẹrẹ ti GFP ẹṣọ iṣakoso (Naif, n = 9; Exp, n = 10) tabi awọn Ẹka ΔJunD (Diẹ, n = 9; Exp, n = 9). D, Awọn aworan Asoju ti awọn apakan ti a ti dendritic lati GFP ibalopọ ati ibalopọ ati ΔJunD lo lati ṣe iwọn titobi ọpa ẹhin. Iwọn abawọn, 3 μm. E, Nọmba awọn ami ti o wa ni Dandiric ni NAc ti funfun (ti funfun) ati awọn ẹlẹran (awọn dudu) ti o jẹ boya abẹrẹ ti GFP fọọmu iṣakoso tabi awọn Ẹka ΔJunD. Data ni ipinnu tumọ si ± SEM. *p <0.05, iyatọ pataki ti a fiwera pẹlu awọn idari airi. #p <0.05, iyatọ nla lati GFP awọn iṣakoso iriri.

Awọn iṣe ti n ṣe idaniloju ti ŞJunD ibanisọrọ ko ni abajade ti idinadọpọ iwa ihuwasi ni akoko idaniloju iriri iriri ibalopo. Ifarahan ti ΔJunD ni NAC ti ni iṣaaju ti han lati daabobo iṣeduro iwa ibalopọ lẹhin iriri ibalopo (Pitchers et al., 2010b). Nitootọ, a fi idi eyi mulẹ ni idanwo lọwọlọwọ. GFP abojuto awọn ẹranko han awọn alaini kukuru lati gbe, intromission, ati ejaculation, ati awọn fifa ati sẹhin diẹ lakoko ọjọ kẹrin ti awọn itọju ibarasun, ni ibamu pẹlu ọjọ akọkọ ti ibarasun (Table 1). Ni idakeji, awọn ẹranko ΔJunD-injected ko han awọn alaini kukuru ti o kere ju lati gbe tabi fifun tabi awọn nọmba kekere ti awọn gbigbe ni ọjọ kẹrin ti ibarasun ti afiwe pẹlu akọkọ. Bayi, ΔJunD ṣe alaye si awọn NAC ti o ni awọn ipa ti iriri iriri. Sibẹsibẹ, awọn iyatọ ti ko ni iyatọ ninu eyikeyi awọn ipilẹ ti o wa laarin awọn iṣeduro GFP ati awọn ẹgbẹ ΔJunD-infused nigba eyikeyi ninu awọn idanwo ibaraẹnisọrọ, ti o fihan pe awọn ipa ti ΔJunD ṣe alaye lori imọran-induced sensitization ti AmpP CPP kii ṣe abajade ti awọn iyatọ ninu iriri iriri ibaraẹnisọrọ nipasẹ se (Table 1).

Wo tabili yii:     

Table 1.    

Awọn ipele ti iwa ibalopọ nigba idaniloju iriri iriri ibalopo ni awọn ẹgbẹ ti o gba awọn NAC infusions ti GFP- tabi ΔJunD-ṣe afihan awọn ohun elo ti o ni virala

ΔFosB jẹ pataki fun ilosoke iriri iriri ibaraẹnisọrọ ni awọn ọpa ti a npe ni NAc dendritic

Iṣẹ iṣe ΔFBB tun nilo fun density ti o wa ni ẹhin ti awọn Neu Neo lẹhin iriri ibalopo ati 7 d sex reward abstinence (Eeya. 3C,D). Fun atọkalẹ ọpa ẹhin ni NAC ti eranko ti a sọ loke fun CPP, ọna ANOVA meji-ọna fihan awọn ipa pataki ti awọn iriri ibalopo (F(1,34) = 31.768, p <0.001) ati gbogun ti fekito itọju (F(1,34) = 14.969, p = 0.001), ati pẹlu ibaraenisepo (F(1,34) = 10.651, p = 0.005). Ni pato, awọn GFP ti o ni iriri ibalopọ iṣakoso awọn ẹranko ni nọmba ti o tobi julọ ti awọn ẹmi NAC ti a fiwewe pẹlu awọn iṣakoso GFP alabirin ibalopọ (Eeya. 3D: p <0.001), jẹrisi wiwa wa tẹlẹ (Pitchers et al., 2010a). Ni idakeji, awọn ẹranko ΔJunD ti o ni iriri ibalopọ ko ṣe pataki yatọ si awọn ẹgbẹ ẹgbẹ ΔJunD ti o jẹ alagbera, ati pe o kere julọ ni iwọn pẹlu GFP ti ibalopọ ti o ni iṣakoso ẹranko (Eeya. 3D: p <0.001). Nitorinaa, expressionJunD ikosile ninu NAC ti dina awọn ipa ti iriri ibalopo ati ere abstinence lori NAc spinogenesis.

D1R awọn alatako-ijagun ti n ṣe idaamu igbasilẹ ti ΔFosB ni iriri iriri ibalopo

Lati mọ boya D1R tabi D2R titẹsi ni NAC lakoko ti o nilo fun ibaraẹnisọrọ fun igbekalẹ ΔFosB ti o ni iriri ibaraẹnisọrọ ati ti o ni imọran Ampp CPP, awọn ẹranko gba awọn infusions agbegbe ti boya D1R tabi D2R antagonist (tabi salin) sinu NAc 15 min ṣaaju ki 4 kọọkan Awọn akoko ibaraẹnisọrọ ni ojoojumọ ojoojumọ. Pẹlupẹlu, D1R tabi oludaniloju D2R ko ni imọran si ibẹrẹ NAC tabi ikosile iwa ihuwasi nigba gbogbo awọn akoko ibarasun (Eeya. 4D-F). Bakannaa, D1R tabi D2R antagonism ko daabobo awọn ipa iṣelọpọ ti iriri iriri ibalopo lori ibarasun, bi gbogbo awọn ẹgbẹ ṣe afihan imudara iwa ihuwasi, ti o jẹri nipasẹ awọn alaini ejaculation kukuru ni ọjọ 4 ti a bawe pẹlu 1 ọjọ (Eeya. 4F) (F(1,40) = 37.113, p <0.001; Sal, p = 0.004; D1R Ant, p = 0.007; D2R Ant, p <0.001).

Ṣe nọmba 4.    

Datamine adtagonists oluṣowo ti o fi sinu NAC ko ni ipa iwa ihuwasi. Coronal NAc awọn apakan (A, + 2.2; B, + 1.7; C, + 1.2 lati bregma) ti o nfihan awọn ibẹrẹ abẹrẹ ti intra-NAC fun gbogbo ẹranko. Cannulas jẹ iṣẹ-iṣọkan ṣugbọn o wa ni ipoduduro fun ailewu ti fifi gbogbo ẹranko han (Nai-Sal, funfun, n = 7; Afikun-ẹwẹ; dudu grẹy, n = 9; Exp D1R Ant, grẹy grẹy, n = 9; Exp D2R Ant, dudu, n = 8). ac, Igbesoke ti ode; LV, ventricle latéral; CPu, caudate-putamen. Oke isinmi (D), ibajẹ intromission (E), ati isinmi ejaculation (F) fun gbogbo awọn ẹgbẹ awọn ibalopọ ibalopọ (Saline, funfun; D1R Ant, gray; D2R Ant, black). Ifihan data jẹ ± SEM. *p <0.05, iyatọ pataki laarin ọjọ 1 ati ọjọ 4 laarin itọju.

Imọyeye ti nọmba awọn ẹyin ΔFOSB-IR ni NAc 7 d lẹhin ti ikẹyin NAc kẹhin ati ibarasun tabi akoko mimu fi han awọn iyatọ nla laarin awọn ẹgbẹ ni irọlẹ NAc (F(3,29) = 18.070, p <0.001) ati mojuto (F(3,29) = 10.017, p <0.001). Ni akọkọ, iriri ibalopọ ninu awọn idari ti a fi sinu omi ṣe idi ilana ti o ṣe pataki ti ΔFosB ni akawe pẹlu awọn idari aibanuje ibalopọ (Eeya. 5A, ikarahun p <0.001; Eeya. 5B: mojuto, p <0.001), jẹrisi awọn esi loke. Antagonism ti D1R, ṣugbọn kii ṣe D2R, ṣe idiwọ tabi ṣe atunṣe ilana ofin yii ti ΔFosB. Ninu ikarahun NAc, alatako D1R ṣe itọju awọn ọkunrin ti o ni iriri ibalopọ fihan ko ṣe alekun ninu awọn sẹẹli osFosB-IR ti a fiwera pẹlu awọn idari agabagebe ti ibalopọ (Eeya. 5A: p = 0.110), ati ikosile ΔFOSB jẹ iwọn kekere ti a fi wepọ si awọn ọkunrin ti o gbọran ibalopọ (Eeya. 5A: p = 0.002). Ni alakoso NAc, antagonism D1R ni ipa ipa kan: ΔFOSB ti ṣe alekun pupọ ni awọn ọmọ DTNUMXR eniyan ti a ṣe ayẹwo ti o niiṣe pẹlu awọn iṣakoso salin naive (Eeya. 5B: p = 0.031), ṣugbọn iṣeduro yii jẹ diẹ ti o kere julo pẹlu awọn ọkunrin ti o ni abojuto ti iṣan ti ara wọn (Eeya. 5B: p = 0.012). Itọju aiṣan ti D2R ko ni ipa lori ifunni ΔFOSB gẹgẹbi awọn ọkunrin ti o ni iriri ibalopọ ti o gba DTNUMXR antagonist ni nọmba ti o pọju ti awọn ẹyin ΔFOSB-IR ti a fiwewe pẹlu awọn iṣakoso saline naive (Eeya. 5A: ikarahun, p <0.001; Eeya. 5B: mojuto, p <0.001) ati awọn ọkunrin ti o tọju alatako D1R (Eeya. 5A: ikarahun, p <0.001; Eeya. 5B: mojuto, p = 0.013), ati pe ko yatọ si awọn ọkunrin ti o gbọran ibalopọ.

Ṣe nọmba 5.     

D1R ti danu ni NAC ti nmu ilosoke ninu nọmba awọn ẹyin ΔFOSB-IR ni NAC ti awọn eranko ti o ni iriri ibalopọ. Iyipada folda ti nọmba ti awọn ẹyin ΔFosB-IR ni ikarari NAc (A) ati ki o mojuto (B) ninu awọn ẹranko ibalopọ (dudu) awọn ẹranko ni afiwe awọn iṣakoso funfun (awọn funfun) ibalopọ-awọ (Nai-Sal, n = 6; Ṣafani, n = 7; Lo D1R Ant, n = 9; Lo D2R Ant, n = 8). Data ni ipinnu tumọ si ± SEM. *p <0.05, iyatọ pataki ti a fiwera pẹlu awọn idari airi. #p <0.05, iyatọ pataki ti a fiwera pẹlu iyo ati D2R Ant eranko ti o ni iriri. Aṣoju awọn aworan ti Naive Sal (C), Exp Sal ​​(D), Exp D1R Ant (E), ati Exp D2R Ant (F). ac, Igbesoke ti ita. Iwọn abawọn, 100 μm.

Lati ṣakoso fun itankale D1R tabi D2R antagonists sinu isẹgun dorsal, igbekalẹ ΔFosB ti ṣawari ni agbegbe lẹsẹkẹsẹ ni iwaju si NAC ati ni ẹgbẹ si ventricle latéral, bi ifunni ti ΔFOSB ni dorsal striatum nipasẹ awọn psychostimulants ati awọn opiates ti o gbẹkẹle D1R iṣẹ (Zhang et al., 2002; Muller ati Unterwald, 2005). Ìwífún ìbálòpọ ti npọ si awọn nọmba ti awọn ΔFosB-ir awọn sẹẹli ti o wa ninu isẹgun dorsal ni awọn ọkunrin ti o ni itọju salun (Nai-Sal: 35.6 ± 4.8 vs Exp-Sal: 82.9 ± 5.1; p <0.001), jẹrisi iroyin iṣaaju wa (Pitchers et al., 2010b). Pẹlupẹlu, kosi D1R tabi D2R alakoso ti o ni ipa si NAC ti o ni ipa ti ΔFosB ti o ni iriri iriri ibalopo ni dorsal striatum (Exp-D1R: 82.75 ± 2.64 ir cells; Exp-D2R: 83.9 ± 4.4 ir cells; p <0.001 ni akawe pẹlu awọn idari Naive-Sal). Awọn awari wọnyi daba pe itankale awọn infusions alatako ni akọkọ opin si NAC.

Dọkistani D1R ni awọn ohun amorindun NAC Ayeye ti o pọju

D1R dènà ni NAC lakoko ti ibarasun tun ti dina iriri iriri-iriri ti mu dara Imudani agbara, ti idanwo 7 d lẹhin ti o kẹhin NAc idapo ati idanwo ibaraẹnisọrọ (F(3,29) = 2.956, p = 0.049). Awọn eranko ti o ni iriri ibalopọ ti o gba iyọ ni NAC lakoko awọn akoko ibarasun lo akoko ti o pọju ti o tobi julọ ni iyẹwu ti o pọju Amash ti o ni ibamu pẹlu awọn ọkunrin alabirin ibalopọ (Eeya. 6A, p = 0.025), awọn esi ti o jẹrisi loke. Ni idakeji, awọn ẹranko ti o ni iriri ibalopọ ti o gba alakikanju NAC D1R lakoko awọn ibaraẹnisọrọ ko ṣe CPP fun Amph. Wọn ko yatọ si awọn iṣakoso alaiṣọrọ ibalopọ, o si lo akoko diẹ ti o kere ju ni Iyẹwu Amumọ ti a fiwewe pẹlu saline (Eeya. 6A: p = 0.049) tabi adtagonist D2R (Eeya. 6A: p = 0.038) ko awọn ọkunrin ti o ni iriri ibalopọ. Awọn infusions antagonist D2R ko ni ipa ni Imudani ti o dara ti o pọju bi awọn ẹranko ti o ni iriri ibalopọ pẹlu awọn infusions antagonist NAc D2R ṣe ipilẹ Amph-CPP ti o pọju pẹlu awọn iṣakoso salin naive (Eeya. 6A: p = 0.040) ati awọn alakikanju D1R ti o ni iriri eranko (Eeya. 6A: p = 0.038), ati pe ko yatọ si awọn ọkunrin ti o gbọran ibalopọ.

Ṣe nọmba 6.     

Awọn olugba D1 ti o danu mọ ni NAC yọkufẹ ni ifarahan Imọ-itumọ Amph ati awọn itọka dendritic ti o pọ ni awọn ẹranko ti o ni iriri ibalopọ. A, Iye akoko ti a lo ni iyẹwu ampamọpọ nigba igbesẹ lẹhin ifiwe ranse ti o wa ni idinadii (nọmba CPP, aaya) fun awọn alabirin ti ibajẹ (funfun, n = 6) ati eranko ti o ni iriri (dudu) ti o gba iyọ (n = 7), D1R antagonist (n = 9), tabi alakoso D2R (n = 8). Data ni ipinnu tumọ si ± SEM. *p <0.05, iyatọ pataki ti a fiwera pẹlu awọn idari iyọ inu. #p <0.05, iyatọ pataki lati D1R Ant ẹranko ti o ni iriri. B, Nọmba awọn ọpa ti dendritic (fun 10 μm) fun awọn alabirin ibalopọ (funfun, n = 7) ati eranko ti o ni iriri (dudu) ti o gba iyọ (n = 8), D1R antagonist (n = 8), tabi alakoso D2R (n = 8). Data ni ipinnu tumọ si ± SEM. *p <0.05, iyatọ pataki ti a fiwera pẹlu awọn idari iyọ inu. #p <0.05, iyatọ pataki lati awọn iṣakoso salin ti o ni iriri.

D1R itọju ti antagonist ṣe amojuto awọn alakoko NAC spinogenesis

Imọye ti iwuwo ọpa ẹhin ni NAC ti awọn ẹranko kanna ni o fihan pe ifilọlẹ D1R lakoko oyun ni a nilo fun density NAc ti o ni iyọini lẹhin ti iriri iriri ibalopo ati 7 d ti ibalopo ere abstinence (Eeya. 6B; F(3,26) = 41.558, p <0.001). Ni pataki, awọn iṣakoso iyọ ti ibalopọ ti ibalopọ ati awọn ẹranko alatako D2R ni nọmba ti o tobi pupọ ti awọn eegun ti a fiwera pẹlu awọn idari iyọ ẹmi ibalopọ (Eeya. 6B: p <0.001) jẹrisi awọn awari wa ti tẹlẹ (Pitchers et al., 2010a) ati awọn awari pẹlu GFP ṣiṣakoso awọn ohun elo ti o gbogun ti a sọ loke. Ni idakeji, awọn ẹranko alakoso D1R ti o ni iriri ibalopọ ti ara wọn ko yatọ si awọn iṣakoso saline-infused ipalara ti ibalopọ (Eeya. 6B). O ni ipa kan ti D2R idapọ ti antagonist bi awọn ẹranko D2R ti a fi ẹmi ṣe afihan awọn iyẹfun fifun kekere diẹ sii ju awọn idari ti iṣan ti iṣan ti ibalopọ (Eeya. 6B: p = 0.02), ṣugbọn awọn nọmba ti o ga julọ ti awọn ọpa ti a fiwe si awọn iṣakoso iyọ ti o dara julọ ati awọn ọkunrin ti o ni iriri awọn D1R (p <0.001; Eeya. 6B). Bayi, D1R dènà ni NAC lakoko awọn ibaraẹnisọrọ ti dina awọn ipa ti iriri iriri ibalopo ati ere abstinence lori NAC spinogenesis.

fanfa

Ninu iwadi ti o wa lọwọlọwọ, a ṣe afihan iyasọtọ laarin adayeba ati ẹbun oògùn, nigbati o ba tẹle awọn ẹtọ ti gidi nipa akoko abstinence. Ni pato, a fihan pe iriri pẹlu iwa ibalopọ, ti o tẹle 7 tabi 28 d ti abstinence, o mu ki agbara Amplun dara sii. Awọn awari wọnyi ni awọn ifaragba pẹlu ipa ti o ṣe pataki ti akoko abstinence lati awọn oogun ti ibajẹ ni idamu ti ifẹkufẹ oògùn (Lu et al., 2005; Thomas et al., 2008; Wolf, 2010b, 2012; Xue et al., 2012). Pẹlupẹlu, ΔFosB ti a ni idaniloju ti iṣan-ni-ni-ni-ni-ni-ni NAC jẹ pataki fun awọn idiyele agbelebu-ori-ọfẹ ti abstinence ti o tọju lori ẹsan psychostimulant, eyiti o le jẹ nipasẹ spinogenesis ni NAC nigba akoko asan abstinence. A ṣe afihan pe ikojọpọ ΔFOSB ni NAC lẹhin iriri ibalopo jẹ igbẹkẹle ati pe o gbẹkẹle aṣayan iṣẹ NAc D1R nigba ibarasun. Ni ọna, DregNregXR ti o ni igbasilẹ ΔFosB ni alakoko NAC ni o ṣe afihan fun ilọsiwaju ti o dara julọ fun Iwọn amu ati iwuwo ọpa ẹhin ni NAC, bi o tilẹ jẹpe awọn abajade iriri iriri ti o da lori akoko ti abstinence lati owo ẹsan (Pitchers et al., 2010a). Níkẹyìn, a fihan pe alakorisi ti NAc le ṣe alabapin si idagbasoke akọkọ ti iṣafihan igba diẹ ti agbara Ampani ti a mọye sugbon ko ṣe pataki fun ifarahan ti iṣeduro ti o dara ju, bi ilosoke ọpa ti o pọ ni NAc jẹ iyipada ati šakiyesi lẹhin 7 d, ṣugbọn kii ṣe 28 d, akoko abstinence.

O ti mọ pe a ti ṣe akiyesi pe dopamine ti wa ni ipilẹ ni NAC nigba iwa iṣan ti ara, pẹlu iwa ihuwasi. Lẹhin ifihan ti obirin ti n gba, extracellular dopamine ni NAC ti wa ni pọ ati ki o maa gbe soke nigba ibarasun (Fiorino et al., 1997). Iwadi ti o wa lọwọlọwọ fihan pe fifun awọn antagonists idaabobo dopamine sinu NAC lakoko awọn ibaraẹnisọrọ ko ni ipa lori idasile tabi iṣiṣe iwa ihuwasi, eyiti o ni ibamu pẹlu imọ pe dopamine ko ni ipa ninu ikosile ti iwa iṣowo fun ni, ṣugbọn dipo fun awọn iyasọtọ igbesi-aye igbaniloju ti awọn ifunmọ nipa abo (Berridge ati Robinson, 1998). Nitootọ, awọn asọtẹlẹ ifarahan ti ẹsan owo fa ijabọ awọn neuronu laarin awọn eto iṣan mesolimbic dopamine, pẹlu awọn ẹmu dopaminergic ni agbegbe ẹkun aiṣedeji ati afojusun wọn, awọn NAC (Balfour et al., 2004). Iwaṣepọ ti igbesiṣe tun ṣe ni igbadun ΔFosB ni NAC, eyiti o wa ni igbakeji ni imudaniran ti imọran ti iwaṣepọ (Pitchers et al., 2010b). Awọn esi ti o wa lọwọlọwọ fihan pe idajọ ΔFosB ti o ni idin-ni-ni-ni jẹ, nitootọ, ti o gbẹkẹle iṣẹ titẹsi D1R ni NAC nigba ibarasun. Wiwa yi wa ni ibamu pẹlu awọn iwadi iṣaaju ti o fihan pe tun iṣakoso psychostimulant tun bẹrẹ si pọ si ni ΔFOSB ni Awọn alakoso ti o ni awọn alakoso NAC ti o n ṣalaye D1R (Lee et al., 2006; Kim et al., 2009) ati pe iru igbesilẹ Aṣayan ΔFBB ni igbẹkẹle lori idaraya D1R (Zhang et al., 2002). Ni afikun, awọn imọran ti o ni imọran ti o ni imọran, ti a ṣe akiyesi deede ni eranko ti o ni egbogi, le ṣee ṣe ni laisi ifihàn iṣeduro iṣaaju nipasẹ ifarahan ti ΔFosB ni D1R ti n ṣafihan awọn neuronu ni ilu naa (Kelz et al., 1999). TỌkunrin, awọn ẹda ati awọn oògùn ti o ni agbara oògùn mu ỌRỌBB ni NAC nipasẹ ọna ẹrọ D1R lati ṣe imọran awọn iwa idaniloju.

Pẹlupẹlu, awọn awari ti o wa lọwọlọwọ fihan pe ΔFOSB jẹ olutọtọ pataki ti agbelebu-iyatọ laarin iriri ere-aye ati iriri ẹda psychostimulant. Gẹgẹbi a ti ṣe akiyesi, iṣẹ ti ΔFOSB ni NAC ti wa ni iṣaaju ni awọn esi ti o ni imọran, bi ŞFOSB ṣe aiṣedede ti o wa ninu NAC ni imọran ifasilẹ locomotor si kokeni lẹhin igbati iṣakoso ti o tobi tabi atunṣe tun (Kelz et al., 1999), mu ki ifarahan si kokeni ati morphine CPP (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006), ati ki o fa iṣakoso ara-ara ti awọn ẹhin kokeni kekere ti kokeni (Colby et al., 2003). Iwadi ti o wa lọwọlọwọ fihan pe idilọwọ ti iṣẹ D1R tabi iṣẹ Aṣasọtọ ni NAC ni akoko idọpa pa idaniloju iriri imọ-iriri ti ibaraẹnisọrọ ti Nla agbara.

Iwadi ti o wa lọwọlọwọ ṣe afihan pe akoko abstinence lati owo ẹsan ni a nilo fun ifọkansi ti Imudani titobi ati NA-spinogenesis. A ṣe idaniloju pe ΔFOSB lakoko akoko akoko abstinence yoo ni ipa lori iṣẹ-ṣiṣe neuronal nipa didapa iṣipopada fun ikosile ikosile lati ṣafihan spinogenesis ati ki o yipada agbara agbara synaptic. Nitootọ, idinamọ ifasilẹ ti ΔFosB ni NAC lakoko ti ibaraẹnisọrọ ko daabobo iwuwo ọpa ẹhin ni iboju NAc lẹhin ẹsan abstinence. Pẹlupẹlu, idapo ti antagonist D1R sinu ile-iṣẹ NAC ṣaaju ki o to ni akoko idinaduro ṣe idiyele ilosoke iriri ti ibalopo ni ΔFosB ati ilosoke ọpa ẹhin sii.

ΔFOSB jẹ ifosiwewe transcription kan ti o le ṣiṣẹ bi oluṣakoso transcriptional tabi olufisun lati ni ipa awọn ikosile ti awọn ọpọlọpọ awọn jiini ti o lewu ti o le ni ipa ti iwuwo ọpa ẹhin ati agbara synaptic ni NAC (Nestler, 2008). Die diẹ sii, ΔFosB n mu idaṣe-gbẹkẹle-5 ṣiṣẹ (Bibb et al., 2001; Kumar et al., 2005), iparun idaamu ati B (NF-κB) (Russo et al., 2009b), ati ipilẹ GluA2 ti Olugba AMPA oluwadi glutamate (Vialou et al., 2010) ati rawọn transcription ti awọn tete tete c-fos (Pitchers et al., 2010b) ati G9 histo methyltransferase (Maze et al., 2010). CBii-gbẹkẹle-ti o niiṣe-5 n ṣe atunṣe awọn ọlọjẹ cytoskeletal ati awọn ti njade jade (Taylor ati al., 2007). Pẹlupẹlu, NF-κB ṣiṣẹ n mu nọmba awọn abajade dendritic ṣiṣẹ ni NAC, lakoko ti idinamọ ti NF-κB dinku awọn abajade basal dendritic ati awọn ohun amorindun ilosoke ti iṣelọpọ ninu awọn ẹmi (Russo et al., 2009b). Nibi, ẹsan ibalopo n mu ΔFosB wa ni NAC, eyi ti o le paarọ density NAc nipasẹ awọn afojusun ọpọlọ (ie, kinni-gbẹkẹle-cyclic-5, NF-κB) ati pe abajade yii jẹ ifunni oògùn ti o ni imọran, gẹgẹbi a ti ṣe idaniloju nipasẹ Russo et al. (2009a) fun awọn iṣẹ ti kokeni tun ṣe.

Iyẹwo lairotẹlẹ ni iwadi lọwọlọwọ ni wipe ilosoke ọpa ẹhin ni NAC jẹ alaisan, ko si ri ni 28 d lẹhin iriri iriri ibalopo. Bayi, ilosoke ọwọn ẹ sii pọ pẹlu ibẹrẹ ti awọn Imudani ti o dara julọ ati pe o le ṣe alabapin si iṣafihan akọkọ tabi ọrọ ikuru ti awọn idahun Amph ti a mọ. Sibẹsibẹ, ilosoke ọpa ẹhin ko nilo fun ilọsiwaju ti awọn imọran Imọtun titobi lẹhin awọn akoko abstinence gigun. A ti fi han tẹlẹ pe iriri ibalopo nfa akoko kukuru (7, ṣugbọn kii ṣe 28, awọn ọjọ lẹhin ti o ba ti ni ikẹhin) ti olugba NMDA ṣe NR-1 ni NAC, eyiti o pada si awọn ipele ti ipilẹ lẹhin awọn igba pipẹ ti aṣeyọri abstinence (Pitchers et al., 2012). Eyi ṣe afikun ikosile olugba NMDA ni a ṣe idaniloju lati jẹ itọkasi ti synapses ti o ni idaniloju ti o ni idaniloju. (Huang et al., 2009; Brown et al., 2011; Pitchers et al., 2012), ati imọran ti o ṣeeṣe pe idagbasoke idagbasoke ni iriri iriri ibaraẹnisọrọ da lori iṣẹ iṣeduro olugba NMDA (Hamilton et al., 2012).

Ni ipari, iwadi ti o wa lọwọ yii ṣe afihan imọran agbelebu-owo ti ẹsan oògùn nipasẹ owo ti o ni ẹtọ (ibalopo) ati iṣeduro rẹ lori akoko abstinence ere. Pẹlupẹlu, yiyisi ti ihuwasi yii ti ni igbasilẹ nipasẹ ΔFOSB nipasẹ titẹsi D1R ni NAC. Nitorina, data daba pe pipadanu ti ẹbun abani lẹhin iriri iriri le ṣe awọn ẹni-kọọkan jẹ ipalara si idagbasoke ti afẹsodi oògùn ati pe oludasiran kan ti ipalara ti o pọ si jẹ ΔFosB ati awọn afojusun igbasilẹ abẹrẹ.

Awọn akọsilẹ

  • Ti gba Oṣu Kẹwa 16, 2012.
  • Atunwo gba Kejìlá 12, 2012.
  • Ti gba December 23, 2012.

  • Iṣẹ yii ni atilẹyin nipasẹ Awọn Ile-ẹkọ Ilera ti Ilera ti Canada (LMC), Institute of Health mentental (EJN), ati Igbimọ Aṣaye ti imọran ati imọ-ẹrọ ti Canada (KKP ati LMC). A dúpẹ lọwọ Dr. Catherine Woolley (Northwestern University) fun iranlowo pẹlu ilana ijẹrisi diOlist.

  • Awọn onkọwe sọ pe ko si ohun-ini iṣowo.

  • O yẹ ki a koju iwe-aṣẹ si Dokita Lique M. Coolen, Ẹka ti Ẹkọ nipa Ẹkọ ati Ẹjẹ, University of Mississippi Medical Centre, 2500 North State Street, Jackson, MS 39216. [imeeli ni idaabobo]

jo

  1. Fipamọ
    1. Balfour ME,
    2. Yu L,
    3. Coolen LM

    (2004) Awọn ibaraẹnisọrọ ayika ti o ni ibatan ibaraẹnisọrọ mu ṣiṣẹ ni eto mesolimbi ninu awọn eku ọkunrin. Neuropsychopharmacology 29: 718-730.

  2. Fipamọ
    1. Berridge KC,
    2. Robinson TE

    (1998) Kini ipa ti dopamine ni ẹsan: ipa hedonic, imọ-ẹri, tabi itọju igbiyanju? Brain Res Brain Res Rev 28: 309-369.

  3. Fipamọ
    1. Bibb JA,
    2. Chen J,
    3. Taylor JR,
    4. Svenningsson P,
    5. Nishi A,
    6. Snyder GL,
    7. Yan Z,
    8. Sagawa ZK,
    9. Ouimet CC,
    10. Nairn AC,
    11. Nestler EJ,
    12. Greengard P

    (2001) Awọn ipalara ti ibanuje onibaje si kokeni ni a ṣe ilana nipasẹ amuye Cuban Cuban Cdk5. Nature 410: 376-380.

  4. Fipamọ
    1. Bradley KC,
    2. Meisel RL

    (2001) Ibaṣepọ ibalopọ ti C-Fos ni ibudo awọ ati idaamu amphetamine-ṣe iṣeduro iṣẹ locomotor ti wa ni imọran nipasẹ iriri ibalopo ti iṣaaju ni awọn opagun Siria. J Neurosci 21: 2123-2130.

  5. Fipamọ
    1. Brown TE,
    2. Lee BR,
    3. Mu P,
    4. Ferguson D,
    5. Dietz D,
    6. Ohnishi YN,
    7. Lin Y,
    8. Suska A,
    9. Ishikawa M,
    10. Huang YH,
    11. Shen H,
    12. Kalivas PW,
    13. Sorg BA,
    14. Zohin RS,
    15. Nestler EJ,
    16. Dong Y,
    17. Schlüter OM

    (2011) Eto ti o da lori ipalọlọ ipalọlọ fun idaniloju locomotor ti iṣelọpọ cocaine. J Neurosci 31: 8163-8174.

  6. Fipamọ
    1. Cameron CM,
    2. Carelli RM

    (2012) Aini-oyinbo abstinence alters nucleus accumbens awọn iṣiro igbiyanju nigba awọn iwa-directed awọn iwa fun kokeni ati sucrose. Eur J Neurosci 35: 940-951.

  7. Fipamọ
    1. Chen BT,
    2. Hopf FW,
    3. Bonci A

    (2010) Imọ-ara Synaptic ninu ọna mesolimbi: awọn itọju ti ilera fun ibajẹ nkan. Ann NY Acad Sci 1187: 129-139.

  8. Fipamọ
    1. Colby CR,
    2. Whisler K,
    3. Steffen C,
    4. Nestler EJ,
    5. Ara DW

    (2003) Isoju-ọrọ pato pato ti ara ẹni ti ΔFosB nmu igbaradi fun kokeni. J Neurosci 23: 2488-2493.

  9. Fipamọ
    1. Fiorino DF,
    2. Coury A,
    3. Phillips AG

    (1997) Yiyi ayipada ti o wa ninu idiyele ti nmu efflux effamine kọja nigba Ikọlẹ Coolidge ninu awọn eku akọ. J Neurosci 17: 4849-4855.

  10. Fipamọ
    1. Forlano PM,
    2. Woolley CS

    (2010) Iṣiro ti a ṣe ayẹwo ti awọn iyatọ laarin awọn abo ati abo ti o wa ni ibuduro. J Comp Neurol 518: 1330-1348.

  11. Fipamọ
    1. Frohmader KS,
    2. Pitchers KK,
    3. Balfour ME,
    4. Coolen LM

    (2010a) Ayẹpọ awọn igbadun: ayẹwo awọn ipa ti awọn oogun lori iwa ibalopọ ninu awọn eniyan ati awọn awoṣe eranko. Isunmi Hiho 58: 149-162.

  12. Fipamọ
    1. Frohmader KS,
    2. Wiskerke J,
    3. Ọgbọn RA,
    4. Lehman MN,
    5. Coolen LM

    (2010b) Iṣẹ iṣe methamphetamine lori awọn idajọ ti awọn neuronu ti n ṣe iṣakoso iwa ihuwasi ninu awọn eku akọ. Neuroscience 166: 771-784.

  13. Fipamọ
    1. Hamilton AM,
    2. Oh WC,
    3. Vega-Ramirez H,
    4. Stein WA,
    5. Apaadi JW,
    6. Patrick GN,
    7. Zito K

    (2012) Idagba ti iṣẹ-ṣiṣe ti o wa ninu awọn ọpa ẹhin titun ni ofin ti proteasome ṣe ilana. Neuron 74: 1023-1030.

  14. Fipamọ
    1. Awọn ile-iṣẹ VL,
    2. Chakravarty S,
    3. Nestler EJ,
    4. Meisel RL

    (2009) Ş FosB oṣipọ ọrọ ninu ile-iṣẹ naa nmu igbega ibalopo pada ni awọn ọmọ-ogun Siria. Genes Brain Behav 8: 442-449.

  15. Fipamọ
    1. Huang YH,
    2. Lin Y,
    3. Mu P,
    4. Lee BR,
    5. Brown TE,
    6. Wayman G,
    7. Marie H,
    8. Liu W,
    9. Yan Z,
    10. Sorg BA,
    11. Schlüter OM,
    12. Zohin RS,
    13. Dong Y

    (2009) Ni iriri igbesi aye Cocaine nṣiṣẹ synapses ipalọlọ. Neuron 63: 40-47.

  16. Fipamọ
    1. Hyman SE,
    2. Malenka RC,
    3. Nestler EJ

    (2006) Awọn ọna ti o jẹ ti aifọwọyi: ipa ti ẹkọ ati iṣaro ti o ni ere. Annu Rev Neurosci 29: 565-598.

  17. Fipamọ
    1. Kalivas PW

    (2009) Kokoro ti ile-gẹẹsi glutamate ti afẹsodi. Nat Rev Neurosci 10: 561-572.

  18. Fipamọ
    1. Jii JA,
    2. Malenka RC

    (2007) Imọlẹ Synaptic ati afẹsodi. Nat Rev Neurosci 8: 844-858.

  19. Fipamọ
    1. Kelley AE

    (2004) Iranti ati afẹsodi: pín ilọpo ti nọnu ati awọn ọna ijẹ-ara molikali. Neuron 44: 161-179.

  20. Fipamọ
    1. Kelz MB,
    2. Chen J,
    3. Carlezon WA Jr.,
    4. Whisler K,
    5. Gilden L,
    6. Beckmann AM,
    7. Steffen C,
    8. Zhang YJ,
    9. Marotti L,
    10. Ara DW,
    11. Tkatch T,
    12. Baranauskas G,
    13. Surmeier DJ,
    14. Neve RL,
    15. Ramu Duman,
    16. Picciotto MR,
    17. Nestler EJ

    (1999) Ifọrọwọrọ ti itọka transcription ΔFosB ninu ọpọlọ iṣakoso ifamọ si kokeni. Nature 401: 272-276.

  21. Fipamọ
    1. Kim Y,
    2. Teylan MA,
    3. Baron M,
    4. Sands A,
    5. Nairn AC,
    6. Greengard P

    (2009) Igbẹhin finesin dendritic ti Methylphenidate ti o ni idẹ ati ikede ΔFosB ni ibudo accumbens. Proc Natl Acad Sci USA 106: 2915-2920.

  22. Fipamọ
    1. Koob GF,
    2. Volkow ND

    (2010) Neurocircuitry ti afẹsodi. Neuropsychopharmacology 35: 217-238.

  23. Fipamọ
    1. Kumar A,
    2. Choi KH,
    3. Renthal W,
    4. Tsankova NM,
    5. Theobald DE,
    6. Truong HT,
    7. Russo SJ,
    8. Agbara Q,
    9. Sasaki TS,
    10. Whistler KN,
    11. Neve RL,
    12. Ara DW,
    13. Nestler EJ

    (2005) Idaabobo Chromatin jẹ ọna ṣiṣe pataki ti iṣelọpọ ti iṣelọpọ kokeni ni striatum. Neuron 48: 303-314.

  24. Fipamọ
    1. Laviolette SR,
    2. Lauzon NM,
    3. Bishop SF,
    4. Sun N,
    5. Tan H

    (2008) Dopamine ti ṣe ifihan nipasẹ awọn D1-bi dipo awọn olugba D2 ni ile-iṣẹ adumbens ti o daada si ikarahun ti o yatọ si n ṣe iyipada ẹsan nicotine. J Neurosci 28: 8025-8033.

  25. Fipamọ
    1. Lee KW,
    2. Kim Y,
    3. Kim AM,
    4. Helmin K,
    5. Nairn AC,
    6. Greengard P

    (2006) Ikọlẹ ti o wa ni igbẹhin ti o ni inu awọn ẹda Cocaine ni D1 ati D2 dopamine receptor-ti o ni awọn ekuro spiny alabọde ni arin accumbens. Proc Natl Acad Sci USA 103: 3399-3404.

  26. Fipamọ
    1. Lennette DA

    (1978) Alabọde igbelaruge ti o dara sii fun aiṣedede-awọ-ara-ẹni. Am J Clin Pat 69: 647-648.

  27. Fipamọ
    1. Lu L,
    2. Ireti BT,
    3. Dempsey J,
    4. Liu SY,
    5. Bossert JM,
    6. Shaham Y

    (2005) Ida ọna arin ọna ti ERK ọna pataki jẹ itaniloju si isubu ti craver cocaine. Nat Neurosci 8: 212-219.

  28. Fipamọ
    1. Mameli M,
    2. Lüscher C

    (2011) Imọdaisan Synaptic ati afẹsodi: awọn ẹkọ ẹkọ ti lọ. Neuropharmacology 61: 1052-1059.

  29. Fipamọ
    1. Maze I,
    2. Covington HE 3rd.,
    3. Dietz DM,
    4. LaPlant Q,
    5. Renthal W,
    6. Russo SJ,
    7. Mechanic M,
    8. Mouzon E,
    9. Neve RL,
    10. Haggarty SJ,
    11. Ren Y,
    12. Sampath SC,
    13. Hurd YL,
    14. Greengard P,
    15. Tarakhovsky A,
    16. Schaefer A,
    17. Nestler EJ

    (2010) Iṣe pataki ti itan G9a histone methyltransferase ni ṣiṣu ti iṣelọpọ kokeni. Science 327: 213-216.

    1. McCutcheon JE,
    2. Wang X,
    3. Tseng KY,
    4. Wolf ME,
    5. Marinelli M

    (2011) Awọn olugba AMPA ni imọ-ala-iye ti Calcium wa ni awọn iṣeduro synapses ti aarin lẹhin igbati a ti yọkuro pẹkuro lati isakoso ara-ẹni kokeni ṣugbọn ko ṣe ẹlẹdẹ-ti a n ṣe kokeni cocaine. J Neurosci 31: 5737-5743.

  31. Fipamọ
    1. Meisel RL,
    2. Mullins AJ

    (2006) Ibaṣepọ ni abojuto abo: awọn iṣelọpọ cellular ati awọn ijabọ iṣẹ. Agbejade ọlọjẹ 1126: 56-65.

  32. Fipamọ
    1. Muller DL,
    2. Unterwald EM

    (2005) D1 dopamine receptors modulate ΔFosB induction ninu ekuro striatum lẹyin iṣeduro morphine. J Pharmacol Exp Ther 314: 148-154.

  33. Fipamọ
    1. Nestler EJ

    (2008) Awọn igbesẹ transcriptional ti afẹsodi: ipa ti ΔFosB. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 363: 3245-3255.

  34. Fipamọ
    1. Nestler EJ,
    2. Barrot M,
    3. Ara DW

    (2001) ΔFosB: iyipada ti iṣiro kan fun afẹsodi. Proc Natl Acad Sci USA 98: 11042-11046.

  35. Fipamọ
    1. Olausson P,
    2. Jentsch JD,
    3. Tronson N,
    4. Neve RL,
    5. Nestler EJ,
    6. Taylor JR

    (2006) ΔFosB ninu ile-iṣẹ accumbens ṣe atunṣe iwa ihuwasi-ọwọ ati idasi-agbara. J Neurosci 26: 9196-9204.

  36. Fipamọ
    1. Olsen CM

    (2011) Awọn ere ti aranju, iṣan-ara, ati awọn iṣoro ti kii-oògùn. Neuropharmacology 61: 1109-1122.

  37. Fipamọ
    1. Perrotti LI,
    2. Hadeishi Y,
    3. Ulery PG,
    4. Barrot M,
    5. Monteggia L,
    6. Ramu Duman,
    7. Nestler EJ

    (2004) Atọka ti ΔFosB ni awọn ẹya-ara ti o ni imọ-iṣan ti o ni iṣan lẹhin iṣọnju iṣoro. J Neurosci 24: 10594-10602.

  38. Fipamọ
    1. Perrotti LI,
    2. Weaver RR,
    3. Robison B,
    4. Renthal W,
    5. Maze I,
    6. Yazdani S,
    7. Elmore RG,
    8. Knapp DJ,
    9. Selley DE,
    10. Martin BR,
    11. Sim-Selley L,
    12. Bachtell RK,
    13. Ara DW,
    14. Nestler EJ

    (2008) Awọn ilana iyatọ ti ΔFOSB ifunni ni ọpọlọ nipasẹ awọn oogun ti iwa-ipa. Synapse 62: 358-369.

  39. Fipamọ
    1. Pitchers KK,
    2. Balfour ME,
    3. Lehman MN,
    4. Richtand NM,
    5. Yu L,
    6. Coolen LM

    (2010a) Neuroplasticity ninu ọna mesolimbic ti o ni idaniloju nipasẹ ẹbun ti o tọ ati ẹbun abstinence nigbamii. Biol Aimakaniyan 67: 872-879.

  40. Fipamọ
    1. Pitchers KK,
    2. Frohmader KS,
    3. Vialou V,
    4. Mouzon E,
    5. Nestler EJ,
    6. Lehman MN,
    7. Coolen LM

    (2010b) ΔFosB ninu ile-iṣẹ naa jẹ pataki fun awọn imudani ipa ti ẹsan owo. Genes Brain Behav 9: 831-840.

  41. Fipamọ
    1. Pitchers KK,
    2. Schmid S,
    3. Di Sebastiano AR,
    4. Wang X,
    5. Laviolette SR,
    6. Lehman MN,
    7. Coolen LM

    (2012) Ija ere-aye ti o ni iyipada AMPA ati iyasọtọ ngba NMDA ati iṣẹ ni ile-iṣẹ accumbens. PLoS Ọkan 7: e34700.

  42. Fipamọ
    1. Roberts MD,
    2. Gilpin L,
    3. Parker KE,
    4. Ọmọde TE,
    5. Yoo MJ,
    6. Aṣọ FW

    (2012) Dopamine D1 igbasilẹ igbasilẹ ni ile-iṣẹ nmu diẹ ẹ sii fifun kẹkẹ ti nfun ni awọn eku oyin lati ṣiṣe awọn ijinna giga. Ẹrọ Physiol 105: 661-668.

  43. Fipamọ
    1. Russo SJ,
    2. Mazei-Robison MS,
    3. Awọn odo JL,
    4. Nestler EJ

    (2009a) Awọn okunfa Neurotrophic ati idiwọ ti iṣeto ni afẹsodi. Neuropharmacology 56 (Asise 1): 73-82.

  44. Fipamọ
    1. Russo SJ,
    2. Wilkinson MB,
    3. Mazei-Robison MS,
    4. Dietz DM,
    5. Maze I,
    6. Krishnan V,
    7. Renthal W,
    8. Graham A,
    9. Birnbaum SG,
    10. Green TA,
    11. Robison B,
    12. Lesselyong A,
    13. Perrotti LI,
    14. Bolaños CA,
    15. Kumar A,
    16. Clark MS,
    17. Neumaier JF,
    18. Neve RL,
    19. Bhakar AL,
    20. Barker PA,
    21. et al.

    (2009b) Idiyele iparun bii ifọwọkan ti o n ṣe ayẹwo morpholoji ti namu ati ẹmi kokeni. J Neurosci 29: 3529-3537.

  45. Fipamọ
    1. Taylor JR,
    2. Lynch WJ,
    3. Sanchez H,
    4. Olausson P,
    5. Nestler EJ,
    6. Bibb JA

    (2007) Idinku ti Cdk5 ni ile-iṣẹ accumbens nmu ipa iṣelọpọ locomotor-activating ati incitative-motivational effects of cocaine. Proc Natl Acad Sci USA 104: 4147-4152.

  46. Fipamọ
    1. Tenk CM,
    2. Wilson H,
    3. Zhang Q,
    4. Pitchers KK,
    5. Coolen LM

    (2009) Ibalopo ibalopọ ninu awọn eku akọ: awọn ipa ti iriri ibalopo ni awọn ibiti o fẹran ti o ni nkan ti o ni ibatan pẹlu ejaculation ati intromissions. Isunmi Hiho 55: 93-97.

  47. Fipamọ
    1. Thomas MJ,
    2. Kalivas PW,
    3. Shaham Y

    (2008) Neuroplasticity ninu ọna amulimbic dopamine ati afẹsodi afẹsodi. Br J Pharmacol 154: 327-342.

  48. Fipamọ
    1. Vialou V,
    2. Robison AJ,
    3. Laplant QC,
    4. Covington HE 3rd.,
    5. Dietz DM,
    6. Ohnishi YN,
    7. Mouzon E,
    8. Rush AJ 3rd.,
    9. Watts EL,
    10. Wallace DL,
    11. Iñiguez SD,
    12. Ohnishi YH,
    13. Steiner MA,
    14. Warren BL,
    15. Krishnan V,
    16. Bolaños CA,
    17. Neve RL,
    18. Ghose S,
    19. Berton O,
    20. Tamminga CA,
    21. et al.

    (2010) ΔFosB ni iṣan awọn ere-iṣẹ iṣan yoo ṣe atunṣe si iṣoro ati awọn idahun antidepressant. Nat Neurosci 13: 745-752.

  49. Fipamọ
    1. Wallace DL,
    2. Vialou V,
    3. Rios L,
    4. Carle-Florence TL,
    5. Chakravarty S,
    6. Kumar A,
    7. Graham DL,
    8. Green TA,
    9. Kirk A,
    10. Iñiguez SD,
    11. Perrotti LI,
    12. Barrot M,
    13. DiLeone RJ,
    14. Nestler EJ,
    15. Bolaños-Guzmán CA

    (2008) Ipa ti ΔFOSB ni ile-iṣẹ naa n tẹriba lori iwa ihuwasi ti ẹda. J Neurosci 28: 10272-10277.

  50. Fipamọ
    1. Werme M,
    2. Messer C,
    3. Olson L,
    4. Gilden L,
    5. Thorén P,
    6. Nestler EJ,
    7. Brené S

    (2002) Δ FosB n ṣe atunṣe kẹkẹ ti nṣiṣẹ. J Neurosci 22: 8133-8138.

  51. Fipamọ
    1. Winstanley CA,
    2. LaPlant Q,
    3. Theobald DE,
    4. Green TA,
    5. Bachtell RK,
    6. Perrotti LI,
    7. DiLeone RJ,
    8. Russo SJ,
    9. Garth WJ,
    10. Ara DW,
    11. Nestler EJ

    (2007) ΔFOSB induction in cortex orbitofrontal jẹ ifarada si aifọwọdọwọ iṣọn inu ibajẹ-inu. J Neurosci 27: 10497-10507.

  52. Fipamọ
    1. Wolf ME

    (2010a) Triangle Bermuda ti awọn neuroadaptations ti iṣelọpọ cocaine. Tesiwaju Neurosci 33: 391-398.

  53. Fipamọ
    1. Wolf ME

    (2010b) Ilana ti iṣowo ijabọ AMPA ni ile-iṣẹ ti o ni idamu nipasẹ dopamine ati kokeni. Neurotox Res 18: 393-409.

  54. Fipamọ
    1. Wolf ME

    (2012) Neuroscience: awọn iwa ihuwasi ti kokeni tun pada. Nature 481: 36-37.

  55. Fipamọ
    1. Xue YX,
    2. Luo YX,
    3. Wu P,
    4. HH,
    5. Xue LF,
    6. Chen C,
    7. Zhu WL,
    8. Ding ZB,
    9. Bao YP,
    10. Shi J,
    11. Epstein DH,
    12. Shaham Y,
    13. Lu L

    (2012) Ilana imukuro igbasilẹ iranti lati dènà ifẹkufẹ oògùn ati ifasẹyin. Science 336: 241-245.

  56. Fipamọ
    1. Zachariou V,
    2. Bolanos CA,
    3. Selley DE,
    4. Theobald D,
    5. MP ti Cassidy,
    6. Kelz MB,
    7. Shaw-Lutchman T,
    8. Berton O,
    9. Sim-Selley LJ,
    10. Dileone RJ,
    11. Kumar A,
    12. Nestler EJ

    (2006) Igbesẹ pataki fun ΔFosB ninu ile-iṣẹ naa jẹ ohun ti o ṣe ni morphine igbese. Nat Neurosci 9: 205-211.

  57. Fipamọ
    1. Zhang D,
    2. Zhang L,
    3. Lou DW,
    4. Nakabeppu Y,
    5. Zhang J,
    6. Xu M

    (2002) Oluṣan D1 dopamine jẹ olutọtọ pataki fun ikosile pupọ ti iṣọn ti kokeni. J Neurochem 82: 1453-1464.

Awọn akosile ti o sọ ọrọ yii

  • Awọn anfani ti o le ṣe ti irufẹ ti ara ilu ti apẹrẹ ti synaptic ni Aplyia lati san ẹsan, iranti, ati awọn aiṣedede wọn ninu ọpọlọ mamẹmu Ẹkọ & Iranti, 18 Kẹsán 2013, 20 (10): 580-591

ẸKỌ NIPA - IPIN IFỌRỌWỌRỌ:

Ninu iwadi ti o wa lọwọlọwọ, a ṣe afihan iyasọtọ laarin adayeba ati ẹbun oògùn, nigbati o ba tẹle awọn ẹtọ ti gidi nipa akoko abstinence. Ni pato, a fihan pe iriri pẹlu iwa ibalopọ, ti o tẹle 7 tabi 28 d ti abstinence, o nmu atunṣe nla Amẹlu sii.

Awọn awari wọnyi ni awọn abuda pẹlu ipa ti o ṣe pataki ti akoko abstinence lati awọn oogun ti ibajẹ ni idamu ti awọn ifẹkufẹ oògùn (Lu et al., 2005; Thomas et al., 2008; Wolf, 2010b, 2012; Xue et al., 2012). Pẹlupẹlu, awọn idaniloju ti ẹda ti ayeraye FosB ni NAC jẹ pataki fun awọn idiyele agbelebu-ara ti abstinence ti o ni ẹtọ lori ẹda psychostimulant, eyiti o jẹ nipasẹ spinogenesis ni NAC nigba akoko asan abstinence.

A ṣe afihan pe? Ipilẹ FosB ni NAC lẹhin iriri ibalopo jẹ igbẹkẹle ati pe o gbẹkẹle aṣayan iṣẹ NAc D1R nigba ibarasun. Ni iyatọ, D1R ti o ni igbimọ? FosB upregulation ni NAC fihan pe o jẹ pataki fun ere ti o dara julọ fun Iwọn amu ati ilokufẹ ọpa ẹhin ni NAC, bi o tilẹ jẹpe awọn abajade iriri iriri ni o gbẹkẹle akoko ti abstinence lati owo ẹsan (Pitchers àti al., 2010a). Níkẹyìn, a fihan pe alakorisi ti NAc le ṣe alabapin si idagbasoke akọkọ ti iṣafihan igba diẹ ti agbara Ampani ti a mọye sugbon ko ṣe pataki fun ifarahan ti iṣeduro ti o dara ju, bi ilosoke ọpa ti o pọ ni NAc jẹ iyipada ati šakiyesi lẹhin 7 d, ṣugbọn kii ṣe 28 d, akoko abstinence.

O ti mọ pe a ti ṣe akiyesi pe dopamine ti wa ni ipilẹ ni NAC nigba iwa iṣan ti ara, pẹlu iwa ihuwasi. Lẹhin ifihan ti obirin ti n gba, extracellular dopamine ni NAC ti wa ni pọ sibẹ a maa gbe soke nigba ibarasun (Fiorino et al., 1997). Iwadi ti o wa lọwọlọwọ fihan pe fifun awọn antagonists idaabobo dopamine sinu NAC lakoko awọn ibaraẹnisọrọ ko ni ipa lori idasile tabi iṣiṣe iwa ihuwasi, eyiti o ni ibamu pẹlu imọ pe dopamine ko ni ipa ninu ikosile ti iwa iṣowo fun ni, ṣugbọn dipo fun awọn iyasọtọ igbesi-aye igbaniloju ti awọn ifunmọ nipa abo (Berridge ati Robinson, 1998). Nitootọ, awọn asọtẹlẹ ifarahan ti ẹsan ifunni ti nmu awọn neuronu ṣiṣẹ laarin awọn eto iṣan mesolimbic dopamine, pẹlu awọn ẹyin dopaminergic ni agbegbe ẹkun aiṣedede ati igbega wọn, NAc (Balfour et al., 2004).

Ti ṣe iwa ihuwasi ibalopo nigbagbogbo? FosB ni NAC, eyi ti o wa ni igbakeji ni imudaniran iriri ti iriri ti iwa ihuwasi (Pitchers et al., 2010b). Awọn esi ti o wa lọwọlọwọ fihan pe ifunni-ni-ni-inu? FosB upregulation jẹ, nitootọ, ti o gbẹkẹle titẹsi D1R ni NAC nigba ibarasun. Wiwa yi wa ni ibamu pẹlu awọn iwadi iṣaaju ti o fihan pe tun iṣakoso psychostimulant tun pọ si ilọsiwaju? FosB ni awọn alakoso ti a npe ni NAc spiny neurons ti o n sọ D1R (Lee et al., 2006; Kim et al., 2009) ati pe iru bẹẹ? Aṣoju FosB da lori iṣiṣe D1R (Zhang et al., 2002). Ni afikun, awọn imọran ti o ni imọran ti o ni imọran, ti a ṣe akiyesi ni eranko ti o ni egbogi, le ṣee ṣe ni laisi ipasọ ti iṣaaju to ni ifihan nipasẹ. Bayi, awọn ẹda ati awọn oogun oògùn ti o pọ sii? FosB ni NAC nipasẹ ọna ẹrọ D1R kan lati ṣe idaniloju awọn iwa ere.

Pẹlupẹlu, awọn awari ti o wa lọwọlọwọ ṣe afihan pe? FosB jẹ olutọtọ pataki ti agbelebu-imọran laarin iriri ere-aye ati iriri ẹda psychostimulant. Gẹgẹ bi a ti ṣe akiyesi, iṣẹ iṣẹ FosB ni NAC ti wa ni iṣaaju ni awọn esi ti o ni imọran, bi? Ifihan ifarahan FosB ni NAC ṣe ifọkansi ifisilẹ locomotor si kokeni lẹhin igbati iṣakoso ti o tobi tabi atunṣe (Kelz et al., 1999), mu ki ifamọra si kokeni ati morphine CPP (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006), ati ki o fa iṣakoso ara-ẹni ti awọn ẹhin kokeni kekere ti kokeni (Colby et al., 2003). Iwadi ti o wa lọwọlọwọ fihan pe Àkọsílẹ ti D1R tabi? Iṣẹ FosB ni NAC lakoko awọn ibaraẹnisọrọ pa awọn ibaraẹnisọrọ ti o ni iriri imọran ti Imọ agbara. TỌkunrin, awọn ẹda ati awọn ẹtọ oògùn kii ṣe nikan ni ọna ti o wa ni ọna ara wọn, nwọn nyika lori awọn olulaja kanna (Nestler et al., 2001; Wallace et al., 2008; Hedges et al., 2009; Pitchers et al., 2010b), ati pe ninu awọn ẹmu kanna ni NAC (Frohmader et al., 2010b), lati ni ipa ti iyọọda imunni ati "fẹ" ti awọn mejeeji iru awọn ere (Berridge ati Robinson, 1998).

Iwadi ti o wa lọwọlọwọ ṣe afihan pe akoko abstinence lati owo ẹsan ni a nilo fun ifọkansi ti Imudani titobi ati NA-spinogenesis. A ni idaniloju pe? FosB nigba akoko abstinence yii yoo ni ipa lori iṣẹ iṣẹ neuronal nipa dida ọna ikosile ti o wa ni isalẹ lati bẹrẹ si spinogenesis ati ki o yipada agbara agbara synaptic. Nitootọ, dena ifunwo ti? FosB ni NAC lakoko ti ibaraẹnisọrọ ko daabobo iwuwo ọpa ẹhin ni ti a ti ri NAc lẹhin abstinence abayọ. Pẹlupẹlu, infusion ti oludaniloju D1R kan si NAC ṣaaju ki akoko igbimọ kọọkan ko jẹ ki idin-ni iriri iriri ibaraẹnisọrọ pọ si? FosB ati ilosoke ọpa ẹhin pọju. ? FosB jẹ ifosiwewe transcription kan ti o le sise bi oluṣakoso transcriptional tabi olufisun lati ni ipa awọn ikosile ti awọn ọpọlọpọ awọn jiini ti o ni idojukọ ti o le ni ipa lori iwuwo ọpa ẹhin ati agbara synaptic ni NAc (Nestler, 2008). Ni diẹ sii,? FosB n mu agbara-bi-5 (Bibb et al., 2001, Kumar et al., 2005) ṣiṣẹ, ohun pataki iparun. B (NF-B) (Russo et al., 2009b), ati GUNA2 ti o ti gba ti AMAP receptor glutamate (Vialou et al., 2010) ati ki o ṣe alabapin iwe-kikọ ti lẹsẹsẹ c-fos lẹsẹkẹsẹ (Pitchers et al., 2010b) ati Gonei G9 histone methyltransferase (Maze et al., 2010). Ọna ti a npe ni Cyclicendendent-5 nni awọn ọlọjẹ ti eto cytoskeletal ati awọn ti o njade jade (Taylor et al., 2007). Pẹlupẹlu, NF-B-ṣiṣẹ n mu nọmba ti awọn ẹhin dendritic ṣiṣẹ ni NAC, nigba ti idinamọ ti NF-B ba dinku awọn abajade bendritic Basal ati ki o dẹkun ilosoke ti iṣelọpọ ninu ẹmi (Russo et al., 2009b). Nibi, ẹsan ibalopo nmu sii: FosB ni NAC, eyi ti o le paarọ density NAIN nipasẹ ọpa ọpọlọ (ie, kin-igbẹkẹle gbigbe-cyclic-5, NF-B) aAti pe gbogbo awọn abajade ti o jẹ julọ ni o ni imọran ti oògùn, gẹgẹbi a ti ṣe akiyesi nipasẹ Russo et al. (2009a) fun awọn iṣẹ ti kokeni tun ṣe

Iyẹwo lairotẹlẹ ni iwadi lọwọlọwọ ni wipe ilosoke ọpa ẹhin ni NAC jẹ alaisan, ko si ri ni 28 d lẹhin iriri iriri ibalopo. Bayi, ilosoke ọwọn ẹ sii pọ pẹlu ibẹrẹ ti awọn Imudani ti o dara julọ ati pe o le ṣe alabapin si iṣafihan akọkọ tabi ọrọ ikuru ti awọn idahun Amph ti a mọ. Sibẹsibẹ, iIwọn-ẹhin ọti-waini ti a ko si ni ko nilo fun idaniloju ti imọran Aṣayan Amph lẹhin awọn akoko abstinence gigun. A ti fi han tẹlẹ pe iriri ibalopo nfa akoko kukuru (7, ṣugbọn kii ṣe 28, awọn ọjọ lẹhin ti o ba ti ni ikẹhin) ti olugba NMDA ṣe NR-1 ni NAC, eyiti o pada si awọn ipele ti ipilẹ lẹhin awọn igba pipẹ ti aṣeyọri abstinence (Pitchers et al., 2012). Eyi ṣe afikun ikosile olugba NMDA ni a ṣe idaniloju lati jẹ itọkasi ti awọn synapses ipalọlọ ti o ni iriri ti ibalopo (Huang et al., 2009; Brown et al., 2011; Pitchers et al., 2012), ati imọran ti o ṣeeṣe pe iriri-iriri ibaraẹnisọrọ Idagba idagbasoke iṣan ni igbẹkẹle lori aṣayan iṣẹ igbasilẹ NMDA (Hamilton et al., 2012).

Ni ipari, iwadi ti o wa lọwọ yii ṣe afihan agbelebu ti ẹtọ ẹbun nipasẹ owo ti o ni ẹtọ (ibalopo) ati igbesile rẹ lori akoko abstinence ere. Pẹlupẹlu, yiyii ti o jẹ iṣeduro ni o ni igbasilẹ nipasẹ? FosB nipasẹ titẹsi D1R ni NAC. Nitorina, data daba pe pipadanu ti ẹbun abani lẹhin iriri iriri le ṣe awọn ẹni-kọọkan jẹ ipalara si idagbasoke ti afẹsodi oògùn ati pe oludasiran kan ti ipalara ti o pọ si jẹ? FosB ati awọn afojusọna transcriptional isalẹ.