Awọn AKIYESI: Eric Nestler fi ọpọlọpọ alaye han nipa DeltaFosB ati afẹsodi. (A ti ṣe awari diẹ sii.) Ni kukuru, DeltaFosB dide ni agbegbe ẹsan ni idahun si agbara ailopin ti awọn oogun ti ilokulo ati awọn ẹsan abayọri kan. Idi ti itiranyan rẹ ni lati jẹ ki o gba lakoko ti gbigba dara (ounjẹ ati ibalopọ) - iyẹn ni, ṣe akiyesi ile-iṣẹ ere. Sibẹsibẹ, awọn ẹya deede-deede ti awọn ẹbun abayọ le ja si ilokulo ati ikopọ ti DeltaFosB… ati awọn iyipada ọpọlọ ti o fa awọn ifẹkufẹ diẹ sii ati binging diẹ sii. O yanilenu, awọn ọdọ ṣe agbejade DeltaFosB diẹ sii ju ti awọn agbalagba lọ, eyiti o jẹ idi kan ti wọn fi ni irọrun si afẹsodi.
10.1098 / rstb.2008.0067 Phil. Atagba. R. Soc. B 12 Oṣu Kẹwa 2008 vol. 363 rárá. 1507 3245-3255
+ Awọn alafarawe Awọn alakoso Ẹka ti Neuroscience, Ile-iwe Oke Sinai ti Oogun
New York, NY 10029, USA
áljẹbrà
Ofin ti ikosile pupọ ni a ka si siseto ete ti afẹsodi oogun, fi fun iduroṣinṣin ti awọn aiṣedede ihuwasi ti o ṣalaye ipo mowonlara kan. Laarin ọpọlọpọ awọn ifosiwewe transcription ti a mọ lati ni ipa lori ilana afẹsodi, ọkan ninu ẹya ti o dara julọ ni ΔFosB, eyiti o jẹ idasi ninu awọn ẹkun ere ti ọpọlọ nipasẹ ifihan onibaje si fere gbogbo awọn oogun ti ilokulo ati awọn ifọrọhan ti o ni ifọrọhan si ifihan oogun. Niwọn igba ti ΔFosB jẹ amuaradagba idurosinsin pupọ, o duro pẹlu ẹrọ kan nipasẹ eyiti awọn oogun gbejade awọn ayipada to pẹ ninu ikosile pupọ lẹhin igba pipẹ lilo oogun. Awọn ẹkọ ti wa ni lilọ kiri lati ṣawari awọn alaye siseto molikula nipa eyiti ΔFosB ṣe ilana awọn jiini ti o fojusi ati mu awọn ipa ihuwasi rẹ han. A n sunmọ ibeere yii nipa lilo awọn imọran ikosile ti DNA pọ pẹlu itupalẹ ti atunṣe chromatin-awọn ayipada ninu awọn iyipada posttranslational ti awọn akosile ni awọn olupolowo pupọ ti a ṣakoso ofin-lati ṣe idanimọ awọn jiini ti o jẹ ofin nipasẹ awọn oogun ti ilokulo nipasẹ fifa irọbi ti ΔFosB ati lati ni oye sinu awọn ilana alaye ti molikula ti o lowo. Awọn awari wa mulẹ atunṣe chromatin bi ẹrọ ilana ilana pataki to ṣe pataki iṣesi lilo oogun, ati ni ileri lati ṣafihan oye tuntun ni bi ΔFosB ṣe ṣatikun si afẹsodi nipasẹ ṣiṣe iṣafihan awọn jiini pato jiini ni awọn ọna ọpọlọ.
1. ifihan
Iwadi ti awọn ẹrọ transcriptional ti afẹsodi da lori ifamọra ti ilana ti ikosile pupọ jẹ ọkan pataki nipasẹ eyiti ifihan ifihan onibaje si ibalokanje abuse nfa awọn ayipada igba pipẹ ni ọpọlọ, eyiti o tẹ awọn ajeji ihuwasi ti ṣalaye ipo afẹsodi (2001 Nestler). Corollary ti ajẹsara yii ni pe awọn ayipada induced ti oogun ni gbigbejade dopaminergic ati glutamatergic ati ninu imọ-jinlẹ ti awọn oriṣi sẹẹli neuronal kan ninu ọpọlọ, eyiti o ti ni ibajẹ pẹlu ipo afẹsodi, ti wa ni ilaja ni apakan nipasẹ awọn ayipada ninu ikosile pupọ.
Iṣẹ ni awọn ọdun 15 sẹhin ti pese ẹri ti o pọ si fun ipa ti ikosile pupọ ni afẹsodi oogun, bi ọpọlọpọ awọn ifosiwewe transcription-awọn ọlọjẹ ti o sopọ mọ awọn eroja idahun kan pato ni awọn agbegbe olupolowo ti awọn Jiini ibi-afẹde ati ṣiṣakoso ifọrọhan awọn Jiini wọnyẹn — ti wa ninu oogun igbese. Awọn apẹẹrẹ olokiki ni ΔFosB (amuaradagba idile Fos kan), amuaradagba-adaṣe ohun idawọle CAMP-adaṣe ifasẹhin alamọmọ (ICER), awọn okunfa gbigbe faili (ATFs), awọn ọlọjẹ idahun itusalẹ akọkọ (EGRs), awọn ipakoko alaini ara 1 (NAC1 ), okunfa iparun κB (NFκB) ati olugba glucocorticoid (O'Donovan et al. 1999; Mackler et al. 2000; Ang et al. 2001; Deroche-Gamonet et al. 2003; Carlezon et al. 2005; Alawọ ewe et al. 2006, 2008). Atunyẹwo yii fojusi lori ΔFosB, eyiti o han lati mu ipa ọtọtọ ninu ilana afẹsodi, bi ọna lati ṣapejuwe awọn oriṣi ti awọn ọna iwadii ti a ti lo lati ṣe iwadii awọn ọna transcriptional ti afẹsodi.
2. Wiwa ti ΔFosB ninu awọn iṣan ngba nipasẹ awọn oogun ti ilokulo
ΔFosB ni ilowosi nipasẹ fosB pupọ (Nọmba 1) ati pinpin ibara-ẹni pẹlu awọn okunfa gbigbe idile Fos, eyiti o pẹlu c-Fos, FosB, Fra1 ati Fra2 (Morgan & Curran 1995). Awọn ọlọjẹ idile Fos heterodimerize pẹlu awọn ọlọjẹ idile Jun (c-Jun, JunB tabi JunD) lati ṣe agbekalẹ awọn amuaradagba amuṣiṣẹ lọwọ protein-1 (AP-1) awọn nkan transcription ti o sopọ mọ awọn aaye AP-1 (ilana isokan: TGAC / GTCA) ti o wa ninu awọn olupolowo ti awọn Jiini kan lati ṣe ilana transcription wọn. Awọn ọlọjẹ Fos wọnyi ni a fa ni iyara ati ni iyara ni awọn agbegbe ọpọlọ kan pato lẹhin iṣakoso idaamu ti ọpọlọpọ awọn oogun ti ilokulo (Nọmba 2; Graybiel et al. 1990; Omode et al. 1991; Ireti et al. 1992). Awọn idawọle wọnyi ni a rii ni pataki julọ ni awọn ọran ọta-ọwọ ati didasilẹ titẹlẹ, eyiti o jẹ olulaja pataki ti awọn ere ti o ni ere ati iṣẹ ti awọn oogun naa. Gbogbo awọn ọlọjẹ Fos idile, sibẹsibẹ, jẹ alailagbara ati ki o pada si awọn ipele basal laarin awọn wakati ti iṣakoso oògùn.
olusin 1
Ipilẹ kemikali ti iduroṣinṣin alailẹgbẹ ΔFosB: (a) FosB (338 aa, Mr feleto 38 kD) ati (b) ΔFosB (237 aa, Mr feleto 26 kD) ti wa ni koodu nipasẹ pupọ pupọ fosB. IsFosB jẹ ipilẹṣẹ nipasẹ sisọ yiyan ati ko si C-ebute 101 amino acids ti o wa ni FosB. Awọn iṣe-iṣe meji ni a mọ pe akọọlẹ fun iduroṣinṣin ΔFosB. Ni akọkọ, ΔFosB ko ni awọn ibugbe degron meji ti o wa ni C-terminus ti FosB ipari-gigun (ati pe o wa ninu gbogbo awọn ọlọjẹ idile Fos miiran pẹlu). Ọkan ninu awọn ibugbe degron wọnyi fojusi FosB fun ibigbogbo ati ibajẹ ninu proteasome. Aaye degron miiran ti o fojusi ibajẹ FosB nipasẹ ọna-ubiquitin- ati ilana ominira-idaabobo. Keji, ΔFosB jẹ phosphorylated nipasẹ casein kinase 2 (CK2) ati boya nipasẹ awọn kinase protein miiran (?) Ni N-terminus rẹ, eyiti o mu iduroṣinṣin siwaju siwaju.
olusin 2
Ero ti n ṣafihan ikojọpọ mimu ti ΔFosB ni iyara ati fifa irọra ti awọn ọlọjẹ idile Fos miiran ni idahun si awọn oogun ti ilokulo. (a) Idaraya autoradiogram ṣe afihan iyatọ induction ti awọn ọlọjẹ idile Fos ninu awọn akopọ iṣan nipasẹ iwuri nla (Awọn wakati 1 – 2 lẹhin ifihan ikini ẹyọkan kan) to pọ si gbigba onibaje (ọjọ 1 lẹhin ifihan cocaine lẹẹkansi). (b) (i) Ọpọlọpọ awọn igbi ti awọn ọlọjẹ idile Fos (ti o ni c-Fos, FosB, ΔFosB (33 kD isoform)), ati pe o ṣeeṣe (?) Fra1, Fra2) jẹ fifa ni awọn eegun iṣan ati awọn iṣan ọlẹ iwaju nipasẹ iṣakoso idawọle ti oogun ti abuse. Pẹlupẹlu ti jẹ imudọgba awọn ọna iyasọtọ ti biochemically ti ΔFosB (35 – 37 kD); a fa wọn ni awọn ipele kekere nipasẹ iṣakoso oogun oogun nla, ṣugbọn tẹpẹlẹ ni ọpọlọ fun awọn akoko pipẹ nitori iduroṣinṣin wọn. (ii) Pẹlu atunyẹwo (fun apẹẹrẹ lẹẹmeji lojoojumọ) iṣakoso oogun, ọkọ oju omi nla nfa ipo kekere ti idurosinsin ΔFosB idurosinsin. Eyi ni itọkasi nipasẹ ṣeto isalẹ awọn ila ilara ti o tọkasi ΔFosB indu nipasẹ iwuri kọọkan. Abajade jẹ ilosoke di gradudiẹ ni awọn ipele lapapọ ti ΔFosB pẹlu irọra igbagbogbo lakoko iṣẹ itọju onibaje. Eyi jẹ itọkasi nipasẹ jijẹ ila ila ti o pọ si niya.
Ọpọlọpọ awọn idahun ti o yatọ pupọ ni a ri lẹhin iṣakoso isakoso ti awọn oloro ti ibajẹ (Nọmba 2). Awọn idiwọn ti a ṣe atunṣe ti iṣedede biochemically ti ΔFosB (Mr 35 – 37 kD) kojọpọ laarin awọn agbegbe ọpọlọ kanna lẹhin ifihan ifihan oogun, leyin gbogbo awọn ọmọ ẹgbẹ ẹbi Fos miiran ṣe ifarada (iyẹn dinku fifa ni afiwe pẹlu awọn ifihan iṣoogun ni ibẹrẹ; Chen et al. 1995, 1997; Hiroi et al. 1997). Iru ikojọpọ ti ΔFosB ti ṣe akiyesi fun gbogbo awọn oogun ti abuse (tabili 1; Ireti et al. 1994; Nye et al. 1995; Moratalla et al. 1996; Nye & Nestler 1996; Pich et al. 1997; Muller & Unterwald 2005; McDaid et al. 2006b), botilẹjẹpe awọn oriṣiriṣi awọn oogun yatọ ni itumo ni iwọn ibatan ti fifa ti o rii ni apo-ara accumbens mojuto dipo ikarahun ati ila ilẹ (Perrotti et al. 2008). O kere ju fun diẹ ninu awọn oogun ti ilokulo, fifa ti ΔFosB han yiyan fun dynorphin-ti o ni awọn ipinfunni ti awọn neuron alabọde ti o wa ni awọn agbegbe ọpọlọ wọnyi (Nye et al. 1995; Moratalla et al. 1996; Muller & Unterwald 2005; Lee et al. 2006), botilẹjẹpe o nilo iṣẹ diẹ sii lati fi idi eyi mulẹ pẹlu idaniloju. Awọn iyọkuro 35 – 37 kD ti ΔFosB dinku pupọ julọ pẹlu JunD lati ṣe agbekalẹ eka-iṣẹ AP-1 pipẹ ati pipẹ laarin awọn agbegbe ọpọlọ wọnyi (Chen et al. 1997; Hiroi et al. 1998; Pérez-Otao et al. 1998). Iwadii oogun ti ΔFosB ninu awọn eegun apo-iwọle dabi ẹni pe o jẹ idahun si awọn ohun-ini eleto elegbogi ti egbogi fun ẹyọ kii ṣe ibatan si gbigbemi oogun gbigba agbara, nitori awọn ẹranko ti o ṣakoso iṣakoso awọ-ara tabi gba awọn abẹrẹ oogun oogun yo fihan deede induction ti okunfa transcription yii ni agbegbe ọpọlọ yii (Perrotti et al. 2008).
Table 1
Awọn egbogi ti abuse ti a mọ lati fa ΔFosB ninu awọn akopọ arin lẹhin ti itọju onibaje.
| opiatesa |
| kokenia |
| amphetamine |
| methamphetamine |
| eroja tabaa |
| ethanola |
| phencyclidine |
| cannabinoids |
· FipamọInduction royin fun oogun ti iṣakoso ti ara ẹni ni afikun si oogun ti a nṣe abojuto. DuFosB oogun ti jẹ afihan ni awọn eku ati eku, ayafi awọn atẹle: Asin nikan, cannabinoids; eku nikan, methamphetamine, phencyclidine.
To 35 – 37 kD ΔFosB isoforms ikojọpọ pẹlu ifihan egbogi onibaje nitori iwọn idaji-aye wọn ni pataki. (Chen et al. 1997; Alibhai et al. 2007). Ni iyatọ, ko si ẹri pe fifọ ti ΔFosB tabi iduroṣinṣin ti mRNA rẹ jẹ ilana nipasẹ iṣakoso oogun. Bi abajade ti iduroṣinṣin rẹ, nitorinaa, amuaradagba ΔFosB wa ninu awọn neurons fun o kere ju awọn ọsẹ diẹ lẹhin igbẹhin ifihan ifihan oogun. A mọ bayi pe iduroṣinṣin yii jẹ nitori awọn okunfa meji atẹle (Nọmba 1): (i) aini ti awọn ibugbe degron meji ni ΔFosB, eyiti o wa ni C-ipari ti FosB kikun ati gbogbo awọn ọlọjẹ idile Fos miiran ki o fojusi awọn ọlọjẹ yẹn si ibajẹ iyara ati (ii) irawọ owurọ ti ΔFosB ni N-terminus nipasẹ casein kinase 2 ati boya boya awọn ibatan amuaradagba (Ulery et al. 2006; Carle et al. 2007). Tiduroṣinṣin ti awọn isoforms ΔFosB n pese ilana molikula aramada nipasẹ eyiti awọn ayipada ti o fa oogun ni jiini ikosile le tẹsiwaju laisi pipẹ awọn akoko yiyọ kuro ti oogun. A ni, nitorina, daba pe ΔFosB awọn iṣẹ bi ‘ayipada yipada adaṣe’ ti o ṣe iranlọwọ lati pilẹtàbí lẹhinna ṣetọju ipo afẹsodi (Nestler et al. 2001; McClung et al. 2004).
3. Ipa ti ΔFosB ninu awọn iṣan ngba ni ilana ilana awọn idahun ihuwasi si awọn oogun ti ilokulo
Imọyeye si ipa ti ΔFosB ninu afẹsodi oogun ti wa ni pupọ lati inu iwadi ti awọn eku bitransgenic ninu eyiti ΔFosB le ṣe lilu yiyan laarin aarin awọn akopọ arin ati awọn ilaja titẹ ti awọn ẹranko agbalagba (Kelz et al. 1999). Pataki, awọn eku wọnyi reFosB overexpress ΔFosB yiyan ni dynorphin-ti o ni awọn alabọde spiny alabọde, nibiti a ti gbagbọ awọn oogun lati fa amuaradagba naa. Irisi ihuwasi ti eku ΔFosB-overexpressing, eyiti o ni awọn ọna kan ti o jọra awọn ẹranko lẹhin ifihan ifihan oogun onibaje, ni akopọ ni tabili 2. Awọn eku fihan awọn idahun ti ko ni agbara sẹsẹ julọ si kokeni lẹhin iṣuju ati iṣakoso onibaje (Kelz et al. 1999). Wọn tun ṣe afihan ifamọra ti ilọsiwaju si awọn ipa ti o ni ere ti kokeni ati morphine ninu awọn iṣeduro ibi-itọju (Kelz et al. 1999; Zachariou et al. 2006), ati ṣiṣe iṣakoso awọn iwọn kekere ti kokeni ju awọn ọmọ-iwe idalẹnu ti ko ṣe overexpress ΔFosB (Colby et al. 2003). Bii paapaa, ΔFosB overexpression ninu iṣan awọn eekan inu npọju idagbasoke ti igbẹkẹle ti ara ti opiate ati ṣe igbega ifarada analgesic opiate (Zachariou et al. 2006). Ni ifiwera, iceFosB-n sọ awọn eku jẹ deede ni ọpọlọpọ awọn ibugbe ihuwasi miiran, pẹlu ẹkọ aye bi a ṣe ṣe ayẹwo ni iruniloju omi Morris (Kelz et al. 1999).
Awọn igbesẹ ti ikede ti afẹsodi: ipa ti ΔFosB
Table 2
Ihu ihuwasi lori ΔFosB induction in dynorphin + awọn iṣan eegun ti iṣan ati awọn ila titẹa.
| STIMULUS | PHENOTYPE |
| kokeni | alekun awọn idahun ti ko ni iṣẹ si iṣakoso idawọle |
| alekun ifamọ locomotor si iṣakoso leralera | |
| ààyè ààyè fẹẹrẹ si aaye ni awọn abẹrẹ isalẹ | |
| pọ si gbigba ti iṣakoso ara ẹni ti kokeni ni awọn iwọn kekere | |
| alekun iwuri pọ si ni ilana ipin ipin ilọsiwaju | |
| morphine | ààyè ààyè si aaye elekemu ni awọn iwọn lilo oogun kekere |
| idagbasoke idagbasoke ti igbẹkẹle ti ara ati yiyọ kuro | |
| dinku awọn idahun atunnkanka ibẹrẹ, ifarada ti mu dara si | |
| oti | alekun awọn ifesi anxiolytic |
| nṣiṣẹ kẹkẹ | pọsi kẹkẹ nṣiṣẹ |
| sucrose | alekun to pọ si fun aṣeyọri ni ilana ipin ipin ilọsiwaju |
| ọra ga | alekun ti aifọkanbalẹ-bi idahun lori yiyọkuro ti ounjẹ ti o ni ọra ga |
| ibalopo | ihuwasi ibalopo ti o pọ si |
· Fipamọa Awọn iyalẹnu ti a sapejuwe ninu tabili yii ni a ti fi mulẹ lori iṣapẹẹrẹ inducible ti ΔFosB ni eku bitransgenic nibiti iṣafihan ΔFosB ti wa ni idojukọ si dynorphin + awọn iṣan ti awọn akopọ eekusulu ati ṣiṣọn titẹ; ọpọ awọn ipele isalẹ-sẹyin ti ΔFosB ni a ri ni apo-iwọle ati kotesi iwaju. Ni ọpọlọpọ awọn iṣẹlẹ, phenotype ti ni asopọ taara si ikosile ΔFosB ninu awọn iṣan ngba fun kẹrin nipa lilo gbigbe ọran-ọlọla aarin-ilala.
Ifojusi ni pato ti reFosB iṣesi-pọ si awọn eegun iṣan, nipasẹ lilo gbigbe-jiini jiini-ilaja, ti mu data deede (Zachariou et al. 2006), eyiti o tọka pe agbegbe ọpọlọ kan pato le ṣe akọọlẹ fun akiyesi phenotype ti o wa ninu awọn eku bitransgenic, nibiti a ti ṣalaye ΔFosB ni iwọn ilaja ati si iwọn ti o kere ju ni awọn agbegbe ọpọlọ miiran. Pẹlupẹlu, àfojúsùn awọn iṣan iṣan alabọde ninu awọn eepo inu awọn ọpọlọ inu opo ati awọn ọlẹ dorsal ni awọn oriṣiriṣi oriṣi ti eku bitransgenic eyiti o kuna lati ṣafihan pupọ julọ awọn iyasọtọ ihuwasi wọnyi, ni pataki ni iṣaro dynorphin + awọn iṣan eegun awọn iṣan iṣan ninu awọn iyalẹnu wọnyi.
Ni idakeji si apọju nla ti ΔFosB, apọju idaamu ti amuaradagba Jun kan (ΔcJun tabi ΔJunD) - eyiti o ṣe bii apaniyan odi odi ti AP-1 ti o ni ilaja-nipasẹ lilo ti eku bitransgenic tabi jiini-ilaja ilaja gbejade idakeji. awọn ipa ihuwasi (Peakman et al. 2003; Zachariou et al. 2006). Tdata hese tọka pe ifunni ti ΔFosB ni dynorphin ti o ni awọn alabọde alarinrin alabọde ti dynorphin ti ile-iṣẹ naa mu ki ifamọ ti ẹranko pọ si kokeni ati awọn oogun miiran ti ilokulo, ati pe o le ṣe aṣoju siseto kan fun ifamọra pẹ to awọn oogun naa.
Awọn igbelaruge ΔFosB le faagun daradara kọja ilana ti ifamọra oogun fun ele si awọn ihuwasi ti o nira ti o ni ibatan si ilana afẹsodi. Awọn eku overexpressing ΔFosB ṣiṣẹ nira si iṣakoso kikan ti ara ẹni ni awọn iṣeduro iṣeduro iṣakoso ti iṣakoso ara ẹni, ni iyanju pe ΔFosB le ṣe akiyesi awọn ẹranko si awọn ohun-ini iwuri ti kokenkan ati nitorinaa yori si ifunmọ fun iṣipopada lẹhin yiyọkuro oogun (Colby et al. 2003). MFosB-overexpressing eku tun ṣafihan awọn igbelaruge anxiolytic ti oti (Picetti et al. 2001), a phenotype ti o ti ni nkan ṣe pẹlu alekun mimu oti ninu eniyan. Ni apapọ, awọn awari iṣaaju wọnyi daba pe ΔFosB, ni afikun si ifamọra jijẹ si awọn oogun ti ilokulo, ṣe awọn ayipada didara ni ihuwasi ti o ṣe agbega ihuwasi wiwa oogun, ati atilẹyin wiwo, ti a ṣalaye loke, pe awọn iṣẹ ΔFosB bi iyipo molikula ti o ni ibatan fun afẹsodi ipinle. Ibeere pataki labẹ iwadii lọwọlọwọ ni boya ikojọpọ ΔFosB lakoko ifihan iṣoogun n ṣe agbega ihuwasi wiwa oogun lẹhin awọn akoko yiyọ kuro, paapaa lẹhin awọn ipele ΔFosB ti jẹ deede (wo isalẹ).
4. Wiwọle ti ΔFosB ninu awọn iṣan ngba nipasẹ awọn ere ẹsan
Awọn opo awọn eekanna ni a gbagbọ lati sisẹ ni deede nipa sisakoso awọn idahun si awọn ere abinibi, gẹgẹbi ounjẹ, mimu, ibalopọ ati awọn ibaraenisọrọ awujọ. Bi abajade, anfani pupọ ni anfani kan ti o ṣeeṣe ti agbegbe ọpọlọ yii ni awọn ohun ti a pe ni awọn afẹsodi ti ara (fun apẹẹrẹ awọn apọju ti ara, tẹtẹ, idaraya, ati bẹbẹ lọ). Awọn awoṣe ẹranko ti iru awọn ipo bẹẹ ni opin; laibikita, awa ati awọn miiran ti rii pe awọn ipele giga ti agbara ti ọpọlọpọ awọn oriṣi ti awọn ere ẹsan n yọrisi ikojọpọ ti idurosinsin 35 – 37 kD idurosinsin ti osFosB ninu awọn akopọ sẹtin.. Eyi ni a ti rii lẹhin awọn ipele giga ti nṣiṣẹ kẹkẹ (Werme et al. 2002) bii daradara lẹhin agbara onibaje ti sucrose, ounjẹ ti o sanra giga tabi ibalopo (Teegarden & Bale 2007; Wallace et al. 2007; Teegarden et al. ni tẹ). Ni awọn ọrọ miiran, fifa yii jẹ yiyan fun dynorphin + subset of neurons alabọde (Werme et al. 2002). Awọn ijinlẹ ti inducible, eku bitransgenic ati ti gbigbe jiiniro-ti o lọ kiri jijinlẹ ti ṣafihan pe iṣọn-jinlẹ ti ΔFosB ninu awọn ikojọpọ nukus pọsi awakọ ati agbara fun awọn ere ẹsan wọnyi, lakoko ti iṣu-ọpọlọ ti agbara odi ti o lagbara ju ni amuaradagba Jun ṣe awọn idakeji effect (tabili 2; Werme et al. 2002; Olausson et al. 2006; Wallace et al. 2007). Awọn awari wọnyi daba pe ΔFosB ni agbegbe ọpọlọ yii ṣe akiyesi awọn ẹranko kii ṣe fun awọn ere oogun nikan ṣugbọn fun awọn ere ẹsan paapaa, ati pe o le ṣe alabapin si awọn ipinlẹ ti afẹsodi adayeba.
5. Induction ti ΔFosB ninu awọn akopọ eegun iṣan nipasẹ wahala onibaje
Fi fun ẹri ti o ni agbara pe ΔFosB ṣe ifunni ni awọn isan inu iṣan nipasẹ ifihan onibaje si awọn ere oogun ati awọn ẹsan ayeye, o jẹ ohun ti o ṣe akiyesi lati ṣe akiyesi pe osFosB tun jẹ ifamọra gaan ni agbegbe ọpọlọ rẹ lẹhin ọpọlọpọ awọn ọna ti wahala onibaje, pẹlu idaamu idena, aapọn airotẹlẹ onibaje ati ijatil ti gbogbo eniyan (Perrotti et al. 2004; Vialou et al. 2007). Ko dabi awọn oogun ati awọn ẹsan ti ara, sibẹsibẹ, fifa irọbi yii ni a rii diẹ sii ni agbegbe ọpọlọ ni pe a ṣe akiyesi ni iṣaju ni dynorphin + ati enkephalin + awọn isọnmọ awọn alabọde spiny neurons. Ẹri iṣaaju ni imọran pe fifa irọlẹ ti ΔFosB le ṣe aṣoju idahun rere, ifarada ti o ṣe iranlọwọ fun ẹni kọọkan lati ni ibamu si aapọn. Ibeere yii ni atilẹyin nipasẹ awọn awari alakoko ti o jẹ pe apọju ti ΔFosB ninu awọn akopọ iṣan, nipasẹ lilo inducible, eku bitransgenic tabi gbigbe jiini-ilaja jijin, exerts awọn apakokoro antidepressant-like awọn idahun ni ọpọlọpọ awọn iṣeduro ihuwasi ihuwasi (fun apẹẹrẹ ijatil awujọ, idanwo iwadii okun), lakoko ti o jẹ pe Ifihan ikosile ΔcJun nfa awọn ipa aibanujẹ-bi awọn ipa (Vialou et al. 2007). Pẹlupẹlu, iṣakoso onibaje ti awọn oogun antidepressant boṣewa ngbani ipa ti o jọra si aapọn ati fa ΔFosB ni agbegbe ọpọlọ yii. Lakoko ti o nilo iṣẹ siwaju lati jẹrisi awọn awari wọnyi, iru ipa kan yoo ni ibamu pẹlu awọn akiyesi pe ΔFosB n mu ifamọ ti iyika ere ti ọpọlọ ati nitorinaa o le ṣe iranlọwọ fun awọn ẹranko lati koju labẹ awọn akoko wahala. O yanilenu, ipa idawọle yii fun ΔFosB ninu awọn ikojọpọ ipalọlọ jọra si eyiti o ti han laipe fun grẹy periaqueductal nibiti o ti jẹ pe ṣiṣalaye transcription tun jẹ inira nipasẹ wahala onibaje (Berton et al. 2007).
6. Awọn Jiini ti a fojusi fun ΔFosB ninu awọn akopọ eegun arin
Niwọn igba ti ΔFosB jẹ ipin gbigbe, o jẹ aigbekele gbejade ẹya iyasọtọ ihuwasi eleyi ni awọn akopọ eegun nipa jijẹ tabi atunṣeto ikosile ti awọn Jiini miiran. Bi a ṣe han ni Nọmba 1, ΔFosB jẹ ọja ti o ni truncated ti idile fosB ti ko ni ọpọlọpọ awọn aaye gbigbe gbigbe C-ebute ti o wa ni FosB ni kikun-ipari ṣugbọn ṣetọju awọn ibugbe ati isọdi si DNA. ΔFosB dipọ si awọn ẹbi idile Jun ati iwọn Abajade ti so awọn aaye AP-1 ni DNA. Diẹ ninu awọn ijinlẹ vitro daba pe nitori ΔFosB ko ni ọpọlọpọ aaye gbigbe transacation rẹ, o ṣiṣẹ bi olutọsọna odi ti iṣẹ AP-1, lakoko ti ọpọlọpọ awọn miiran fihan pe ΔFosB le mu ṣiṣẹ transcription ni awọn aaye AP-1 (Dobrazanski et al. 1991; Nakabeppu & Nathans 1991; Yen et al. 1991; Chen et al. 1997).
Ni lilo inducible wa, eku bitransgenic ti o jẹ overexpress ΔFosB tabi negativecJun ti o ni agbara rẹ, ati itupalẹ ikosile pupọ lori awọn eerun Affymetrix, a ṣe afihan pe, ninu awọn ikojọpọ iṣan ni vivo, Functions Awọn iṣẹ ΔFosB ni akọkọ bi oniṣẹ trans transional kan, lakoko ti o ṣe bi atunṣowo fun isọdọkan kekere ti awọn jiini (McClung & Nestler 2003). INi akọkọ, iṣẹ iṣe iyatọ ti ΔFosB jẹ iṣẹ ti iye ati iwọn ti ΔFosB ikosile, pẹlu akoko kukuru, awọn ipele kekere ti o yori si ifiagbarati pupọ pupọ ati igba pipẹ, awọn ipele giga ti o yori si jiini pupọ pupọ. Eyi ni ibamu pẹlu wiwa pe awọn ọrọ kukuru ΔFosB kukuru ati igba pipẹ yori si awọn ipa idakeji lori ihuwasi: ikosile ΔFosB kukuru, bii ikosile ΔcJun, dinku ààyò koko, lakoko ti o jẹ ọrọ igba pipẹ expressionFosB ikosile mu alekun awọn eyan (McClung & Nestler 2003). Ẹrọ ti o ni iduro fun ayipada yii wa lọwọlọwọ iwadii; ṣeeṣe aramada kan, eyiti o jẹ itakora, ni pe ΔFosB, ni awọn ipele ti o ga julọ, le ṣe agbekalẹ homodimers ti o mu iṣẹ ifaworanhan AP-1 ṣiṣẹ (Jorissen et al. 2007).
Orisirisi awọn jiini afojusun ti ΔFosB ni a ti fi idi mulẹ nipa lilo ọna abayọri oludije (tabili 3). Idibo oludije kan jẹ GluR2, ẹya alfa-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) subunit olugba glutamate (Kelz et al. 1999). OveFosB overexpression in incicible eku bitransgenic eku yiyan ilosoke ikosile GluR2 ninu awọn akopọ arin, pẹlu laisi ipa ti a ri lori ọpọlọpọ awọn ipin-ọrọ olugba gbigba glutamate AMPA, lakoko ti iṣafihan ΔcJun ṣe idiwọ agbara ti kokeni lati ṣe itara GluR2 (Peakman et al. 2003). Awọn eka AP-1 ti o ni ΔFosB (ati julọ o ṣee ṣe JunD) dipọ aaye ibamu AP-1 aaye kan ti o wa ninu olugbeleke GluR2. Pẹlupẹlu, GluR2 overexpression nipasẹ gbigbe jiini-mediated gbigbe pupọ mu ki awọn ẹbun ele ti kokeni pẹ, fẹẹrẹ bii edFosB overexpression (Kelz et al. 1999). Niwọn igba ti GluR2-ti o ni awọn ikanni AMPA ni ifun ni gbogbogbo ti a ṣe afiwe pẹlu awọn ikanni AMPA ti ko ni ipin-ọrọ yii, kokeni- ati ΔFosB-iṣalaye iṣagbega ti GluR2 ninu awọn akopọ iparun le ṣe akọọlẹ, o kere ju ni apakan, fun idinku awọn idahun glutamatergic ti o rii ni a rii awọn neurons wọnyi lẹhin ifihan onibaje onibaje (Kauer & Malenka 2007; tabili 3).
Awọn apẹẹrẹ ti awọn ibi-afẹde ti afọwọsi fun ΔFosB ninu awọn asọdẹkun iṣana.
| afojusun | agbegbe ọpọlọ |
| ↑ GluR2 | dinku ifamọ si giluteni |
| ↓ dynorphinb | downregulation ti κ-opioid lupu esi |
| Cdk5 | imugboroosi ti awọn ilana dendritic |
| NFκB | imugboroosi ti awọn ilana dendritic; ilana ti awọn ipa ọna sẹẹli |
| C-Fos | molikula ayipada lati awọn ọlọjẹ idile Fos kukuru jẹ fifẹ aciki si ΔFosB ti fifa ni oniwa |
· Fipamọkan Biotilẹjẹpe ΔFosB ṣe itọsọna ikosile ti ọpọlọpọ awọn Jiini ni ọpọlọ (fun apẹẹrẹ McClung & Nestler 2003), tabili ṣe atokọ awọn jiini wọnyẹn nikan ti o ba pade o kere ju mẹta ninu awọn abawọn atẹle: (i) pọ si (↑) tabi idinku (↓) ikosile lori ΔFosB apọju, (ii) pasiparo tabi ilana deede nipasẹ ΔcJun, oludena odi ti o jẹ ako julọ ti transcription mediated AP-1, (iii) complexFosB-ti o ni awọn ile itaja AP-1 sopọ si awọn aaye AP-1 ni agbegbe olupolowo ti pupọ, ati ( iv) ΔFosB fa iru ipa kan lori iṣẹ olupolowo pupọ ni vitro bi a ti rii ni vivo.
· Fipamọbiotilẹjẹpe ẹri pe ΔFosB ṣe atunyẹwo jiini pupọ ti dynorphin ninu awọn awoṣe ti ilokulo oogun (Zachariou et al. 2006), ẹri miiran wa pe o le ṣe lati mu jiini naa ṣiṣẹ labẹ awọn ipo oriṣiriṣi (wo Cenci 2002).
Table 3
Apẹẹrẹ ti awọn fojusi afọwọsi fun ΔFosB ni ipakoko apọju.
Oludije miiran ti o fojusi nipa pupọ ti ΔFosB ninu awọn asọdun ọpọlọ ni peptide opioid, dynorphin. Ranti pe ΔFosB han lati jẹ lilu nipasẹ awọn oogun ti ilokulo pataki ni awọn sẹẹli dynorphin ti o ngbejade ni agbegbe ọpọlọ yii. Awọn oogun ti abuse ni awọn ipa ti o nira lori ikosile dynorphin, pẹlu awọn alekun tabi idinku ti o da lori awọn ipo itọju ti a lo. Ẹbun dynorphin ni awọn aaye ti o jọmọ AP-1, eyiti o le dipọ ΔFosB-ti o ni awọn eka AP-1. Pẹlupẹlu, a ti fihan pe fifa ti ΔFosB ṣe atunda iṣọn-jinlẹ pupọ jiini dynorphin ninu awọn ọpọlọ arin (Zachariou et al. 2006). A ro Dynorphin lati mu awọn olugba κ-opioid ṣiṣẹ lori awọn neurons VTA dopamine ati idiwọ gbigbe dopaminergic ati nitorinaa sisalẹ awọn eto ere (Shippenberg & Rea 1997). Hence, ifasilẹ ΔFosB ti ikosile dynorphin le ṣe alabapin si imudara ti awọn ilana ere ti o ni ilaja nipasẹ ifosiwewe transcription yii. Ẹri taara wa ni bayi ti o ṣe atilẹyin ilowosi ti ifiagidi pupọ pupọ dynorphin ninu ẹya-ara ihuwasi ti osFosB (Zachariou et al. 2006).
Ẹri aipẹ ti fihan pe ΔFosB tun ṣe atunyẹwo jiini-cs fo ti o ṣe iranlọwọ lati ṣẹda oluyipada molikula-lati ifawọle ọpọlọpọ awọn ọlọjẹ idile Fos kukuru lẹhin ifihan oogun oogun nla si ikojọpọ ti ΔFosB lẹhin ifihan onibaje onibaje- farahan ṣaaju (Renthal et al. ni tẹ). Ẹrọ ti o ṣe idapada fun repFosB ifiagbaratemole ti ikosile c-fos jẹ iṣoro o si bò ni isalẹ.
Ọna miiran ti a lo lati ṣe idanimọ awọn jiini ti afojusun ti ΔFosB ti ṣe iwọn awọn iyipada jiini ti o waye lori inducible overexpression of ΔFosB (tabi ΔcJun) ninu awọn ikojọpọ nukus nipa lilo awọn ilana ikosile DNA, bi a ti ṣalaye tẹlẹ. Ọna yii ti yori si idanimọ ti ọpọlọpọ awọn Jiini ti o wa ni oke- tabi sọkalẹ nipasẹ ikosile ΔFosB ni agbegbe ọpọlọ yii (Chen et al. 2000, 2003; Ang et al. 2001; McClung & Nestler 2003). Two awọn Jiini ti o han pe o jẹ ifa nipasẹ awọn iṣe ΔFosB gẹgẹbi olupolowo transcription jẹ kinase-dependent cyclin-5 (Cdk5) ati alabaṣiṣẹpọ P35 rẹ (Bibb et al. 2001; McClung & Nestler 2003). Cdk5 tun jẹ fa nipasẹ kokenin onibaje ninu awọn iṣan ngba, ipa kan ti dina lori ikosile ΔcJun, ati ΔFosB dipọ ki o mu ṣiṣẹ jiini Cdk5 nipasẹ aaye AP-1 ninu olugbeleke rẹ (Chen et al. 2000; Peakman et al. 2003). Cdk5 jẹ ipinnu pataki ti ΔFosB niwon ikosile rẹ ti ni asopọ taara si awọn ayipada ni ipo irawọ owurọ ti awọn ọlọjẹ afonifoji pupọ pẹlu awọn ipin-ọrọ olugba gbigba glutamate (Bibb et al. 2001), bii ilosoke ninu iwuwo ọpa ẹhin (Norrholm et al. 2003; Lee et al. 2006), ninu awọn eegun iṣan, eyiti o ni nkan ṣe pẹlu iṣakoso kokeni onibaje (Robinson & Kolb 2004). Laipẹ, ilana ti iṣẹ-ṣiṣe Cdk5 ninu awọn akopọ iṣan ni a ti sopọ taara taara si awọn iyipada ninu awọn ipa ihuwasi ti kokeni (Taylor et al. 2007).
Ifojusi ΔFosB miiran ti a fihan nipasẹ lilo awọn microarrays ni NFκB. Ipa transcription yii jẹ ifunni ni awọn akopọ iṣan nipasẹ ΔFosB overexpression ati cocaine onibaje, ipa ti dina nipasẹ ikosile ΔcJun (Ang et al. 2001; Peakman et al. 2003). Awọn ẹri aipẹ ti daba pe ifunni ti NFκB le tun ṣe alabapin si agbara kokeni lati fa awọn eegun dendritic ni awọn eegun ti o ni awọn eegun accumbens (Russo et al. 2007). Ni afikun, NFκB ti ni ipa ninu diẹ ninu awọn ipa neurotoxic ti methamphetamine ni awọn ẹkun ilu (Asanuma & Cadet 1998). Akiyesi pe NFκB jẹ ipin-iṣe fun ohunkan fun ΔFosB n tẹnumọ eka ti awọn ẹrọ nipa eyiti ΔFosB ṣe iṣaro awọn ipa ti kokenini lori ikosile pupọ. Nitoribẹẹ, ni afikun si awọn jiini ti ofin nipasẹ byFosB taara nipasẹ awọn aaye AP-1 lori awọn olupolowo ẹbun, wouldFosB yoo nireti lati ṣatunṣe ọpọlọpọ awọn jiini pupọ nipasẹ iṣafihan iyipada ti NFκB ati pe aigbekele amuaradagba ilana ilana transcription miirans.
Awọn ifaworan ti DNA ṣe alaye atokọ ọlọrọ ti ọpọlọpọ awọn jiini ti o le wa ni idojukọ, taara tabi lọna aiṣe-taara, nipasẹ ΔFosB. Lara awọn Jiini wọnyi awọn olugba iṣan neurotransmitter, awọn ọlọjẹ ti o kopa ninu iṣaju-ati awọn iṣẹ postsynapti, ọpọlọpọ awọn iru awọn ikanni ion ati awọn ọlọjẹ ifihan itusọ, ati awọn ọlọjẹ ti o ṣe ilana ilana cytokeleton neuronal ati idagbasoke sẹẹli (McClung & Nestler 2003). Iṣẹ siwaju ni a nilo lati jẹrisi ọkọọkan awọn ọlọjẹ afonifoji yii bi awọn ifilọlẹ iwunilori ti kokeni ti n ṣiṣẹ nipasẹ ΔFosB ati lati fi idi ipa to ṣe pataki ti amuaradagba kọọkan n ṣiṣẹ ni iṣalaye eka ti o nira ati awọn ihuwasi ihuwasi ti iṣẹ igbese kẹmika. Ni ipari, nitorinaa, yoo ṣe pataki lati gbe kọja itupalẹ awọn Jiini ti o fojusi awọn ibatan si ilana ti awọn ẹgbẹ ti awọn Jiini ti o jẹ pe ilana ilana iṣakojọ ni a nilo lati ṣe ilaja ipo afẹsodi.
7. Wiwọle ti ΔFosB ni awọn agbegbe ọpọlọ
Ijiroro naa titi di isinsinyi ti ni idojukọ nikan lori awọn akopọ arin. Lakoko ti eyi jẹ ipin ẹsan ọpọlọ bọtini kan ati pataki fun awọn iṣe afẹsodi ti kokeni ati awọn oogun miiran ti ilokulo, ọpọlọpọ awọn ẹkun ọpọlọ miiran tun ṣe pataki ni idagbasoke ati itọju ti afẹsodi. Ibeere pataki kan, lẹhinna, ni boya ΔFosB n ṣiṣẹ ni awọn agbegbe ọpọlọ miiran ju awọn opo-ara ti iṣan tun le ni agba afẹsodi oogun. Emini afiyesi, ẹri ti n pọ si nisinsinyi ti o funnilokun ati awọn oogun opiate ti abuse induce ΔFosB ni ọpọlọpọ awọn ẹkun ọpọlọ ti ṣe alabapin si awọn aaye oriṣiriṣi ti afẹsodin (Nye et al. 1995; Perrotti et al. 2005, 2008; McDaid et al. 2006a,b; Liu et al. 2007).
Iwadi kan laipe kan ti ṣe afiwe ΔFosB induction ni ọpọlọpọ awọn agbegbe ọpọlọ kọja awọn oogun oriṣiriṣi mẹrin ti ilokulo: kokenko; morphine; cannabinoids; ati etaniol (tabili 4; Perrotti et al. 2008). Gbogbo awọn oogun mẹrin ni o fa okunfa transsi si awọn iwọn oriṣiriṣi ni awọn ọgangan opo ati gẹẹẹ dorsal bakanna ni agbọnju prefrontal, amygdala, hippocampus, apo arin ti awọn adika atẹgun ati arin ila opin ti iṣan iwaju ti iṣan iwaju iwaju ti ita.. Kokeni ati ethanol nikan ṣe ifilọlẹ ΔFosB ni ita septum, gbogbo awọn oogun ayafi fun cannabinoids induce ΔFosB ninu grẹy periaqueductal, ati kokeni jẹ alailẹgbẹ ni fifa ΔFosB ni gamma-aminobutyric acid (GABA) awọn sẹẹli ti ko tọ si ni agbegbe panini kekere al. 2005, 2008). Ni afikun, morphine ti han lati mu inFosB ṣiṣẹ ninu pallidum ventral (McDaid et al. 2006a). Ninu ọkọọkan awọn agbegbe wọnyi, o jẹ iyasọtọ 35 – 37 kD ti ΔFosB ti o ṣajọpọ pẹlu ifihan iṣoogun onibaje ati tẹsiwaju fun awọn akoko pipẹ lakoko yiyọkuro.
Table 4
Ifiwera ti awọn ilu ọpọlọ ti o ṣe afihan inFosB induction lẹhin ifihan onibaje si awọn oogun aṣoju ti ilokuloa.
| kokeni | morphine | ethanol | cannabinoids | |
| nucleus accumbens | ||||
| mojuto | + | + | + | + |
| ikarahun | + | + | + | + |
| dorsal striatum | + | + | + | + |
| ile-iṣẹ pallidumb | nd | + | nd | nd |
| Agbegbe iwajuc | + | + | + | + |
| ita septum | + | - | + | - |
| aarin septum | - | - | - | - |
| BNST | + | + | + | + |
| IPAC | + | + | + | + |
| hippocampus | ||||
| ehín eyín | + | + | - | + |
| CA1 | + | + | + | + |
| CA3 | + | + | + | + |
| amygdala | ||||
| ipilẹ ile | + | + | + | + |
| aringbungbun | + | + | + | + |
| agbedemeji | + | + | + | + |
| periaqueductal grẹy | + | + | + | - |
| agbegbe agbegbe ti o ni ihamọ | + | - | - | - |
| substantia nigra | - | - | - | - |
· Fipamọa Tabili ko ṣe afihan awọn ipele ibatan ti inFosB induction nipasẹ awọn oriṣiriṣi awọn oogun. Wo Perrotti et al. (2008) fun alaye yii.
· Fipamọb Ipa ti kokeni, ethanol ati cannabinoids lori ΔFosB induction ni ventral pallidum ko ti ni iwadi, ṣugbọn a ṣe akiyesi iru induction ni esi si methamphetamine (McDaid et al. 2006b).
· Fipamọc ΔFosB induction ni a rii ni ọpọlọpọ awọn ipinlẹ ti cortex prefrontal, pẹlu infralimbic (medial prefrontal) ati orbitofrontal cortex.
Aṣeyọri pataki fun iwadii ọjọ iwaju ni lati ṣe awọn iwadii, afiwe si awọn ti a ṣalaye loke fun awọn eekanna iṣan, lati ṣe alaye awọn nkan ara ati awọn ihuwasi ihuwasi nipasẹ ΔFosB fun ọkọọkan awọn agbegbe ọpọlọ wọnyi. Eyi duro fun iṣe iṣe pupọ, sibẹ o ṣe pataki fun agbọye ipa agbaye ti ΔFosB lori ilana afẹsodi.
A ṣẹṣẹ ṣe igbesẹ pataki ni nipa yii nipa lilo gbigbe ọgangan gbogun ti gbogboogbo lati ṣe apejuwe awọn iṣe ti ΔFosB ni agbedemeji kotesta prefrontal, eyun, orbitofrontal kotesi. Agbegbe yii ni a ti fi agbara mu ni afẹsodi, ni pataki, ni idasi si ọran ati ibaramu ti o ṣe idanimọ ipo afẹsodi (Kalivas & Volkow 2005). O yanilenu, ko dabi awọn akopọ ti ibi-iṣan nibiti o ti ṣakoso ara ẹni ati yoku amọ awọ ṣe mu awọn ipele afiwera ti ΔFosB bi a ti sọ tẹlẹ, A ṣe akiyesi pe iṣakoso iṣakoso eegun ti fa ọpọlọpọ-agbo ti o pọ si ti ΔFosB ni kotesita orbitofrontal, ni iyanju pe idahun yii le ni ibatan si awọn aaye atinuwa ti iṣakoso oogun (Winstanley et al. 2007). Lẹhinna a lo awọn idanwo ti o lagbara ti akiyesi ati ipinnu (fun apẹẹrẹ akoko iwa yiyan meeli ti marun ati awọn idanwo idaduro-pipa) lati pinnu boya ΔFosB laarin kotesita orbitofrontal ṣe alabapin si awọn iyipada ti oogun ti faagun ni cognition. A wa rii pe itọju kokeni onibaje n mu ifarada si awọn ailagbara imọ naa ti o fa cocaine nla. Gbohungbohun-mediatedxpression ti ΔFosB laarin agbegbe yii ṣe irisi awọn ipa ti kokeni onibaje, lakoko ti o jẹ alaigbọran ilodi si odi apaniyan, ΔJunD, ṣe idiwọ iṣatunṣe ihuwasi yii. Awọn itupale ifihan microarray ti DNA ṣe idanimọ ọpọlọpọ awọn ẹrọ molikula ti o ni agbara ti o wa labẹ iyipada ihuwasi yii, pẹlu ilodi si-ati ΔFosB-ti n lọ si iha ṣiṣalaye ninu transcription ti metabotrophic glutamate receptor mGluR5 ati GABAA olugbaṣe bi nkan P (Winstanley et al. 2007). Ipa ti awọn iwọnyi ati ọpọlọpọ awọn ifọkansi afẹsodi ΔFosB miiran nilo iwadii siwaju.
Awọn awari wọnyi fihan pe ΔFosB ṣe iranlọwọ ifarada ipolowo si awọn ipa-idaamu iyọdaamu ti kokeni. Awọn olumulo ti o ni iriri ifarada si awọn ipa piparẹ ti kokeni ni o ṣeeṣe ki o di igbẹkẹle kokeni, nigbati awọn ti o rii oogun naa ni idalọwọduro diẹ sii ni iṣẹ tabi ile-iwe ko ṣeeṣe ki o di amutara (Shaffer & Eber 2002). Ifarada si idalọwọduro imọ ti ṣẹlẹ nipasẹ kokeni nla ninu awọn eeyan ti o ni iriri le nitorina dẹrọ itọju itọju afẹsodi. Ni ọna yii, ΔFosB induction ni kortex orbitofrontal le ṣe igbelaruge ipo afẹsodi, iru si awọn iṣe rẹ ni awọn ikojọpọ ibi-iwọle nibiti ΔFosB ṣe afẹsodi afẹsodi nipasẹ imudara ere ati awọn ipa iwuri ti oogun naa.
8. Awọn iṣẹ-ọna Epigenetic ti igbese ΔFosB
Titi di igba diẹ, gbogbo awọn ẹkọ ti ilana transcriptional ni ọpọlọ ti gbarale awọn wiwọn ti awọn ipele mRNA ipo diduro. Fun apẹẹrẹ, wiwa fun awọn jiini afojusun ΔFosB ti kopa idamọ mRNA ti oke- tabi ṣe ilana ofin lori ΔFosB tabi ifihan apọju ocJun, bi a ti sọ tẹlẹ. Ipele onínọmbà yii ti wulo pupọ ni idamo awọn ibi-afẹde ti o wa fun ΔFosB; sibẹsibẹ, o jẹ inherelyly lopin ni fifunni ni oye si awọn ilana ipilẹ ti o kan. Dipo, gbogbo awọn ijinlẹ ti awọn ilana ti gbarale awọn iwọn initiro bi ΔFosB ti o sopọ mọ awọn abawọn olupolowo jiini ni awọn iwadii iyipada jeli tabi ilana ΔFosB ti iṣẹ olupolowo pupọ ninu aṣa sẹẹli. Eyi ko ni itẹlọrun nitori awọn ilana ti ilana transcription fihan awọn iyatọ iyalẹnu lati oriṣi sẹẹli si iru sẹẹli, fifi silẹ ni aimọ patapata bi a ṣe lo oogun ifilo, tabi ΔFosB, ṣe ilana awọn Jiini pato rẹ ninu ọpọlọ ni vivo.
Awọn ijinlẹ ti awọn eto aininiṣe jẹ ki o ṣee ṣe, fun igba akọkọ, lati Titari apoowe naa siwaju siwaju ati ṣe ayẹwo taara ilana ilana transcriptional ninu awọn opolo ti ihuwasi awọn ẹranko (Tsankova et al. 2007). Itan-akọọlẹ, ọrọ naa epigenetics ṣe apejuwe awọn ọna nipa eyiti o le jogun awọn tẹlọrun sẹẹli laisi iyipada ninu tito tẹle DNA. A nlo ọrọ naa ni fifẹ lati kaakiri 'imudọgba igbekale ti awọn ilu chromosomal ki lati forukọsilẹ, ifihan agbara tabi ṣalaye awọn ipinfunni ti a yipada paarọ' (Ẹyẹ 2007). Nitorinaa, a mọ nisisiyi pe iṣẹ awọn Jiini ni iṣakoso nipasẹ iyipada iṣọpọ (fun apẹẹrẹ acetylation, methylation) ti awọn itan-akọọlẹ ni agbegbe awọn jiini ati igbanisiṣẹ ti awọn oriṣi oniruru ti coactivators tabi awọn onigbese ti transcription. Awọn iṣeduro imunoprecipitation Chromatin (ChIP) jẹ ki o ṣee ṣe lati lo anfani imọ dagba yii ti isedale chromatin lati pinnu ipo ifilọlẹ ti pupọ kan ni agbegbe ọpọlọ kan pato ti ẹranko ti a tọju pẹlu oogun ti ilokulo.
Awọn apẹẹrẹ ti bii awọn iwadii ti ilana chromatin le ṣe iranlọwọ fun wa lati ni oye awọn alaye sisẹ-jijẹ alaye ti igbese ti kokeni ati “A fun ni osFosB Nọmba 3. Gẹgẹbi a ti sọ loke, ΔFosB le ṣiṣẹ bi boya onisẹ-irekọja transcriptional kan tabi atunṣapẹẹrẹ da lori idile ibi-afẹde ti o kan. Lati ni oye nipa awọn iṣe wọnyi, a ṣe atupale ipo chromatin ti awọn ibi-afẹde pupọ awọn aṣoju aṣoju fun ΔFosB, cdk5 ti o jẹ ifunni nipasẹ ΔFosB ati c-fos ti o jẹ atunpo ninu awọn akopọ iṣan. Awọn ẹkọ imukuro imukuro ti Chromatin ṣe afihan pe kokeni mu ṣiṣẹ jiini cdk5 ninu agbegbe ọpọlọ yii: ΔFosB dipọ pẹlu ẹbun cdk5 lẹhinna gbasilẹ akọọlẹ acetyltransferases (HAT; eyiti acetylate awọn itan akọọlẹ wa nitosi) ati awọn ifosiwewe SWI – SNF; Iṣe mejeeji ṣe igbelaruge gbigbe pupọ pupọ (Kumar et al. 2005; Levine et al. 2005). Onibaje kokeni siwaju awọn aito awọn iṣan jijẹ apọju taakiri biotonlation nipasẹ irawọ-inu ati didi ti awọn aiṣedekun histone (HDAC; eyiti o ṣe deede deacetylate ati tunṣe awọn jiini; Renthal et al. 2007). Ni ifiwera, kokeni ṣe atunyẹwo jiini-cs: nigbati ΔFosB sopọ mọ abinibi yi o gba iṣẹ HDAC ati o ṣeeṣe ki moneyltransferases (HMT; eyiti o jẹ akọọlẹ methylate ti o wa nitosi) ati nitorinaa ṣe idiwọ iwe trans-fos ()Nọmba 3; Renthal et al. ni tẹ). Ibeere aringbungbun ni: kini o ṣe ipinnu boya ΔFosB n mu ṣiṣẹ tabi ṣe atunṣe jiini nigbati o ba sopọ mọ olugbeleke jiini naa?
olusin 3
Awọn iṣẹ-ọna Epigenetic ti igbese ΔFosB. Nọmba naa ṣapejuwe awọn abajade ti o yatọ pupọ nigbati ΔFosB dipọ mọ jiini kan ti o mu ṣiṣẹ (fun apẹẹrẹ cdk5) dipo awọn atunbere (fun apẹẹrẹ c-fos). (a) Ni olupolowo cdk5, ΔFosB gba awọn akosile HAT ati awọn ifosiwewe SWI – SNF, eyiti o ṣe igbelaruge jiini pupọ. Ẹri tun wa fun iyasoto ti awọn HDACs (wo ọrọ). (b) Ni ifiwera, ni olupolowo c-fos, ΔFosB gba awọn HDAC1 ṣiṣẹ daradara boya boya HMTs eyiti o ṣe atunyẹwo ikosile pupọ. A, P ati M ṣafihan acetylation aconelation, irawọ owurọ ati methylation, ni atele.
Ijinlẹ iṣaju ti awọn eto ainidii ti afẹsodi oogun jẹ moriwu nitori wọn ṣe adehun lati ṣafihan alaye tuntun ni ipilẹṣẹ nipa awọn eto molikula nipa eyiti awọn oogun ti ilokulo ṣe ilana ikosile jiini ni awọn iṣan inu ati awọn agbegbe ọpọlọ miiran. Darapọ mọ awọn ifaworan ti DNA pẹlu ohun ti a pe ni ChIP lori awọn iṣeduro chirún (nibiti awọn iyipada ninu ilana chromatin tabi abuda ẹda transcription le ṣe itupalẹ jiini jakejado) yoo yorisi idanimọ ti oogun ati awọn jiini ibi-afẹde ΔFosB pẹlu awọn ipele nla ti igbẹkẹle ati aṣepari pupọ. Ni afikun, awọn ẹrọ epigenetic jẹ awọn oludije ti o wuni ni pataki lati ṣe ilaja aringbungbun awọn iṣẹlẹ ti o pẹ pupọ si ipo ti afẹsodi. Ni ọna yii, oogun-ati ΔFosB-indu ti ayipada ninu awọn iyipada histone ati awọn iyipada epigenetic ti o ni ibatan pese awọn ọna ti o ni agbara nipasẹ eyiti awọn iyipada transcription le tẹsiwaju pẹ lẹhin ifihan ifihan oogun ati boya paapaa lẹhin ΔFosB ibajẹ si awọn ipele deede.
9. Awọn ipinnu
Ilana ti ifunni ti ΔFosB ni ile-iṣẹ accumbens nipasẹ ifihan onibaje si awọn ẹsan abayọ, aapọn tabi awọn oogun ti ilokulo gbe ariyanjiyan ti o nifẹ si nipa iṣẹ deede ti amuaradagba ni agbegbe ọpọlọ yii. Bi a ṣe ṣe apejuwe ninu Nọmba 2, Ipele ti o ni riri ti ΔFosB wa ni awọn eegun idi labẹ awọn ipo deede. Eyi jẹ alailẹgbẹ si awọn agbegbe ikọlu, bi ΔFosB jẹ eyiti a ko le rii ni ibomiiran jakejado ọpọlọ ni ipilẹsẹ. A ṣe idaro pe awọn ipele ti ΔFosB ni awọn idibajẹ idibajẹ ṣe aṣoju kika-jade ti ifihan ti ẹni kọọkan si awọn iwuri ẹdun, mejeeji rere ati odi, ti a ṣepọ lori awọn igba pipẹ to jo ti a fun awọn ohun-ini asiko ti amuaradagba. Awọn iyatọ ti o wa ni apakan pato ti cellular ti ifunni ΔFosB nipasẹ ẹsan dipo awọn iwuri imukuro ni oye ti oye, ati pe o nilo iṣẹ siwaju sii lati ṣe alaye awọn abajade iṣẹ ti awọn iyatọ wọnyi. A ṣe idawọle siwaju si pe bi awọn ipele ti o ga julọ ti iwuri ẹdun mu ki diẹ sii osFosB wa ninu awọn eegun ti o ni awọn iṣan, iṣẹ awọn iṣan naa ti yipada ki wọn le ni itara diẹ si awọn iwuri ere. Ni ọna yii, ifunni ti ΔFosB yoo ṣe igbelaruge ibatan ti o ni ibatan ẹbun (ie ẹdun) nipasẹ awọn iṣẹ akanṣe ti ile-iṣẹ ti o ni idiyele. Labẹ awọn ayidayida deede, fifa irọbi awọn ipele alabọde ti ΔFosB nipasẹ ẹsan tabi awọn iwuri iyipada yoo jẹ ibaramu nipa gbigbega awọn atunṣe ti ẹranko si awọn italaya ayika. Sibẹsibẹ, ifunni ti o pọ julọ ti osFosB ti a rii labẹ awọn ipo aarun (fun apẹẹrẹ ifihan onibaje si oogun ti ilokulo) yoo ja si ifamọ ti o pọ julọ ti iyika ti o jẹ ki o jẹ ki o ṣe alabapin si awọn ihuwasi aarun-ara (fun apẹẹrẹ wiwa lile ati mimu) ti o ni ibatan pẹlu afẹsodi oogun. Gbigba ifunni osFosB ni awọn ẹkun ọpọlọ miiran yoo ṣee ṣe pe o ṣe alabapin si awọn abala ọtọtọ ti ilu ti o jẹ mowonlara, gẹgẹbi a ti daba nipasẹ awọn awari to ṣẹṣẹ ti iṣẹ ΔFosB ni kotesi orbitofrontal.
Ti idawọle yii ba tọ, o mu ki o ṣeeṣe ti o ṣe pataki pe awọn ipele ti inFosB ni eewọ accumbens tabi boya awọn ẹkun ọpọlọ miiran le ṣee lo bi alamọja biomarker kan lati ṣayẹwo ipo ifisilẹ ti iyika ẹsan ti ẹni kọọkan, bii iwọn ti ẹni kọọkan jẹ 'afẹsodi', mejeeji lakoko idagbasoke ti afẹsodi ati idinku rẹ nigbagbogbo lakoko yiyọkuro ti o gbooro tabi itọju. Lilo ti ΔFosB gẹgẹbi ami ti ipo afẹsodi ti jẹ afihan ni awọn awoṣe ẹranko. Awon eranko ọmọde fihan ọpọlọpọ ifasilẹ ti ΔFOSB ni akawe pẹlu awọn ẹran agbalagba, ni ibamu pẹlu ipalara ti o ga julọ fun afẹsodi (Ehrlich et al. 2002). Ni afikun, ifisi awọn ipa ti ẹsan ti eroja nicotine pẹlu GABAB olutayo itẹlera rere olutẹtisi ni nkan ṣe pẹlu ìdènà ti inicotine induction ti ΔFosB ninu awọn asotan iparun (Mombereau et al. 2007). Biotilẹjẹpe aibikita ti o gaju, o jẹ lakaye pe ohun elo elektiriki kekere PET ligand, pẹlu ibaramu giga fun ΔFosB, le ṣee lo lati ṣe iranlọwọ iwadii awọn ibajẹ afẹsodi ati abojuto atẹle lakoko itọju.
Lakotan, ΔFosB funrararẹ tabi eyikeyi ti ọpọlọpọ awọn Jiini ti o ṣe ilana-ti a damọ nipasẹ awọn ipilẹṣẹ ikosile DNA tabi ChIP lori awọn ayẹwo chiprún-ṣe aṣoju awọn ibi-afẹde ti o ni agbara fun idagbasoke awọn itọju aramada pataki fun afẹsodi oogun. A gbagbọ pe o jẹ dandan lati wo ju awọn ibi-afẹde oogun ti ibile (fun apẹẹrẹ awọn olugba iṣan iṣan ati awọn gbigbe) fun awọn aṣoju itọju to lagbara fun afẹsodi. Awọn maapu atunkọ pupọ-jakejado ti o lagbara ti awọn imọ-ẹrọ ilọsiwaju ti oni pese orisun ileri ti iru awọn ibi-afẹde aramada bẹ ninu awọn ipa wa lati tọju dara julọ ati nikẹhin ṣe iwosan awọn rudurudu afẹsodi.
Acknowledgments
Ifihan Onkọwe ṣe ijabọ pe ko si awọn ija ti ifẹ ni mura atunyẹwo yii.
Awọn akọsilẹ
· Ilowosi kan ti 17 si Apejọ Ipade ijiroro 'Neurobiology ti afẹsodi: awọn vistas tuntun'.
· © 2008 Ẹgbẹ Royal
jo
1. Fipamọ
1. Alibhai IN,
2. Green TA,
3. Potashkin JA,
4. Nestler EJ
Ilana 2007 ti fosB ati ikosile ΔfosB mRNA: ni vivo ati ninu awọn ijinlẹ fitiro. Ọpọlọ Res. 1143, 22 – 33. doi: 10.1016 / j.brainres.2007.01.069.
2. Fipamọ
1. Ang E,
2. Chen J,
3. Zagouras P,
4. Magna H,
5. Holland J,
6. Schaeffer E,
7. Nestler EJ
2001 Indu ti NFκB ninu awọn akopọ iṣan nipasẹ iṣakoso kokeni onibaje. J. Neurochem. 79, 221 – 224. Dii: 10.1046 / j.1471-4159.2001.00563.x.
3. Fipamọ
1. Asanuma M,
2. Cadet JL
1998 Methamphetamine-indu ti mu pọ ninu iṣẹ-iṣe-iṣejọ didaṣe DNA κ ti o jẹ ifunni ni eku superoxide dismutase eku. Mol. Ọpọlọ Res. 60, 305 – 309. doi:10.1016/S0169-328X(98)00188-0.
4. Fipamọ
1. Berton ìwọ,
2. et al.
2007 Induction ti ΔFosB ninu grẹyia periaqueductal nipasẹ aibalẹ ṣe igbega awọn idahun ifunni ti nṣiṣe lọwọ. Neuron. 55, 289 – 300. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.06.033.
5. Fipamọ
1. Bibb JA,
2. et al.
Awọn ipa ti 2001 ti ifihan onibaje si kokeni jẹ ilana nipasẹ amuaradagba neuronal Cdk5. Iseda. 410, 376 – 380. ni: 10.1038 / 35066591.
6. Fipamọ
1. Eye A
Awọn igbesoke 2007 ti awọn eedu. Iseda. 447, 396 – 398. doi: 10.1038 / nature05913.
7. Fipamọ
1. Carle TL,
2. Ohnishi YN,
3. Ohnishi YH,
4. Alibhai IN,
5. Wilkinson MB,
6. Kumar A,
7. Nestler EJ
Isansa ti Aṣẹ C-terminal degron ti o tọju ṣe alabapin si iduroṣinṣin alailẹgbẹ ΔFosB. Eur. J. Neurosci. 2007, 25-3009. Dii: 10.1111 / j.1460-9568.2007.05575.x.
8. Fipamọ
1. Carlezon WA, Jr,
2. Duman RS,
3. Nestler EJ
2005 Awọn ọpọlọpọ awọn oju ti CREB. Awọn aṣa Neurosci. 28, 436 – 445. doi: 10.1016 / j.tins.2005.06.005.
9. Fipamọ
1. Cenci MA
Awọn ifosiwewe Transcription 2002 ti o ni ipa ninu pathogenesis ti l-DOPA ti o ni dyskinesia ninu awoṣe eku ti arun Parkinson. Awọn amino Acids. 23, 105–109.
10. Fipamọ
1. Chen JS,
2. Nye O,
3. Kelz MB,
4. Hiroi N,
5. Nakabeppu Y,
6. Ireti BT,
7. Nestler EJ
Ilana 1995 ti ΔFosB ati awọn ọlọjẹ FosB-bii awọn amọdaju electroconvulsive (ECS) ati awọn itọju cocaine. Mol. Pharmacol. 48, 880 – 889.
11. Fipamọ
1. Chen J,
2. Kelz MB,
3. Ireti BT,
4. Nakabeppu Y,
5. Nestler EJ
1997 Onibaje FRAs: awọn iyatọ idurosinsin ti ΔFosB indu ti ọpọlọ nipasẹ awọn itọju onibaje. J. Neurosci. 17, 4933 – 4941.
12. Fipamọ
1. Chen JS,
2. Zhang YJ,
3. Kelz MB,
4. Steffen C,
5. Ang ES,
6. Zeng L,
7. Nestler EJ
2000 Induction ti cyclin-dependance kinase 5 ni hippocampus nipasẹ awọn ijagba electroconvulsive onibaje: ipa ti ΔFosB. J. Neurosci. 20, 8965 – 8971.
13. Fipamọ
1. Chen J,
2. Newton SS,
3. Zeng L,
4. Adams DH,
5. Dow AL,
6. Madsen TM,
7. Nestler EJ,
8. Duman RS
2003 Downregulation ti CCAAT-imudara imudara amuaradagba beta ni iceFosB eku transgenic eku ati nipasẹ imulojiji electroconvulsive. Neuropsychopharmacology. 29, 23 – 31. doi: 10.1038 / sj.npp.1300289.
14. Fipamọ
1. Colby CR,
2. Whisler K,
3. Steffen C,
4. Nestler EJ,
5. Ara DW
2003 ΔFosB ṣe ifikun ifamọra fun kokenini. J. Neurosci. 23, 2488 – 2493.
15. Fipamọ
1. Deroche-Gamonet V,
2. et al.
2003 Olugba olukọ glucocorticoid bi afẹsodi ti o pọju lati dinku ilokulo. J. Neurosci. 23, 4785 – 4790.
16. Fipamọ
1. Dobrazanski P,
2. Noguchi T,
3. Kovary K,
4. Rizzo CA,
5. Lazo PS,
6. Bravo R
1991 Awọn ọja mejeeji ti ẹda fosB, FosB ati ọna kika kukuru rẹ, FosB / SF, jẹ awọn onisẹpọ transcriptional ni awọn fibroblasts. Mol. Ẹjẹ Biol. 11, 5470 – 5478.
17. Fipamọ
1. Ehrlich MI,
2. Sommer J,
3. Canas E,
4. Unterwald EM
Awọn eku Periadolescent 2002 ṣe afihan imudara ifilọlẹ ΔFosB ni idahun si kokenkan ati amphetamine. J. Neurosci. 22, 9155 – 9159.
18. Fipamọ
1. Graybiel AM,
2. Moratalla R,
3. Robertson HA
1990 Amphetamine ati kokeni jẹ ki mu oogun-kan pato ṣiṣẹ ti c-fos gene ni awọn ipin awọn iṣiro-matrix ati awọn ipin limbic ti ila-ila naa. Proc. Natl Acad. Sci. AMẸRIKA. 87, 6912 – 6916. doi: 10.1073 / pnas.87.17.6912.
19. Fipamọ
1. Green TA,
2. Alibhai IN,
3. Hommel JD,
4. DiLeone RJ,
5. Kumar A,
6. Theobald DE,
7. Neve RL,
8. Nestler EJ
2006 Induction ti ICER ikosile ninu iṣan awọn iṣan nipasẹ aapọn tabi amphetamine mu awọn idahun ihuwasi si awọn iwuri ẹdun. J. Neurosci. 26, 8235 – 8242.
20. Fipamọ
1. Green TA,
2. Alibhai IN,
3. Unterberg S,
4. Neve RL,
5. Ghose S,
6. Tamminga CA,
7. Nestler EJ
2008 Indu ti nfa awọn okunfa ṣiṣii ṣiṣẹ (ATFs) ATF2, ATF3, ati ATF4 ninu awọn akopọ iṣan ati ilana ilana ihuwasi ẹdun wọn. J. Neurosci. 28, 2025 – 2032. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5273-07.2008.
21. Fipamọ
1. Hiroi N,
2. Brown J,
3. Haile C,
4. Ẹnyin H,
5. Greenberg ME,
6. Nestler EJ
1997 Awọn eku eniyan FosB: isonu ti ifasita kokeni onibaje ti awọn ọlọjẹ ti o ni ibatan Fos ati ifamọ giga si kokeni psychomotor ati awọn ipa ẹsan. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 94, 10 397-10 402. doi: 10.1073 / pnas.94.19.10397.
22. Fipamọ
1. Hiroi N,
2. Brown J,
3. Ẹnyin H,
4. Saudou F,
5. Vaidya VA,
6. Duman RS,
7. Greenberg ME,
8. Nestler EJ
1998 ipa pataki ti ẹbun fosB ninu iṣan, sẹẹli, ati awọn iṣe ihuwasi ti imulojiji electroconvulsive. J. Neurosci. 18, 6952 – 6962.
23. Fipamọ
1. Ireti B,
2. Kosofsky B,
3. Hyman SE,
4. Nestler EJ
Ilana 1992 ti ikosile IEG ati isọmọ AP-1 nipasẹ kokeni onibaje ninu awọn eegun eku. Proc. Natl Acad. Sci. AMẸRIKA. 89, 5764 – 5768. doi: 10.1073 / pnas.89.13.5764.
24. Fipamọ
1. Ireti BT,
2. Nye O,
3. Kelz MB,
4. Ara DW,
5. Iadarola MJ,
6. Nakabeppu Y,
7. Duman RS,
8. Nestler EJ
1994 Indu ti eka-pipẹ AP-1 ti o wa pẹlu awọn ọlọjẹ Fos-bi awọn ọpọlọ ni ọpọlọ nipasẹ kokeni onibaje ati awọn itọju onibaje miiran. Neuron. 13, 1235 – 1244. doi:10.1016/0896-6273(94)90061-2.
25. Fipamọ
1. Jorissen H,
2. Ulery P,
3. Henry L,
4. Gourneni S,
5. Nestler EJ,
6. Rudenko G
Iṣiro 2007 ati awọn abuda-ara abuda DNA ti ipin transcription ΔFosB. Itọju-aye. 46, 8360 – 8372. doi: 10.1021 / bi700494v.
26. Fipamọ
1. Kalivas PW,
2. Volkow ND
2005 ipilẹ ipilẹ ti afẹsodi: ẹkọ ẹkọ ẹkọ ti iwuri ati yiyan. Mi. J. Awoasinwin. 162, 1403 – 1413. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403.
27. Fipamọ
1. Kauer JA,
2. Malenka RC
2007 Synapti plasticity ati afẹsodi. Nat. Rev. Neurosci. 8, 844 – 858. doi: 10.1038 / nrn2234.
28. Fipamọ
1. Kelz MB,
2. et al.
Ifihan 1999 ti ipin transcription ΔFosB ninu ọpọlọ n ṣakoso ifamọ si koko. Iseda. 401, 272 – 276. ni: 10.1038 / 45790.
29. Fipamọ
1. Kumar A,
2. et al.
Atunṣe XatinX Chromatin jẹ ẹrọ bọtini kan ti o wa labẹ ṣiṣu kola ti a fa sinu okun ni ilaja. Neuron. 2005, 48 – 303. doi: 10.1016 / j.neuron.2005.09.023.
30. Fipamọ
1. Lee KW,
2. Kim Y,
3. Kim AM,
4. Helmin K,
5. Nairn AC,
6. Greengard P
2006 imupọ dendritic ọpa-ẹhin dendritic ni D1 ati D2 dopamine receptor-ti o ni awọn alabọde spiny alainipo ninu awọn ikojọpọ nukusia. Proc. Natl Acad. Sci. AMẸRIKA. 103, 3399 – 3404. doi: 10.1073 / pnas.0511244103.
31. Fipamọ
1. Levine A,
2. Guan Z,
3. Barco A,
4. Xu S,
5. Kandel E,
6. Schwartz J
2005 CREB-amuaradagba idari idahun si kokenin nipa gbigbejade awọn itan-akọọlẹ ni olugbeleke fosB ni okun Asin. Proc. Natl Acad. Sci. AMẸRIKA. 102, 19 186 – 19 191. doi: 10.1073 / pnas.0509735102.
32. Fipamọ
1. Liu HF,
2. Zhou WH,
3. Ile-iṣẹ Zhu,
4. Lai MJ,
5. Chen WS
2007 Microinjection of M (5) antisense muscarinic receptor antisense oligonucleotide sinu VTA ṣe idiwọ iṣafihan FosB ni NAc ati hippocampus ti awọn eku ifamọra ti heroin. Neurosci. Bull. 23, 1 – 8. doi:10.1007/s12264-007-0001-6.
33. Fipamọ
1. Mackler SA,
2. Korutla L,
3. Cha XY,
4. Koebbe MJ,
5. Kẹrin KM,
6. Bowers MS,
7. Kalivas PW
2000 NAC-1 jẹ amuaradagba POZ / BTB ọpọlọ ti o le ṣe idiwọ ifamọra koko-awọ ninu eku. J. Neurosci. 20, 6210 – 6217.
34. Fipamọ
1. McClung CA,
2. Nestler EJ
Ofin 2003 ti ikosile nipa jiini ati ẹsan awọ nipasẹ CREB ati ΔFosB. Nat. Neurosci. 11, 1208 – 1215. doi: 10.1038 / nn1143.
35. Fipamọ
1. McClung CA,
2. Ulery PG,
3. Perrotti LI,
4. Zachariou V,
5. Berton ìwọ,
6. Nestler EJ
2004 ΔFosB: iyipada oni-nọmba fun aṣamubadọgba igba pipẹ ninu ọpọlọ. Mol. Ọpọlọ Res. 132, 146 – 154. doi: 10.1016 / j.molbrainres.2004.05.014.
36. Fipamọ
1. McDaid J,
2. Dallimore JE,
3. Mackie AR,
4. Napier TC
Awọn ayipada ni ikojọpọ ati pallidal pCREB ati ΔFosB ni awọn eku ti a mọ nipa morphine: awọn ibamu pẹlu awọn igbese elektrophysiological olugba ninu pallidum ventral. Neuropsychopharmacology. 31, 2006a 1212 – 1226.
37. Fipamọ
1. McDaid J,
2. Graham MP,
3. Napier TC
Igbara imọ-ẹrọ Methamphetamine ṣe iyatọ lọpọlọpọ paarọ pCREB ati ΔFosB jakejado lilu agbegbe ti ọpọlọ mammalian. Mol. Pharmacol. 70, 2006b 2064 – 2074. doi: 10.1124 / mol.106.023051.
38. Fipamọ
1. Mombereau C,
2. Lhuillier L,
3. Kaupmann K,
4. Cryan JF
2007 GABAB receptor-positive modulation-indu ti pipade awọn ohun-ini ti ẹsan ti nicotine ni nkan ṣe pẹlu idinku ninu ikojọpọ nukusus ΔFosB. J. Pharmacol. Jina. Itọju ailera. 321, 172 – 177. doi: 10.1124 / jpet.106.116228.
39. Fipamọ
1. Moratalla R,
2. Elibol R,
3. Vallejo M,
4. Graybiel AM
Awọn iyipada Ipele 1996 ti n ṣalaye ni ikosile ti awọn ọlọjẹ Fos-Jun inducible ninu ilaja lakoko itọju kokeni onibaje ati yiyọ kuro. Neuron. 17, 147 – 156. doi:10.1016/S0896-6273(00)80288-3.
40. Fipamọ
1. Morgan JI,
2. Curran T
Awọn Jiini Lẹsẹkẹsẹ-ni kutukutu: ọdun mẹwa lori. Awọn aṣa Neurosci. 1995, 18 – 66. doi:10.1016/0166-2236(95)93874-W.
41. Fipamọ
1. Muller DL,
2. Unterwald EM
Awọn olugba dopamine 2005 D1 ṣe iyipada ΔFosB induction ni ilana eku lẹhin iṣakoso morphine intermittent. J. Pharmacol. Jina. Itọju ailera. 314, 148 – 155. doi: 10.1124 / jpet.105.083410.
42. Fipamọ
1. Nakabeppu Y,
2. Nathans D
1991 Irisi truncated fọọmu ti FosB ti o ṣe idiwọ iṣẹ Fos / Jun transcriptional transcriptional. Ẹjẹ. 64, 751 – 759. doi:10.1016/0092-8674(91)90504-R.
43. Fipamọ
1. Nestler EJ
Ipilẹ Iṣọn 2001 ti ṣiṣu ṣiṣu ṣiwaju igba pipẹ labẹ afẹsodi. Nat. Rev. Neurosci. 2, 119 – 128. ni: 10.1038 / 35053570.
44. Fipamọ
1. Nestler EJ,
2. Baalu M,
3. Ara DW
2001 ΔFosB: ayipada oni-nọmba molikula fun afẹsodi. Proc. Natl Acad. Sci. AMẸRIKA. 98, 11 042 – 11 046. doi: 10.1073 / pnas.191352698.
45. Fipamọ
1. Norrholm SD,
2. Bibb JA,
3. Nestler EJ,
4. Ouimet CC,
5. Taylor JR,
6. Greengard P
Pipọ-induced coduine ti iṣan ti 2003 ti awọn ọpa ẹhin dendritic ninu awọn iṣan ngba ni igbẹkẹle lori iṣẹ-ṣiṣe ti kinase-ti o gbẹkẹle cyclin-5. Neuroscience. 116, 19 – 22. doi:10.1016/S0306-4522(02)00560-2.
46. Fipamọ
1. Nye O,
2. Nestler EJ
1996 Indu ti onibaje Fras (awọn antigens ti o ni ibatan Fos) ninu ọpọlọ eku nipasẹ iṣakoso morphine onibaje. Mol. Pharmacol. 49, 636 – 645.
47. Fipamọ
1. Nye H,
2. Ireti BT,
3. Kelz M,
4. Iadarola M,
5. Nestler EJ
Awọn ijinlẹ Ẹkọ 1995 ti ilana nipa ilana nipasẹ kokenin ti onibaje Fra (antigen-ibatan antigen) induction in the striatum and nucleus accumbens. J. Pharmacol. Jina. Itọju ailera. 275, 1671 – 1680.
48. Fipamọ
1. O'Donovan KJ,
2. Tourtellotte WG,
3. Millbrandt J,
4. Baraban JM
1999 idile EGR ti awọn okunfa ilana-ilana: ilọsiwaju ni wiwo ti molikula ati awọn eto neuroscience. Awọn aṣa Neurosci. 22, 167 – 173. doi:10.1016/S0166-2236(98)01343-5.
49. Fipamọ
1. Olausson P,
2. Jentsch JD,
3. Tronson N,
4. Neve R,
5. Nestler EJ,
6. Taylor JR
2006 ΔFosB ninu awọn iṣiro ngba ni ilana ṣe agbekalẹ ihuwasi irinṣe ti ounjẹ ati iwuri. J. Neurosci. 26, 9196 – 9204. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1124-06.2006.
50. Fipamọ
1. Peakman M.-C,
2. et al.
2003 Inducible, ipinlẹ ọpọlọ kan pato ti eniyan alatako odi ti c-Jun ni eku transgenic dinku ifamọ si kokeni. Ọpọlọ Res. 970, 73 – 86. doi:10.1016/S0006-8993(03)02230-3.
51. Fipamọ
1. Pérez-Otano I,
2. Mandelzys A,
3. Morgan JI
1998 MPTP-Parkinsonism wa pẹlu ikosile itẹramọṣẹ ti amuaradagba Δ-FosB kan bi awọn ọna dopaminergic. Mol. Ọpọlọ Res. 53, 41 – 52. doi:10.1016/S0169-328X(97)00269-6.
52. Fipamọ
1. Perrotti LI,
2. Hadeishi Y,
3. Ulery P,
4. Baalu M,
5. Monteggia L,
6. Duman RS,
7. Nestler EJ
2004 Induction ti ΔFosB ni awọn agbegbe ọpọlọ ti o ni ibatan ẹsan lẹhin wahala onibaje. J. Neurosci. 24, 10 594 – 10 602. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004.
53. Fipamọ
1. Perrotti LI,
2. et al.
2005 ΔFosB ṣajọpọ ni iye sẹẹli GABAergic ni iru iran atẹle ti agbegbe ventral lẹhin apakan itọju psychostimulant. Eur. J. Neurosci. 21, 2817 – 2824. Dii: 10.1111 / j.1460-9568.2005.04110.x.
54. Fipamọ
1. Perrotti LI,
2. et al.
Awọn awoṣe Iyatọ ti NUMFosB induction ni 2008 nipasẹ ọpọlọ ti ilokulo. Synapse. 62, 358 – 369. doi: 10.1002 / syn.20500.
55. Fipamọ
Picetti, R., Toulemonde, F., Nestler, EJ, Roberts, AJ & Koob, GF 2001 Awọn ipa Ethanol ni awọn eku transgenic ΔFosB. Soc. Neurosci. Abs. 745.16.
56. Fipamọ
1. Pich EM,
2. Pagliusi SR,
3. Tessari M,
4. Talabot-Ayer D,
5. hooft van Huijsduijnen R,
6. Chiamulera C
Awọn aropọ amotaraenikan 1997 fun awọn ohun-ini afẹsodi ti nicotine ati kokeni. Imọ. 275, 83 – 86. doi: 10.1126 / Imọ.275.5296.83.
57. Fipamọ
1. Renthal W,
2. et al.
2007 Histone deacetylase 5 epigenetically n ṣakoso awọn ihuwasi ihuwasi si awọn iwuri ẹdun onibaje. Neuron. 56, 517 – 529. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.09.032.
58. Fipamọ
Renthal, W., Carle, TL, Maze, I., Covington III, HE, Truong, H.-T., Alibhai, I., Kumar, A., Olson, EN & Nestler, EJ In press. ΔFosB n ṣalaye imukuro epigenetic ti jiini c-fos lẹhin amphetamine onibaje. J. Neurosci.
59. Fipamọ
1. Robinson TE,
2. Kolb B
2004 Ṣiṣu ṣiṣu ti o ni nkan ṣe pẹlu ifihan si awọn oogun ti ilokulo. Neuropharmacology. 47, S33 – S46. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2004.06.025.
60. Fipamọ
Russo, SJ et al. Ami ifihan 2007 NFκB n ṣetọju ihuwasi ihuwasi kokeni ati ṣiṣu cellular. Sola. Neurosci. Abs., 611.5.
61. Fipamọ
1. Shaffer HJ,
2. Eber GB
2002 lilọsiwaju akoko ti awọn aami igbẹkẹle igbẹkẹle ninu Ṣawakiri Ilẹ-Iṣẹ Orilẹ-ede US. Afẹsodi. 97, 543 – 554. Dii: 10.1046 / j.1360-0443.2002.00114.x.
62. Fipamọ
1. Shippenberg TS,
2. Rea W
Ifiweranṣẹ 1997 si awọn ipa ihuwasi ti kokeni: ifọṣọ nipasẹ dynorphin ati awọn agonists olugba kappa-opioid. Pharmacol. Ṣekeko. Behav. 57, 449 – 455. doi:10.1016/S0091-3057(96)00450-9.
63. Fipamọ
1. Taylor JR,
2. Lynch WJ,
3. Sanchez H,
4. Olausson P,
5. Nestler EJ,
6. Bibb JA
Xhibisi 2007 ti Cdk5 ninu awọn akopọ iṣan ni imudara iṣuu mu ṣiṣẹ ati awọn ipa iwuri ti kokeni. Proc. Natl Acad. Sci. AMẸRIKA. 104, 4147 – 4152. doi: 10.1073 / pnas.0610288104.
64. Fipamọ
1. Teegarden SL,
2. Bale TL
Awọn idinku 2007 ni ààyò ijẹẹmu n mu imunra pọ si ati eewu fun iṣipopada ijẹẹmu. Biol. Awoasinwin. 61, 1021 – 1029. doi: 10.1016 / j.biopsych.2006.09.032.
65. Fipamọ
Teegarden, SL, Nestler, EJ & Bale, TL Ni tẹ. Awọn iyipada ilaja atedFosB ni ifihan agbara dopamine jẹ deede nipasẹ ounjẹ ti o sanra ti o ga julọ. Biol. Awoasinwin.
66. Fipamọ
1. Tsankova N,
2. Renthal W,
3. Kumar A,
4. Nestler EJ
Ilana Epigenetic 2007 ni awọn rudurudu ti ọpọlọ. Nat. Rev. Neurosci. 8, 355 – 367. doi: 10.1038 / nrn2132.
67. Fipamọ
1. Ulery PG,
2. Rudenko G,
3. Nestler EJ
Ilana 2006 ti iduroṣinṣin ΔFosB nipasẹ irawọ owurọ. J. Neurosci. 26, 5131 – 5142. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4970-05.2006.
68. Fipamọ
Vialou, VF, Steiner, MA, Krishnan, V., Berton, O. & Nestler, EJ 2007 Ipa ti ΔFosB ni ile-iṣẹ ti o ni idiyele ni ijatil awujọ onibaje. Soc. Neurosci. Abs., 98.3.
69. Fipamọ
Wallace, D., Rios, L., Carle-Florence, TL, Chakravarty, S., Kumar, A., Graham, DL, Perrotti, LI, Bolaños, CA & Nestler, EJ 2007 Ipa ti ΔFosB ni ile-iṣẹ accumbens lori ihuwasi ere ẹda. Soc. Neurosci. Abs., 310.19.
70. Fipamọ
1. Werme M,
2. Messer C,
3. Olson L,
4. Gilden L,
5. Thorén P,
6. Nestler EJ,
7. Brené S
2002 ΔFosB ṣe ilana ṣiṣe kẹkẹ. J. Neurosci. 22, 8133 – 8138.
71. Fipamọ
1. Winstanley CA,
2. et al.
2007 ΔFosB induction ni orbitofrontal kotesita medates ifarada si ailagbara imọ-awọ elekitiro. J. Neurosci. 27, 10 497 – 10 507. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2566-07.2007.
72. Fipamọ
1. Bẹẹni J,
2. Ogbon RM,
3. Tratner I,
4. Verma IM
1991 Fọọmu yiyan miiran ti FosB jẹ olutọsọna odi ti ṣiṣiṣẹ ṣiṣeeṣe transformation ati iyipada nipasẹ awọn ọlọjẹ Fos. Proc. Natl Acad. Sci. AMẸRIKA. 88, 5077 – 5081. doi: 10.1073 / pnas.88.12.5077.
73. Fipamọ
1. Ọmọde ST,
2. Porrino LJ,
3. Iadarola MJ
1991 Cocaine ṣe ifilọlẹ awọn aabo c-fos-immunoreactive awọn ọlọjẹ nipasẹ awọn olugba dopaminergic D1. Proc. Natl Acad. Sci. AMẸRIKA. 88, 1291 – 1295. doi: 10.1073 / pnas.88.4.1291.
74. Fipamọ
1. Zachariou V,
2. et al.
2006 Iṣẹ pataki fun ΔFosB ninu awọn akopọ iṣan ni iṣẹ morphine. Nat. Neurosci. 9, 205 – 211. doi: 10.1038 / nn1636.
· Dipọ
· Konbo
· Digg
Awọn akosile ti o sọ ọrọ yii
o EW Klee,
o JO Ebbert,
o H. Schneider,
o RD ipalara,
o ati SC Ekker
Zebrafish fun Ikẹkọ ti Awọn Ipa ti Ipa ti NicotineNicotine Tob Res May 1, 2011 13: 301-312
o áljẹbrà
o LA Briand,
ìwọ Vassoler,
o RC Pierce,
o RJ Valentino,
o ati JA Blendy
Ventral Tegmental Afferents ni Wahala-Induced Igbapada: ipa ti CAMP Esi Idahun Element-Binding ProteinJ. Neurosci. Oṣu Kejila 1, 2010 30: 16149-16159
o áljẹbrà
o V. Vialou,
o I. iruniloju,
o W. Renthal,
o QC LaPlant,
o EL Watts,
ìwọ E. Mouzon,
ìwọ S. Ghose,
o CA Tamminga,
o ati EJ Nestler
Otito Idahun Serum ṣe igbelaruge ifarabalẹ si wahala Awujọ Arun nipasẹ Induction ti {Delta} FosBJ. Neurosci. Oṣu Kẹwa 27, 2010 30: 14585-14592
o áljẹbrà
ìwọ F. Kasanetz,
ìwọ V. Deroche-Gamonet,
o N. Berson,
ìwọ E. Balado,
o M. Lafourcade,
o O. Manzoni,
o ati PV Piazza
Iyika si afẹsodi Ti ni ajọṣepọ pẹlu Aisedeede Ayidayida ninu Ṣiṣu SynaptiScience June 25, 2010 328: 1709-1712
o áljẹbrà
o Y. Liu,
o BJ Aragona,
o KA Young,
Eyin DM Dietz,
o M. Kabbaj,
o M. Mazei-Robison,
Eyin EJ Nestler,
ìwọ ati Z. Wang
Nucleus accumbens dopamine mediates amphetamine-induced ailagbara ti asepọ lawujọ ni ẹyọkan ti o ni agbara pupọ. Natl. Acad. Sci. USA Oṣu Kini 19, 2010 107: 1217-1222
o áljẹbrà
o I. iruniloju,
Eyin O Covington,
Eyin DM Dietz,
o Q. LaPlant,
o W. Renthal,
o SJ Russo,
o M. Mekaniki,
ìwọ E. Mouzon,
Eyin RL Neve,
o SJ Haggarty,
Eyin Y. Ren,
o SC Sampath,
o YL Hurd,
o P. Greengard,
o A. Tarakhovsky,
o A. Schaefer,
o ati EJ Nestler
Ipa Pataki ti Itan Methyltransferase G9a ni Ṣiṣu Cocaine-Induced plasticity January 8, 2010 327: 213-216
o áljẹbrà
o SJ Russo,
o MB Wilkinson,
o MS Mazei-Robison,
Eyin DM Dietz,
o I. iruniloju,
ìwọ V. Krishnan,
o W. Renthal,
o A. Graham,
ìwọ SG Birnbaum,
o TA Green,
o B. Robison,
o A. Lesselyong,
o LI Perrotti,
o CA Bolanos,
o A. Kumar,
o MS Clark,
o JF Neumaier,
Eyin RL Neve,
o AL Bhakar,
o PA Barker,
o ati EJ Nestler
Otito Iparun {kappa} B Ifamisi Bukọlu Rekọlates Neuronal Morphology ati Cocaine RewardJ. Neurosci. Oṣu Kẹta 18, 2009 29: 3529-3537
o áljẹbrà
o Y. Kim,
o MA Teylan,
o M. Baron,
o A. Sands,
o AC Nairn,
ìwọ ati P. Greengard
Methylphenidate-induced dendritic spine Ibiyi ati {Delta} iṣafihan FosB ninu iṣan accumbensProc. Natl. Acad. Sci. USA Kínní 24, 2009 106: 2915-2920
o áljẹbrà
o RK Chandler,
o BW Fletcher,
o ati ND Volkow
Itoju ilokulo Oògùn ati afẹsodi ni Eto Idajọ Ọdaràn: Imudarasi Ilera Awujọ ati AboJARA January 14, 2009 301: 183-190
o áljẹbrà
o D. L Wallace,
o V. Vialou,
o L. Rios,
ìwọ TL Carle-Florence,
o S. Chakravarty,
o A. Kumar,
ìwọ DL Graham,
o TA Green,
o A. Kirk,
SD Iniguez,
o LI Perrotti,
o M. Barrot,
o RJ DiLeone,
Eyin EJ Nestler,
o ati CA Bolanos-Guzman
Ipa ti {Delta} FosB ninu Awọn iṣan Nucleus lori ihuwasi Ere-ibatan Ere-ẹda. Neurosci. Oṣu Kẹwa 8, 2008 28: 10272-10277
o áljẹbrà
;