- IṢẸ TITẸ
- ti o mọ alaye - Fun Agbara ifarada, dupẹ lọwọ DeltaFosB
Nat Neurosci. 2010 Okudu; 13(6): 745-752. Atejade ni ayelujara 2010 May 16. doi: 10.1038 / nn.2551
Vincent Vialou,1 Alfred J. Robison,1, * Quincey C. LaPlant,1, * Herb E. Covington, III,1 David M. Dietz,1 Yoshinori N. Ohnishi,1 Ezekiell Mouzon,1 Augustus J. Rush, III,2 Emily L. Watts,1 Deanna L. Wallace,2, § Sergio D. Iniguez,3 Yoko H. Ohnishi,1 Michel A. Steiner,4 Brandon Warren,3 Vaishnav Krishnan,2 Rachael L. Neve,5 Ghose Subroto,2 Olivier Berton,2, § Carol A. Tamminga,2 ati Eric J. Nestler1
Alaye alakoso} Iwe aṣẹ ati aṣẹ Iwe-aṣẹ}
Ẹya igbẹhin akede ti nkan yii wa ni Nat Neurosci
Wo awọn ohun elo miiran ni PMC pe tokasi iwe ti a gbejade.
áljẹbrà
Ni idakeji si awọn iwe-ipilẹ ti o tobi lori awọn iṣoro ipọnju lori ọpọlọ, diẹ ni a mọ nipa awọn ilana molikali ti ailewu, agbara awọn eniyan kan lati yọ kuro ninu awọn iyipada ti wahala. Here ti a fi hàn pe itọsi transcription, ΔFosB, n ṣe apẹrẹ awọn ibaraẹnisọrọ to ṣe pataki ti iyipada ni awọn eku. Atọka ti ΔFosB ni ile-iṣẹ ti o ni idaniloju, aarin ẹda ọpọlọ ẹtọ, ni idahun si iṣoro ikọlu ijakadi eniyan jẹ mejeeji pataki ati to fun imudaniloju. A tun nilo ifunni ΔFBB fun agbara ti imukuro ti o niiṣe deede, fluoxetine, lati yi iyipada ti ẹda ihuwasi ti idasilẹ eniyan ṣe. ΔFosB fun awọn ipalara wọnyi nipasẹ titẹsi GluR2 AMPA glutamate receptor subunit, eyi ti o dinku idahun ti awọn awọ ti nmu awọn ẹmu ti o niiṣe si glutamate, ati nipasẹ awọn ọlọjẹ synaptic miiran. Papọ, awọn awari wọnyi wa idi ọna alailẹgbẹ ti ara ilu ti o ni ipa ti ifarahan mejeeji ati iṣẹ antidepressant.
Ọrọ Iṣaaju
Awọn eniyan ti o faramọ iṣoro ti o nira ṣe afihan awọn esi ti o yatọ, pẹlu diẹ ninu awọn anfani lati bori aawọ lakoko ti awọn miran nfa iṣedede ẹdun ọkan bi ibanujẹ tabi iṣoro ipọnju post-traumatic (PTSD). Agbara lati le ba awọn iṣoro wahala, ie, iyipada, da lori idagbasoke awọn ihuwasi deedee ati awọn iyipada ti ara ẹni si wahala iṣoro1,2. Awọn itumọ ti imọran ti o ṣe atilẹyin igbelaruge pẹlu ifaramọ, sũru, ireti, ati imọ-ara-ẹni, ati agbara lati ṣe iyipada awọn ero ati idagbasoke ihuwasi ihuwasi. Awọn ami wọnyi ṣe afihan alakanwo ere ti ọpọlọ, eyi ti o han pe o jẹ ipinnu ti o ni idaniloju fun ifarahan ti awọn apẹrẹ pathological vs. resilient3,4. Awọn ibaraẹnisọrọ Neurobiological ti iwa palara tabi resistance si wahala ti a ti mọ ni 2 ninu awọn eniyan, ṣugbọn iye to ti wọn jẹ idi tabi ibajade ti ailagbara jẹ aimọlẹmọ5.
Ninu awọn ọṣọ ti o wa lọwọlọwọ yii ti ibanujẹ ati PTSD, ijakadi ijakadi ti awujo ni iṣoro jẹ ọna itọnisọna daradara, eyiti o ṣe igbesi-ara ẹkọ-pẹlẹbẹrẹ6-8 ati ihuwasi9-11 awọn iyipada, pẹlu aifọwọyi awujo, apedonia, ati awọn iṣoro-bi awọn aami-aisan, pẹlu ifisilẹ ti awọn orisirisi awọn agbegbe ti ko ni agbegbe ati awọn ilana kemikali12-15. Iṣe deedee fun aifọwọyi awujo nipasẹ onibaje, ṣugbọn kii ṣe pataki, itọju antidepressant jẹ ki o jẹ awoṣe ti o niyelori fun ayẹwo awọn iṣiro ti ibanujẹ ati PTSD ninu eniyan11,16. Iwọn ti o pọju (~ 30%) ti awọn eku-a-ṣẹgun ti a ṣẹgun ti ko ni aṣeyọri yago fun ọpọlọpọ awọn iwa ibaṣe ti o jẹ ipalara ti ipalara10, nitorina ni gbigba fun awọn iwadii ti idanwo ti iṣeduro. Lakoko ti o ti ṣe atunṣe awọn ọlọjẹ pupọ laarin ile-iṣọ naa (NAc), ẹkun-owo bọtini iṣowo, ti fihan pe o ṣe pataki fun ifarahan awọn iwa depressive lẹhin ijasi10,11,17,18, Elo kere si ni a mọ nipa ipo ti molula ti iṣeduro ti o ni iyipada nipasẹ agbegbe iṣẹkan yii. Nibi, a koju ibeere yii nipa fifojusi lori ΔFosB, orukọ ifosiwewe transcript ìdílé kan ti o waye ni NAC nipasẹ awọn oògùn ilokulo, awọn ere ti o ni agbara, ati ọpọlọpọ awọn iṣoro19-21.
Awọn esi
ΔFosB ni NAc n gbe igbega si ipọnju ijakadi
C57BL / 6J abo ọmọkunrin ni o wa labẹ awọn ọjọ mimọ mẹwa ọjọ ijadelọpọ eniyan10,11, ati lẹhinna yapa si awọn eniyan ti o ni agbara ti o ni iyipada ti o da lori iwọn idibajẹ awujọ (1a Fig), eyi ti o ni ibamu pẹlu awọn iwa ibajẹ miiran ti o dara ju10. A ri ilosoke ninu ΔFosB, ti a ṣe nipasẹ imunohistochemistry, ni NAc lẹhin ijakadi ijakẹgbẹ onibaje (Fig. 1b, c), pẹlu awọn eku ti o nwaye ti o nfihan ifarahan nla ti ΔFosB ni awọn mejeeji mejeeji ati ikarahun Awọn alakoso NAc (Fig. 1b, c). Pẹlupẹlu, a ṣe akiyesi ibaramu to lagbara (p <0.01) laarin awọn ipele ti ΔFosB ati ibaraenisepo awujọ (r = 0.80, NAc shell; r = 0.85, NAc core; r = 0.86, odidi NAc), ni iyanju pe iwọn ifunni ΔFosB NAc le jẹ ipinnu lominu ni ti boya ẹranko fihan ifura kan la phenotype resilient. Onínọmbà abawọn Iwọ-oorun ti awọn disiki NAc ti o ni ipilẹ ati awọn ipinlẹ ikarahun jẹrisi ifunni ΔFosB ninu awọn eku ti o ni agbara nikan 1 ti o pọju).
ΔFosB induction ni NAc nipa ijabọ ti awọn eniyan njẹ resilience
Lati ṣe idanwo awọn ijabọ iṣẹ-ṣiṣe ti ifasilẹ ΔFosB, a lo awọn ekuro bitransgenic ti o jẹ aifọwọyi ti ΔFosB pataki ni agbalagba NAc ati dorsal striatum22. Awọn eku wọnyi ṣe iyọkufẹ iyekufẹ lati se agbekalẹ igbiyanju awujo lẹhin ọjọ mẹrin tabi mẹwa ti ijakadi ti awujo (Fig. 1d), nitorina ni imọran pe ΔFosB n ṣe ifihan aabo lodi si ipọnju awujo. Ni ẹẹkan, a lo awọn ekuro ti o ni aarin ti o ni idaniloju ΔcJun, eyi ti o ni iṣiro ti ko ni iṣiṣẹ ti ko ni aiṣiṣẹpọ ti o ṣe idaniloju iṣẹ aṣayan ΔFOSB23,24. Ni idakeji si awọn ẹiyẹ oṣupa ΔFOSB, aṣeyọri ΔcJun ni o ni itara si idibajẹ ijakadi ti eniyan ju awọn iṣakoso iṣakoso ati ṣe afihan iwa ihuwasi ti o tẹle 4 ọjọ ti ijatilu (Fig. 1e). Awọn ẹiyẹ ΔcJun tun ṣe afihan alekun alaiṣe ni ọjọ kan ti a fi agbara mu idanwo omi, bakanna bi iyọkuro sucrose dinku, awọn mejeeji tumọ bi ihuwasi ti o pọju-bi-ara (Oniduro afikun ti 2a, b). Sibẹsibẹ, ΔFOSB tabi ΔcJun ibanujẹ ti ko ṣe iyipada pupọ awọn ọna ipilẹṣẹ ti iṣẹ-ṣiṣe locomotor tabi iwa-iṣoro-iṣoro (XIUMXc-f). Papọ, awọn awari wọnyi ṣe imọran pe iṣẹ iṣẹ ΔFosB ti o wa ni NAc ati ihamọ dorsal yoo dinku rere, awọn idahun ti o ni idaamu, ti o bajẹ bi "didaba7", Si wahala iṣoro.
Dinku ΔFosB ni NAC n gbe igbega agbara
Lati ni imọran siwaju sii nipa awọn iwa ihuwasi ti ΔFOSB lẹhin iṣọnju iṣoro, a lo akoko ti o pẹ fun isopọya ti ara nigba igbadun, eyi ti o fa ibanujẹ-bi awọn ohun ajeji ninu awọn ọmọde25 o jẹ aaye pataki pataki fun ibanujẹ itọju. A woye pe o dinku awọn ipele ΔFOSB ni NAc ti awọn awujọ ti o wa ni awujọ ti o wa ni isinmi (Fig. 2a, b). A tun ri pe awọn eya ti o ṣe atunṣe ara wọn pọ diẹ sii ti o jẹ ipalara si ijakadi ti awujo, ati pe ipalara ti o ni iyatọ ti o ni iyatọ ti wa ni tan-pada patapata nipasẹ fifọ oṣooro ti ΔFosB selectively in NAc (Fig. 2c). Ni ọna miiran, iṣeduro ti iṣẹ ΔFosB ni NAC, nipasẹ iwo-ọrọ ti o rii ti ΔJunD, ni awọn iṣakoso iṣakoso-ẹgbẹ ni igbega ibaṣe si ijakadi ti awujọ (Fig. 2c). ΔJunD, bi ΔcJun, jẹ ẹya ara ẹni ti o ni ẹrun N-ebute ti o n ṣe gẹgẹbi alakoso alakoso-agbara ti ΔFosB (3 ti o pọju)23. Awọn iwadii yii taara awọn ipele basal ti ΔFosB ni NAc ni ipalara wahala.
Ipa ti ipinya awujọ lori ΔFosB ati lori iṣoro si ijakadi ti eniyan
Lati ṣe ayẹwo awọn ibaraẹnisọrọ iwadii ti awọn awari wọnyi, awọn ipele ΔFOSB ni wọn ni iwọn ni awọn eniyan ti o wa ni iwaju lẹhin ti awọn eniyan ti o wa lati ọdọ awọn alaisan alainilara ati awọn iṣakoso ti o dara pọ. A ri a ~ 50% dinku ni awọn ipele ΔFOSB ni awọn alaisan ti nro (Fig. 2d), ṣe atilẹyin fun ipa kan fun ΔFOSB ninu aibanujẹ eniyan. Awọn eniyan ti o ni irẹwẹsi ṣe atupale awọn ẹni kọọkan boya lori tabi pa awọn apaniyan ni akoko ikú wọn (Tuntun Tuntun 1), ati pe a ko ri atunṣe laarin awọn ipele ΔFBB ati ifihan ifihan antidepressant. Ni ibamu si akiyesi wa pe itọju antidepressant mu awọn ipele ΔFosB wa ninu NAC kio (wo isalẹ), awọn awari wọnyi fihan pe ailagbara lati fa ẹsita ΔFosB ni NAc le jẹ ipinnu pataki nitori aiṣi awọn esi awọn ẹda ara ẹni ninu awọn eniyan.
ΔFosB ni NAc ṣe apẹrẹ antidepressant
Ilana itọju onibaje aṣeyọri ijabọ ihuwasi ti iṣiro ti a ri ninu awọn eku to ni agbara11. Nitorina a ṣe ayẹwo boya boya ifunni ΔFOSB ni NAc le jẹ siseto kan kii ṣe fun atunṣe ṣugbọn fun iṣẹ antidepressant. Awọn eku iṣakoso ti ko ni aṣeyọri mu pẹlu fluoxetine fun awọn ọjọ 20 ko han iyipada ninu ihuwasi awujọ, ṣugbọn afihan idaduro ti ΔFosB ni igbọri NAc (Fig. 3a, b) ati ki o mojuto (4 ti o pọju). Itoju fifuṣetini ti awọn eku awọn ifunni ṣe iyipada si igbadun ara wọn (3a Fig), bi a ti sọ tẹlẹ, ati siwaju sii awọn ipele ΔFOSB ti mu dara si ni NAc (Fig. 3b, 4 ti o pọju).
ΔFosB induction ni NAc ṣe afihan ipa ti antidepressant ti fluoxetine
Lati ṣe idanwo idaniloju ifasilẹ ΔFosB bẹẹ ni awọn iwa ihuwasi ti fluoxetine, a ti ṣe kedere ni ΔJunD tabi GFP nikan (gẹgẹbi iṣakoso) ni NAc ti awọn ọmọde ti o ti ṣẹgun tẹlẹ. Idaji awọn eku ni ẹgbẹ kọọkan lẹhinna ni a ṣe itọju fun ọsẹ mẹta miiran pẹlu fluoxetine tabi ọkọ. Gẹgẹbi a ti ṣe yẹ, itọju fluoxetine ti awọn eku ti o ni GFP ṣiṣẹ ni NAc fihan iyipada ti ihamọ awujọ ti idaduro nipasẹ ipalara ti awọn eniyan onibaje. Ni idakeji, ifarahan ti ΔJunD ṣe idaabobo ipa ipa ti fluoxetine yii (Fig. 3c), ṣe atilẹyin fun iṣaro ti a ti beere fun ifasilẹ ΔFosB ni NAc fun iṣẹ antidepressant. Pẹlupẹlu, iwo-ọrọ ti o ti gbogun ti ΔFosB ninu eku NAc ṣe iṣiro ti o lagbara bi o ti ṣe iwọn nipasẹ akoko isinku ti idibajẹ ni ọjọ 2 ti idanwo ti a fi agbara mu (5a ti o pọju). Siwaju sii ihuwasi ihuwasi lakoko idanwo yii fi han awọn ilọsiwaju ΔFOSB ni odo mejeji ati gigun (5b-d), awọn ẹya ara ẹrọ ti o ni ibatan si awọn iyipada ninu awọn iṣelọpọ aiṣedede ati awọn aiṣe ti ko dara26. O yanilenu pe, ΔFosB ti o ni aikuro ti o wa ni NAC fihan pe o dinku akoko alaiṣeba ni ọjọ akọkọ ti idanwo naa, ti a tumọ bi ipa imudaniloju (wo Awọn ọna Ayelujara ati Iwọn ti o pọju 5e-h).
Ilana ilana igbasilẹ AMPA ni NAc n ṣalaye ni atẹsẹ
ΔFosB ṣe atunse transcription ti ọpọlọpọ awọn Jiini ni NAc24,27. Okan ti a ṣeto kalẹnda ni AMAP glutamate receptor subunit GluR2: iwo-oṣupa ΔFosB ni NAc ni ipele giga ti GluR2, ti ko ni awọn ipa lori awọn abẹ igbasilẹ olutọmu glutamate miiran22. Eyi ni iṣeduro ti a ti yan GluR2 ni NAc ti a ti sopọ mọ afikun ti oògùn ati ẹbun gidi22,28. Lati ṣe atunṣe ifarahan pe iṣaro ti GluR2 ṣe alabapin si iṣẹ igbesẹ-tun-resilience ti ΔFosB, a kọ ẹkọ GluR2 ikosile ni NAc lẹhin ijakadi ijakẹgbẹ onibaje. Awọn eku ti ko ni iyipada ṣe afihan idiwọn diẹ ninu awọn ipele GluR2 ni agbegbe ọpọlọ yii ti a fiwe si awọn idari, lakoko ti awọn ekun ti o ni idaniloju fihan pọ si awọn ipele GluR2 (4a Fig). Lakoko ti iṣeto ti o ni ipa ifilọ ọrọ GluR2 ni awọn eku to ni ifaramọ jẹ aimọ, ifasilẹ ti GluR2 ti a ri ninu eku ti o nwaye ni o han lati ṣe afihan ipa ti o taara ti ΔFOSB lori gene GluR2, nitoripe a ri ilọsiwaju ti ΔFosB si olupin GluR2 nipasẹ lilo chromatin immunoprecipitation (ChIP) (Fig. 4b), ati PCR quantitative (qPCR) fi han ni idaduro awọn ipele GRR2 mRNA ni NAC ti awọn eku ti o ni okun (Fig. 4c), eyi ti o ni ibamu pẹlu ifasilẹ ti ΔFosB. O yanilenu, GluR1 jẹ ofin ti a ko ni ihamọ lẹhin igbasilẹ ti awọn eniyan: a ṣe akiyesi ikunra ikunra ninu awọn eku ti o ni aiṣan ati idinku ọrọ ni awọn eku ti o nwaye (4a Fig). Sibẹsibẹ, ko si awọn iyipada ti o baamu ti a rii ni gbolohun GluR1 mRNA, ni imọran awọn ọna-itumọ ti lẹhin-translational. Pẹlupẹlu, iṣeduro iṣoro fluoxetine ti awọn eku ti ko ni ṣẹgun mu GluR2 awọn ipele ni NAc (Fig. 4d), ati igbekale eniyan postmortem Nkan àsopọ lati nre alaisan fi han dinku GluR2 awọn ipele akawe si awọn idari (Fig. 4e). A ko ri awọn ayipada ninu awọn ipele GluR1 (Fig. 4e).
Pro-resilience, ipa ti antidepressant GluR2 ni NAc
Iwaju GluR2 ni awọn ipa nla lori awọn olugba AMPA: GluR2-lapa awọn olugba AMPA ni Ca2+-apẹẹrẹ, ati ki o ṣe ifihan ihuwasi ti o tobi ju ati awọn okun ti o ni agbara lati inu, ti a fiwe si GluR2-ti o ni awọn olugba29. Lati ṣe iranlowo awọn esi ti kemikali, nitorina a ṣe awọn gbigbasilẹ pipin-folipẹ ti gbogbo-sẹẹli ti awọn ọmọ egungun alabọde ni alakoso NAC ti awọn eku ti a ko ti ṣẹgun ati lẹhin ijadelọpọ ti awọn eniyan ni awọn ẹranko ti o lagbara ati ti o ni agbara. Awọn ibaraẹnisọrọ ti isiyi lọwọlọwọ ti awọn iṣan ti postsynaptic ti o ni igbimọ ti AMPA ti ni igbasilẹ ti o ni igbiyanju (EPSC) ti fihan pe o ga julọ ti o wa ninu atunṣe ni inu eeyan ti o le ni imọran (Fig. 5a-c) akawe si awọn idari, ni ibamu pẹlu ipin ti o pọ si GluR1: GluR2 ri labẹ awọn ipo wọnyi. Biotilẹjẹpe iyọda atunṣe ninu awọn sẹẹli ti a gba silẹ lati inu eku to le ni iyipada, a ṣe akiyesi iyipada nla kan ni atunṣe ni ibamu si awọn iṣakoso mejeeji ati awọn alagbara. Awọn aiṣedeede ti wiwa yi jẹ itọkasi ni otitọ pe atunṣe gbogbo awọn ẹyin lati awọn eku to ni agbara le ju iye ti a ti ri fun awọn sẹẹli iṣakoso. Ni afikun, a ri pe ipele atunṣe jẹ atunṣe pẹlu alaiṣe pẹlu ifaramọ awujọ (Fig. 5d), ni iyanju pe awọn ayipada ninu GluR1: GluR2 ratio le ṣawari iwa yii ni apakan. Lati jẹrisi ipalara ti GluR2 ti o ni awọn olugba ninu awọn eku to ni ifarahan, a jẹ awọn ege lati inu iṣakoso ati eku awọn ifarahan pẹlu 1-naphtylacetylsperimine (NASPM), oluṣọ ti a yan ti GluR2-lapa awọn olugba AMPA. EPSC ti a gba ni awọn neuronu ti o gba silẹ lati inu eku to ni agbara (Fig. 5e-f) ti a dinku pupọ nipasẹ NASPM, ti o fihan pe GluR2-laisi awọn olugba AMPA ti ṣe pataki diẹ sii si iṣipọ glutamatergic ni awọn eku to ni agbara ju awọn idari. Fun akọsilẹ, ipa NASPM ni awọn eku to ni agbara jẹ kere ju ti a ti ṣe yẹ ni iyanju iyipada nla ti a ṣe akiyesi ni atunṣe. Iyatọ yi, sibẹsibẹ, kii ṣe alailẹṣẹ30 ati pe o le ja si awọn iyipada ti post-atunṣe tabi awọn ibaraẹnisọrọ amuaradagba-amuaradagba ti o niiṣe pẹlu GluR2 (wo ijiroro), tabi ni idaniloju ifihan NASPM. Igbega ti iṣoro ti iṣoro ninu atunṣe inu ti a ṣe akiyesi ni awọn eku to ni ailera ko ni si ninu awọn eku ti o nwaye (Fig. 5a-d), ni ibamu pẹlu iwọnkuye ti a ṣe akiyesi ni GluR1 ati mu ni GluR2 ni awọn ipo yii. Sibẹsibẹ, a ko ri iyọkuro ninu iyipada inu inu awọn ekuro ti nwaye ni ibamu si awọn iṣakoso (wo ijiroro).
Amuwosilẹ igbasilẹ AMPA ti a ṣe ilana ti o yatọ si ofin ni awọn eeku ti o ni ifarahan ati ti iyipada
Awọn ipalara ti Antiplicant ti AMAP receptor blockade ni NAc
Awọn data wọnyi daba pe ilọsiwaju AMPA oluwadi (pọ GluR1: ratio GluR2) ni NAc ti awọn eniyan ti o ni ifarahan n ṣe igbiyanju fun awujọ, lakoko ti o dinku AMPA iṣẹ (dinku GluR1: ratio GluR2) ṣe alabapin si ifasilẹ. Lati ṣe idanwo yii, a ti fi NBQX oluwadi igbasilẹ AMPA wọle taara si NAC ti awọn eku ti a ṣẹgun lẹsẹkẹsẹ ṣaaju si idanwo idaniloju eniyan. NBQX pọ si akoko ajọṣepọ (Fig. 4f), ti o ṣe afihan pe igbimọ ti igbasilẹ itọyara kiakia si NAC ṣe idakoran ikosile ti ipa ti o ṣe pataki ti iṣoro awujọ alailẹgbẹ. NBQX ko paarọ iṣẹ iṣeduro locomotor gbogboogbo (6 ti o pọju). Pẹlupẹlu, ipa ti antidepressant ti idapọ kan ti NBQX lori igbaduro awujọ jẹ alapẹrẹ bi a ti tun ayẹwo awọn eku ni ọsẹ kan lẹhinna fihan afikun afikun ti ibaraenisọrọ awujọ.
A ṣe atẹgun ti a ti sọ GluR2 ti o yanju ni NAC ti awọn eku to ni agbara. GluR2 ikosile patapata ifilọlẹ awọn awujo idena induced nipasẹ onibaje awujo ijatil (Fig. 4g), ṣe atilẹyin fun wiwo ti GluR2 upregulation ni NAc jẹ sisẹ bọtini ti resilience. O yanilenu pe, ipa ti GluR2 overexpression tẹsiwaju fun o kere 10 ọjọ lẹhin isẹ abẹ (Fig. 4g) nigbati ikosile GluR2 ti o gbooro ti a gbooro ti pari patapata. Ni ẹẹkan, ni awọn eku ti o nwaye, ifihan aiṣedede ti GbẹR2, GluR2Q, ti o ṣe apejuwe GluR1 ni awọn iṣẹ-ṣiṣe iṣe, jasi awọn ẹiyẹ diẹ sii ni ifarahan si ijatilọpọ awujọ (Fig 4g), ṣe atilẹyin fun wiwo ti o pọ sii iṣẹ olugba AMPA ni NAc ṣe alabapin si ailagbara.
SC1, afojusun ΔFBB miiran, tun jẹ olugboja ti aiyipada
Lati ṣe idanimọ awọn afikun Jiini Aṣayan ΔFOSB ti o ṣe alabapin si ifarahan, a ṣe apejuwe awọn iwe-ipamọ ti awọn oriṣiriṣi ti a gba lati ọdọ NAC ti awọn ekuro bitransgenic ti o ṣiṣẹ ni ΔFosB ati lati awọn C57Bl / 6J ekun 48 wakati lẹhin ijadelọpọ ti ibanuje ti o jẹ afihan ayipada vs. susceptible phenotype10,24. 6a Fig fihan akude (> 75%) ni lqkan laarin awọn jiini ti a fa ni NAc mejeeji nipasẹ ΔFosB ati nipasẹ ifarada. Laarin awọn Jiini wọnyi (atokọ ni Tuntun Tuntun 2), a ti yan fun imọran siwaju sii SC1, da lori titobi ti ifasilẹ rẹ ni ilọsiwaju mejeji ati lori ifarahan ΔFOSB. SC1, ti a tun mọ ni Sparc (amuaradabo aladiri, ekikan, ọlọrọ ni cysteine) -abi 1 tabi hevin, jẹ ẹmu alakoso nkan-ara ti a fi han ni ọpọlọ ọpọlọ, nibiti o wa ni ipo postsynaptic ati pe o wa ni synaptic ṣiṣu31. Lati ṣe ayẹwo taara ipa ti o lagbara ti SC1 ni irọrun, a fiyesi SC1 ni NAC ti awọn eku to ni agbara. SC1 significantly ṣe ifasilẹ awọn ifarabalẹ eniyan ni idaduro nipasẹ onibaje awujo ijabọ (Fig. 6b). SC1 overexpression tun ṣiṣẹ pẹlu ipa ipa ti antidepressant ni ọjọ 2 ti ekuro ti a fi agbara mu idanwo gigun (Fig. 6c ati Oniduro afikun ti 7a-c), ṣugbọn ko ni ipa lori iṣẹ locomotor kekere ati awọn iwa ti o ni iṣoro (Nọmba afikun ti 7d-g). Ni afikun, a ri aṣa ti o lagbara fun awọn iwọn SC1 ti dinku ni eniyan lẹhin ti o ti wa ni ipele ti NAC lati awọn alaisan alainilara (Fig. 6d).
Imudaniloju-ọja, awọn ipa ti antidepressant ti SC1 ni NAc
AWỌN OHUN
Awọn abajade iwadi ti o wa lọwọlọwọ jẹ akọsilẹ akọkọ ti awọn iyipada ti o niiṣelọpọ ti n waye ni awọn neuronu ti o ni imọran alakoso ti NAc ti o mu ki awọn idahun ti nwaye si ipalara iṣoro ati eyiti o ṣe alabapin si awọn iṣan ti ilera ti iṣeduro onibaje onibaje. A fihan pe awọn ipele basal ti ΔFosB ni NAC pinnu idiwọ ẹni akọkọ si wahala ijakadi ti eniyan, ati pe iwọn fifita ΔFosB ni idahun si iṣoro onibajẹ n yan iyatọ la. A ṣe afihan siwaju si pe iyipada rere ti awọn ajeji abuda ti o fa ninu awọn eranko alailẹgbẹ nipasẹ iṣakoso ti o ni iṣan fluoxetine nilo imudaniloju ti ΔFOSB ni iṣan opo yii. Awọn awari wọnyi ṣe afihan pe ifunni ΔFOSB ni NAc jẹ ọna atunṣe ti o yẹ ati ti o yẹ fun atunṣe ati ti awọn ẹda antidepressant. Awọn wiwa ti awọn ipele kekere ti ΔFosB ni NAc ti awọn eniyan ti nrẹwẹsì ṣe iranlọwọ fun awọn ibaraẹnisọrọ wọnyi ni awọn awo irun si ibanujẹ itọju. ΔFOSB ṣe atunṣe iṣẹ NAc nipa didiṣe tabi atunṣe ọpọlọpọ awọn jiini afojusun24,27. A ṣe idanimọ meji ninu awọn jiini ti o ni idojukọ, olugba AMPA naa jẹ GluR2 ati SC1, protein protein matrix extracellular, ki o si rọ wọn ni imudaniloju ifarada si iṣoro ikọlu awọn eniyan.
Iru ipa ti o ṣe atunṣe fun ΔFOSB ni ibi iṣọnju iṣoro jẹ awọn ti o ni imọran ni imọran ẹri eri kan fun ifarahan ΔFOSB ni iṣaṣaba awọn idahun si awọn oogun ti ibajẹ ati awọn ẹda aye bi iru ounjẹ, ibalopo, ati idaraya19. ΔFosB ti wa ni taara ni NAc nipasẹ oògùn ati awọn ẹbun adayeba, o si mu ki awọn esi ti o dahun si awọn iṣoro wọnyi. O ti wa ni bayi ni idi bi mediator ti awọn aaye kan ti oògùn afẹsodi. Awọn awari nisisiyi ti o wa ninu awọn awoṣe ipamọ ṣe afihan imọran ti o ni imọran titun si ipa ti amọradagba yii ninu ilana ilana ihuwasi ti ẹdun. Labẹ awọn ipo deede, a fihan ΔFosB ni awọn ipele to gaju ni NAc ni akawe pẹlu gbogbo awọn ẹkun-ilu miiran19. A ṣe idaniloju pe awọn ipele ti ΔFosB ni NAc ṣe ipa pataki ninu siseto ipele ti iwuri ẹni kọọkan ati ni awọn ihuwasi ti o tutu si awọn iṣoro ti o ni ẹru. Iyọkuro ifojusi ayika ni akoko idinku pẹlẹku din din awọn ipele basal ti ΔFosB ni iho NAC, ti nfa igbesi-aye wọn ati fifun ikuna wọn si iṣoro iṣoro awujọ, bi a ṣe nfihan nibi. Iwọn ti a ṣe akiyesi ni awọn ipele ΔFOSB ni postmortem NAc ti awọn alaisan ti nrẹ jẹ laini pẹlu iṣeduro yii, o si ṣe afihan ipa ti ΔFOSB ninu iwuri ti o ni agbara ati ere ti a ri ninu ọpọlọpọ awọn eniyan pẹlu aibanujẹ. Ni ọna miiran, agbara lati fa ẹru ΔFosB ni NAc ni idahun si iṣoro iṣoro jẹ ki eniyan kan mu imudarasi ati ẹda ti o ni agbara laiṣe wahala ti nlọ lọwọ, iṣeduro kan ti o ni ibamu pẹlu awọn wiwo ti o wa lọwọlọwọ si ilọsiwaju ninu awọn eniyan1,2. A ṣe akiyesi siwaju pe ifunjade ti ΔFosB ni NAc nipa ifihan iṣeduro si awọn oogun ti ibajẹ, eyi ti o tobi julọ ni titobi ju eyiti a ti ri pẹlu iṣoro tabi awọn ẹda ayeraye19, awọn esi ti o ni abajade ti iṣan ti imudarasi ti o dara si ni ọna kan ti o n ṣe idibajẹ ere-iṣẹ ti o ni agbara si iṣoro oògùn ti o lagbara siii.
O han ni, awọn ẹya ara ẹrọ ti iṣeduro yii nilo wiwa siwaju sii. Nfa ifasilẹ ti ΔFosB ni NAC nipasẹ iṣoro iṣoro tabi nipasẹ fluoxetine le ni lati ni ireti lati mu ẹsan oogun sii. Nitootọ, idaabobo ti ibanujẹ ati afẹsodi ti wa ni iṣeduro daradara ninu awọn eniyan, ati imọran agbelebu laarin awọn oògùn ti ibajẹ ati wahala ti a ṣe afihan ninu awọn ọran32-34. Ni apa keji, ibanujẹ ati afẹsodi jẹ ipalara pupọ, awọn iṣọn-ọpọlọ orisirisi ati ọpọlọpọ awọn eniyan pẹlu aibanujẹ ko ni afẹsodi ati idakeji. Pẹlupẹlu, fluoxetine kii ṣe awọn ipa ti o ni ipa lori awọn abajade ti oògùn ni awọn ẹranko, tabi kii ṣe itọju ti o munadoko ti afẹsodi ni awọn addicts ti ko tun jẹ irẹwẹsi. Ni ibamu pẹlu awọn iṣoro yii, a ti ri pe awọn eku to ni agbara, kii ṣe awọn ẹiyẹ ti o ni idaniloju, ninu apẹrẹ idaabobo ti awọn eniyan ti o ni ilọsiwaju ti o ṣe afihan awọn idahun si awọn oogun ti ibalopọ10. Eyi yoo daba pe ipalara ti o dara julọ ti awọn eku ti o ni agbara si awọn oogun ti a ti ni ipasẹ nipasẹ awọn atunṣe miiran ti a ṣe ni NAc ati ni ibomiiran, bi apẹẹrẹ kan, BDNF, eyiti o jẹ inunibini si ni ailera, ko ni iyipada, awọn eku ni NAc ati ki o mu awọn ilana iṣedede oògùnwo 10.
Itumọ ti ΔFosB nse igbelaruge awọn afẹsodi, nigba ti igbega si iṣoro si wahala, ko jẹ ohun iyanu nitori awọn ibaraẹnisọrọ ti a ṣe akiyesi laarin ipa ti protein ti a fun ni NAC ni iwa afẹsodi figagbaga. Diẹ ninu awọn ọlọjẹ (fun apẹẹrẹ, BDNF) ṣe igbelaruge awọn esi si awọn oogun ti ibajẹ ati lati nira, lakoko ti ọpọlọpọ awọn ọlọjẹ miiran nfi ipa idakeji ṣe labẹ awọn ipo meji wọnyi: fun apẹẹrẹ, CREB ni NAc nfa iyọdabajẹ ẹtan, ṣugbọn o ni idahun si awọn oogun ibanujẹ wo 4,10.
Awọn awari wọnyi n tẹnu mọ pe o nilo lati ṣe iwadi siwaju sii ni sisọ awọn igbẹkẹle molulari ti iwa iṣoro ẹdun, ati pe o ṣe pataki lati lo awọn ibiti o ti ṣeeṣe julọ ti awọn iwadii ihuwasi ninu awọn iwadi bẹ. Awọn esi naa tun fihan pe, bi a ṣe le reti, ΔFOSB nikan ko le ṣe apejuwe awọn iyalenu ti ibanujẹ ati afẹsodi, dipo, o jẹ oludari pataki ti awọn iṣẹ-iṣowo ti o ni ẹtọ NAC ati nitorina o ṣe pataki ni fifiranṣẹ awọn ipo ti awọn ipo mejeeji.
Sibẹsibẹ, ifarabalẹ pataki ti ijiroro yii jẹ awọn oriṣiriṣi awọn oriṣi sẹẹli ti o wa ni NAC eyiti o ti gbe ΔFOSB ni awọn ipọnju ati awọn afẹsodi. Awọn oògùn ti ilokulo ati awọn ẹda abayọ nmu Ẹtan ΔFOSB ni akọkọ ninu awọn subclass ti awọn ọmọ wẹwẹ aarin alabọde ni NAc ti o han D1 awọn olugbawo dopamine19,22, lakoko ti iṣoro n ṣe igbesẹ ΔFosB ni aijọju laarin D1 ati D2 oluwadi-ti o ni awọn ekuro spiny alabọde20. Iyatọ ti o yatọ yii le ni awọn abajade iṣẹ-ṣiṣe nla, niwon agbara ti ΔFOSB lati ṣe afihan ẹbun ti han fun D1 awọn ọmọ ẹwẹ nikan nikan19.
Awọn idanimọ ti GluR2 gegebi afojusun ti o wa ninu iṣeduro awọn ipa ti pro-resilience ti ΔFosB ṣe afihan diẹ ninu awọn idiyele wọnyi. A fihan pe iṣoro ni awọn eku, ati awọn ibanujẹ eniyan, ni o ni nkan ṣe pẹlu ilosoke ninu GluR1: ratio GluR2 ni NAc, eyiti o ni imọran pe o pọju iyasọnu aifọwọyi ti ko ni imọran ni idahun si glutamate.
Awọn NAC gba awọn ohun elo alupẹrẹ lati ọpọlọpọ awọn ẹkun ọpọlọ, ni pato, cortex iwaju, amygdala, ati hippocampus35. Iru ifunni bibẹrẹ ti n ṣe ayipada awọn valence ati iyọọda ti awọn ẹsan ati awọn iṣoro ti o ni afẹfẹ ati nitorina iṣakoso iwa afẹfẹ36-38. Awọn ilọsiwaju laipe wa ni ibamu pẹlu iṣeduro wa ti o mu igbelaruge NAc le mu igbega agbara palara. Imudara agbara ti o ni agbara mu ki agbara okun amuṣiṣẹ ati iṣẹ igbasilẹ AMPA wa ni NAc39, lakoko ti idapo glutamate sinu NAc dinku iwa ailera ni idanwo ti a fi agbara mu, iyọdaba-bi-ipa40. Diẹ sii, pọ si awọn titaja NI ṣe idapọ awọn ipinle ni ọpọlọpọ awọn awoṣe eranko41. Awọn atunṣe ni iṣẹ NAC ti šakiyesi ni awọn alaisan pẹlu iṣoro pupọ42 ati ni awọn ologun ẹgbẹ-ogun pataki ti yan-tẹlẹ ati ti o ni ikẹkọ lati wa ni imuduro ni oju ti ibajẹ nla43. Bakannaa, iṣọn-ọpọlọ ti o ni ifarahan ti ibajẹ ti ibajẹ tabi ti NAc (afojusun pataki ti ipalara ti ipalara ti ijẹkujẹ), itọju kan nro lati dinku itọju ti agbegbe iṣiro ti a ni, o mu ki awọn aami aiṣan ti o wa ni itọju awọn alaisan3,44.
Gẹgẹbi awọn awoṣe wahala, iṣiṣe ti o dara sii ni glutamatergic ni NAc ti tun ni idiwọ ninu afẹsodi oògùn30,45-47. Eyi pẹlu ilosoke ninu GluR2-laisi awọn olugba AMPA ni agbegbe ọpọlọ yii30,47, bii ohun ti a ṣe akosile nibi fun ailagbara wahala. Papọ, awọn akiyesi wọnyi nyara awọn iṣeduro ti o ṣe pataki ti iṣeduro ti iṣafihan glutamatics ti o dara ni NAC n gbe igbega si aiṣedede ati ibanujẹ. Iyipada iyipada, eyini ni, GluR1 dinku: GluR2 ratio, ti o han nibi ni NAC ti awọn ekuro resilient, ni imọran pe iṣẹ ti o dinku glutamatergic le jẹ aabo lodi si awọn iyipada ti o gaju ti iṣoro onibaje. Eyi ni ibamu pẹlu awọn akiyesi ti o pọ si iṣẹ GluR2, tabi dinku iṣẹ GluR1, ni NAc n mu ilọsiwaju ati imoriya siwaju28,37,48. Igbara ti fluoxetine lati ṣe idaniloju GluR2 ikosile ni NAc mu ilọsiwaju ti o dinku idinku glutamate ti agbegbe yii ni o le tun ṣe alabapin si awọn idahun antidepressant. Nitootọ, a fi han nibi pe idinku ti iṣẹ AMP receptor laarin NAC n ṣe idahun ti o ni agbara antidepressant ti o lagbara ati gigun.
Nigba ti awọn ayipada ti a fi han ni ikosile olugba AMPA ni NAc ti awọn eku to ni ifaramọ ni ibamu pẹlu awọn akiyesi imọ-ẹrọ imọ-ẹrọ, awọn ayipada ti o riiye ni imudaniloju ni o pọju sii. A ko gba awọn ẹri imudaniloju fun dinku GluR2-laisi awọn olugba AMPA ni NAc ti awọn ọmọde ti nwaye ti o ṣe afiwe awọn iṣakoso. A ṣe idaniloju pe ΔFOSB-ti ni igbasilẹ ti GluR2 ni idasilẹ ni o jẹ ọkan ninu awọn iyatọ ti o waye ni NAC ti o ni ipa si iṣipaya glutamatergic ati pe, nigba ti iyipada yii jẹ to lati yi pada iṣẹ AMP receptor ti o pọ julọ ti a ri ni iṣoro, kii ṣe awọn iyipada ayipada ni idakeji. Nitootọ, awọn alaye wa fihan ilana ti o nipọn ti iṣipọ glutamatergic ni NAC lẹhin ijakadi ijakadi ti awujo. Awọn iyipada idakeji ninu GluR1 ikosile ni agbegbe iṣan yii ni susceptibility vs. resilience ko ni ri ni ipele mRNA, tabi awọn ipele ti o dinku ti GluR2 ni iṣoro ti a ri ni ipele mRNA. Eyi ni ibamu pẹlu awọn iyipada iyipada post-iyipada, pẹlu awọn iyipada ninu iṣowo ijabọ AMPA, tun nṣi ipa pataki, bi a ti woye ni awọn iyaṣe ifilora oògùn30,47.
Ofin ilana ti o ni agbara ti iṣan ti o wa ni NAC nipasẹ iṣọnju iṣoro ni a ṣe afihan nipasẹ idaduro wa ti SC1 gẹgẹ bi idiwọ miiran ti o wa fun ΔFosB, eyi ti, bi ifunni GluR2, ṣe atunṣe atunṣe. SC1 ni a mọ lati ṣe iṣakoso fọọmu ti synaptic31. Gẹgẹbi abajade awọn ohun-elo adiṣan ara ẹni, SC1 induction ni NAc le mu ki o wa ni ayika diẹ sii fun iyipada awọn ipilẹ ti o ni ibamu pẹlu ṣiṣu ni awọn synapses glutamatergic ti o ṣe pataki fun ailewu. Fun apẹẹrẹ, awọn ẹri to ṣẹṣẹ fihan pe yọyọ ti matrix extracellular fun laaye lati ṣafihan awọn olugba AMPA ati nitorina n ṣe iṣeduro iwọnda synaptic49.
Ni akojọpọ, awọn abajade wa ṣe atilẹyin ọna kan ti ΔFosB ni NAc ṣe ni iṣan ni idojukọ wahala ni iṣoro ni apakan nipa didiṣe kan irisi eleni ti synaptic ti o ṣe atunṣe ifarahan ti o darapọ ti ko dara ti o nwaye ni imọran ninu awọn eku to ni agbara. Fun apẹẹrẹ, awọn ilọsiwaju ninu GluR2-laisi awọn olugba AMPA ni NAc, eyiti a ri ninu eku awọn alaiṣe, ti han lati mu awọn esi ti o pọ si awọn nkan ti o ni nkan ti iṣan cocaine ti o ṣe iranlọwọ fun ifẹkufẹ ati ifasẹyin ni awọn apẹrẹ afẹsodi30,47. Ni idakeji, gbigbọn ti ohun elo glutamatergic ni awọn eku to nyara, nipasẹ imudarasi ti GluR2 ati boya induction ti SC1, le ṣe igbadun didun kan, gẹgẹbi irọmumọ ni ipo idaabobo awujọ, kere si anfani lati mu awọn alakoso NAC ṣe, -iṣẹ ti a ti yọ kuro lati tẹsiwaju pẹlu wahala. Awọn ohun elo ti o wa ni iyọọda wa daba ṣe ilowosi ọpọlọpọ awọn ifojusi miiran ti ΔFOSB ṣe idasile si ifarahan daradara. Išakoso pataki ti ΔFosB ṣe pẹlu awọn ifojusi rẹ ni agbara ẹni kọọkan lati daadaa si iṣoro jamba jẹ ki o mu awọn ọna titun pataki fun idagbasoke awọn itọju ti awọn apaniyan antidpressing.
awọn ọna
Awọn ọna ati awọn itọnisọna ti o wa ni o wa ninu iwe ayelujara ti iwe yii ni http://www.nature.com/natureneuroscience/.
Ohun elo Afikun
Isakoso
Tẹ ibi lati wo.(1024K, doc)
Tẹ ibi lati wo.(136K, pdf)
Acknowledgments
Iṣẹ yii ni atilẹyin nipasẹ awọn ifowopamọ lati Ile-ẹkọ ti Ile-ẹkọ ti Ile-Ile ti Ilera ti Ara ati nipasẹ iṣọkan iwadi pẹlu AstraZeneca. A ṣeun Drs. P. McKinnon ati H. Russell fun ẹbun didùn ti SCDNUMX cDNA. A tun dupẹ lọwọ rẹ. Maze, Drs. R. Oosting, S. Gautron ati D. Vialou fun awọn ijiroro ati awọn akọsilẹ lori iwe-akọọkọ.
Awọn akọsilẹ
Awọn ipinnu ẹbun VV ati EJN ni o ni idajọ fun apẹrẹ iwadi. QL ati VV ṣe apẹrẹ, waiye, ati ṣe ayẹwo awọn RNA ati awọn igbeyewo ChIP. AJ Robison ti ṣe apẹrẹ, ṣe itọsọna, ati itupalẹ awọn ẹkọ imọ-ẹrọ imọ-ẹrọ. HEC ati VV ti ṣe apẹrẹ ati waiye awọn igbadun ti awọn iṣelọpọ pharmacological NBQX. QL, DMD, ELW, ati VV ṣe awọn iṣẹ abẹ ti o niiṣe. YNO ṣe ilonu cDNA SC1 sinu ẹri HSV. YHO ṣe apẹrẹ AP1 luciferase. QL, DMD, DW, ati VV ti a ṣe apẹrẹ ati idaduro awọn adanwo iyatọ ti ara ẹni. VV, ELW, ati AJ Rush ṣe awọn idanimọ ijadelọpọ eniyan ati awọn imunohistochemical quantification. SI, QL, BW, ati VV ṣe iṣẹ ti o ti ṣayẹwo lori iṣẹ abọ ati pe a fi agbara mu idanwo omi. EM ati RN ti pese awọn ohun elo ti a gbogun fun awọn ohun ti o gbogun ti ẹjẹ-transgenesis. MAS, VK, ati OB ti kọ VV ni ijadelọpọ eniyan ati imọran ti biochemical ati pese iṣakoso didara lori data ijabọ awujo. SG ati CAT ti pese apani iṣan ti eniyan lẹhin-mortem. VV ati EJN kọ iwe naa pẹlu iranlọwọ ti awọn onkọwe miiran.
Alaye Aṣayan Awọn atunṣe ati alaye igbanilaaye wa ni www.nature.com/reprints.
afikun Alaye afikun ti sopọ mọ si ori ayelujara ti iwe ni www.nature.com/natureneuroscience/.
jo
1. McEwen BS. Ẹkọ ati isan-ara-ara ti iṣoro ati iyipada: ipa iṣelọ ti ọpọlọ. Rev. 2007 XIUMX; 87: 873-904. [PubMed]
2. Feder A, Nestler EJ, Charney DS. Psychobiology ati awọn ẹda ti molikini ti resilience. Nat Rev Neurosci. 2009; 10: 446-457. [PMC free article] [PubMed]
3. Ressler KJ, Mayberg HS. Awọn idojukọ aifọwọyi ajeji ti iṣan ni iṣesi ati ailera awọn iṣoro: lati inu yàrá yàrá si ile iwosan naa. Nat Neurosci. 2007; 10: 1116-1124. [PMC free article] [PubMed]
4. Krishnan V, Nestler EJ. Neurobiology molikali ti ibanujẹ. Iseda. 2008; 455: 894-902. [PMC free article] [PubMed]
5. Yehuda R, Flory JD, Southwick S, Charney DS. Ṣiṣẹda eto agbese fun awọn iṣiro-kikọ ti aifọwọyi ati ipalara lẹhin ibajẹ ifihan. Ann NY Acad Sci. 2006; 1071: 379-396. [PubMed]
6. Tornatzky W, Miczek KA. Àdánù igba pipẹ ti awọn rhythm ti circadian lẹhin ti iṣeduro iṣoro ti iṣeduro laarin igba diẹ. Ẹrọ Physiol. 1993; 53: 983-993. [PubMed]
7. Koolhaas JM, Meerlo P, De Boer SF, Strubbe JH, Bohus B. Awọn igbesi aye ti iṣan ti ibanujẹ itọju naa. Neurosci Biobehav Rev. 1997; 21: 775-782. [PubMed]
8. Lati Kloet ER. Awọn Hormones ati awọn irọro ti a sọ. Ann NY Acad Sci. 2004; 1018: 1-15. [PubMed]
9. Rygula R, et al. Anhedonia ati awọn aipe idaniloju ninu awọn eku: ikolu ti iṣoro ti iṣoro onibajẹ. Behav Brain Res. 2005; 162: 127-134. [PubMed]
10. Krishnan V, et al. Awọn iṣedede ti iṣan ti iṣan ti o ni ipa ati ailera si ijadelọpọ eniyan ni ọpọlọ awọn ere ẹsan. Ẹjẹ. 2007; 131: 391-404. [PubMed]
11. Berton O, et al. Iṣe pataki ti BDNF ni ọna ọna mesolimbic dopamine ni ijakadi ijakadi. Imọ. 2006; 311: 864-868. [PubMed]
12. Tidey JW, Miczek KA. Idaniloju ti isakoso ara-ẹni kokeni lẹhin iṣoro awujọ: ipa ti dopamine. Psychopharmacology (Berl) 1997; 130: 203-212. [PubMed]
13. Martinez M, Calvo-Torrent A, Herbert J. Mapping iṣiro afẹyinti si wahala awujọ ni awọn oran pẹlu ọrọ ikosile c-fos: atunyẹwo. Igara. 2002; 5: 3-13. [PubMed]
14. Kollack-Walker S, Don C, Watson SJ, Akil H. Ifihan oriṣiriṣi ti c-fos mRNA laarin awọn apo iṣan ti awọn ọkunrin ti o ni ihamọ ti o han si ijatilọ nla tabi laiṣe. J Neuroendocrinol. 1999; 11: 547-559. [PubMed]
15. Becker C, et al. Awọn ipele miiran ti o wa ni cortical ti awọn ohun elo cholecystokinin gẹgẹbi ohun elo ti ifojusọna ti ijabọ awujo ni ekuro. J Neurosci. 2001; 21: 262-269. [PubMed]
16. Rygula R, Abumaria N, Domenici E, Hiemke C, Fuchs E. Awọn ipa ti fluoxetine lori aipe aiṣedeede ti o jẹ nipasẹ iṣoro iṣoro awujọ ni awọn eku. Behav Brain Res. 2006; 174: 188-192. [PubMed]
17. Wilkinson MB, et al. Itọju ati imularada imigramine nfihan iru ilana ilana chromatin ni opo-kọnrin ti o nyọ ni awọn apẹẹrẹ ailera. J Neurosci. 2009; 29: 7820-7832. [PMC free article] [PubMed]
18. Covington HE, 3rd, et al. Awọn iṣẹ antidepressant ti awọn adigunjale histasia deacetylase. J Neurosci. 2009; 22: 11451-11460. [PMC free article] [PubMed]
19. Nestler EJ. Atunwo. Awọn ọna iṣan-igbasilẹ ti afẹsodi: ipa ti DeltaFosB. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008; 363: 3245-3255. [PMC free article] [PubMed]
20. Perrotti LI, et al. Atọka ti deltaFosB ninu awọn ẹya-ara iṣan ti o ni iṣan lẹhin iṣọnju iṣoro. J Neurosci. 2004; 24: 10594-10602. [PubMed]
21. Nikulina EM, Arrillaga-Romany mo, Miczek Ka, Hammer RP., Jr Gun-pípẹ iyipada ni mesocorticolimbic ẹya lẹhin ti tun awujo ijatil wahala ni eku: akoko papa ti mu-opioid ibudo mRNA ati FosB / DeltaFosB immunoreactivity. Eur J Neurosci. 2008; 27: 2272-2284. [PMC free article] [PubMed]
22. Kelz MB, et al. Ifọrọwọrọ ti itumo transtaFosB factor transcription ninu ọpọlọ iṣakoso ifamọ si kokeni. Iseda. 1999; 401: 272-276. [PubMed]
23. Peakman MC, et al. Bibẹrẹ, iṣedede ti ẹkun-agbegbe ti o jẹ iyipada ti ko ni agbara ti C-Jun ni awọn eku transgenic n dinku ifamọ si kokeni. Ipolowo ọlọ. 2003; 970: 73-86. [PubMed]
24. McClung CA, Nestler EJ. Ilana ti fifun pupọ ati ikuna cocaine nipasẹ CREB ati DeltaFosB. Nat Neurosci. 2003; 6: 1208-1215. [PubMed]
25. Wallace DL, et al. Ilana CREB ti aarin idiyele ti o ni idaniloju ṣe iṣeduro aipe aifọwọyi ti isopọ-ara-ẹni ti a sọtọ. Nat Neurosci. 2009; 12: 200-209. [PMC free article] [PubMed]
26. Detke MJ, Rickels M, Lucki I. Awọn iwa ihuwasi ti eku na ti ṣe idanwo fun idanwo omi ti o yatọ si ti a ti ṣe nipasẹ awọn ajẹsara ti ajẹsara ati awọn ajẹsara ti koradrenergic. Psychopharmacology (Berl) 1995; 121: 66-72. [PubMed]
27. Renthal W, et al. Ṣiṣayẹwo ti iṣeduro ilana chromatin nipasẹ iṣelọpọ kokan nfihan ipa fun awọn sirtu. Neuron. 2009; 62: 335-348. [PMC free article] [PubMed]
28. Todtenkopf MS, et al. Ipari iṣoro ti ofin nipasẹ awọn amuye igbasilẹ AMPA ni ile-iṣẹ accumbens. J Neurosci. 2006; 26: 11665-11669. [PubMed]
29. Bredt DS, Nicoll RA. Aṣowo gbigbe oluṣowo AMPA ni awọn synapses excitatory. Neuron. 2003; 40: 361-379. [PubMed]
30. Conrad KL, et al. Ikọju ti fifun GluR2-laisi awọn olugba AMPA ṣe iṣeduro iṣeduro ti craver cocaine. Iseda. 2008; 454: 118-121. [PMC free article] [PubMed]
31. Lively S, Brown IR. Awọn protein matrix extracellular SC1 / hevin localizes si excitatory synapses ni atẹle ipo epilepticus ninu apẹẹrẹ liti-lithium-pilocarpine ijisi. J Neurosci Res. 2008; 86: 2895-2905. [PubMed]
32. Nikulina EM, Covington HE, 3rd, Ganschow L, Hammer RP, Jr, Miczek KA. Iwa-aifọwọyi gigun ati aifọwọyi akoko-ara si amphetamine ti a fa nipasẹ idaniloju diẹ ninu awọn eniyan ni ijakadi wahala: Fos ni agbegbe iyokuro ati amygdala. Neuroscience. 2004; 123: 857-865. [PubMed]
33. Koob GF. A ipa fun awọn iṣedede awọn iṣoro iṣọn ni afẹsodi. Neuron. 2008; 59: 11-34. [PMC free article] [PubMed]
34. Haney M, Maccari S, Le Moal M, Simon H, Piazza PV. Isoro ti iṣọn-ẹjẹ n mu ki iṣakoso ara-ẹni-ara kokeni ni ilọsiwaju ninu awọn eku akọ ati abo. Ipolowo ọlọ. 1995; 698: 46-52. [PubMed]
35. Sesack SR, Grace AA. Cortico-Basal Ganglia atunṣe nẹtiwọki: microcircuitry. Neuropsychopharmacology. 2010; 35: 27-47. [PMC free article] [PubMed]
36. Kalivas PW, Volkow N, Seamans J. Imudaniloju idaniloju ni afẹsodi: ajẹsara kan ni iṣaju iṣaju-iṣan-ni-iṣaju iwaju. Neuron. 2005; 45: 647-650. [PubMed]
37. Reynolds SM, Berridge KC. Glutamate motivational ensembles ni arin accumbens: rostrocaudal ikarahun gradients ti iberu ati ono. Eur J Neurosci. 2003; 17: 2187-2200. [PubMed]
38. Grace AA, Floresco SB, Goto Y, Lodge DJ. Ilana ti fifa tita ti awọn ẹmu dopaminergic ati iṣakoso awọn iwa ihuwasi-iṣojukọ. Tesiwaju Neurosci. 2007; 30: 220-227. [PubMed]
39. Campioni M, Xu M, McGehee DS. Awọn iyipada ti o ni wahala ti o ni iyipada ninu Awọn ẹya ara ẹrọ Synptic Glutamate Gigun ni ayika. J Neurophysiol. 2009 [PubMed]
40. Rada P, et al. Ifun silẹ Glutamate ninu apo-ẹsẹ ti o ni idibajẹ ti o ni ipa ninu ibanujẹ ihuwasi nigba idanwo PASSOLT. Neuroscience. 2003; 119: 557-565. [PubMed]
41. Roitman MF, Wheeler RA, Carelli RM. Awọn ẹmu ti a ti nmu awọn ọmọde ti wa ni inu didun fun awọn iṣanwo ati awọn igbesẹ ti aversive, encoded wọn predictors, ati ti wa ni sopọ mọ si idasi ẹrọ. Neuron. 2005; 45: 587-597. [PubMed]
42. Tremblay LK, et al. Awọn ohun ti o ni iyọgbẹ ti neuroanatomaliki ti iṣẹ iyipada ti iṣiparọ ti o ni iyipada ninu iṣoro ibanujẹ ti o tobi julọ ti a fi han nipasẹ iwadi iwadi dopaminergic. Arch Gen Psychiatry. 2005; 62: 1228-1236. [PubMed]
43. Vythilingam M, et al. Ile-iṣẹ ẹri ni ifaramọ si ibalopọ iṣọnju: Iwadi fMRI ti awọn alagbara ogun alagbara. Aimirisi Res. 2009; 172: 75-77. [PMC free article] [PubMed]
44. Schlaepfer TE, et al. Ẹmi ọpọlọ lati bori lati ṣe iyọọda ẹda mu awọn abidonia dinku ni ibanujẹ ibanujẹ nla. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 368-377. [PubMed]
45. Churchill L, Swanson CJ, Urbina M, Kalivas PW. Awọn kokeni ti a tun tun ṣe ayipada awọn iṣan inu awọn olutusi glutamate awọn ipele ti o wa ninu ibiti o ti ngba ni ayika ati agbegbe agbegbe ti o wa ni ihamọ ti awọn eku ti o ni idaniloju ihuwasi. J Neurochem. 1999; 72: 2397-2403. [PubMed]
46. Boudreau AC, Reimers JM, Milovanovic M, Wolf ME. Awọn aditi AMPA ti ngba ni iṣiro ekuro yoo ma pọ si i nigba iyokuro cocaine ṣugbọn n ṣe ayẹwo lẹhin idiwọ ti kokeni ni idapo pẹlu iṣeduro ti a yipada ti awọn kinasi kinni ti a mu ṣiṣẹ. J Neurosci. 2007; 27: 10621-10635. [PMC free article] [PubMed]
47. Anderson SM, et al. CaMKII: Afara ti kemikali ti n sopọ mọ dopamine ati awọn eto glutamate ni wiwa kokeni. Nat Neurosci. 2008; 11: 344-353. [PubMed]
48. Taha SA, Awọn aaye HL. Awọn idiwọ ti awọn ẹmu ti nmu awọn ẹkunkun ti nmu awọn ami ti o ni iṣiro ṣetọju ifihan ifihan kan fun iwa iṣeduro ti ere. J Neurosci. 2006; 26: 217-222. [PubMed]
49. Frischknecht R, et al. Ikọju-ọmọ ti o ni afikun ti awọn ọmọ inu oyun naa yoo ni ipa lori idiwọ AMPA ati itaja ti iṣagbepọ ati igba-aaya synaptic kukuru. Nat Neurosci. 2009; 12: 897-904. [PubMed]
50. Chen J, et al. Awọn eranko ti o wa ni igbesi aye ti ko ni idiwọ, iṣeduro iṣeduro ti o ni imọran ni ọpọlọ. Mol Pharmacol. 1998; 54: 495-503. [PubMed]
;