Isoronu ti DeltaFosB ni nkan ṣe pẹlu kokeni kokan ti o ni idena ti ijẹrisi saccharin ninu awọn eku. (2009)

IṢẸ TITẸ

Iwa Neurosci. 2009 Oṣu Kẹrin; 123 (2): 397-407.

Freet CS, Steffen C, Nestler EJ, Grigson PS.

orisun

Ẹka ti Neural ati Awọn sáyẹnsì Ihuwasi, Ile-ẹkọ giga ti Ile-ẹkọ giga ti Ipinle Pennsylvania, Hershey, PA 17033, AMẸRIKA. [imeeli ni idaabobo]

áljẹbrà

Awọn rodents dinku gbigbemi saccharin nigbati o ba so pọ pẹlu oogun ilokulo kan (Goudie, Dickins, & Thornton, ọdun 1978; Risinger & Boyce, ọdun 2002). Nipa akọọlẹ awọn onkọwe, iṣẹlẹ yii, ti a tọka si bi afiwe ere, ni a ro pe o jẹ ilaja nipasẹ ifojusona awọn ohun-ini ere ti oogun naa (PS Grigson, ọdun 1997; PS Grigson & CS Freet, ọdun 2000). Botilẹjẹpe adehun nla ko tii ṣe awari nipa ipilẹ nkankikan ti ẹsan ati afẹsodi, o jẹ mimọ pe ijuwe pupọ ti ΔFosB ni nkan ṣe pẹlu ilosoke ninu ifamọ oogun ati imoriya. Fun eyi, awọn onkọwe ro pe ijuwe pupọ ti ΔFosB yẹ ki o tun ṣe atilẹyin idinku ti oogun ti o tobi ju ti ẹsan adayeba. Lati ṣe idanwo idawọle yii, awọn eku NSE-tTA × TetOp-ΔFosB (Chen et al., 1998) pẹlu ΔFosB deede tabi apọju ni striatum ni a fun ni iraye si aaye saccharin kan ati lẹhinna itasi pẹlu iyọ, 10 mg / kg kokeni, tabi 20 mg/kg kokeni. Ni ilodisi si asọtẹlẹ atilẹba, ijuwe pupọ ti ΔFosB ni nkan ṣe pẹlu idinku ti kokeni ti o fa idinku ti gbigbemi saccharin. O ti wa ni idawọle pe igbega ti ΔFosB kii ṣe alekun iye ere ti oogun nikan, ṣugbọn iye ẹsan ti itọsi saccharin daradara.

koko: ere lafiwe, adayeba ere, transgenic eku, CTA, gbigbemi

ΔFosB jẹ ọmọ ẹgbẹ ti idile Fos ti awọn ifosiwewe transcription ti o ti gba akiyesi nla bi iyipada molikula ti o ṣeeṣe fun ṣiṣu neuronal igba pipẹ ti a ṣe akiyesi ni afẹsodi oogun (McClung et al., 2004; Nestler, Barrot, & Ara, 2001; Nestler, Kelz, & Chen, ọdun 1999). ΔFosB le ṣe isodipupo (Jorissen et al., 2007) tabi heterodimerize pẹlu JunD (ati si iye ti o kere ju, JunB; Hiroi et al., 1998; Perez-Otano, Mandelzys, & Morgan, 1998) lati ṣe amuaradagba activator-1 awọn eka (Chen et al., 1995; Curran & Franza, ọdun 1988; Nestler et al., 2001). Protein activator-1, lẹhinna, sopọ ni aaye amuṣiṣẹpọ amuaradagba-1 aaye ipohunpo (TGAC/GTCA) lati ṣe agbega tabi ṣe idiwọ transcription ti awọn oriṣiriṣi awọn Jiini pẹlu, ṣugbọn kii ṣe opin si, dynorphin, AMPA glutamate receptor subunit GluR2, cyclin-based kinase 5 , ati ifosiwewe iparun kappa B (Chen, Kelz, ireti, Nakabeppu, & Nestler, 1997; Dobrazanski et al., 1991; Nakabeppu & Nathans, 1991; Yen, Ọgbọn, Tratner, & Verma, 1991). Ninu accumbens arin, igbega ti ΔFosB ṣe idiwọ transcription ti dynorphin (McClung et al., 2004, ṣugbọn wo Andersson, Westin, & Cenci, ọdun 2003ṣugbọn ṣe agbega transcription ti GluR2 (Kelz & Nestler, ọdun 2000kinase ti o gbẹkẹle cyclin 5 (McClung & Nestler, 2003), ati nkan iparun kappa B (Ang et al., 2001). Ifọwọyi ti ọpọlọpọ awọn Jiini wọnyi (ati/tabi awọn ọja wọn) ni a ti rii lati ni agba ifamọ si awọn oogun ilokulo. Fun apẹẹrẹ, ijuwe pupọ ti GluR2 ni lilo gbigbe jiini ti o gbogun ti gbogun ti ni awọn eku, tabi idena ti dynorphin nipasẹ κ-receptor antagonist tabi-BNI ninu awọn eku, mu awọn ipa ere ti kokeni ati morphine pọ si, ni atele (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006).

Nọmba awọn ifosiwewe le gbe ΔFosB ga ni ọpọlọ, ati igbega le jẹ agbegbe kan pato. Wahala onibaje, awọn oogun antipsychotic, ati awọn oogun ilokulo gbogbo ΔFosB ga ni dorsal (caudate-putamen) ati ventral striatum (Atkins et al., 1999; Perrotti et al., 2004, 2008). Ninu striatum ventral (ie, nucleus accumbens), sibẹsibẹ, ọkọọkan awọn ifosiwewe wọnyi ni iyatọ ṣe ga si ΔFosB ni awọn iru sẹẹli kan pato. Fun apẹẹrẹ, aapọn onibaje gbe ΔFosB ga ni dynorphin +/ nkan P + ati awọn ipin enkephalin + ti awọn iṣan dopamine spiny alabọde ni ventral striatum (Perrotti et al., 2004). Awọn oogun antipsychotic gbe ΔFosB ga ni enkephalin + awọn iṣan dopamine ni ventral striatum (Atkins et al., 1999; Hiroi & Graybiel, ọdun 1996), ati awọn oogun ti ilokulo gbe ΔFosB ga ni dynorphin +/ nkan elo P+ dopamine awọn iṣan inu ventral striatum (Moratalla, Elibol, Vallejo, & Graybiel, 1996; Nye, Hope, Kelz, Iadarola, & Nestler, 1995; Perrotti et al., 2008). O jẹ ilana igbehin yii ti ikosile ΔFosB ni dorsal striatum ati ninu awọn dynorphin +/ nkan elo P+ dopamine awọn neurons ninu awọn accumbens iparun ti a tọka si bi ikosile “striatal” ninu nkan yii (ayafi bibẹẹkọ ṣe akiyesi) nitori pe o jẹ apẹẹrẹ ti ikosile ti jẹ pataki julọ si awọn ere adayeba, awọn oogun ilokulo, ati afẹsodi (Colby, Whisler, Steffen, Nestler, & Ara, 2003; McClung et al., 2004; Olausson et al., 2006; Werme et al., 2002), ati pe o jẹ ilana ikosile yii ti a rii ninu awọn eku transgenic ti a lo ninu awọn ẹkọ wa (Kelz et al., 1999).

O yanilenu, igbega ti ΔFosB nipasẹ awọn oogun ilokulo nilo onibaje kuku ju ifihan nla lọ (McClung et al., 2004; Nye et al., 1995; Nye & Nestler, ọdun 1996). Nitorinaa, botilẹjẹpe ifihan nla si awọn oogun ni iyara pọ si ọpọlọpọ awọn ọlọjẹ idile Fos ni striatum, gẹgẹ bi c-Fos ati FosB (Daunais & McGinty, ọdun 1994; B. Ireti, Kosofsky, Hyman, & Nestler, 1992; Persico, Schindler, O'Hara, Brannock, & Uhl, 1993; Sheng & Greenberg, ọdun 1990), ilosoke pupọ wa ni ΔFosB (Nestler, ọdun 2001; Nestler et al., 1999). Sibẹsibẹ, ni kete ti ipilẹṣẹ, ΔFosB jẹ iduroṣinṣin to jo ati pe o ni igbesi aye idaji vivo ti o ju ọsẹ 1 lọ ni akawe pẹlu 10-12 hr fun awọn ọlọjẹ Fos miiran (Chen et al., 1997). Iduroṣinṣin yii ngbanilaaye fun ikojọpọ lọra ti ΔFosB pẹlu ifihan onibaje si oogun. Awọn ọlọjẹ Fos miiran, ni ifiwera, ṣe afihan esi aibikita lori akoko (Ireti ati al., 1992, 1994; Moratalla et al., 1996; Nye et al., 1995). Ifihan oogun onibaje, lẹhinna, ngbanilaaye ΔFosB lati de awọn ipele eyiti o le ni ipa ikosile pupọ ati ki o di ibaramu ihuwasi.

Ara ti n dagba ti iwe ti n ṣafihan pe igbega ti ΔFosB pọ si iye ere ti oye ti awọn oogun ilokulo. Fun apẹẹrẹ, ààyò fun awọn ipo ti o niiṣe pẹlu oogun, ti a ṣe apẹẹrẹ nipasẹ yiyan ipo ipo, ti pọ si ni awọn eku pẹlu ΔFosB ti o ga ni striatum (Kelz et al., 1999). Gbigba ati itọju ihuwasi gbigbe oogun, ati iwuri lati gba oogun, bakanna ni alekun ninu awọn eku pẹlu ΔFosB ti o ga (Colby et al., 2003). Botilẹjẹpe ilọsiwaju ti ni oye awọn ipa ti ΔFosB ni ọpọlọpọ awọn aaye ti afẹsodi oogun, agbegbe kan ti a ko ṣe iwadii ni ipa ti ΔFosB lori idinku ti oogun ti awọn ere adayeba. Ninu eniyan, iṣẹlẹ yii farahan ni iwuri ti o dinku fun iṣẹ, awọn ọrẹ, ẹbi, ati ere owo (fun apẹẹrẹ, Goldstein et al., 2006, 2008; Jones, Casswell, & Zhang, ọdun 1995; Nair et al., 1997; Santolaria-Fernandez ati al., 1995).

Awọn data wa daba pe abajade iparun ti afẹsodi ninu eniyan le jẹ apẹrẹ ni awọn rodents nipa lilo apẹẹrẹ lafiwe ere (Grigson & Twining, ọdun 2002). Ninu apẹrẹ yii, iraye si bibẹẹkọ bibẹẹkọ itọsi saccharin ti o ni itẹlọrun ni atẹle nipasẹ iraye si oogun ilokulo, bii morphine tabi kokeni. Labẹ awọn ipo wọnyi, awọn eku ati awọn eku wa lati yago fun gbigbemi itọwo itọwo ni ifojusona ti iṣakoso oogun naa (Grigson, 1997; Grigson & Twining, ọdun 2002; Risinger & Boyce, ọdun 2002). Gẹgẹbi arosọ lafiwe ẹsan, gbigbemi ti ifẹnukonu ẹsan ẹsan ni a yago fun lẹhin isọpọ pẹlu oogun ilokulo, o kere ju lakoko (wo Wheeler et al., Ọdun 2008), nitori iye ti itunnu gustatory pales ni afiwe si awọn ohun-ini ere ti o lagbara ti oogun naa (Grigson, 1997). Wiwo yii yato si akọọlẹ itọwo itọwo ilodisi gigun (CTA) ti data — iyẹn ni, iwo naa yato si imọran pe awọn eku yago fun gbigba ohun itọwo nitori pe o sọ asọtẹlẹ awọn ohun-ini oogun aversive (Nachman, Lester, & Le Magnen, ọdun 1970; Riley & Tuck, ọdun 1985).

Ti arosọ lafiwe ẹsan ba jẹ pe, eyikeyi ipo tabi ipo ti o ṣe alekun iye akiyesi ti ẹsan oogun yẹ ki o ṣe alekun yago fun isunmọ saccharin ti o kere ju. Ni ibamu, awọn eku Lewis ti o ni imọlara oogun ṣe afihan yago fun itọsi saccharin kan lẹhin isọdọkan saccharin-kokeni ju awọn eku Fischer ti ko ni itara lọ (Grigson & Freet, ọdun 2000). Awọn eku Sprague-Dawley tun ṣe afihan imukuro nla ti ifẹnule itọwo ti o so pọ pẹlu kokeni tabi sucrose lẹhin itan-akọọlẹ ti itọju morphine onibaje.Grigson, Wheeler, Wheeler, & Ballard, 2001). O yanilenu, awọn eku Lewis-naïve oogun mejeeji ati awọn eku Sprague-Dawley pẹlu itan-akọọlẹ ti itọju morphine onibaje ti gbe ΔFosB ga soke ninu awọn akopọ iparun (Haile, Hiroi, Nestler, & Kosten, 2001; Nye & Nestler, ọdun 1996). Idanwo 1 diẹ sii taara ṣe ayẹwo ipa ti ΔFosB ni ifasilẹ ti oogun ti oogun ti gbigbemi ijẹniniya (CS) nipa iṣiro igbelewọn ti kokeni-induced ti gbigbemi ti ami saccharin kan ninu awọn eku ti o ṣafihan ifosiwewe transcription yii ni striatum.

Ṣe idanwo 1

Awọn ijinlẹ iṣaaju ti ṣe afihan pe awọn eku dinku gbigbemi ti itunnu itọwo nigba ti a so pọ pẹlu oogun ilokulo ni ọna ti o jọra si eyiti a rii ninu awọn eku (Risinger & Boyce, ọdun 2002; Schroy, ọdun 2006). Pupọ bii awọn ẹkọ ti o kan awọn eku, awọn ijinlẹ wọnyi lo iraye si omi ihamọ ati ojutu 0.15% saccharin ti o fẹ bi CS (CS).Bachmanov, Tordoff, & Beauchamp, ọdun 2001; Tordoff & Bachmanov, ọdun 2003). Ninu awọn adanwo wọnyi, gbigbemi saccharin cue ti wa ni idinku nigbati iraye si saccharin ni atẹle nipasẹ abẹrẹ ti 10 mg/kg kokeni (ni eku DBA/2) tabi 20 mg/kg kokeni (ni DBA/2 ati C57BL/6 eku) ) kokeni (Risinger & Boyce, ọdun 2002; Schroy, ọdun 2006). Nitorinaa, Idanwo 1 ṣe iṣiro idinku ti gbigbemi ti 0.15% saccharin cue nigba ti a so pọ pẹlu iyọ, 10 mg/kg kokeni, tabi 20 mg/kg kokeni ninu omi-NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Line A eku. Awọn eku transgenic agbalagba wọnyi (SJL × C57BL / 6 lẹhin) ṣe afihan iyasọtọ yiyan ti ΔFosB ninu striatum lori yiyọ doxycycline kuro ninu omi (Chen et al., 1998). Lori ipilẹ ti data ti o gba ninu awọn eku, a pinnu pe igbega ti ΔFosB ninu awọn eku wọnyi yoo ṣe alekun awọn ipa ere ti oogun naa ati nitorinaa dẹrọ ipanilara ti oogun ti gbigbemi ti saccharin cue ibatan si awọn iṣakoso deede ΔFosB.

ọna

Awọn koko

Awọn koko-ọrọ naa jẹ ọkunrin 60 NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Laini A eku bitransgenic. Awọn eku ti ipilẹṣẹ nipasẹ ohun elo eranko ni University of Texas Southwestern Medical Centre ni Dallas, Texas, ati pe o tọju lori 100 μg doxycycline / ml ninu omi mimu. Ọna yii n ṣetọju ifasilẹ kikun ti ikosile ΔFosB transgenic ati nitorinaa ngbanilaaye fun idagbasoke deede (gẹgẹbi a ti ṣalaye ninu Chen et al., 1998). Lẹhinna a gbe awọn eku lọ si ohun elo ẹranko ni Ile-ẹkọ giga ti Ile-ẹkọ giga ti Ile-ẹkọ giga ti Ilu Pennsylvania ni Hershey, Pennsylvania, ati ya sọtọ fun awọn oṣu 2 (gbogbo awọn eku ni itọju lori doxycycline lakoko gbigbe ati lakoko ipinya). Lori itusilẹ lati ipinya, idaji awọn eku (n = 30) ti yọ doxycycline kuro, ati ΔFosB overexpression ti gba ọ laaye lati tẹsiwaju fun awọn ọsẹ 8 ṣaaju idanwo, akoko ti o nilo fun iṣe ΔFosB ti o pọju (McClung & Nestler, 2003). Awọn eku iyoku (n = 30) duro lori doxycycline fun iye akoko awọn ẹkọ naa. Awọn eku ṣe iwọn laarin 31.2 g ati 45.0 g ni ibẹrẹ idanwo naa ati pe a gbe wọn si ni ẹyọkan ni boṣewa, awọn ẹyẹ pan ti o han gbangba ni ile itọju ẹranko ti iṣakoso iwọn otutu (21°C) pẹlu ina 12-hr – ọmọ dudu (awọn ina lori ni 7:00 owurọ). Gbogbo awọn ifọwọyi idanwo ni a ṣe ni wakati 2 (9:00 am) ati 7 hr (2:00 pm) sinu ipele ina ti iyipo. Awọn eku naa ni itọju pẹlu iraye si ọfẹ si ounjẹ Harlan Teklad gbẹ (W) 8604 ati omi, ayafi nibiti bibẹẹkọ ṣe akiyesi.

ohun elo

Gbogbo awọn ifọwọyi idanwo ni a ṣe ni awọn agọ ile. Awọn pipettes Mohr ti a ṣe atunṣe ni a lo lati pese dH2Iwọ ati saccharin wiwọle. Pipettes won iyipada si gilasi gbọrọ nipa yiyọ awọn tapered opin. Iduro rọba kan pẹlu spout alagbara, irin ti a fi sii laarin aarin lẹhinna gbe si isalẹ ti silinda naa, ati iduro roba ti o jọra (iyokuro spout) ti di oke silinda naa. Gbigbawọle dH2O ati saccharin ti gba silẹ ni 1/10 milimita.

ilana

Gbogbo awọn koko-ọrọ ni a ṣe iwọn lẹẹkan ni ọjọ kan jakejado iwadi naa. Lẹhin itusilẹ lati ipinya, ati gẹgẹ bi a ti ṣalaye, awọn eku overexpression ΔFosB (n = 30) ni a mu kuro ni 100 μg/ml doxycycline. Awọn eku wọnyi gba dH ti ko ni abawọn2O fun iyokù iwadi naa, ati idaji miiran ti awọn eku (n = 30), awọn ẹgbẹ deede ΔFosB, tẹsiwaju lori doxycycline. Lẹhin awọn ọsẹ 8 ti ΔFosB overexpression, gbigbemi omi ipilẹ jẹ iṣiro. Fun awọn wiwọn ipilẹ, gbogbo awọn eku ni a gbe sori iṣeto aini omi ti o ni iraye si dH2O (pẹlu tabi laisi doxycycline ti o da lori ẹgbẹ itọju) fun wakati kan ti o bẹrẹ ni 1:9 owurọ ati fun 00 hr ti o bẹrẹ ni 2:2 pm Ibẹrẹ ipilẹ ati iwuwo ara ni a gbasilẹ fun ọsẹ kan. Lakoko idanwo, gbogbo awọn eku gba iraye si wakati 00 si 1% saccharin ni owurọ atẹle lẹsẹkẹsẹ nipasẹ abẹrẹ intraperitoneal ti iyọ (n = 10/cell), 10 mg/kg kokeni (n = 10/cell), tabi 20 mg/kg kokeni (n = 10/ẹyin). Itọwo-oògùn sisopọ waye ni gbogbo wakati 48 fun awọn idanwo marun. Lati ṣetọju hydration, gbogbo awọn koko-ọrọ gba iraye si wakati 2 si dH2O tabi 100 μg/ml doxycycline ni ọsan kọọkan ati iraye si wakati 1 si dH2O tabi 100 μg/ml doxycycline ni owurọ kọọkan laarin awọn idanwo imuduro, gẹgẹbi pato nipasẹ iṣẹ iyansilẹ ẹgbẹ. A gba Saccharin lati Ile-iṣẹ Kemikali Sigma, St Louis, MO, ati HCl kokeni ti pese nipasẹ National Institute on Drug Abuse. Ojutu saccharin ti gbekalẹ ni iwọn otutu yara.

Awọn abajade ati ijiroro

CS gbigbemi

Gbigbe ati iwuwo ara ni a ṣe atupale nipa lilo 2 × 3 × 5 awọn itupalẹ ifosiwewe idapọpọ ti awọn iyatọ (ANOVAs) itọju iyatọ (deede vs. idanwo (10-20). Awọn idanwo hoc post ni a ṣe, nibiti o yẹ, ni lilo awọn idanwo Neuman-Keuls pẹlu alfa ti .1. Akiyesi ti olusin 1 fihan pe apọju ti ΔFosB ni striatum ni nkan ṣe pẹlu idinku kuku ju imudara ti ipakokoro ti kokeni ti gbigbemi ti ami saccharin.

olusin 1 

Itumọ (± SEM) gbigbemi (ml/1 hr) ti 0.15% saccharin ni atẹle awọn isọdọkan marun pẹlu abẹrẹ intraperitoneal ti saline, 10 mg/kg kokeni, tabi 20 mg/kg kokeni ni NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Laini A eku pẹlu deede (osi nronu) tabi pele ...

Atilẹyin fun akiyesi yii ni a pese nipasẹ itupalẹ post hoc ti ibaraenisepo Itọju × Oogun × Awọn idanwo pataki, F(8, 212) = 2.08, p <.04. Ni pataki, awọn abajade ti awọn idanwo post hoc Newman – Keuls fihan pe botilẹjẹpe iwọn lilo 10 mg / kg ti kokeni ko munadoko ni idinku gbigbemi CS ni awọn ẹgbẹ itọju mejeeji.p > .05), iwọn lilo 20 mg/kg ko munadoko ninu awọn eku pẹlu ikosile giga ti ΔFosB (wo olusin 1, apa ọtun). Iyẹn ni, botilẹjẹpe itọju pẹlu iwọn 20 mg/kg ti kokeni dinku gbigbemi ti saccharin cue ni ibatan si awọn iṣakoso itọju iyọ ti ẹgbẹ kọọkan lori Awọn idanwo 2-5 (ps <.05), awọn eku pẹlu ikosile igbega ti ΔFosB jẹ pataki diẹ sii ti saccharin cue ti o so pọ pẹlu 20 mg/kg kokeni ju awọn iṣakoso ikosile deede lọ. Ilana ihuwasi yii ṣe pataki lori Awọn idanwo 3–5 ( ps <.05).

Ara iwuwo

Bẹni iwọn apọju ti ΔFosB ninu striatum tabi ifihan oogun ṣe iyipada iwuwo ara ni pataki. Ipari yii ni atilẹyin nipasẹ ipa akọkọ ti ko ṣe pataki ti itọju, F <1, tabi oogun, F(2, 53) = 1.07, p = .35. Ipa akọkọ ti awọn idanwo jẹ pataki, F(5, 265) = 10.54, p <.0001, ti o nfihan pe iwuwo ara yipada lori awọn idanwo ti o tẹle. Nikẹhin, botilẹjẹpe awọn iwọn 2 × 3 × 6 tun ṣe ANOVA ṣe afihan ibaraenisepo itọju kan × Oogun × Awọn idanwo, F(10, 265) = 4.35, p < .01, awọn abajade ti awọn idanwo post hoc ko ṣe akiyesi.

Gbigba omi owurọ

Ounjẹ owurọ ti dH2O (ml/h) ni awọn ọjọ laarin awọn idanwo igbelewọn (ipilẹ, Awọn idanwo W1-W4) ti gbekalẹ ni olusin 2 (oke apa osi ati ọtun paneli).

olusin 2 

Itumọ (± SEM) gbigbemi dH2O ni owurọ (ml/1 hr; awọn panẹli oke) ati ọsan (ml/2 hr; awọn panẹli isalẹ) ni NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Laini A eku pẹlu deede (awọn panẹli osi) tabi awọn ipele giga (awọn panẹli ọtun) ti ΔFosB ninu striatum ...

ANOVA 2 × 3 × 5 idapọpọ idapọmọra ANOVA ṣafihan pe bẹni aṣejuju ti ΔFosB ninu striatum tabi ifihan oogun ni pataki yipada ni owurọ dH2Gbigba bi a ti ṣe afihan nipasẹ ibaraenisepo itọju ti ko ṣe pataki × Oogun × Awọn idanwo (F <1). Ni afikun, kii ṣe ipa akọkọ ti itọju, F <1, tabi oogun, F(2, 53) = 2.55, p = .09, tabi Ibaraẹnisọrọ Itọju × Oògùn, F(8, 212) = 1.57, p = .14, jẹ pataki iṣiro.

Gbigba omi ọsan

Gbigbawọle dH2Eyin fun 2-hr wiwọle akoko ni ọsan fun gbogbo awọn idanwo ti wa ni gbekalẹ ninu olusin 2 (isalẹ osi ati ọtun paneli). Ipa akọkọ ti itọju ko ṣe pataki (F <1), ni iyanju pe iwọn apọju ti ΔFosB ko kan dH ọsan2Eyin gbigbemi ìwò. Ipa akọkọ ti oogun naa, sibẹsibẹ, ni pataki iṣiro, F(2, 53) = 7.95, p <.001, gẹgẹ bi ibaraenisepo Itọju × Oogun × Awọn idanwo, F(18, 477) = 2.12, p <.005. Awọn idanwo hoc post ti ANOVA oni-mẹta yii ṣafihan dH ọsan yẹn2Gbigbawọle ninu awọn ẹgbẹ kokeni 10 mg/kg ko yatọ ni pataki si ti awọn iṣakoso iyọ (ps > .05). Sibẹsibẹ, Friday dH2Iwọn gbigbe jẹ pọsi ni pataki ni awọn ẹgbẹ 20 mg/kg ni akawe pẹlu awọn iṣakoso iyọ wọn, ati pe ipa yii jẹ pataki lori awọn idanwo igbelewọn ninu eyiti awọn eku ti yago fun gbigbemi saccharin ni owurọ (ie, Awọn idanwo 3, 4, ati 5 ninu awọn eku). pẹlu ΔFosB deede ati Awọn idanwo 4 ati 5 ninu awọn eku pẹlu ΔFosB ti o ga, ps<.05).

Ṣe idanwo 2

Awọn abajade ti a gba ni Idanwo 1 jẹ idakeji awọn ti a sọtẹlẹ lori ipilẹ data ti a tẹjade tẹlẹ. Awọn eku pẹlu ikosile ti o ga ti ΔFosB ṣe afihan kere ju, kuku ju ti o tobi ju, yago fun itọsi saccharin kan ti o tẹle awọn isọdọkan saccharin-kokeni leralera. Awọn nọmba ti o ṣee ṣe alaye wa fun awọn wọnyi data. Ohun ti o han gedegbe, ti a fun ni litireso, ni pe paragim yii jẹ ifarabalẹ si aforiti, dipo ere, awọn ohun-ini oogun (Nachman ati al., ọdun 1970; Riley Tuck, ọdun 1985). ΔFosB ti o ga, lẹhinna, le ma ṣe alekun idahun nikan si awọn ohun-ini oogun ti o ni ẹsan, ṣugbọn o le dinku idahun si awọn ohun-ini oogun aforiji daradara. Ti eyi ba jẹ ọran, lẹhinna awọn eku pẹlu ΔFosB ti o ga le tun nireti ṣafihan awọn CTA ti o fa LiCl ti o kere ju awọn eku pẹlu ikosile deede ti ΔFosB. Lati ṣe idanwo idawọle yii, awọn eku kanna ni a ṣiṣẹ ni ipo aibikita itọwo ti o ni iwọnwọnwọn ti wọn gba iwọle 1 hr si aramada 0.1 M NaCl ojutu ati, lẹsẹkẹsẹ lẹhinna, ni itasi intraperitoneally pẹlu saline, 0.018 M LiCl, tabi 0.036 M LiCl.

ọna

Awọn koko

Awọn koko-ọrọ naa jẹ 58 (29 overexpressed ΔFosB ati 29 deede ΔFosB) ọkunrin NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Laini A eku ti a lo ninu Ṣayẹwo 1. Awọn eku jẹ iwọntunwọnsi lati pin pinpin paapaa saccharin-saline tabi saccharin-cocaine iriri laarin awọn ẹgbẹ. Ni akoko idanwo, awọn eku ninu ẹgbẹ adanwo ni iwọn apọju ti ΔFosB ni striatum fun isunmọ awọn ọsẹ 17, ati pe gbogbo awọn eku ṣe iwọn laarin 31.7 ati 50.2 ni ibẹrẹ idanwo naa. Wọn gbe ni ẹyọkan ati ṣetọju bi a ti salaye loke.

ohun elo

Ohun elo naa jẹ kanna bi eyiti o ṣe apejuwe Idanwo 1.

ilana

Gbogbo awọn koko-ọrọ ni a ṣe iwọn lẹẹkan ni ọjọ kan jakejado iwadi naa. Fun awọn wiwọn ipilẹ, gbogbo awọn eku ni a gbe sori iṣeto aini omi ti a ṣalaye loke (1 hr am ati 2 pm), pẹlu tabi laisi doxycycline gẹgẹbi fun iṣẹ iyansilẹ ẹgbẹ. Gbigba laini ipilẹ ati iwuwo ara ni a gbasilẹ fun ọsẹ 1. Lakoko idanwo, gbogbo awọn eku gba iwọle wakati 1 si 0.1 M NaCl ni owurọ ti o tẹle lẹsẹkẹsẹ nipasẹ abẹrẹ intraperitoneal ti iyọ (n = 9/sẹẹli), 0.018 M LiCl (n = 10/cell), tabi 0.036 M LiCl (n = 10/ẹyin). Ninu awọn eku, ipa ipanilara ti iwọn lilo 0.009 M ti LiCl ti baamu ti iwọn lilo 10 mg/kg ti kokeni (Grigson, 1997). Bibẹẹkọ, fun iriri iṣaaju ti awọn eku ni Idanwo 1 ati ẹri ti o fihan pe iru iriri iṣaaju le fa idaduro idagbasoke ati/tabi ikosile ti ẹgbẹ CS-ailopin ainidiwọn (US) ti o tẹle (US).Twining et al., 2005), a lo awọn iwọn diẹ ti o ga julọ ti LiCl (0.018 M ati 0.036 M). Itọwo-oògùn sisopọ waye ni gbogbo wakati 48 fun awọn idanwo marun. Gbogbo awọn koko-ọrọ gba iraye si wakati 2 si dH2O tabi 100 μg/ml doxycycline ni ọsan kọọkan ati iraye si wakati 1 si dH2O tabi 100 μg/ml doxycycline ni owurọ kọọkan laarin awọn idanwo mimu. A gba NaCl lati Kemikali Fisher, Pittsburgh, PA; LiCl ni a gba lati ọdọ Sigma Chemical Company, St. Louis, MO. Ojutu NaCl ti gbekalẹ ni iwọn otutu yara.

Awọn abajade ati ijiroro

CS gbigbemi

A ṣe atupale gbigbemi nipa lilo 2 × 3 × 5 adalu ifosiwewe ANOVA ti o yatọ itọju (deede vs. overexpression ti ΔFosB), oogun (iyọ, 0.018 M LiCl, tabi 0.036 M LiCl), ati awọn idanwo (1-5). Awọn idanwo hoc post ni a ṣe, nibiti o yẹ, ni lilo awọn idanwo Neuman–Keuls pẹlu alfa ti .05. Ipa ti overexpression ti ΔFosB lori ẹkọ LiCl CTA ti han ninu olusin 3.

olusin 3 

Itumọ (± SEM) gbigbemi (ml/1 hr) ti 0.1 M NaCl lẹhin isunmọ marun pẹlu abẹrẹ intraperitoneal ti saline, 0.018 M LiCl, tabi 0.036 M LiCl ni NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Laini A eku pẹlu deede (panel osi ) tabi ti o ga (panel ọtun) ...

Awọn abajade ti ANOVA ṣe afihan ibaraenisepo Oogun × Awọn idanwo pataki kan, F(8, 204) = 5.08, p <.001, ti n fihan pe gbogbo awọn eku, laibikita ikosile ΔFosB, yago fun gbigbemi ti NaCl CS ti o ti so pọ pẹlu aṣoju LiCl ti n fa aisan ni ibatan si awọn koko-ọrọ ti a ṣe itọju iyo. Ko dabi data kokeni ti a ṣalaye loke, ọna mẹta ANOVA ko sunmọ pataki iṣiro (F <1). Ni afikun, ko si ipa pataki ti itọju (ie, doxy tabi omi; F <1), itọju × ibaraenisepo idanwo (F <1), tabi Itoju × ibaraenisepo oogun (F <1). Paapaa nitorinaa, akiyesi data ti o han ninu olusin 3 ni imọran pe ipa ipanilara ti LiCl, bii ti kokeni, le ti kere si ninu awọn eku ΔFosB ti o pọju. Nitorinaa, a tun ṣe itupalẹ awọn ẹgbẹ itọju lọtọ ni lilo 3 × 5 idapọpọ ANOVA ti o yatọ si oogun ati awọn idanwo. Awọn abajade ti awọn ANOVA wọnyi jẹrisi ibaraenisepo Oògùn × Awọn idanwo pataki fun deede mejeeji, F(8, 100) = 3.48, p <.001, ati awọn ti o pọju, F(8, 108) = 2.19, p <.033, eku ΔFosB. Awọn idanwo hoc post ṣe afihan idinku nla ninu gbigbemi CS nipasẹ iwọn lilo ti o ga julọ ti LiCl lori Awọn idanwo 3-5 fun awọn eku deede ati lori Awọn idanwo 3 ati 4 fun awọn eku apọjups <.05).

Pelu iwọn ayẹwo ti o ga julọ, data LiCl jẹ iyipada diẹ sii ju awọn data kokeni lọ ni Idanwo 1. Iyatọ ti o han ni olusin 3 O ṣeese ni ibatan si itan-akọọlẹ ti iyọ tabi itọju kokeni ni Idanwo 1. Ninu igbiyanju lati ṣe idanwo idawọle yii, a tun ṣe itupalẹ data LiCl CTA nipa lilo 2 × 2 × 3 × 5 adalu ifosiwewe ANOVA ti o yatọ itan-itan (iyọ vs. kokeni), itọju (deede vs. overexpression ti ΔFosB), oogun (iyọ, 0.018 M LiCl, tabi 0.036 M LiCl), ati awọn idanwo (1-5). Fun ayedero, itan-akọọlẹ kokeni ṣe afihan aropin ti data lati awọn eku pẹlu itan-akọọlẹ ti iriri pẹlu 10 mg/kg ati 20 mg/kg iwọn lilo kokeni. Iru si awọn abajade ti itupalẹ akọkọ, ibaraenisepo ọna mẹrin tun kuna lati ni pataki iṣiro, F(8, 180) = 1.34, p = .22. Itan-akọọlẹ ti saccharin-saline tabi saccharin-cocaine pairings, lẹhinna, o ṣeese ṣe alabapin si iyipada ninu data naa, ṣugbọn ipa naa ko jẹ aṣọ, ati ifisi ti ifosiwewe itan ko ṣe iranlọwọ ni ṣiṣafihan awọn iyatọ pataki iṣiro ni titobi LiCl- CTA ti o fa laarin awọn eku ΔFosB deede ati awọn eku pẹlu iwọn apọju ti ΔFosB. Ni apapọ, LiCl dinku gbigbemi ti NaCl CS, ati botilẹjẹpe ifarahan wa fun ipa idinku diẹ ninu awọn eku ΔFosB ti o pọju, iyatọ laarin awọn ẹgbẹ itọju ko sunmọ pataki iṣiro.

Papọ, awọn abajade lati Awọn idanwo 1 ati 2 fihan pe awọn eku pẹlu ΔFosB ti o ga ni agbara pupọ diẹ sii ti sac charin CS lẹhin awọn isọdọkan saccharin-cocaine ati ṣọ lati jẹ diẹ sii ti NaCl CS lẹhin awọn isọdọkan NaCL – LiCl. Iwa lati jẹ diẹ sii ti awọn CS ti o ni nkan ṣe oogun (paapaa ni Idanwo 1) le jẹ abajade ti ilosoke ninu ifamọ si awọn ohun-ini ere ti saccharin ati / tabi NaCl CS nitori awọn ipele giga ti ΔFosB ni a mọ lati ni nkan ṣe pẹlu ilosoke ninu idahun si awọn ere adayeba miiran gẹgẹbi awọn pellets ounjẹ (Olausson et al., 2006) ati kẹkẹ nṣiṣẹ (Werme et al. 2002). Ṣe idanwo awọn idanwo 3 boya awọn eku wọnyi pẹlu awọn ipele isunmọ giga ti ΔFosB dahun diẹ sii si awọn ohun-ini ere ti ọpọlọpọ awọn ifọkansi ti sucrose ati iyọ ni awọn idanwo gbigbemi igo meji pẹlu omi.

Ṣe idanwo 3

Idanwo 3 jẹ apẹrẹ lati ṣe ayẹwo idawọle pe idinku idinku ti gbigbemi CS nipasẹ awọn eku ΔFosB overexpressing ni Experiment 1 jẹ abajade ti imudara iye ere ti a fiyesi ti kii ṣe oogun ti ilokulo nikan, ṣugbọn itọsi ẹsan saccharin adayeba paapaa. Lati ṣe iṣiro igbero yii, a lo ọkan- ati awọn idanwo gbigbemi igo meji lati ṣe ayẹwo ipa ti ijuwe pupọ ti ΔFosB lori gbigbemi ti iyanju (sucrose) ere kan. Ni afikun, fun ifarahan fun awọn eku wọnyi lati bori NaCl CS lẹhin awọn isọdọkan NaCl-LiCl ni Iyẹwo 2, a tun lo ọkan-ati awọn idanwo gbigbemi igo meji lati ṣayẹwo ipa ti ΔFosB ti o ga lori gbigbemi ọpọlọpọ awọn ifọkansi ti diẹ "iduroṣinṣin" NaCl solusan. Awọn ifọkansi mẹta ti NaCl (0.03 M, 0.1 M, ati 0.3 M) ati sucrose (0.01 M, 0.1 M, ati 1.0 M) ni a ṣe ayẹwo. O jẹ arosọ pe ti igbega ti ΔFosB ṣe alekun iye ere ti awọn ere adayeba, gbigbemi sucrose yẹ ki o tobi julọ ninu awọn eku esiperimenta bi akawe pẹlu awọn idari.

ọna

Awọn koko

Awọn koko-ọrọ naa jẹ 28 (14 overexpressed ΔFosB ati 14 deede ΔFosB) ọkunrin NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Laini A eku ti a lo ninu Idanwo 1. Ni akoko idanwo, awọn eku ninu ẹgbẹ adanwo ni iwọn apọju ti ΔFosB ninu striatum fun isunmọ 25 ọsẹ. Ni afikun, awọn eku ni iriri ṣaaju pẹlu awọn isọdọkan saccharin – sucrose ninu adanwo itansan ifojusọna ti ko ṣaṣeyọri (awọn aye ti o ṣe atilẹyin itansan ifojusọna ninu awọn eku tun wa labẹ iwadii). Awọn eku ṣe iwọn laarin 31.5 ati 54.5 g ni ibẹrẹ ti idanwo naa. Wọn wa ni ile ati ṣetọju bi a ti ṣalaye tẹlẹ.

ohun elo

Ohun elo naa jẹ kanna bi eyiti a ṣalaye ninu Idanwo 1.

ilana

Gbogbo awọn koko-ọrọ ni a ṣe iwọn lẹẹkan lojumọ. Ju akoko ibugbe ọjọ mẹrin lọ, Asin kọọkan gba iraye si wakati 4 si dH2Eyin ni owurọ ati 2 wakati wiwọle ni ọsan. Ni gbogbo idanwo naa, awọn eku pẹlu ΔFosB ti o ga (n = 14) gba dH2O lati tun omi ni ọsan kọọkan, ati awọn eku pẹlu ΔFosB deede (n = 14) gba 100 μg/ml doxycycline. Awọn ifọkansi mẹta ti NaCl (0.03 M, 0.1 M, ati 0.3 M) ati sucrose (0.01 M, 0.1 M, ati 1.0 M) ni a lo bi awọn tastants. Ifojusi kọọkan ni a gbekalẹ si awọn eku lakoko akoko 1-hr owurọ fun awọn ọjọ itẹlera 3. Awọn ọjọ 2 akọkọ jẹ awọn igbejade igo kan ti tastant ati ọjọ 3rd ni igbejade igo meji ti tastant ati dH.2O. Awọn ipo ti awọn igo ti a counterbalanced, osi ati ọtun, laarin awọn ẹgbẹ ati kọja meji-igo igbeyewo akoko. Awọn ojutu ni a gbekalẹ ni aṣẹ ti n gòke, ati gbigbemi ti NaCl ni idanwo ṣaaju sucrose. dH meji2Awọn idanwo O-nikan ni a ṣe laarin NaCl ati idanwo sucrose. Iwọn gbigbe ni ọjọ kọọkan si 1/10 milimita ti o sunmọ julọ.

Atọjade data

A ṣe atupale data nipa lilo t idanwo pelu alfa ti .05.

Awọn abajade ati ijiroro

Awọn data lati awọn idanwo igo meji jẹ alaye julọ ati, nitorinaa, ti gbekalẹ nibi (wo olusin 4). Gbigbe omi igo kan-ipilẹ jẹ tun han bi aaye itọkasi kan.

olusin 4 

Itumọ (± SEM) gbigbemi (ml/1 hr) ti awọn ifọkansi ti NaCl (awọn panẹli oke) ati sucrose (awọn panẹli isalẹ) dipo dH2O ni NSE-tTA × TetOp-ΔFosB Laini Awọn eku pẹlu deede (awọn panẹli osi) tabi awọn ipele giga (awọn panẹli ọtun) ti ΔFosB ...

NaCl ààyò

Lapapọ, itan-akọọlẹ ti ẹkọ CTA si ojutu 0.1 M NaCl lẹhin isọdọkan pẹlu awọn iwọn kekere ti LiCl ko ṣe idiwọ ikosile ti awọn iṣẹ ifẹ – ikorira si awọn ifọkansi ti NaCl ti o pọ si nigba idanwo ni idanwo gbigbemi. Ninu awọn eku pẹlu ΔFosB deede (papa osi oke), gbigbemi ti awọn ifọkansi meji ti o kere julọ ti NaCl (0.03 M ati 0.1 M) ko yatọ si gbigbemi dH2O ninu awọn idanwo igo meji (ps > .05). Idojukọ ti o ga julọ ti NaCl (0.3 M), sibẹsibẹ, jẹ pataki ti o fẹ ju dH lọ2O (p <.0001), ni ibamu pẹlu iwa aforiji ti ifọkansi yii (Bachmanov, Beauchamp, & Tordoff, ọdun 2002). Ninu awọn eku pẹlu ΔFosB ti o ga (apakan apa ọtun oke), iru apẹẹrẹ kan han pẹlu ifọkansi 0.3 M ti NaCl (p <.01), ti n tọka pe igbega ti ΔFosB ko ṣe iyipada esi pataki si iyanju aforiji yii. Aṣa ti o yatọ, bii lailai, waye pẹlu awọn ifọkansi kekere ti NaCl. Ni pataki, awọn eku pẹlu ikosile igbega ti ΔFosB ṣe afihan ayanfẹ kan fun isalẹ 0.03 M ati awọn ifọkansi 0.1 M ti NaCl ni ibatan si dH2O ninu awọn idanwo igo meji (ps <.03). Igbega ti ΔFosB, lẹhinna, le yi yiyan fun awọn ifọkansi kekere ti NaCl lati didoju si ayanfẹ.

Ayanfẹ Sucrose

Atupalẹ lilo t Awọn idanwo fun awọn ayẹwo ti o gbẹkẹle fihan pe ninu awọn eku pẹlu ΔFosB deede, gbigbemi ti ifọkansi ti o kere julọ ti sucrose (0.01 M) ko yatọ si pataki ju dH2O (p = .82). Ni idakeji, awọn ifọkansi sucrose 0.1 M ati 1.0 M ni a fẹ ni pataki si dH2O (ps <.0001). Ninu awọn eku pẹlu ΔFosB ti o ga, sucrose jẹ pataki ni pataki si dH2O kọja gbogbo awọn ifọkansi idanwo (ps <.02). Wiwa yii pese atilẹyin fun ipari pe igbega ti ΔFosB pọ si ayanfẹ fun awọn ere adayeba.

Gbogbogbo ijiroro

Awọn data ti o wa ninu nkan yii ṣe afihan pe igbega ti ΔFosB ninu striatum ni nkan ṣe pẹlu idinku ti kokeni ti o fa idinku ti gbigbemi saccharin. Wiwa yii ṣe ilodi si asọtẹlẹ atilẹba wa pe iru awọn igbega yẹ ki o dẹrọ awọn ipa ipanilara ti kokeni. Ni pataki, igbega ti ΔFosB pọ si iye ere ti awọn oogun ti ilokulo (Colby et al., 2003; Kelz et al. 1999), ati awọn ẹranko ti o ni phenotype ti afẹsodi tabi pẹlu itan-akọọlẹ ti itọju pẹlu morphine onibaje (mejeeji eyiti o gbejade awọn igbega ti ΔFosB) ṣe afihan ifasilẹ oogun ti o tobi pupọ ti gbigbemi saccharin ni ibatan si awọn iṣakoso (Grigson & Freet, ọdun 2000; Grigson et al., Ọdun 2001). O ṣe pataki lati ṣe akiyesi, sibẹsibẹ, pe awọn koko-ọrọ ninu awọn adanwo iṣaaju ko ni ΔFosB ti o ga nikan, ṣugbọn tun awọn aṣamubadọgba neuronal aimọye ti o jẹ abajade lati ifihan si awọn oogun ilokulo tabi phenotype ti afẹsodi-prone (phenotype).Nestler, 1995, 2001b; Nestler & Aghajanian, 1997). Awọn atunṣe afikun wọnyi laiseaniani ṣe alabapin si ihuwasi ati ṣafihan idamu ti o ṣee ṣe nigbati o ngbiyanju lati tumọ ipa ti ΔFosB, fun ẹyọkan, ni idinku ti oogun ti oogun ti gbigbemi CS. Idaamu yii ni iṣakoso fun ninu awọn adanwo wọnyi (ie, gbogbo awọn koko-ọrọ jẹ kanna pẹlu ayafi awọn igbega ni ΔFosB), gbigba fun itumọ taara diẹ sii ti ipa ti ΔFosB ninu iṣẹlẹ naa. Gẹgẹbi a ti sọ loke, data lọwọlọwọ ṣafihan pe idinku ti kokeni-induced ti gbigbemi saccharin waye ni iwaju ΔFosB striatal ti o ga, ṣugbọn ipa naa jẹ idinku ibatan si awọn iṣakoso. Igbega ti ΔFosB ni striatum, lẹhinna, ṣiṣẹ lati dinku kuku ju imudara ipakokoro ti kokeni ti gbigbemi saccharin.

Awọn itumọ pupọ lo wa ti ipa attenuated ti o le yọkuro ni kiakia. Ni akọkọ, o ṣee ṣe pe awọn igbega ni ΔFosB dinku iye ere ti kokeni. Eyi dabi alaye ti ko ṣeeṣe ti a fun ni awọn iwe nla ti o so pọ ΔFosB ti o ga si ilosoke ninu iye ere ti o mọ ti kokeni ati awọn oogun ilokulo miiran (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999; McClung & Nestler, 2003; McClung et al., 2004; Nestler et al., 2001, 1999). Keji, attenuation le ṣe afihan awọn iyatọ eya ni idinku ti oogun ati awọn ipa ihuwasi ti ΔFosB. Lẹẹkansi, awọn iwe naa ko ṣe atilẹyin iṣeeṣe yii nitori awọn eku ati awọn eku ṣe afihan awọn aṣa ti o jọra ni didasilẹ oogun ti gbigbemi CS (Grigson, 1997; Grigson & Twining, ọdun 2002; Risinger & Boyce, ọdun 2002) ati ifamọ ihuwasi nipasẹ ΔFosB (Kelz et al., 1999; Olausson et al., 2006; Werme et al., 2002; Zachariou et al., 2006). Nikẹhin, o ṣee ṣe pe igbega ti ΔFosB le ṣẹda aipe associative gbogbogbo ti yoo dinku idinku ti kokeni-induced ti mimu saccharin. Iṣeṣe yii, paapaa, han ko ṣeeṣe nitori awọn idalọwọduro ti ẹda yii ni a ko rii ninu kikọ ẹkọ tabi iṣẹ ihuwasi ti nṣiṣẹ (Colby et al., 2003), ati gbigba ti LiCl-induced CTA ko yato, pataki, gẹgẹbi iṣẹ ti ikosile ΔFosB ni Experiment 2. Awọn eku overexpressing ΔFosB tun huwa deede ni iruniloju omi Morris ati ni ipo ipo ti o ni ipo (Kelz et al., 1999).

O ṣeeṣe miiran ni a gbe dide nipasẹ itumọ CTA ti aṣa ti data naa ni Idanwo 1. Iyẹn ni, ti o ba jẹ pe kokeni-induced didi ti gbigbemi ti saccharin ifẹnukonu ti wa ni ìṣó nipasẹ awọn ohun-ini oogun oogun, lẹhinna ọkan yoo pinnu pe ΔFosB ti o ga dinku, o kere ju ni apakan. , ipa ti awọn ohun-ini oogun aversive wọnyi. Ni otitọ, ẹri wa pe awọn oogun ilokulo ni awọn ohun-ini aversive. Kokeni ti han si ijaaya ti o lagbara bi awọn idahun ọkọ ofurufu (Blanchard, Kaawaloa, Hebert, & Blanchard, 1999) ati awọn iwa igbeja (Blanchard & Blanchard, ọdun 1999) ninu eku. Paapaa nitorinaa, ẹri pupọ julọ ti daba pe awọn oogun ilokulo dinku gbigbemi CS nipasẹ awọn ohun-ini oogun ti o ni ẹsan (Grigson & Twining, ọdun 2002; Grigson, Twining, Freet, Wheeler, & Geddes, 2008). Fun apẹẹrẹ, awọn egbo ti gustatory thalamus (Grigson, Lyuboslavsky, & Tanase, ọdun 2000; Reilly & Pritchard, ọdun 1996; Scalera, Grigson, & Norgren, ọdun 1997; Schroy et al., Ọdun 2005, gustatory thalamocorticol lupu (Geddes, Han, & Grigson, ọdun 2007), ati kotesi insular (Geddes, Han, Baldwin, Norgren, & Grigson, 2008; Mackey, Keller, & van der Kooy, ọdun 1986) idilọwọ idinku ti itusilẹ saccharin nipasẹ sucrose ati awọn oogun ilokulo, ṣugbọn kii ṣe nipasẹ LiCl. Bakanna, awọn igara eku yiyan ṣe afihan imukuro iyatọ fun oogun ilokulo tabi sucrose US, ṣugbọn kii ṣe fun LiCl US kan (Glowa, Shaw, & Riley, ọdun 1994; Grigson & Freet, ọdun 2000). Ibaṣepọ ti o jọra ni a ti ṣe afihan pẹlu awọn ifọwọyi ti ipo ainilọrun (Grigson, Lyuboslavsky, Tanase, & Wheeler, 1999) ati ninu awọn eku pẹlu itan-akọọlẹ morphine onibaje (Grigson et al., Ọdun 2001). Ni afikun, ni Awọn adanwo 3 ati 2, igbega ti ΔFosB ko ni ipa lori boya aibikita tabi idahun ilodi si awọn iwuri aforiji, ni atele. Nitorinaa, ni ibatan si awọn eku deede, awọn eku pẹlu ΔFosB ti o ga julọ ṣe afihan ikorira iru kan si ojutu 0.3 M NaCl ti o lagbara ni Iṣayẹwo 3 ati ikorira iru iṣiro kan si CS ti o ni ibatan LiCl ni Idanwo 2.

Ẹri yii ni ẹyọkan, ninu iwadii aipẹ kan a gba ẹri pe idinku ti kokeni-infari gbigbe ti ijẹẹmu saccharin kan ni nkan ṣe pẹlu ibẹrẹ ti ipo aibikita ti o ni majemu (Wheeler et al., Ọdun 2008). A ṣe akiyesi pe ipo aforiji ti ni ilaja, ni apakan nla, nipasẹ idagbasoke yiyọkuro ti o fa idawọle (Grigson et al., Ọdun 2008; Wheeler et al., Ọdun 2008). O ṣeeṣe, lẹhinna, ni a le gbero pe ilosoke ninu ΔFosB ni striatum yori si yago fun idinku ti ifẹnukonu ti o ni nkan ṣe pẹlu oogun nitori oogun naa ṣe atilẹyin idagbasoke ti yiyọkuro ti o dinku. Botilẹjẹpe o ṣee ṣe, ipari yii tun dabi ẹni pe o nira lati gba nitori ninu awọn eku, ikorira diẹ sii si CS (gẹgẹbi iwọn nipasẹ ilosoke ninu ihuwasi ifasilẹ itọwo aversive) ni nkan ṣe pẹlu ilosoke ninu isunmọ idahun si oogun naa (Wheeler et al., Ọdun 2008). Nitorinaa, ni lilo ọgbọn yii, a yoo fi agbara mu wa lati pari pe awọn eku pẹlu ΔFosB ti o ga jẹ idahun diẹ sii si awọn ohun-ini ẹsan ti oogun naa, bi a ti ṣe afihan, ṣugbọn tun ṣafihan ifẹ-infanu ti o kere si tabi yiyọ kuro. Eyi dabi pe ko ṣeeṣe.

Alaye heuristic diẹ sii fun ipa attenuated ninu data lọwọlọwọ ni pe botilẹjẹpe igbega ti ΔFosB pọ si awọn ipa ere ti kokeni ninu awọn eku wọnyi, o tun pọ si iye ere ti o ni oye ti saccharin. Ti ΔFosB ba pọ si iye ere pipe ti saccharin ati kokeni ni bakanna, ilosoke ti oye ninu iye ẹsan ti saccharin yoo tobi ju (akawe pẹlu kokeni) bi a ti sọ nipasẹ ofin Weber (ie ifamọ si iyipada ti a rii ni idakeji da lori agbara pipe ti awọn iwuri. ; Weber, 1846). Iru ilosoke ninu ibatan ibatan CS palatability yoo dinku iyatọ ibatan laarin awọn ere ati dinku ipa lafiwe ere (Flaherty Rowan, ọdun 1986; Flaherty, Turovsky, & Krauss, ọdun 1994). Itumọ yii jẹ atilẹyin siwaju nipasẹ awọn iwe ti n fihan pe igbega ti ΔFosB pọ si idahun fun awọn ere adayeba. Fun apẹẹrẹ, kẹkẹ nṣiṣẹ (Werme et al., 2002) ati iwuri fun awọn pellets ounje (Olausson et al., 2006) mejeeji pọ si pẹlu igbega ti ΔFosB. Ni afikun, data ti o gba ni Idanwo 3 tun ṣafihan pe igbega ti ΔFosB ṣe alekun ààyò fun sucrose (0.03 M, 0.1 M, ati 0.3 M) ati fun awọn ifọkansi kekere ti NaCl (0.01 ati 0.1 M) ni awọn idanwo igo meji pẹlu omi.

Ibi-afẹde ti idanwo yii ni lati ṣe iṣiro ipa ti ΔFosB ti o ga ni apẹrẹ lafiwe ere, ilana kan ti o ronu lati ṣe awoṣe idinku ti oogun-ojo ti awọn ere ẹda eniyan ti o jẹ afẹsodi (Grigson, 1997, 2000, 2002; Grigson & Twining, ọdun 2002; Grigson et al., Ọdun 2008). Afẹsodi ni o ni eka iwa phenotype, ati ọpọlọpọ awọn okunfa ti wa ni lowo ninu ikosile ihuwasi ti afẹsodi. Sibẹsibẹ, lori ipilẹ ti awọn iwe lọwọlọwọ, igbega ti ΔFosB ti o fa nipasẹ ifihan onibaje si awọn oogun ilokulo han lati ṣe ipa kan ninu ifamọ ti awọn ipa ere ti oogun naa (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999) ati ni idahun ti o pọ si fun awọn ere adayeba (Olausson et al., 2006; Werme et al. 2002). Nkan yii tan imọlẹ lori ipa ti ΔFosB ni ibaraenisepo ti awọn ere wọnyi. Igbega ti ΔFosB ko han pataki fun idinku oogun-ipinnu ti itọsi saccharin. Ni otitọ, ṣakoso awọn eku dinku gbigbemi saccharin ni deede. Dipo, data wa daba pe igbega ti ΔFosB ni striatum le tako iṣẹlẹ yii nipa idinku iyatọ ti oye ni iye ẹsan laarin awọn ere adayeba ati awọn oogun ilokulo. Ni ṣiṣe bẹ, awọn eku pẹlu phenotype yii le ni aabo to dara julọ lati oogun nigba ti o ṣafihan pẹlu awọn ere ẹda ti o le yanju. Ni atilẹyin, iraye si saccharin blunts nucleus accumbens dopamine idahun si abẹrẹ ibẹrẹ ti morphine ni awọn eku Sprague – Dawley (Grigson & Hajnal, ọdun 2007) ati iraye lojoojumọ ni kukuru si ojutu sucrose ti o ni itara dinku ifẹranu awọn eku lati ṣiṣẹ fun kokeni ni kutukutu rira (Twining, ọdun 2007Nitorinaa, botilẹjẹpe igbega ti ΔFosB le ṣe asọtẹlẹ awọn eku ati awọn eku si ihuwasi mimu oogun ni aini awọn ere omiiran, o le daabobo koko-ọrọ naa lati ihuwasi mimu oogun ni iwaju ere ẹda yiyan ti o le yanju.

Acknowledgments

Iwadi yii ni atilẹyin nipasẹ Awọn ifunni Iṣẹ Ilera ti Awujọ DA09815 ati DA024519 ati nipasẹ Owo Ipinlẹ Taba ti Ipinle PA 2006-07.

jo

  1. Andersson M, Westin JE, Cenci MA. Ilana akoko ti striatal DeltaFosB-bii ajẹsara-ajẹsara ati awọn ipele mRNA prodynorphin lẹhin didaduro itọju dopaminometic onibaje. European Journal of Neuroscience. Ọdun 2003;17:661–666. [PubMed]
  2. Ang E, Chen J, Zagouras P, Magna H, Holland J, Schaeffer E, et al. Ifilọlẹ ti ifosiwewe iparun-kappaB ni awọn akopọ aarin nipasẹ iṣakoso kokeni onibaje. Iwe akosile ti Neurochemistry. Ọdun 2001;79:221–224. [PubMed]
  3. Atkins JB, Chlan-Fourney J, Nye HE, Hiroi N, Carlezon WA, Jr, Nestler EJ. Ifilọlẹ-pato agbegbe ti deltaFosB nipasẹ iṣakoso leralera ti aṣoju dipo awọn oogun antipsychotic atypical. Synapse. Ọdun 1999;33:118–128. [PubMed]
  4. Bachmanov AA, Beauchamp GK, Tordoff MG. Lilo atinuwa ti NaCl, KCl, CaCl2, ati awọn ojutu NH4Cl nipasẹ awọn igara asin 28. Jiini ihuwasi. Ọdun 2002;32:445–457. [PMC free article] [PubMed]
  5. Bachmanov AA, Tordoff MG, Beauchamp GK. Ayanfẹ sweetener ti C57BL/6ByJ ati 129P3/J eku. Awọn oye Kemikali. Ọdun 2001;26:905–913. [PMC free article] [PubMed]
  6. Blanchard DC, Blanchard RJ. Kokeni ṣe agbara awọn ihuwasi igbeja ti o ni ibatan si iberu ati aibalẹ. Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 1999;23:981–991. [PubMed]
  7. Blanchard RJ, Kaawaloa JN, Hebert MA, Blanchard DC. Kokeni ṣe agbejade awọn idahun ijaaya-bii ọkọ ofurufu ninu awọn eku ninu batiri idanwo aabo Asin. Pharmacology Biokemistri ati ihuwasi. 1999;64:523–528. [PubMed]
  8. Chen J, Kelz MB, ireti BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Awọn antigens ti o ni ibatan Fos onibaje: Awọn iyatọ iduroṣinṣin ti deltaFosB ti o fa ni ọpọlọ nipasẹ awọn itọju onibaje. Iwe akosile ti Neuroscience. 1997;17:4933–4941. [PubMed]
  9. Chen J, Kelz MB, Zeng G, Sakai N, Steffen C, Shockett PE, ati al. Awọn ẹranko transgenic pẹlu inducible, ikosile jiini ti a fojusi ni ọpọlọ. Molecular Pharmacology. 1998;54:495–503. [PubMed]
  10. Chen J, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Hope BT, et al. Ilana ti Delta FosB ati awọn ọlọjẹ bii FosB nipasẹ ijagba elekitironi ati awọn itọju kokeni. Molecular Pharmacology. Ọdun 1995;48:880–889. [PubMed]
  11. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, DW ti ara ẹni. Iru sẹẹli Striatal-kan pato overexpression ti DeltaFosB ṣe imudara imoriya fun kokeni. Iwe akosile ti Neuroscience. Ọdun 2003;23:2488–2493. [PubMed]
  12. Curran T, Franza BR., Jr Fos ati Jun: Asopọ AP-1. Ẹyin sẹẹli. 1988;55:395–397. [PubMed]
  13. Daunais JB, McGinty JF. Isakoso kokeni onibajẹ ati onibaje ṣe iyatọ oriṣiriṣi paarọ opioid striatal ati awọn mRNAs ifosiwewe transcription iparun. Synapse. Ọdun 1994;18:35–45. [PubMed]
  14. Dobrazanski P, Noguchi T, Kovary K, Rizzo CA, Lazo PS, Bravo R. Mejeeji awọn ọja ti fosB gene, FosB ati awọn oniwe-kukuru fọọmu, FosB / SF, ni o wa transcriptional activators ni fibroblasts. Molecular ati Cellular Biology. Ọdun 1991;11:5470–5478. [PMC free article] [PubMed]
  15. Flaherty CF, Rowan GA. Aṣeyọri, igbakana, ati iyatọ ifojusọna ni lilo awọn ojutu saccharin. Iwe akosile ti Psychology Experimental: Awọn ilana ihuwasi ẹranko. Ọdun 1986;12:381–393. [PubMed]
  16. Flaherty CF, Turovsky J, Krauss KL. Ojulumo hedonic iye modulates ifojusọna itansan. Ẹkọ-ara & Ihuwasi. 1994;55:1047–1054. [PubMed]
  17. Geddes RI, Han L, Baldwin AE, Norgren R, Grigson PS. Awọn egbo kotesi insular gustatory ṣe idalọwọduro oogun, ṣugbọn kii ṣe idawọle litiumu kiloraidi, didapa gbigbemi iyanju. Imọ Ẹkọ-ara ihuwasi. Ọdun 2008;122:1038–1050. [PMC free article] [PubMed]
  18. Geddes RI, Han L, Grigson PS. Awọn egbo ti gustatory thalamocorticol loop ṣe idinalọlọ idinku ti oogun ti o fa idawọle ti ami ẹsan saccharin adayeba, lakoko ti o nfi idahun ohun elo silẹ fun oogun naa mule. Appetige. Ọdun 2007;49:292–311.
  19. Glowa JR, Shaw AE, Riley AL. Awọn ikorira itọwo ilodisi ti kokeni: Awọn afiwera laarin awọn ipa ni LEW/N ati awọn igara eku F344/N. Psychopharmacology (Berlin) 1994; 114:229-232. [PubMed]
  20. Goldstein RZ, Owu LA, Jia Z, Maloney T, Volkow ND, Squires NK. Ipa ti ẹsan owo ti o ni oye lori awọn agbara ti o ni ibatan iṣẹlẹ ati ihuwasi ninu awọn agbalagba ti ilera ọdọ. International Journal of Psychophysiology. Ọdun 2006;62:272–279. [PMC free article] [PubMed]
  21. Goldstein RZ, Parvaz MA, Maloney T, Alia-Klein N, Woicik PA, Telang F, et al. Ifamọ ifamọ si ẹsan owo ni awọn olumulo kokeni lọwọlọwọ: Iwadi ERP kan. Psychophysiology. Ọdun 2008;45:705–713. [PMC free article] [PubMed]
  22. Goudie AJ, Dickins DW, Thornton EW. Kokeni-induced iloniniye iferan adun ni eku. Pharmacology Biokemistri ati ihuwasi. Ọdun 1978;8:757–761. [PubMed]
  23. Grigson PS. Awọn ikorira itọwo ti o ni ipo ati awọn oogun ilokulo: atuntumọ. Imọ Ẹkọ-ara ihuwasi. Ọdun 1997;111:129–136. [PubMed]
  24. Grigson PS. Oloro ti ilokulo ati ere lafiwe: A finifini awotẹlẹ. Appetige. Ọdun 2000;35:89–91. [PubMed]
  25. Grigson PS. Bii awọn oogun fun chocolate: Awọn ere lọtọ ti a yipada nipasẹ awọn ilana ti o wọpọ? Ẹkọ-ara & Ihuwasi. Ọdun 2002;76:389–395. [PubMed]
  26. Grigson PS, Freet CS. Awọn ipa ipanilara ti sucrose ati kokeni, ṣugbọn kii ṣe kiloraidi lithium, tobi julọ ni Lewis ju ni awọn eku Fischer: Ẹri fun arosọ lafiwe ere. Imọ Ẹkọ-ara ihuwasi. Ọdun 2000;114:353–363. [PubMed]
  27. Grigson PS, Hajnal A. Lẹẹkan ti pọ ju: Awọn iyipada ipo ni accumbens dopamine ti o tẹle isọdọkan saccharin–morphine kan. Imọ Ẹkọ-ara ihuwasi. Ọdun 2007;121:1234–1242. [PubMed]
  28. Grigson PS, Lyuboslavsky P, Tanase D. Awọn egbo meji ti gustatory thalamus ṣe idalọwọduro morphine-ṣugbọn kii ṣe LiCl-induced gbigbemi ni awọn eku: Ẹri lodi si ifarabalẹ ifarabalẹ itọwo itọwo. Iwadi Ọpọlọ. Ọdun 2000;858:327–337. [PubMed]
  29. Grigson PS, Lyuboslavsky PN, Tanase D, Wheeler RA. Imukuro omi ṣe idilọwọ morphine-, ṣugbọn kii ṣe LiCl-induced, idinku ti gbigbemi sucrose. Ẹkọ-ara & Ihuwasi. 1999;67:277–286. [PubMed]
  30. Grigson PS, Twining RC. Imukuro ti kokeni ti o ni idasile ti gbigbemi saccharin: Awoṣe ti idinku ninu oogun ti awọn ere adayeba. Imọ Ẹkọ-ara ihuwasi. Ọdun 2002;116:321–333. [PubMed]
  31. Grigson PS, Twining RC, Freet CS, Wheeler RA, Geddes RI. Idinku ti oogun ti o fa ti gbigbemi iyanju: Ẹsan, ikorira, ati afẹsodi. Ninu: Reilly S, Schachtman T, awọn olootu. Ikorira itọwo ti o ni ipo: Awọn ilana ihuwasi ati nkankikan. Niu Yoki: Oxford University Press; Ọdun 2008. oju-iwe 74–90.
  32. Grigson PS, Wheeler RA, Wheeler DS, Ballard SM. Itọju morphine onibajẹ n ṣe arosọ awọn ipa ipanilara ti sucrose ati kokeni, ṣugbọn kii ṣe kiloraidi lithium, lori gbigbemi saccharin ni awọn eku Sprague-Dawley. Imọ Ẹkọ-ara ihuwasi. Ọdun 2001;115:403–416. [PubMed]
  33. Haile CN, Hiroi N, Nestler EJ, Kosten TA. Awọn idahun ihuwasi iyatọ si kokeni ni nkan ṣe pẹlu awọn agbara ti awọn ọlọjẹ mesolimbic dopamine ni Lewis ati Fischer 344 eku. Synapse. Ọdun 2001;41:179–190. [PubMed]
  34. Hiroi N, Graybiel AM. Aṣoju ati aṣoju awọn itọju neuroleptic jẹ ki awọn eto iyasọtọ ti ikosile ifosiwewe transcription ninu striatum. Iwe akosile ti Ẹkọ-ara Ifiwera. Ọdun 1996;374:70–83. [PubMed]
  35. Hiroi N, Marek GJ, Brown JR, Ye H, Saudou F, Vaidya VA, ati al. Ipa pataki ti jiini fosB ni molikula, cellular, ati awọn iṣe ihuwasi ti awọn ijagba elekitironi onibaje. Iwe akosile ti Neuroscience. Ọdun 1998;18:6952–6962. [PubMed]
  36. Ireti B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Ilana ti ikosile jiini ni kutukutu lẹsẹkẹsẹ ati isọdọmọ AP-1 ninu akopọ eku eku nipasẹ kokeni onibaje. Awọn ilana ti National Academy of Sciences, USA. 1992;89:5764–5768. [PMC free article] [PubMed]
  37. Ireti BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, et al. Ifilọlẹ ti eka AP-1 gigun kan ti o ni awọn ọlọjẹ Fos-bii ti o yipada ni ọpọlọ nipasẹ kokeni onibaje ati awọn itọju onibaje miiran. Neuron. Ọdun 1994;13:1235–1244. [PubMed]
  38. Jones S, Casswell S, Zhang JF. Awọn idiyele eto-ọrọ ti isansa ti o ni ibatan ọti-lile ati idinku iṣelọpọ laarin awọn olugbe ti n ṣiṣẹ ti Ilu Niu silandii. Afẹsodi. 1995;90:1455–1461. [PubMed]
  39. Jorissen HJ, Ulery PG, Henry L, Gourneni S, Nestler EJ, Rudenko G. Dimerization ati awọn ohun-ini abuda ti DNA ti Delta transos ifosiwewe. Itanna-aye. 2007; 46: 8360 – 8372. [PubMed]
  40. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, ati al. Ikosile ti deltaFosB ifosiwewe transcription ninu ọpọlọ n ṣakoso ifamọ si kokeni. Iseda. Ọdun 1999;401:272–276. [PubMed]
  41. Kelz MB, Nestler EJ. DeltaFosB: Iyipada molikula ti o wa labẹ pilasitik nkankikan igba pipẹ. Ero lọwọlọwọ ni Neurology. Ọdun 2000;13:715–720. [PubMed]
  42. Mackey WB, Keller J, van der Kooy D. Visceral kotesi awọn egbo dina ilodi si awọn aversions lenu ti o fa nipasẹ morphine. Pharmacology Biokemistri ati ihuwasi. Ọdun 1986;24:71–78. [PubMed]
  43. McClung CA, Nestler EJ. Ilana ti ikosile pupọ ati ẹsan kokeni nipasẹ CREB ati DeltaFosB. Iseda Neuroscience. Ọdun 2003;6:1208–1215. [PubMed]
  44. McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. DeltaFosB: Iyipada molikula fun isọdọtun igba pipẹ ninu ọpọlọ. Iwadi Ọpọlọ Iwadi Ọpọlọ Molecular. Ọdun 2004;132:146–154. [PubMed]
  45. Moratalla R, Elibol B, Vallejo M, Graybiel AM. Awọn iyipada ipele nẹtiwọọki ni ikosile ti awọn ọlọjẹ Fos-Jun inducible ninu striatum lakoko itọju kokeni onibaje ati yiyọ kuro. Neuron. Ọdun 1996;17:147–156. [PubMed]
  46. Nachman M, Lester D, Le Magnen J. Ọti-lile ikorira ni eku: Ayẹwo ihuwasi ti awọn ipa oogun oloro. Imọ. Ọdun 1970 Oṣu Kẹfa 5;168:1244–1246. [PubMed]
  47. Nair P, Black MM, Schuler M, Keane V, Snow L, Rigney BA, et al. Awọn okunfa ewu fun idalọwọduro ni itọju akọkọ laarin awọn ọmọ ikoko ti ilokulo awọn obinrin. Abuse ati Aibikita. Ọdun 1997;21:1039–1051. [PMC free article] [PubMed]
  48. Nakabeppu Y, Nathans D. Fọọmu ege ti o nwaye nipa ti FosB ti o ṣe idiwọ iṣẹ ṣiṣe transcriptional Fos/Jun. Ẹyin sẹẹli. 1991;64:751–759. [PubMed]
  49. Nestler EJ. Ipilẹ molikula ti awọn ipinlẹ afẹsodi. Onimọ nipa Neuroscientist. Ọdun 1995;1:212–220.
  50. Nestler EJ. Ipilẹ molikula ti ṣiṣu igba pipẹ ti o wa labẹ afẹsodi. Iseda Reviews Neuroscience. Ọdun 2001a;2:119–128. [PubMed]
  51. Nestler EJ. Neurobiology molikula ti afẹsodi. American Journal on addictions. 2001b;10:201–217. [PubMed]
  52. Nestler EJ, Aghajanian GK. Ipilẹ molikula ati cellular ti afẹsodi. Imọ. Ọdun 1997 Oṣu Kẹwa 3;278:58–63. [PubMed]
  53. Nestler EJ, Barrot M, DW ti ara ẹni. DeltaFosB: Iyipada molikula iduroṣinṣin fun afẹsodi. Awọn ilana ti National Academy of Sciences, USA. Ọdun 2001;98:11042–11046. [PMC free article] [PubMed]
  54. Nestler EJ, Kelz MB, Chen J. DeltaFosB: Olulaja molikula ti igba pipẹ ati pilasitik ihuwasi. Iwadi Ọpọlọ. Ọdun 1999;835:10–17. [PubMed]
  55. Nye HE, ireti BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Awọn ijinlẹ elegbogi ti ilana ti ifisi antijeni ti o ni ibatan FOS onibaje nipasẹ kokeni ni striatum ati awọn akopọ iparun. Iwe akosile ti Ẹkọ nipa oogun ati Awọn Iwosan Imudaniloju. Ọdun 1995;275:1671–1680. [PubMed]
  56. Nye HE, Nestler EJ. Ibẹrẹ awọn antigens ti o ni ibatan Fos onibaje ni ọpọlọ eku nipasẹ iṣakoso morphine onibaje. Molecular Pharmacology. Ọdun 1996;49:636–645. [PubMed]
  57. Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. DeltaFosB ninu awọn akopọ accumbens n ṣe ilana ihuwasi ohun elo imudara ounje ati iwuri. Iwe akosile ti Neuroscience. Ọdun 2006;26:9196–9204. [PubMed]
  58. Perez-Otano I, Mandelzys A, Morgan JI. MPTP-Parkinsonism wa pẹlu ikosile itẹramọṣẹ ti amuaradagba delta-FosB ni awọn ipa ọna dopaminergic. Iwadi Ọpọlọ: Iwadi Ọpọlọ Molecular. Ọdun 1998;53:41–52. [PubMed]
  59. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, et al. Ifilọlẹ ti deltaFosB ni awọn ẹya ọpọlọ ti o ni ibatan ere lẹhin aapọn onibaje. Iwe akosile ti Neuroscience. 2004;24:10594–10602. [PubMed]
  60. Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, et al. Awọn ilana ti o yatọ ti ifasilẹ DeltaFosB ni ọpọlọ nipasẹ awọn oogun ilokulo. Synapse. Ọdun 2008;62:358–369. [PMC free article] [PubMed]
  61. Persico AM, Schindler CW, O'Hara BF, Brannock MT, Uhl GR. Ikosile ifosiwewe transcription ọpọlọ: Awọn ipa ti amphetamine nla ati onibaje ati aapọn abẹrẹ. Iwadi Ọpọlọ: Iwadi Ọpọlọ Molecular. Ọdun 1993;20:91–100. [PubMed]
  62. Reilly S, Pritchard TC. Gustatory thalamus egbo ninu eku: II. Aversive ati ki o yanilenu adun karabosipo. Imọ Ẹkọ-ara ihuwasi. Ọdun 1996;110:746–759. [PubMed]
  63. Riley AL, Tuck DL. Awọn ikorira itọwo ti o ni ipo: Atọka ihuwasi ti majele. Awọn itan-akọọlẹ ti Ile-ẹkọ giga ti Imọ-jinlẹ New York. Ọdun 1985;443:272–292. [PubMed]
  64. Risinger FO, Boyce JM. Kondisona tastant ati gbigba yago fun itọwo arosọ si awọn oogun ilokulo ni awọn eku DBA/2J. Psychopharmacology (Berlin) 2002; 160:225-232. [PubMed]
  65. Santolaria-Fernandez FJ, Gomez-Sirvent JL, Gonzalez-Reimers CE, Batista-Lopez JN, Jorge-Hernandez JA, Rodriguez-Moreno F, et al. Atunyẹwo ounjẹ ti awọn addicts oogun. Oògùn ati Ọtí Gbára. Ọdun 1995;38:11–18. [PubMed]
  66. Scalera G, Grigson PS, Norgren R. Gustatory awọn iṣẹ, iṣuu soda ounjẹ, ati ikorira adun ilodi si ye awọn egbo excitotoxic ti agbegbe itọwo thalamic. Imọ Ẹkọ-ara ihuwasi. Ọdun 1997;111:633–645. [PubMed]
  67. Schroy PL. Awọn ifosiwewe ti o ṣe alabapin si awọn iyatọ ti olukuluku ni idahun si kokeni ati awọn ere adayeba ni apẹrẹ lafiwe ere. Ile-ẹkọ giga ti Ipinle Pennsylvania; Hershey: ọdun 2006.
  68. Schroy PL, Wheeler RA, Davidson C, Scalera G, Twining RC, Grigson PS. Ipa ti gustatory thalamus ni ifojusona ati afiwe awọn ere lori akoko ni awọn eku. Iwe Iroyin Amẹrika ti Ilana Ẹkọ-ara, Isopọpọ, ati Ẹkọ-ara ti o ni afiwe. 2005;288:R966–R980. [PubMed]
  69. Sheng M, Greenberg ME. Ilana ati iṣẹ ti c-fos ati awọn Jiini kutukutu lẹsẹkẹsẹ ninu eto aifọkanbalẹ. Neuron. Ọdun 1990;4:477–485. [PubMed]
  70. Tordoff MG, Bachmanov AA. Awọn idanwo ayanfẹ itọwo Asin: Kilode ti awọn igo meji nikan? Awọn oye Kemikali. Ọdun 2003;28:315–324. [PMC free article] [PubMed]
  71. Twining RC. Idagbasoke ti awoṣe rodent aramada ti idinku oogun ti o fa idinku awọn ere adayeba ati ibaramu rẹ si awọn ẹya ti afẹsodi oogun. Ile-ẹkọ giga ti Ipinle Pennsylvania; Hershey: ọdun 2007.
  72. Twining RC, Hajnal A, Han L, Bruno K, Hess EJ, Grigson PS. Awọn egbo ti agbegbe ventral tegmental ṣe idilọwọ awọn ipa iyanilẹnu ti oogun ti o fa idalẹnu ṣugbọn lafiwe ere apoju. International Journal of Comparative Psychology. Ọdun 2005;18:372–396.
  73. Weber EH. Der Tastsinn und das Gemeingefuhl. Ninu: Wagner R, olootu. Handworterbuch der Physiologie [Handworterbuch physiology] Vol. 3. Braunschweig, Jẹmánì: Vieweg; 1846. oju-iwe 481–588.pp. 709–728.
  74. Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ, ati al. Delta FosB n ṣe ilana ṣiṣe kẹkẹ. Iwe akosile ti Neuroscience. Ọdun 2002;22:8133–8138. [PubMed]
  75. Wheeler RA, Twining RC, Jones JL, Slater JM, Grigson PS, Carelli RM. Awọn atọka ihuwasi ati elekitirojioloji ti odi ni ipa asọtẹlẹ iṣakoso ara ẹni kokeni. Neuron. Ọdun 2008;57:774–785. [PubMed]
  76. Yen J, Ọgbọn RM, Tratner I, Verma IM. Fọọmu spliced ​​yiyan ti FosB jẹ olutọsọna odi ti imuṣiṣẹ transcriptional ati iyipada nipasẹ awọn ọlọjẹ Fos. Awọn ilana ti National Academy of Sciences, USA. Ọdun 1991;88:5077–5081. [PMC free article] [PubMed]
  77. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, et al. Ipa to ṣe pataki fun DeltaFosB ninu awọn akopọ arin ni iṣe morphine. Iseda Neuroscience. Ọdun 2006;9:205–211. [PubMed]