Neurobiological Mechanisms of Social Distribution Disorder (2001)

Subordination Wahala awoṣe

Bii eniyan, awọn alakọbẹrẹ jẹ igbẹkẹle pataki lori awọn ibatan awujọ, ati awọn akiyesi ihuwasi ti o da lori yàrá-yàrá le ṣee ṣe ni imurasilẹ. Shively (2) ṣe awọn iwadii alakọbẹrẹ ti kii ṣe alaye ti eniyan ni isọdọkan awujọ ati agbara ni ile-iyẹwu ti awọn obo cynomolgus obinrin ti o wa. Awọn akiyesi ihuwasi fi han pe awọn abẹlẹ lo akoko diẹ sii nikan, ni ibẹru ọlọjẹ agbegbe awujọ wọn, ju awọn alakoso lọ. Awọn ijinlẹ ẹkọ ti ẹkọ ti awọn alabọde wọnyi ṣafihan ẹri ti hyperactive hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) iṣẹ axis, iṣẹ ṣiṣe serotonergic ailagbara, ati ailagbara neurotransmission dopaminergic. Ninu iwadii ipenija pẹlu ACTH, awọn alabojuto awujọ hypersecreted cortisol, ti n ṣe afihan imuṣiṣẹ axis HPA. Nigbati awọn oniwadi ṣe idanwo ipenija fenfluramine (eyiti o fa itusilẹ ti serotonin), awọn ile-iyẹwu cynomolgus macaques ṣe afihan idahun prolactin kan, eyiti o daba idinku iṣẹ ṣiṣe serotonergic aarin. Awọn obo wọnyi ni a yọkuro lawujọ diẹ sii ati lo akoko diẹ ninu olubasọrọ ara palolo ju awọn ti o ṣe afihan esi prolactin giga kan. (3). Nigbati awọn oniwadi ṣe idanwo ipenija haloperidol pẹlu antagonist dopamine kan ti o mu yomijade prolactin pọ si nipasẹ awọn ipa ọna dopamine tubero-infundibular, awọn idahun prolactin dinku ni a ṣe akiyesi ni awọn abẹlẹ. (2). Abajade yii daba idinku ifamọ ti awọn olugba postsynaptic dopamine ni ọna yii ni awọn abẹlẹ. Ni ibamu pẹlu data neuroendocrine, ikẹkọ itujade positron (PET). (4) ti awọn abẹlẹ fihan idinku dopamine striatal D₂ abuda olugba, eyiti o ni imọran neurotransmission ti aarin dopaminergic ajeji, wiwa ti o ṣe afiwe awọn abajade ti iwadii itujade photon kan ṣoṣo ti kọnputa kọnputa (SPECT) (5) ninu eda eniyan pẹlu awujo ṣàníyàn ẹjẹ.

Awọn iwadii ti awọn obo ti o wa labẹ lawujọ ninu igbẹ ti ṣe afihan awọn ajeji neuroendocrine miiran ti o dabi awọn awari ninu awọn koko-ọrọ eniyan ti o ni aniyan ati ibanujẹ. Hypercortisolemia, bakanna bi atako si idinamọ esi nipasẹ dexamethasone, ni ijabọ nipasẹ Sapolsky et al. (6) ninu obo. Iwari ti o nifẹ si miiran ni pe awọn obo akọ ti o wa labẹ insulin ni awọn ipele idagba bii insulin kekere ju awọn alakoso lọ (7). Wiwa yii le ṣe alaye ajọṣepọ ti a ṣe akiyesi laarin gigun kukuru ati rudurudu aifọkanbalẹ awujọ ti a rii ninu iwadii kan (8).

Awọn idiwọn pataki pupọ wa ti awoṣe yii bi o ṣe kan awọn alaisan ti o ni rudurudu aifọkanbalẹ awujọ. Ni akọkọ, ko si ẹri ti idamu axis HPA kan ninu rudurudu aibalẹ awujọ gẹgẹbi iwọn nipasẹ iwọn ti aibikita dexamethasone. (9). Keji, idahun prolactin si fenfluramine yatọ ni awọn awoṣe ti o wa labẹ awọn alaisan ti o ni rudurudu aifọkanbalẹ awujọ. (10). Idiwọn pataki miiran ti eyi ati awọn awoṣe ẹranko miiran ni pe awọn eniyan ti o ni rudurudu aibalẹ awujọ maa n jẹ “firanṣẹ lile” lati ṣe yago fun, itẹriba, ati aibalẹ ni awọn eto awujọ, lakoko ti awọn primates ti kii ṣe eniyan, nitori awọn ifọwọyi ayika ni agbara ati ifakalẹ, ifihan. ṣiṣu kan kan ni idahun si awọn aapọn ayika. Fun apẹẹrẹ, awọn obo vervet ti o ni agbara ni awọn ipele serotonin ẹjẹ ti o ga ju awọn alaṣẹ lọ, ṣugbọn awọn ipele serotonin wọn dinku pupọ nigbati wọn ba yọ wọn kuro ninu ẹgbẹ naa. (11). Nitorinaa, o han pe wiwa ibaramu pataki ninu awoṣe aapọn subordination alakoko pẹlu rudurudu aibalẹ awujọ jẹ ailagbara dopaminergic striatal. Boya aiṣedeede yii jẹ abajade ti aapọn awujọ tabi ẹya kan ti isọdọkan awujọ fun ọkan ko ṣe kedere.

Awoṣe Ayipada-Foraging-Ibeere

Awoṣe miiran ti lilo agbara jẹ awoṣe eletan oniyipada-foraging ni awọn alakọbẹrẹ ti kii ṣe eniyan. Rosenblum ati Paully (12) ṣe agbekalẹ awoṣe yii fun aibalẹ awujọ ati aiṣotitọ nipa ṣiṣafihan awọn iya ntọjú si awọn ipo ibeere fun wiwakọ ti a ko le sọ tẹlẹ ati ṣiṣe idanwo awọn ilana asomọ riru si awọn ọmọ-ọwọ wọn. Awọn ẹranko ti o dagba labẹ awọn ipo ibeere oniyipada-foraging, ni ifiwera si awọn koko-ọrọ afiwera ti a ti sọ tẹlẹ, ṣe afihan awọn ilọsiwaju iduroṣinṣin ni awọn ipele ti timidity awujọ—fun apẹẹrẹ, isọdọkan awujọ, yago fun awọn alabapade atagoji—ati idinku awọn eeya-aṣoju isunmọ, ni ifiwera si ti a ti sọ tẹlẹ. lafiwe wonyen (13). Lati oju iwoye ti ẹkọ ti ara, awọn koko-ọrọ ti a dagba labẹ awoṣe eletan oniyipada ṣe afihan awọn ilọsiwaju gigun ni awọn ipele ti ifosiwewe idasilẹ corticotropin CSF (CRF) (14), dopamine metabolite homovanillic acid (HVA), ati serotonin metabolite 5-hydroxyindoleacetic acid (5-HIAA). Nikan ninu awọn koko-ọrọ ti o dagba labẹ awoṣe eletan oniyipada-foraging ni awọn ipele CRF ni ibamu pẹlu daadaa pẹlu awọn ipele HVA ati 5-HIAA, eyiti o ni imọran isọpọ iṣẹ laarin ipele CRF ati mejeeji dopaminergic ati awọn eto serotonergic. (15). Pẹlupẹlu, laarin ẹgbẹ oniyipada-foraging-eletan, awọn ilọsiwaju ibatan ni awọn ipele CRF ni ibamu pẹlu awọn idinku ibatan ni idahun homonu idagba (GH) si α.₂ adrenergic agonist clonidine (16), bakanna bi awọn idahun aibalẹ ti o pọju si yohimbine, α₂ antagonist (17).

Neurochemically, ohun ti o dabi ẹnipe o ṣe pataki julọ fun rudurudu aibalẹ awujọ ni wiwa ti awọn metabolites dopaminergic ti o yipada ni CSF ni awọn primates ti o dagba labẹ ipo eletan oniyipada-foraging, eyiti o jọra ọpọlọpọ awọn aiṣedeede dopaminergic ti a ṣe akiyesi ni awọn alaisan ti o ni rudurudu aapọn awujọ. Ni ihuwasi, awọn primates ti o dagba labẹ ipo iyipada-foraging-eletan dabi ohun ti Kagan et al. (18) ti a ṣapejuwe ninu ẹgbẹ awọn ọmọde ti o ṣe afihan awọn abuda ti “idana ihuwasi si awọn ti ko mọ.” Awọn ọmọde wọnyi ṣe afihan isare oṣuwọn ọkan abumọ si aapọn, awọn ipele cortisol salivary owurọ owurọ ti o ga, ati awọn ipele ti idinamọ ihuwasi ni ibamu pẹlu iṣẹ ṣiṣe norẹpinẹpirini lapapọ lapapọ. Nitorinaa, awoṣe eletan oniyipada-foraging jẹ iwulo ninu aba rẹ pe aapọn ayika ni kutukutu, pataki ti ẹda ti o ni ipa, le yipada ihuwasi ati neurobiology si ọna iṣesi-bi profaili aifọkanbalẹ awujọ. Ni ile-iwosan, sibẹsibẹ, awọn awari neuroendocrine ti ipinya laarin awọn ipele CRF ti o pọ si ati awọn ipele cortisol ti o dinku ni pẹkipẹki jọmọ profaili ti awọn alaisan ti o ni rudurudu aapọn posttraumatic (PTSD) (19, 20).

Animal Asomọ Models

Itan-akọọlẹ, awọn aipe ni ihuwasi asomọ ti ni ibatan pupọ julọ ni imọran pẹlu awọn rudurudu autistic ati awọn rudurudu eniyan schizoid. Ni otitọ, iyatọ ile-iwosan ti a ṣe akiyesi nigbagbogbo laarin awọn alaisan ti o ni rudurudu aibalẹ awujọ ati awọn ti o ni autism ati rudurudu eniyan schizoid wa ni iwọn ifẹ fun ibatan ati isọmọ si awọn miiran. Nitoripe awọn alaisan ti o ni rudurudu aibalẹ awujọ (ati isunmọ ibatan ibatan II iyatọ ti o yago fun rudurudu eniyan) ni gbogbogbo ni a gba bi eniyan ti o fẹ awọn asopọ ati awọn asomọ pẹlu awọn miiran ṣugbọn o bẹru awọn abajade odi ti iru awọn ibaraenisepo, lakoko ti awọn eniyan autistic ati schizoid ni gbogbogbo ko ṣe. fẹ awọn asomọ wọnyi ati aini awọn ihuwasi alafaramo, awọn awoṣe asomọ ko ti ni imọran pataki ni oye rudurudu aifọkanbalẹ awujọ. Sibẹsibẹ, awọn ọna asopọ jiini ti n yọ jade laarin autism ati rudurudu aibalẹ awujọ daba atunyẹwo ti neurobiology asomọ. Fun apẹẹrẹ, Smalley et al. (21) rii pe awọn ibatan-akọkọ ti awọn probands autistic ni alekun ninu rudurudu aifọkanbalẹ awujọ ni ibatan si awọn koko-ọrọ lafiwe. A laipe iwadi (22) fihan wipe awọn obi ti autistic probands ní significantly ti o ga awọn ošuwọn ti awujo phobia ju awọn obi ti Down's dídùn probands, biotilejepe nibẹ wà ko si eri ti a sepo laarin awọn ẹni-kọọkan laarin awujo ṣàníyàn ẹjẹ ati awọn gbooro autism phenotype (telẹ bi milder ise ti autism, pẹlu). awọn aipe awujọ ati ibaraẹnisọrọ ati awọn ihuwasi atunwi stereotypical). Awọn ijinlẹ wọnyi tọka si isedale ti o pin ti asomọ, eyiti o jẹ ki neurobiology ti asomọ ẹranko ni agbara diẹ sii si rudurudu aibalẹ awujọ ju ti gbawọ tẹlẹ.

Ọpọlọpọ awọn ọna ṣiṣe neurotransmitter ti ṣe iwadii ni ile-iwosan ni awọn koko-ọrọ pẹlu autism ati ni deede ni awọn awoṣe alakoko ti asomọ ati isọdọmọ. Raleigh ati awọn ẹlẹgbẹ (23) fihan pe imudara ti iṣẹ serotonergic yorisi isọdọkan awujọ ti ilọsiwaju ni awọn alakoko, lakoko ti awọn ipele serotonin kekere ṣe igbega yago fun. Ni lọtọ ṣugbọn iṣẹ ti o jọmọ, awọn alakọbẹrẹ ọfẹ ti o ni awọn ipele kekere ti CSF 5-HIAA ṣe afihan agbara awujọ ti o dinku ati pe o ṣee ṣe diẹ sii lati jade ni ọjọ-ori ọdọ lati awọn ẹgbẹ awujọ wọn ju awọn alakọbẹrẹ pẹlu awọn ipele giga ti CSF 5-HIAA (24).

Eto opioid ọpọlọ jẹ eto neurochemical akọkọ ti o ni ipa bi olutọsọna ti awọn ihuwasi asomọ ni awọn alakọbẹrẹ ati awọn eya miiran. Ninu iwadi kan ti awọn primates ti kii ṣe eniyan (25), Awọn macaques ọdọ 10 ti ngbe ni ẹgbẹ awujọ iduroṣinṣin pẹlu awọn iya wọn ati awọn koko-ọrọ ẹlẹgbẹ ẹgbẹ miiran ni a nṣakoso naloxone, antagonist opiate. Awọn primates ti n gba naloxone ṣe awọn ibeere olutọju-iyawo diẹ sii ati gba itọju itọju diẹ sii ati pọ si isunmọ wọn pẹlu awọn iya wọn. Kalin et al. (26) ṣe iwadi awọn apejọpọ ti awọn ọmọ alakọbẹrẹ ti kii ṣe eniyan lẹhin iyapa lati ọdọ awọn iya wọn ati ṣe afihan pe mejeeji awọn ọmọde ati awọn iya ti a fun ni morphine ṣe afihan idinku nla ninu awọn ihuwasi dimọ, lakoko ti awọn ti a fun naltrexone pọ si mimu wọn. Nikẹhin, ẹri wa ti awọn ibaraenisepo eka laarin iṣẹ ṣiṣe opioid endogenous ati awọn eto neurotransmitter alafaramo, bi a ti daba pe iṣẹ ṣiṣe opiate pọ si nipasẹ awọn abẹrẹ oxytocin ninu eku (27). Ni ile-iwosan, awọn ẹri diẹ wa pe awọn olufaragba opioid ni awọn iwọn giga ti yago fun awujọ ati aibalẹ (28).

oxytocin neurohormone ti wa ni idasilẹ daradara ni ibẹrẹ ṣugbọn kii ṣe itọju ihuwasi ti iya ati isọpọ meji (29), bakannaa ni awọn ibaraẹnisọrọ awujọ ni awọn primates ti kii ṣe eniyan (30). Awọn data aipẹ lati Insel ati Winslow (29) ṣe afihan pe eku imọ-ẹrọ nipa jiini ti ko ni oxytocin ti jade awọn ipe ipinya diẹ ati pe o ti dinku awọn ibaraẹnisọrọ awujọ. Wọn ṣe akiyesi pe awọn sobusitireti nkankikan ti asomọ jẹ “awọn ipa-ọna ti o ṣe idanimọ idanimọ awujọ (olfactory, igbọran, ati awọn itara wiwo) si awọn ipa ọna nkankikan fun imudara, gẹgẹbi awọn asọtẹlẹ [dopaminergic] mesolimbic lati agbegbe ventral tegmental si awọn akopọ aarin ati prefrontal kotesi” (p. 888). O jẹ mimọ pe neurotransmission dopaminergic jẹ ninu awọn asọtẹlẹ ipa ọna ere ọpọlọ. Social ṣàníyàn ẹjẹ, bi Stein (31) daba, le nitorina jẹ aisan “ti a mọ nipasẹ aiṣiṣẹ laarin awọn eto (s) ti o ṣe iṣiro (s) awọn ewu ati awọn anfani ti isọdọmọ awujọ” (p. 1280) nipasẹ oojọ ti awọn ọna ere ọpọlọ. Ni anatomiki, ọpọlọpọ ninu awọn ipa-ọna asomọ aibikita wọnyi gba ọna cingulate iwaju, agbegbe ti o kan laipẹ nipasẹ aworan isọdọtun oofa ti iṣẹ (fMRI) ni abala kan ti asopọ iya-ọmọ-ọwọ eniyan: idahun si igbe ọmọ (32). Ni akojọpọ, awọn awoṣe asomọ ẹranko n tọka kii ṣe oxytocin nikan, ṣugbọn oriṣiriṣi serotonergic, opioid, ati awọn ipa ọna dopaminergic.

Botilẹjẹpe wọn ko pe ni ṣiṣe alaye awọn aiṣedeede oye ti o yatọ ti a ṣe akiyesi ni awọn alaisan ti o ni rudurudu aibalẹ awujọ, awọn awoṣe asomọ preclinical pese itumọ ti o wulo fun agbọye isọdọkan awujọ aberrant ti a rii ni awọn akọle pẹlu rudurudu aifọkanbalẹ awujọ ati pese awọn itọsọna fun awọn iwadii ọjọ iwaju ti neurobiology ile-iwosan ti rudurudu. Laanu, iye data ti a ṣe atunṣe ni neurobiology asomọ alakoko jẹ fọnka pupọ, pataki ni neuroimaging. Nitorinaa, iwulo taara ti awọn awoṣe ẹranko wọnyi si rudurudu aibalẹ awujọ jẹ dandan ni opin ni akoko yii. (Wo t1 fun akojọpọ awọn awoṣe preclinical ti rudurudu aifọkanbalẹ awujọ.)

Neuroplasticity, Neurogenesis, ati Awujọ Awujọ

Bugbamu ti iwadii ni idagbasoke neurode ti funni ni aye lati mu awoṣe ẹranko kan pato ti aibalẹ, gẹgẹbi ọkan ti o nii ṣe pẹlu idari tabi aapọn labẹ, ati ṣiṣewadii awọn ibatan neurobiological rẹ nipasẹ ọna in vivo neuroimaging tabi iṣapẹẹrẹ àsopọ lẹhin ikú. Ọkan ninu awọn awari ti o ṣe pataki julọ ninu neurobiology eniyan ni ọdun mẹwa sẹhin jẹ ẹri ikojọpọ fun ṣiṣu iyalẹnu ti ọpọlọ ati idagbasoke ti neurogenesis ni awọn agbegbe ọpọlọ oriṣiriṣi, gẹgẹbi kotesi, hippocampus, cerebellum, ati boolubu olfactory. (33). Gould et al. (34) ti ṣe afihan neuroplasticity ti o yipada ni awọn igi igi ni ibatan ti o wa ni abẹlẹ ti o duro pẹ to ti o jẹyọ lati ilana igbekalẹ ti awujọ (35). Ni pataki, ẹgbẹ rẹ ṣe afihan idinku iyara ni nọmba awọn sẹẹli tuntun ti a ṣejade ni gyrus ehín ti awọn igi igi abẹlẹ ti a fiwera si awọn ti o wa lairi si iriri aapọn (34). Wiwa yii jẹ atunṣe laipẹ diẹ sii ni awọn obo marmoset nipa lilo aṣawakiri olutayo olugbe kan, awoṣe aapọn psychosocial kan ti o jọra si ti awoṣe alaṣẹ ti o ga julọ fun awọn shrews igi. (36). Ni akoko yii, a ko mọ iru awọn iyipada neuroplastic ninu ọpọlọ ti awọn ọmọ ikoko eniyan pẹlu awọn ami ibẹrẹ ati awọn aami aiṣan ti aibalẹ awujọ; bayi, awọn itusilẹ itumọ ti awọn idinku ti aapọn ninu iṣelọpọ sẹẹli granule ni awọn awoṣe ẹranko jẹ aimọ. Bibẹẹkọ, iwadii aipẹ kan ti fihan pe awọn neuronu granule ni agbara ninu awọn iṣẹ ikẹkọ ti o gbẹkẹle hippocampal. (37) ati pe abajade idinku ninu nọmba awọn neuronu granule o ṣee ṣe lati paarọ idasile hippocampal agba agbalagba (37). Awọn iriri aapọn, eyiti o pọ si awọn ipele ti awọn glucocorticoids kaakiri ati ṣe itusilẹ glutamate hippocampal (38)O le ṣe idiwọ neurogenesis sẹẹli granulu. Ninu aibalẹ awujọ ti agbalagba, a nireti pe gbigbe glutamatergic pupọ ni hippocampal ati awọn agbegbe cortical le jẹ paati bọtini ti Circuit dysfunctional, ati awọn itọju aṣeyọri le ṣe iranlọwọ lati ṣe idiwọ idinamọ ti neurogenesis lakoko iyipada neurotransmission glutamatergic.

Botilẹjẹpe pupọ julọ awọn iwadii ẹranko ti dojukọ lori dida hippoampal, ẹri wa pe awọn aapọn ni ipa lori awọn neuronu cortical daradara. (39). Awọn iyipada Neuroplastic tun tun dale lori awọn ipele ti awọn neurotrophins, gẹgẹbi ifosiwewe idagbasoke ti ara, eyi ti a mọ lati ṣe iyipada iyatọ nipasẹ iriri. (40). Ni otitọ, awọn oogun bii awọn inhibitors reuptake serotonin ti o yan (SSRIs), ti o wulo ni atọju aibalẹ awujọ, ni a mọ lati mu ikosile ti ifosiwewe neurotrophic ti ọpọlọ wa ninu hippocampus. (41, 42).

Dajudaju ati Neural Circuit of Precursors

Fi fun pilasitik idagbasoke idagbasoke iyalẹnu ti awọn ẹya nkankikan bọtini, iwulo pupọ wa ni sisọnu ibẹru ati iyipo aifọkanbalẹ kọja awọn ipele ti idagbasoke. (43, 44). Ni gigun, iṣẹ aipẹ ti jẹrisi pe nọmba pataki ti awọn ọmọde ti a pin si bi “idinamọ” yoo ṣe idagbasoke aibalẹ awujọ gbogbogbo nipasẹ agba ọdọ. (45, 46). Kagan (47) ṣe akiyesi pe awọn ọmọde ti o jẹ oṣu 4 ti o ni iloro kekere lati di aibalẹ ati itusilẹ mọto si awọn iwuri ti ko mọ ni o ṣee ṣe ki o bẹru ati tẹriba ni ibẹrẹ ewe. Bakanna, awọn ọmọde ti a mọ bi idinamọ ihuwasi ni awọn oṣu 21 ti o wa ni idinamọ ni awọn abẹwo atẹle atẹle ni awọn ọjọ-ori 4, 5.5, ati ọdun 7.5, fihan awọn iwọn ti o ga julọ ti awọn rudurudu aibalẹ ju awọn ọmọde ti ko ni idiwọ ihuwasi. (48), biotilejepe awọn awari ko ni pato fun aibalẹ awujọ. Sibẹsibẹ, iwadii ifojusọna aipẹ diẹ sii nipasẹ Pine et al. (43) ti daba kan diẹ kan pato sepo laarin ewe ati agbalagba awujo phobia, a wIwA ni ibamu pẹlu awon ti ebi-ẹrọ laarin awọn agbalagba (49).

Idanimọ ti neurobiological ṣe ibamu si rudurudu aibalẹ awujọ agbalagba agbalagba ninu awọn ọmọde ṣe iranlọwọ fọwọsi ile-iwosan ati awọn akiyesi ajakale-arun ti o so awọn ọmọde ti o ni idiwọ ihuwasi pẹlu awọn alaisan agbalagba. (50). Awọn ibatan neurobiological ti o ṣe akiyesi julọ ti awọn akiyesi ile-iwosan ti jẹ awọn iwadii aapọn ọpọlọ ti a ṣe ni ifaseyin giga ati awọn ọmọde idilọwọ. (51, 52) ati ninu eranko (53). Davidson (52, 54) ṣe afihan ni awọn ọmọ ikoko ati awọn agbalagba pe awọn ẹdun ti o ni ibatan yiyọ kuro, gẹgẹbi aibalẹ, ni nkan ṣe pẹlu imuṣiṣẹ ti agbegbe iwaju iwaju ọtun, lakoko ti imuṣiṣẹ kotesi prefrontal osi ni ibatan si awọn ẹdun ti o jọmọ isunmọ. Awọn alaisan agbalagba ti o ni rudurudu aibalẹ awujọ ṣe afihan ilosoke nla ninu awọn imuṣiṣẹ ni iwaju ọtun ati awọn agbegbe iwaju iwaju iwaju ti ita nigbati wọn nreti ṣiṣe ọrọ kan ni ibatan si awọn koko-ọrọ lafiwe. (52, 55). Ni iṣẹ iṣaaju ti o jọmọ, awọn gbigbasilẹ EEG ni awọn macaques rhesus ti ibẹru ṣe afihan iṣẹ ṣiṣe lobe iwaju ọtun ti o ga julọ, cortisol ti o ga ati awọn ifọkansi CSF CRF, ati awọn idahun igbeja diẹ sii. (53, 56). Botilẹjẹpe awọn awari wọnyi jẹ iyanilenu, wọn le jẹ aibikita ti ko ni iyasọtọ, ni Rauch et al. (57) ṣe afihan imuṣiṣẹ ti o pọ si ni kotesi iwaju ti o kere ju ti o tọ, laarin awọn agbegbe miiran, kọja awọn iwadii aibalẹ mẹta (aisan aibikita-compulsive [OCD], PTSD, ati phobia ti o rọrun) ni apẹrẹ ami ibinu PET kan. Nitorinaa, botilẹjẹpe awọn ọna asopọ ajakale-arun laarin idinamọ ihuwasi ati rudurudu aibalẹ awujọ agbalagba dabi pe o jẹ ifọwọsi nipasẹ awọn iyipada agbegbe ti o wọpọ ni iṣẹ ṣiṣe ọpọlọ, awọn ẹgbẹ ti ẹkọ le jẹ aiṣedeede.

Awọn oṣuwọn concordance jiini kekere fun rudurudu aifọkanbalẹ awujọ ni awọn ibeji monozygotic (62) ti daba pe awọn Jiini ṣe ipa to lopin ninu idagbasoke rẹ. Bi a ṣe daba fun rudurudu ijaaya (1), Ohun ti o dabi ẹnipe o jogun jẹ ifaragba si aibalẹ awujọ, kii ṣe rudurudu funrararẹ. Botilẹjẹpe ko si awọn iwadii ọna asopọ jiini eto ti n lo ọlọjẹ jinomic tabi wiwa laarin awọn jiini oludije ti a ṣe fun rudurudu aibalẹ awujọ titi di isisiyi, iru awọn ijinlẹ bẹ nlọ lọwọ fun rudurudu ijaaya (63) ati OCD (64). Bakanna, awọn iwadii jiini molikula ti awọn jiini oludije fun ọpọlọpọ awọn eto neurotransmitter ti o ni ipa ninu aibalẹ awujọ, ni pataki aruwo serotonin ati olugba dopamine ati ọpọlọpọ awọn ipin wọn, ti gba laaye fun awọn ẹgbẹ laarin awọn jiini kan pato ati awọn ami ihuwasi, bii yago fun ipalara ati wiwa aratuntun. (65, 66)- awọn abuda ti o ni ibatan si phenotype rudurudu aifọkanbalẹ awujọ. Nitorinaa, jiini ati awọn iwadii idile ni rudurudu aibalẹ awujọ tun wa ni ọmọ ikoko wọn ṣugbọn ṣe atilẹyin data ile-iwosan gigun ti o ni imọran ti awọn ọna asopọ laarin ewe ati awọn iyatọ agbalagba ti rudurudu naa.

Pharmacological wadi

Awọn ijinlẹ ipenija ti fihan awọn aiṣedeede ninu monoamine (dopamine, norẹpinẹpirini) ati indoleamine (serotonin) neurotransmission. Ninu awọn ẹkọ serotonergic, Tancer et al. (10) ṣe ijabọ esi cortisol ti o pọ si si fenfluramine ni awọn alaisan ti o ni aibalẹ awujọ ni ibatan si awọn koko-ọrọ lafiwe, wiwa ti o jọra si eyiti a ṣe akiyesi ni awọn koko-ọrọ pẹlu rudurudu ijaaya. Hollander et al. (67) royin awọn idahun aifọkanbalẹ pọ si si iwadii serotonergic m-CPP, ṣugbọn ko si akiyesi awọn iyipada neuroendocrine. Ni kikọ iṣẹ dopamine, ẹgbẹ Tancer (10) ko ri eyikeyi ajeji ti iṣẹ dopaminergic nigba lilo l-dopa gẹgẹbi iwadii elegbogi (wo F1 fun akojọpọ awọn aiṣedeede dopaminergic ti a ṣe akiyesi ni rudurudu aifọkanbalẹ awujọ [68-72]). Awọn iwadii miiran ti a lo nigbagbogbo ni awọn iwadii ti rudurudu ijaaya, gẹgẹbi CO₂, lactate, pentagastrin, ati efinifirini, ni gbogbogbo ti ṣe agbejade esi agbedemeji, laarin awọn ti awọn alaisan ti o ni rudurudu ijaaya ati awọn koko-ọrọ afiwera, ni awọn alaisan ti o ni rudurudu aifọkanbalẹ awujọ. (73, 74). Iroyin laipe kan nipasẹ Pine et al. (75) fi han a aini ti sepo laarin CO₂ ifamọ ati phobia awujọ ọmọde, eyiti o ni ibamu pẹlu awọn iwadii ti ko rii ajọṣepọ laarin phobia awujọ ọmọde ati rudurudu ijaaya agbalagba (76). A pari lati awọn ẹkọ ti o lopin wọnyi pe agbekọja kan wa ṣugbọn neurobiology ọtọtọ ti rudurudu aifọkanbalẹ awujọ ati rudurudu ijaaya.  

Norẹpinẹpirini ni Awujọ Phobia

Niwọn igba ti hyperarousal autonomic (ti o han nipasẹ flushing, tachycardia, ati tremulousness) jẹ aami aiṣan ti o wọpọ ti awọn alaisan ti o ni aibalẹ ijaaya ati aibalẹ awujọ ni awọn ipo iṣẹ, agbọye iṣẹ eto aifọkanbalẹ aifọwọyi ninu awọn alaisan wọnyi le tan imọlẹ si iṣẹ-ọna dysfunctional ti o ni ipa ninu rudurudu aifọkanbalẹ awujọ. Stein et al. (77) ṣe idanwo ipenija orthostatic ni awọn alaisan ti o ni rudurudu aifọkanbalẹ awujọ, rudurudu ijaaya, ati awọn koko-ọrọ lafiwe ilera ati rii pe ẹgbẹ akọkọ ni awọn ipele pilasima ti o ga julọ ti norẹpinẹpirini ṣaaju ati lẹhin ipenija naa. Wiwa yii ko ṣe atunṣe ni iwadii atẹle ti o ṣe afiwe awọn koko-ọrọ pẹlu phobia awujọ pẹlu awọn koko-ọrọ afiwera deede, ati ni otitọ imọran kan wa ti iṣẹ ṣiṣe parasympathetic ailagbara (kii ṣe aanu) ninu ẹgbẹ pẹlu rudurudu aifọkanbalẹ awujọ gbogbogbo ni ibatan si awọn koko-ọrọ lafiwe. (78).

Awọn data to lopin ti daba pe α₂ adrenergic antagonist yohimbine mu aibalẹ awujọ pọ si ni awọn alaisan ti o ni rudurudu aibalẹ awujọ ati pe o ni nkan ṣe pẹlu pilasima ti o pọ si 3-methoxy-4-hydroxyphenylglycol (79). Ni idakeji, Papp et al. (80) infused intravenous efinifirini ninu awọn alaisan pẹlu awujo ṣàníyàn ẹjẹ ati ki o woye wipe nikan ni ọkan ninu 11 alaisan kari akiyesi akiyesi, eyi ti o ni imọran wipe ilosoke ninu pilasima awọn ipele efinifirini nikan ni aito lati fa awujo ṣàníyàn. Ni pataki, Tancer et al. (81) ṣe akiyesi esi GH ti o dinku si iṣọn-ẹjẹ, ṣugbọn kii ṣe ẹnu, clonidine, α₂ adrenergic agonist. Idahun GH blunted si clonidine ni a tun ṣe akiyesi ni awọn koko-ọrọ ti o ni rudurudu ijaaya, rudurudu irẹwẹsi nla, ati rudurudu aibalẹ gbogbogbo ati pe a ro pe o ṣee ṣe afihan idinku awọn olugba postsynapti adrenergic-2 nitori iṣẹ ṣiṣe apọju norẹpinẹpirini. Ni omiiran, Coplan et al. (16) ṣe akiyesi pe idahun GH blunted si clonidine tabi awọn aṣiri GH miiran le ṣe afihan iṣẹ-ṣiṣe aarin ti o pọ si ti CRF neuropeptide ti o fa ibẹru. Ni akojọpọ, botilẹjẹpe data ti o lopin wa lori ipa ti ailagbara eto aifọkanbalẹ aifọwọyi ni aibalẹ awujọ, hyperarousal autonomic ti a ṣe akiyesi ni ile-iwosan ni diẹ ninu awọn alaisan n sọ asọye dysregulation ti o wa labẹ eto aifọkanbalẹ aifọwọyi.

Ọpọlọpọ awọn ibeere ti a ko dahun nipa neurobiology ti rudurudu aifọkanbalẹ awujọ. Fun idaniloju wa pe rudurudu aibalẹ awujọ yẹ ki o ni imọran bi aarun idagbasoke neurodevelopment onibaje ti o bẹrẹ ni igba ewe, ọpọlọpọ awọn ọran nilo ibeere siwaju. Ni akọkọ, a ko ni imọ ti awọn ijinlẹ ti n ṣe ayẹwo lilo idanimọ ni kutukutu ati itọju ti rudurudu aibalẹ awujọ ati awọn rudurudu idapọmọra ati awọn iṣaju ọmọde. Rudurudu aibalẹ awujọ ọmọde jẹ igbagbogbo idapọ pẹlu rudurudu aifọkanbalẹ gbogbogbo tabi rudurudu aibalẹ iyapa (91), ati awọn ọna aiṣan ti aisan naa ni idapọ ti o pọju pẹlu rudurudu ijaaya (92). Awọn afiwera ti neurobiological yàrá ati awọn iwọn neuroimaging ti awọn alaisan ti o ṣaṣeyọri ni aṣeyọri pẹlu itọju ni kutukutu ati ni aṣeyọri itọju awọn alaisan ti a ṣakoso ni agbalagba nikan yoo jẹ iwulo, gẹgẹ bi awọn itupalẹ ti idahun itọju kọja awọn ẹgbẹ-ẹgbẹ comorbid. Iru awọn ikẹkọ idena keji le jẹ itẹsiwaju adayeba ti awọn iwadii gigun ti awọn ọmọde ti o ni idiwọ ihuwasi.

Keji, oye ti o dara julọ ti neurobiology idagbasoke ti awọn agbegbe ọpọlọ ti o ṣe pataki ni aibalẹ awujọ, gẹgẹbi amygdala ati striatum, ati awọn ibaraenisepo wọn pẹlu kotesi, awọn eto monoaminergic ti n gòke, ati hippocampus, kedere jẹ pataki. Ni ibatan si iwadii jiini idagbasoke neurodevelopmental yii, o yẹ ki a gbiyanju lati dojukọ awọn jiini alailagbara fun phenotype aibalẹ awujọ gbooro. A ni oye ti o lopin ti ibaraenisepo laarin ailagbara jiini ati ifihan aapọn ninu awọn eniyan aifọkanbalẹ lawujọ. Awọn paradigimu igbega agbekọja ninu eyiti awọn alakọbẹrẹ ti o dide labẹ ipo ibeere oniyipada-foraging ti wa ni sọtọ laileto si awọn ọmọ ti boya a yọkuro lawujọ tabi awọn iya ti o ni agbara lawujọ le ṣe iranlọwọ lati dahun ibeere boya boya ifihan aapọn ni ipa ibajẹ diẹ sii lori awọn eniyan ti o ni ifaragba jiini.

Kẹta, aworan MRS le ṣee lo lati ṣe iwadi awọn ọna ṣiṣe neurotransmitter ti ko gba akiyesi lọpọlọpọ ni aibalẹ awujọ, gẹgẹbi eto glutamatergic. Awọn awoṣe rodent preclinical jiyan pe awọn efferents cortical prefrontal, boya taara tabi nipasẹ ọna ti awọn efferents thalamic, lo eto glutamatergic gẹgẹbi orisun akọkọ ti imunibinu neuronal ti neurocircuitry “iberu”, eyiti o wa lati aarin aarin ti amygdala ati aarin ibusun ti. stria terminalis (93, 94). Awọn ipo aapọn ti o dojukọ eniyan ti o ni rudurudu aibalẹ awujọ le ṣe itusilẹ glutamate ni hippocampal (38) ati awọn agbegbe ọpọlọ miiran. Ni ina yii, awọn aṣoju ti o dinku glutamatergic neurotransmission yẹ ki o dinku awọn ipele aibalẹ, bakanna bi awọn iyipada biokemika concomitant ti o ni nkan ṣe pẹlu aapọn. Awọn iwadii ile-iwosan ti awọn antagonists glutamatergic le jẹ atilẹyin ọja, nitori awọn SSRI ti ṣaṣeyọri ni apakan nikan ni itọju rudurudu yii. MRS tun ngbanilaaye awọn oniwadi lati ṣawari awọn ibaraẹnisọrọ neurotransmitter ni vivo, gẹgẹbi ibaraenisepo laarin serotonin ati glutamate, yangan laipẹ ti a ṣawari nipasẹ Rosenberg et al. (95) ni paediatric OCD.

Nikẹhin, aropin pataki ti oye wa ti neurobiology ti aibalẹ awujọ jẹ iṣoro ni iyasọtọ kini awọn awari jẹ idahun si aibalẹ tabi aapọn ati kini awọn okunfa eewu otitọ fun idagbasoke aibalẹ. O ṣe pataki pe neuroendocrinology ile-iwosan ti aifọkanbalẹ awujọ ni imọran ipo isanpada ni kikun ni agba, ni pe ko si agbeegbe (ie, axis HPA) Ẹkọ aisan ara ti o han gbangba. Ni imọlẹ yii yoo jẹ iwulo lati ṣe iwadi awọn alaisan ti o ni ibẹrẹ aipẹ ti rudurudu aibalẹ awujọ pẹlu awọn alaisan ti o ni ibẹrẹ ti o jinna lati le ṣe iwọn eyiti awọn awari neuroendocrine duro ati awọn wo ni o yipada ni akoko aisan naa. Iyatọ pataki miiran yoo jẹ lati ṣe iwadi awọn alaisan ti o ni rudurudu aifọkanbalẹ awujọ ti nṣiṣe lọwọ pẹlu awọn alaisan ni idariji. Oye ti a ti tunṣe diẹ sii ti iṣẹlẹ isanpada yii le funni ni awọn oye ti o niyelori kii ṣe sinu rudurudu aibalẹ awujọ nikan ṣugbọn sinu awọn rudurudu ọpọlọ miiran pẹlu awọn aiṣedeede neuroendocrine olokiki paapaa.

Ti gba July 13, 2000; àtúnyẹ̀wò gba Jan. 10, 2001; gba Jan. Awọn ibeere atuntẹjade adirẹsi si Dokita Mathew, Ẹka ti Psychiatry, College of Physicians and Surgeons, Columbia University, 18 Riverside Dr., Box 2001, New York, NY 1051; [imeeli ni idaabobo] (e-mail). Ti ṣe inawo ni apakan nipasẹ fifun NIH MH-00416 ati Ile-iṣẹ fun Awọn eto Neural ti Ibẹru ati Aibalẹ awọn ifunni MH-58911 ati MH-00416 (si Dokita Gorman), Awọn Awards Idagbasoke Onimọ-jinlẹ fun Awọn Onisẹgun fun MH-01039 (si Dr. Coplan) , Ati Ajọṣepọ Orilẹ-ede fun Iwadi lori Schizophrenia ati Irẹwẹsi Ọdọmọde Oluṣewadii Ọdọmọkunrin ati ẹbun Atilẹyin Iwadi Iwadii Ile-ẹkọ Psychiatric (si Dr. Mathew). Awọn onkọwe dupẹ lọwọ Marc Laruelle, MD, fun awọn ilowosi rẹ.