Ṣiṣipopada awọn ipele Ifihan Akọsilẹ MicroRNA ti a ti ṣepọ pẹlu Ẹrọ Iṣọpọ Ayelujara (2018)

. 2018; 9: 81.

Ṣe atẹjade lori ayelujara 2018 Mar 12. ṣe:  10.3389 / fpsyt.2018.00081

PMCID: PMC5858605

PMID: 29593587

áljẹbrà

Background

Lilo afẹsodi ti Intanẹẹti ati awọn ere ori ayelujara jẹ ibajẹ ọpọlọ ti o ni rudurudu ti a pe ni ibajẹ ere ori ayelujara (IGD). Awọn profaili ikosile microRNA (miRNA) ti ni ijabọ ninu ẹjẹ ati ọpọlọ ọpọlọ ti awọn alaisan ti o ni awọn rudurudu ọpọlọ ati daba bi awọn alamọ biomarkers. Sibẹsibẹ, ko si awọn ijabọ lori awọn profaili miRNA ẹjẹ ni IGD.

awọn ọna

Lati ṣe awari awọn miRNA ti o ni ibatan IGD, a ṣe itupalẹ awọn profaili asọye miRNA ti awọn ayẹwo 51 (25 IGD ati awọn iṣakoso 26) ni lilo TaqMan Low Density miRNA Array. Fun afọwọsi, a ṣe pasipaaro iwe iyipada PCR pipọ pẹlu awọn ayẹwo ominira ominira 36 (20 IGD ati awọn iṣakoso 16).

awọn esi

Nipasẹ iṣawakiri ati afọwọsi ominira, a ṣe idanimọ miRNA mẹta (hsa-miR-200c-3p, hsa-miR-26b-5p, hsa-miR-652-3p) ti o dinku pupọ silẹ ninu ẹgbẹ IGD. Awọn ẹni-kọọkan pẹlu gbogbo awọn atunṣe miRNA mẹta ni ewu ti o ga julọ ti IGD ju awọn ti ko ni iyipada [ipin awọn aidọgba (OR) 22, 95% CI 2.29 – 211.11], ati awọn OR pọsi iwọn lilo ti o gbẹkẹle pẹlu nọmba awọn miRNA ti a yipada. Awọn Jiini ibi-asọtẹlẹ ti awọn miRNA mẹta ni o ni nkan ṣe pẹlu awọn ipa-ọna nera. A ṣe awari ikosile ti amuaradagba ti awọn jiini ti o wa ni isalẹ awọn abinibi mẹta nipasẹ ifilọlẹ iwọ-oorun ati jẹrisi pe ikosile ti GABRB2 ati DPYSL2 ti ga pupọ ni ẹgbẹ IGD.

ipari

A ṣe akiyesi pe awọn ifihan ti hsa-miR-200c-3p, hsa-miR-26b-5p, ati hsa-miR-652-3p ni a kọsẹ ninu awọn alaisan IGD. Awọn abajade wa yoo jẹ iranlọwọ lati ni oye pathophysiology ti IGD.

koko: Aruniloju ere ori ayelujara, microRNA, biomarker, afẹsodi, blot Western

ifihan

Lilo afẹsodi ti Intanẹẹti ati awọn ere ti o da lori Intanẹẹti kii ṣe iyasọtọ awujọ ni awọn orilẹ-ede ti o ni awọn amayederun iraye Intanẹẹti nla, ṣugbọn ipọnju ọpọlọ ọpọlọ ti o pe idarujẹ ere ori ayelujara (IGD) (-). Gẹgẹbi awọn ijabọ epidemiological, awọn oṣuwọn itankalẹ ti IGD ninu awọn ọdọ yatọ si awọn orilẹ-ede, ti o wa lati 0.8 si 26.7% (). Ni pataki, awọn ijinlẹ fihan awọn oṣuwọn itankalẹ loke 10% ni awọn ọdọ ni ọpọlọpọ awọn orilẹ-ede Esia gẹgẹbi South Korea, China, Taiwan, Ilu họngi kọngi, ati Singapore (). IGD ni nkan ṣe pẹlu ailagbara ninu cognition, awọn ibatan awujọ-ọrọ, ati igbesi aye ojoojumọ; fun apẹẹrẹ, kọ ẹkọ tabi iṣẹ ṣiṣe oojọ (-). Nibayi IGD wa ni Abala III (Awọn ipo fun Iwadi Ilọsiwaju) ti atunyẹwo karun ti Iyẹwo ati Iwe afọwọkọ ti Awọn apọju Ọpọlọ (DSM-V) (). Bi o ti le jẹ pe, laibikita pataki-itọju ile-iṣe rẹ, awujọ diẹ ni a mọ nipa ilana jiini jiini sẹyin IGD.

Awọn iwadii ibeji ti o tobi pupọ ti daba daba itan jiini si IGD (, ). Vink et al. ṣe iwadii awọn iyatọ ti ara ẹni kọọkan ni lilo Intanẹẹti qasọ pẹlu 5,247 monozygotic ati awọn alamọde ọdọ jijẹ ni Netherlands Twin Forukọsilẹ ati royin pe 48% ti awọn iyatọ ni alaye nipasẹ awọn nkan jiini (). Li et al. Awọn orisii 825 ṣe akiyesi awọn ibeji ọdọ Ilu China ati royin pe awọn nkan jiini salaye 58 – 66% ti awọn iyatọ (). Gẹgẹbi, polymorphisms ti awọn Jiini ti o kopa ninu neurotransmission, cognition, ati akiyesi gẹgẹbi eleyinju apanirun dopamine D2 (DRD2), catecholamine-O-methyltransferase pupọ (COMT), Serotonin transporter pupọ (5HTTLPR), ati olutọpa cholinergic ti nicotinic alpha 4 gene (CHRNA4) ni a ti royin lati ṣe pataki ni nkan ṣe pẹlu afẹsodi Intanẹẹti (-). Laipẹ, Kim et al. awọn iyatọ iboju ti diẹ sii ju awọn jiini oludije 100 ti o ni ibatan si iṣelọpọ, iṣe, ati iṣelọpọ ti awọn neurotransmitters nipasẹ itupalẹ ilana itẹlera atẹle ati royin pe rs2229910 ti NTRK3 pupọ ni nkan ṣe pẹlu IGD ().

Ni afikun si awọn nkan jiini, o tun jẹ mimọ daradara pe awọn iyalẹnu neurobehavioral jẹ iṣakoso nipasẹ awọn RNA ti ko ni ifaminsi pẹlu microRNAs (miRNAs) (, ). miRNA jẹ awọn ohun-kohun-ikankan ti o ni ami-ikan-ọkan RNA (ti o to 20 – 23 nucleotides ni gigun), ti o ṣe itọsọna odi ni ikosile ti awọn Jiini-ifaminsi awọn jiini nipa ibajẹ awọn mRNA ati mu ipa to ṣe pataki ni ilana pathophysiological ti awọn arun oniruru (). Awọn ila ti ẹri ti ṣafihan pe awọn miRNA jẹ lọpọlọpọ ninu eto aifọkanbalẹ aringbungbun eniyan (CNS) ati ṣiṣẹ lati ṣatunṣe awọn ipele awọn ifihan ti awọn jiini ti o nireti wọn, eyiti o ni ipa ninu idagbasoke ati idagbasoke ti eto CNS (). Lootọ, awọn ijinlẹ aipẹ ti ṣafihan pe awọn profaili ikosile miRNA jẹ iyipada ni ọpọlọ ti awọn alaisan ti o ni awọn aapọn-ọpọlọ, ni iyanju pe awọn profaili ikosile wọn le jẹ awọn alamọ-biomarkers fun awọn rudurudu ti ọpọlọ (, , ). Fun apẹẹrẹ, nipasẹ itupalẹ postmortem, Lopez et al. royin pe iṣafihan ti miR-1202, eyiti o ṣe ilana ikosile ikosile metabotropic glutamate receptor-4 gene ati asọtẹlẹ idahun si apakokoro antidepressant, ni a sọ di isalẹ ninu awọn sẹẹli iṣọn-ara prefrontal ti awọn alaisan ibajẹ ibajẹ nla (). Ni awọn ofin ti waifita biomarker, ọna yii ni o ni opin idiwọ nitori ṣiṣe biopsy ti CNS àsopọ fun ṣiṣe ayẹwo ko ṣee ṣe. Niwọn bi a ti le rii miRNA ni ẹjẹ (pilasima tabi omi ara), awọn miRNA kaakiri ni anfani itọkasi gẹgẹbi awọn alamọ biomarkers ti ko ni airi ninu awọn rudurudu neuropsychiatric. Sibẹsibẹ, titi di akoko yii, ko si awọn iwadii nipa pinpin awọn profaili miRNA ni IGD. Oye ti o dara julọ ti awọn profaili asọye miRNA kaakiri le ṣe iranlọwọ lati ṣe alaye siseto ilana idagbasoke idagbasoke IGD ati dẹrọ itumọ ile-iwosan.

Ninu iwadi yii, a ṣe ifọkansi lati ṣe idanimọ awọn asami miRNA ti o ni ibatan IGD nipasẹ wiwo akiyesi iyatọ miRNA pilasima ti o han laarin IGD ati awọn ẹgbẹ iṣakoso ati ṣawari awọn ipa ti iseda aye wọn.

Awon nkan ise nkan ati awon ona lati se nkan

Awọn akọle Ikẹkọ

A ṣe ayewo awọn ọdọ 3,166 (ti o dagba ọdun 12 – 18) ni lilo igbelewọn DSM-V IGD. Laarin wọn, awọn 251 (awọn ọkunrin 168 ati awọn obinrin 83) ni a ṣe ayẹwo bi IGD gẹgẹ bi awọn igbekalẹ DSM-V (). Apapọ ti awọn eniyan kọọkan 91 (49 IGDs ati awọn iṣakoso 42) pese iṣeduro ti a ti gbasilẹ fun iwadi yii. Ninu wọn, awọn eniyan mẹrin ni a yọ ni ibamu si awọn ilana iyasoto. Lakotan, awọn eeyan 87 (awọn akọle 45 IGD ati awọn ẹni kọọkan iṣakoso ni ilera 42) ni a forukọsilẹ fun iwadi yii. Laarin wọn, awọn olukopa 51 (awọn alaisan 25 IGD ati awọn iṣakoso 26) ni a gba pada bi iṣawari ti a ṣeto lati 2014 si 2016. Awọn olukopa miiran ti 36 (awọn alaisan 20 IGD ati awọn idari 16) ni a gba pada bi ijẹrisi ominira ti a ṣeto lati 2016. Gbogbo awọn olukopa jẹ awọn ara ilu Korea, ti o forukọsilẹ lati Ile-iwosan Seoul St. Mary (Seoul, South Korea) ati Ile-iwosan University University Boramae Seoul (Seoul, South Korea). Gbogbo awọn olukopa lọ ni ifọrọwanilẹnuwo ti eleto nipasẹ psychiatrist kan ti o da lori Eto Ipilẹṣẹ Kiddie Korean fun Awọn aarun Afẹsodi ati Schizophrenia (K-SADS-PL) (). Gbogbo awọn olukopa pari Ipari Idari ati awọn atunkọ abinibi ti Iṣiro Itọju Olumulo Korean-Wechsler fun Awọn ọmọde, ẹda 4th (K-WISC-IV) (). A ṣe ayẹwo Iwosan Ikan nipasẹ Barratt Impulsiveness Scale (BIS)). A ṣe agbewọn Eto Apanirun Ihuwasi ihuwasi (BInS) ati Eto iṣiṣẹ iṣe Ihuwasi ihuwasi (BAS) lati ṣe ayẹwo iwọn eniyan (). Awọn ipinnu iyasọtọ ti o wa pẹlu awọn ailera iṣoogun ti isiyi tabi lọwọlọwọ (fun apẹẹrẹ, àtọgbẹ mellitus), rudurudu ti iṣan (fun apẹẹrẹ, awọn apọju ijakadi, ọgbẹ ori), awọn aapọn-ọpọlọ (fun apẹẹrẹ, ibajẹ ibanujẹ nla, awọn aibalẹ aifọkanbalẹ), ifasẹhin ọpọlọ, tabi eyikeyi nkan riri (fun apẹẹrẹ. , taba, taba lile, oti). Awọn abuda gbogbogbo ti awọn koko-ọrọ ni a ṣe akopọ ni Table Table1.1. A fọwọsi iwadi yii nipasẹ Igbimọ Atunwo Ile-iṣẹ ti Ile-ẹkọ Medical University of Catholic ti Korea (MC16SISI0120). Gbogbo awọn olukopa ati awọn obi wọn fun ni aṣẹ ti alaye ti o kọ.

Table 1

Awọn abuda gbogbogbo ti awọn iṣẹ iwadi.

 AwariafọwọsiApapo
 
 IṣakosoIGDP-ayẹwoIṣakosoIGDP-ayẹwoIṣakosoIGDP-ayẹwo
N2625 1620 4245 
Ọjọ ori (ọdun)
Median (min-max)13 (12 - 17)13 (12 - 15)0.75915 (13 - 18)14.5 (12 - 18)0.62814 (12 - 18)14 (12 - 18)0.509
Ọsẹ awọn ere Ayelujara ti Ọsẹ (Wak)
Median (min-max)5.25 (2 - 17)18 (6 - 46)1.27E − 6a5.5 (2 - 23)8 (1 - 112)0.3745.5 (2 - 23)14 (1 - 112)1.63E − 5a
Owo oya ninu oṣu (oṣu kRW)
Median (min-max)5 (1 - 9)3 (1 - 9)0.5884 (4 - 4)2 (2 - 2)1.0005 (1 - 9)3 (1 - 9)0.460
Eko (odun)
Median (min-max)8 (7 - 9)8 (7 - 9)0.58412 (12 - 12)6 (6 - 13)0.3058 (7 - 12)8 (6 - 13)0.269
K-WISC: apẹrẹ idiwọ
Median (min-max)10.5 (4 - 17)10 (4 - 16)0.54410 (3 - 16)12.5 (4 - 15)0.12510 (3 - 17)11 (4 - 16)0.598
K-WISC: fokabulari
Median (min-max)9 (5 - 17)7 (5 - 13)0.1749.5 (8 - 15)11.5 (5 - 15)0.5959 (5 - 17)9 (5 - 15)0.527
KS
Median (min-max)24 (17 - 36)37 (22 - 51)3.81E − 6a29 (17 - 34)59 (22 - 108)1.2E − 5a25 (17 - 36)40 (22 - 108)2.05E − 10a
bis
Median (min-max)63 (35 - 75)67.5 (45 - 81)0.08061 (45 - 79)63 (32 - 82)0.83562 (35 - 79)65 (32 - 82)0.240
kekere
Median (min-max)31 (15 - 40)31 (13 - 51)0.55836.5 (22 - 48)34 (27 - 52)1.00032 (15 - 48)34 (13 - 52)0.637
INA
Median (min-max)18 (10 - 26)17.5 (13 - 27)0.64218.5 (12 - 25)20 (13 - 21)0.13818 (10 - 26)19 (13 - 27)0.302
 

IGD, awọn alaisan rudurudu ti ere ori ayelujara; KS, Aṣa Ifiweranṣẹ Itan-ọrọ Korean ti Korea; BIS, Asekale Ikan Barratt; BAS, Eto Ṣiṣẹ Ihuwasi; BInS, Eto Inhibition Ihuwasi; KRW, Korean Won.

aP <0.05 (Idanwo Mann – Whitney – Wilcoxon).

Awọn idanwo Imọ-iṣe TaqMan Low Density miRNA (TLDA)

A gba eje Peripheral lọwọ olukopa kọọkan ati gbe si yàrá-aarin laarin 4 h lati dinku lysis sẹẹli ẹjẹ. A sọ apẹrẹ naa ni ọgọọgọrun ni 3,000 rpm fun 10 min ni iwọn otutu yara. Lẹhinna, a ti gba apọju (eefun ti pilasima) laisi ibajẹ awọn sẹẹli ẹjẹ. Yiyọ miRNAs ni a fa jade nipa lilo Apo-isọdọtun TaqMan miRNA ABC (Igbimọ Eniyan A; Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA) ni ibamu si itọnisọna olupese. Ni ṣoki, 50 µL ti ayẹwo pilasima ati 100 µL ti ABC ifi saarin pọ. Lẹhin hybridization pẹlu awọn ilẹkẹ magnetic ti-kan pato egboogi-miRNA, ti o yika didan miRNA ni a yọ lati awọn ilẹkẹ pẹlu 100 µL ti ifipamọ ifaworanhan. Ni alakoso iṣawari, a ṣe ayẹwo 381 miRNAs lati awọn ayẹwo pilasima 51 (25 IGDs ati Awọn iṣakoso 26) ni lilo TaqMan miRNA ABC Apo-mimọ (Igbimọ Eniyan A; Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA) ni ibamu si awọn itọnisọna olupese. Ayipada Mgaplex yiyipada ati awọn ifaju iṣaaju-amplification ni a ṣe lati mu iwọn ti cDNA fun itupalẹ ikosile miRNA nipa lilo MegaplexPreAmp Primers Human Pool A ati TaqManPreAmp Master Mix (Thermo Fisher Scientific). Apejọ TLDA A v2.0 (Thermo Fisher Scientific) ni a ṣakoso lori eto PCii ViiA7 akoko gidi (Thermo Fisher Scientific) lati ṣe iṣiro ikosile ti awọn miRNAs. A ṣe agbekalẹ data Raw nipa lilo ExpressionSuite Software v1.0.4 (Thermo Fisher Scientific) lati pinnu awọn iye Ct fun miRNA kọọkan.

Onínọmbà data fun TLDA

A kọkọ wọn awọn iyipo ala (iye Ct) ti miRNA kọọkan. awọn miRNA pẹlu iye Ct> 35 ni a ṣe akiyesi bi a ko le rii ati rara lati itupalẹ atẹle. Gbogbo awọn iye Ct ni a ṣe deede si iye Ct ti miR-374b (iye ΔCt), ọkan ninu awọn miRNA ti o ṣalaye ni iduroṣinṣin ti n pin kakiri ninu pilasima eniyan (). Iṣiro iyipada-ikapa eepo kan ti eekadẹri log2 (iye ΔΔCt) ti ikosile ni a ṣe iṣiro nipa lilo awọn iye ti o tumọ ti awọn ayẹwo iṣakoso bi alumọni kan ninu package HTqPCR ni Bioconductor (). Pipe ti ibatan (RQ) ti ibi-afẹde miRNA kọọkan ni asọye bi 2Ct. Fun idanwo aiṣedede ti iyatọ ninu ikosile laarin awọn ẹgbẹ meji, a lo onínọmbà oniyipada oniduro (SVA) lati mu awọn iwadii bii awọn ipa ọwọ ninu awọn adanwo nipa lilo Sva package ni Bioconductor (). miRNAs pẹlu kan P-iye <0.05 ni a ṣe akiyesi lati jẹ iyatọ ti o yatọ laarin awọn ẹgbẹ meji.

Gene Ṣeto Imọye Imudara Ẹtọ

Fun ẹda ṣeto igbekale igbelaruge, a lo ToppFun ni ToppGene Suite () lati infer significantly idarati Gene Ontology (GO) () awọn ofin, ipa-ọna, ati awọn ofin aisan. Gẹgẹbi titẹ si ọna yii, a lo awọn apesile asọtẹlẹ 1,230 ti awọn meRNA ti oludije. A lo itupalẹ Pathway lati wa awọn ipa-ọna pataki ti awọn jiini ti a ti sọ tẹlẹ asọtẹlẹ ni ibamu si KEGG, BioCarta, Reactome, GeneMAPP, ati MSigDBin awọn ipa-ọna ToppGene. Idi pataki ti awọn ofin imudarasi iṣẹ ni a pinnu lori ipilẹ-atunṣe Bonferroni P-ẹnu.

Pipe iyipada Yiyipada PCR (qRT-PCR) afọwọsi ati Iyipada

Lati jẹrisi awọn XRXX miRNA ti a ṣe iyatọ lọtọ ni ipele wiwa, qRT-PCR ṣe nipasẹ lilo TaqMan MicroRNA Assay (miR-10b-15p, #5; miR-000390b-26p, #5; miR-000407b-29p, # 3; miR-000413b-125p, #5; miR-000449c-200p, #3; miR-002300-337p, #5; miR-002156-411p, #5; miR-001610-423p, #5; miR-002340p, #483; miR-xNUMX -5p, #002338; ati miR-652-3p, #002352) ati eto ViiA7 (Awọn Imọ-ẹrọ Life) ni ibamu si ilana ilana olupese. Awọn nanogram mẹwa ti RNA lapapọ ti yipada si CDNA akọkọ-t’ẹgbẹ pẹlu awọn alamọ-pataki-pataki miRNA nipa lilo Apo Itumọ Iyipada TaqMan MicroRNA (#4366596, Awọn Imọ-ẹrọ Life), atẹle nipasẹ PCR-akoko gidi pẹlu Awọn Imọ-iṣe TaqMan. RQ ti miRNA kọọkan ni asọye bi 2Ct, nibiti ΔCt ṣe iyatọ ninu awọn ọna ala-ilẹ fun ayẹwo ti o wa ninu ibeere, deede ti o lodi si miRNA endogenous (miR-374b-5p, #001319). Gbogbo awọn aati PCR ni a ṣe ni irin-ajo irin-ajo, ati pe awọn iye Ct wọn ni iwọn. A ṣe iṣiro ipin-iwọn iyipada agbo-agbo kan eekaderi (ΔΔCt) ti miRNA kọọkan ni ọna kanna bi ninu onínọmbà-ṣiṣe agbekalẹ. A ṣe idanwo Mann ti ko ni paramọlẹ-Whitney – Wilcoxon lati ṣe idanwo awọn iyatọ ninu awọn ipele ikosile ti awọn miRNA ni awọn ẹgbẹ meji pẹlu ala ala P-ibini ti 0.05.

Ofin Ilẹ-oorun Blot

Apeere omi ara kọọkan ni akọkọ ti awọn ọlọjẹ giga ti 14 giga (albumin, immunoglobulin G, immunoglobulin A, serotransferrin, haptoglobin, alpha-1 antitrypsin, fibrinogen, alpha-2 macroglobulin, alpha-1 acid glycoproinin, , apolipoprotein A-II, ibaramu C3, ati transthyretin) lilo iwe MARS-14 (4.6 × 50 mm, Imọ-ẹrọ Agilent, Santa Clara, CA, USA) ṣaaju iṣaaju itupalẹ iwo-oorun. Apa idaparọ ti a gba lati ori iwe MARS-14 ni apọju ni lilo Amicon Ultracel-3 centrifugal filter (3 kDa cutoff), ati lẹhinna ipinu amuaradagba ni a ti pinnu ni lilo ọna acid bicinchoninic. Awọn iye kanna (lati 10 si 30 µg) ti iṣakoso ati awọn ayẹwo omi ara IGD ti wa niya lori 4 – 20% Mini-PROTEAN TGX precast gel (Bio-Rad, CA, USA) ati gbe si membrane polyvinylidene difluoride. Nigbamii, awo ti dina ni TBS-T (190 mM NaCl, 25 mM Tris-HCl, pH 7.5, ati 0.05% Tween 20) pẹlu 5% wara ti ko ni rirẹ ni iwọn otutu otutu fun 30 min. Awọn membran lẹhinna ni a fa pẹlu awọn apo ara akọkọ lodi si DPYSL2 (1: 500, Novus Biologicals, Littleton, CO, USA), GABRB2 (1: 1000, Abcam, Cambridge, MA, USA), ati CNR1 (1: 100, Santa Cruz Biotechnology , Inc., Santa Cruz, CA, USA), DUSP4 (1: 500, MybioSource, San Diego, CA, USA), ati PI15 (1: 500, MybioSource, San Diego, CA, USA) ni TBS-T pẹlu 5 % wara gbigbẹ ti ko ni ọra ni 4 ° C ni alẹ, ati lẹhinna pẹlu awọn egboogi alakomeji ti o yẹ boya bovine anti-mouse (1: 1,000, Santa Cruz Biotechnology) tabi egboogi-ehoro. ) conjugated si horsrodish peroxidase ni iwọn otutu yara fun 1 h. A ṣe awari ami ifihan nipa lilo chemiluminescence pẹlu ECL reagent (ilera GE, Piscataway, NJ, USA). A ṣe iyọrisi awọn abajade iwadii iha iwọ-oorun nipa lilo sọfitiwia onínọmbà TotalLab 1,000D (Awọn Ayika Aini-laini, Newcastle lori Tyne, UK) Lẹhinna, iye ipin densitometry ni iṣiro nipasẹ pipin iye densitometry ti ayẹwo kọọkan bi a ti ṣe apejuwe ibomiiran (). Gẹgẹbi iṣakoso fun iwuwasi, iwọn ayẹwo omi ara lati 46 IGD ati awọn ayẹwo iṣakoso ti lo fun gbogbo idanwo. A ti pinnu iṣiro pataki nipa lilo idanwo Mann-Whitney – Wilcoxon pẹlu ala-ilẹ P-ibini ti 0.05.

awọn esi

Awọn abuda ti Awọn akọle Ikẹkọ

Awọn ẹya ara ẹrọ ati awọn isẹgun ti awọn koko-iwadii ni a fihan ni Tabili Table1.1. Nigba ti a ba ṣe afiwe IGD ati awọn ẹgbẹ iṣakoso ni ibamu si Iwọn Aṣa Ifiranṣe Afẹbu ti Korea (K-Scale) bi a ṣe ṣalaye si ibomiiran (, ), ẹgbẹ IGD ṣe afihan idiyele agbedemeji K-Scale agbedemeji gaju pupọ ju ẹgbẹ iṣakoso lọ (37 vs. 24, P = 3.81 × 10-6) (Tabili (Table1) .1). Akoko osẹ Media ti o lo lori ere ori ayelujara ni ẹgbẹ IGD ṣe pataki pupọ ju ti awọn iṣakoso lọ (18 la. 5.25 h, P = 1.27 × 10-6). Biotilẹjẹpe ko si iyatọ pataki laarin awọn ẹgbẹ meji ni ọjọ-ori, owo oya idile ni oṣu, iye akoko eto-ẹkọ, apẹrẹ bulọọki, ati awọn abajade asọye ti K-WISC, BIS, BInS, ati BAS.

Awọn iyatọ ti a ṣe alaye miRNA laarin IGD ati Awọn Idari

Lati ṣe awari awọn miRNA ti o ni ibatan IGD, a gba igbesẹ meji (iṣawari ati afọwọsi ominira). Apẹrẹ iwadi ati ipilẹ gbogbogbo ni a ṣe afihan ni Figure S1 ni Ohun elo Afikun. Ninu ipele iṣawari, a ṣe itupalẹ awọn profaili asọye miRNA ti awọn ayẹwo 51 (25 IGDs ati awọn iṣakoso 26) ni lilo eto miRNA ti o ni awọn 384 miRNA. Awọn ipele ikosile ti 10 miRNA ni a rii pe o yatọ gidigidi laarin IGD ati awọn ẹgbẹ iṣakoso (Table (Table2) .2). Awọn ipele ikosile ti ibatan XRXX wọnyi ni a fihan ni Aworan Figure1.1. Larin wọn, meji (hsa-miR-423-5p ati hsa-miR-483-5p) ni a ti gbejade ati mẹjọ (hsa-miR-15b-5p, hsa-miR-26b-5p, hsa-miR-29b-3p, hsa-miR-125b-5p, hsa-miR-200c-3p, hsa-miR-337c-5p, hsa-miR-411-5p, ati hsa-miR-652-3p) ni a dinku si isalẹ ninu ẹgbẹ IGD.

Table 2

Iyasọtọ ti ṣalaye microRNAs (miRNAs) ati awọn ayipada agbo.

miRNAAwariafọwọsiApapo
 
 P-ayẹwoAyipada agboP-ayẹwoAyipada agboP-ayẹwoAyipada agbo
hsa-miR-15b-5p0.0330.8290.6941.1190.3810.947
hsa-miR-26b-5pa0.0080.8710.0490.8410.0130.857
hsa-miR-29b-3p0.0050.4000.5601.1870.0890.647
hsa-miR-125b-5p0.0210.5820.2900.9500.0690.723
hsa-miR-200c-3pa0.0110.3360.0030.5422.93 × 10-50.415
hsa-miR-337c-5p0.0090.3850.5820.8720.0200.553
hsa-miR-411-5p0.0040.3220.3361.2820.1580.595
hsa-miR-423-5p0.0261.3870.1890.9550.5181.175
hsa-miR-483-5p0.0181.8610.7651.4130.2111.647
hsa-miR-652-3pa0.0190.7150.0490.8770.0110.782
 

amiRNA ṣe pataki paarọ ni iṣawari mejeeji ati awọn eto afọwọsi ni ọna deede.

 

Faili ita ti o mu aworan kan, aworan, ati bẹbẹ lọ Orukọ Ohun-ini jẹ fpsyt-09-00081-g001.jpg

Awọn ipele ikosile ibatan ti 10 ṣe iyatọ si iyatọ miRNAs. Pipe quantification (RQ) jẹ iwuwasi si miR-374b-5p.

QRT-PCR Imudaniloju ti awọn miRNA oludije

Lati jẹrisi awọn miRNA oludije 10, a ṣe qRT-PCR pẹlu idasilẹ afọwọsi ominira (20 IGDs ati awọn iṣakoso 16) (Tabili S1 ni Ohun elo Afikun). Mẹta ti awọn miRNA wọnyi (hsa-miR-200c-3p, hsa-miR-26b-5p, ati hsa-miR-652-3p) ni a dinku si isalẹ ni ẹgbẹ IGD ti ṣeto ijẹrisi (Tabili (Table2) .2). MRNA miiran mẹta (hsa-miR-337c-5p, hsa-miR-125b, ati hsa-miR-423-5p) tun jẹ eegun ninu ẹgbẹ IGD ṣugbọn kii ṣe pataki. Nitosi miRNA mẹrin (hsa-miR-15b-5p, hsa-miR-29b-3p, hsa-miR-411-5p, ati hsa-miR-423-5p) ni a fihan ni ilodisi ni ti iṣeto afọwọsi. Nigbati a ba darapọ iṣawari ati awọn ipilẹ afọwọsi (apapọ ti awọn akọle 45 IGD ati awọn iṣakoso 42), awọn miRNA mẹta ti afọwọsi jẹ pataki nigbagbogbo (Tabili (Table2) .2). Alaye ti o ni alaye, awọn ipo chromosomal, awọn ọna atẹle, ati awọn ipele asọye ni CNS ti awọn miRNA mẹta wọnyi wa ni Tabili S2 ni Ohun elo Afikun.

Ipapọ Synergistic ti Igbatunṣe igbakana ti Awọn Meta mẹta mẹta lori Ewu IGD

Lati ṣe akojopo ipa apapọ ti awọn miRNA mẹta, a ṣe akiyesi awọn ipin awọn aidọgba (ORs) ti awọn ẹgbẹ mẹẹdogun mẹrin (pẹlu 0, 1, 2, tabi awọn atunṣe miRNA XRXX). a ṣe alaye iyipada RRNA nipasẹ iye RQ gẹgẹbi a ti ṣalaye ni Abala “Awon nkan ise nkan ati awon ona lati se nkan. ”Nitori gbogbo awọn iṣmiṣ mẹta mRNA mẹta ni o jẹ eegun ninu ẹgbẹ IGD, miRNA kan ti idiyele RQ ti o wa ni isalẹ ọkan jẹ ibajẹ bi ọkan. Alaye ni kikun ti koko-ọrọ iwadi RF kọọkan fun awọn miRNA mẹta wa ni Tabili S3 ni Ohun elo Afikun. Fun ẹgbẹ kọọkan, awọn aidọgba ni iṣiro bi ipin nọmba nọmba ti awọn idari si ti IGDs, lẹhinna a ṣe iṣiro OR kọọkan nipasẹ pin awọn aidọgba ti awọn akojọpọ kọọkan nipasẹ awọn aidọgba ti ipin-isalẹ laisi awọn iyipada miRNA. Awọn ẹni-kọọkan pẹlu awọn iyipada miRNA mẹta fihan iṣafihan eewu awọn akoko 22 ti o ga julọ ju awọn ti ko ni iyipada eyikeyi miRNA (TABI 22, 95% CI 2.29 – 211.11). Awọn OR ṣe afihan aṣa ti n pọ si pẹlu nọmba awọn iyipada miRNA lati 0 si 3 (r2 = 0.996) (Nọmba (Figure22).

Faili ita ti o mu aworan kan, aworan, ati bẹbẹ lọ Orukọ Ohun-ini jẹ fpsyt-09-00081-g002.jpg
Awọn idiyele awọn idiwọ (awọn ORs) nipasẹ nọmba awọn aami ifamisi microRNA (miRNA). Awọn idiyele loke awọn iṣiro aaye jẹ awọn ORs (aarin igbẹkẹle 95%).

Onínọmbà GO ati Ona-opopona ti Awọn Jiini Olumulo ti Target ti awọn miRNA oludije

Lati ni oye si awọn iṣẹ ti awọn ami ami ami-ọrọ mẹta miRNA ti o dinku ni pataki ni ẹgbẹ IGD, awọn asọtẹlẹ jiini wọn ti sọ asọtẹlẹ nipa lilo aaye data miRWalk 2.0 (). Apapọ awọn jiini ti 1,230 ni a sọ asọtẹlẹ nigbagbogbo bi awọn ibi-afẹde isalẹ nipasẹ awọn algorithms mẹrin (miRWalk, miRanda, RNA22, ati Targetscan) lilo aaye data miRWalk (-) (S4 Tabili ni Ohun elo Afikun). Gene ṣeto igbekale igbelaruge nipa lilo ToppFun ni ToppGene Suite fihan pe awọn jiini-jiini ti awọn ipo miRNA wọn darapọ mọ awọn ipa ọna idagbasoke neural gẹgẹbi “Itọsọna Axon” ati awọn ofin GO bii “neurogenesis” (Tabili S5 ni Ohun elo Afikun).

Ifihan ti Awọn Jiini Ile-asọtẹlẹ Asọtẹlẹ

Lara awọn jiini ti o wa ni isalẹ awọn ibi-afẹde ti awọn miRNA mẹta, 140 ni asọtẹlẹ ni nigbakannaa fun miRNA meji tabi diẹ sii (Tabili S4 ni Ohun elo Afikun). Lati ṣawari boya awọn ipele iṣalaye amuaradagba wọn ti awọn jiini ti o wa ni isalẹ awọn jiini yatọ laarin IGD ati awọn ẹgbẹ iṣakoso, a yan awọn jiini ti 2 (DUSP4 ati PI15), eyiti a sọ asọtẹlẹ bi awọn ibi idojukọ isalẹ ti gbogbo 3 miRNA ati awọn jiini ti 3 afikun (GABRB2, DPYSL2, Ati CNR1) lati inu asọtẹlẹ wọn fun XRXX miRNA ati ṣe itupalẹ ifilọlẹ iwọ-oorun pẹlu awọn ayẹwo pilasima lati 2 IGDs ati awọn iṣakoso 28 wa fun idanwo naa. A ṣe afiwe awọn ikosile ti awọn ibi marun laarin IGD ati awọn ẹgbẹ iṣakoso nipasẹ wiwọn ipa iye ati agbegbe bi a ti ṣe apejuwe ibomiiran (). Lara wọn, awọn ipele ikosile ti DPYSL2 (28 IGDs ati awọn iṣakoso 28, P = 0.0037) ati GABBR2 (27 IGDs ati awọn idari 28, P = 0.0052) jẹ pataki ga julọ ninu ẹgbẹ IGD (Nọmba (Figure3) .3). Sibẹsibẹ, a ko le ṣe akiyesi awọn iyatọ iyatọ ti CNR1 (P = 0.0853), DUSP4 (P = 0.5443), ati PI15 (P = 0.6346).

 

Faili ita ti o mu aworan kan, aworan, ati bẹbẹ lọ Orukọ Ohun-ini jẹ fpsyt-09-00081-g003.jpg

Awọn aworan iwo-oorun Iwọ-oorun ati awọn igbero-igbero-igbero ti n fihan ikosile ti (A) DPYSL2 ati (B) GABRB2. Awọn ọlọjẹ DPYSL2 ati GABRB2 ṣe afihan awọn iyatọ pataki ninu awọn ipele ikosile wọn laarin ibajẹ ere ere Intanẹẹti (IGD) ati awọn ayẹwo iṣakoso (P-iye <0.05). Awọn ọlọjẹ meji naa ni a fihan ni awọn ipele ti o ga julọ ninu awọn ayẹwo IGD.

fanfa

O ti royin pe awọn miRNAs ṣe alabapin si idagbasoke iṣan neuronal (, ), ati iyatọ iyatọ ti awọn miRNAs ọpọlọ ni a ṣe akiyesi ni awọn aarun ọpọlọ bii schizophrenia (). Nitorinaa, o jẹ ohun ti o ṣeeṣe pe kaakiri awọn profaili miRNA le jẹ iwulo biomarkers fun IGD. Awọn iyipo kaakiri miRNAs ni a ti ni imọran bi biomarkers fun awọn ailera aarun ori ọpọlọ (ọpọlọ)-); sibẹsibẹ, awọn ẹrọ molikula ti o wa lẹhin idagbasoke IGD jẹ ṣi aimọ laibikita laibikita itọju rẹ ati pataki lawujọ. Ni pataki, ko si awọn ẹkọ lori awọn iṣọpọ IGR-miRNA. Ero ti iwadi yii jẹ ilọpo meji. Ni akọkọ, a gbiyanju lati ṣe awari piRma miRNA ti o ni ibatan pẹlu IGD. Keji, a ṣe agbeyẹwo isọye isedale ti awọn oludije miRNA nipa iṣawari ikosile amuaradagba ati GO ti awọn jiini ti o wa ni isalẹ. Nipasẹ iboju gbogbogbo ti jiini ti awọn profaili asọye miRNA ati afọwọsi isalẹ ti awọn oludije, a ṣe awari ifihan ti awọn miRNA mẹta (hsa-miR-200c-3p, hsa-miR-26b-5p, ati hsa-miR-652-3p) jẹ dinku pupọ ninu awọn alaisan IGD ju awọn idari. Botilẹjẹpe awọn ilana ikosile ti awọn oludije miRNA meje ni a ko ṣe ni ijẹrisi naa, o le jẹ odi eke nitori iwọn ayẹwo kekere ninu iwadi yii. Si imọ wa, eyi ni ijabọ akọkọ lori seese pe awọn profaili asọye miRNA ẹjẹ le jẹ iwulo biomarkers fun IGD. Apapo awọn asami miRNA mẹta le ṣe iranṣẹ bi ohun elo airi kekere ti kekere fun idanimọ kutukutu awọn eniyan ti o ni ewu IGD.

Awọn miRNA ti a damo ninu iwadi yii ni a ti royin lati kopa ninu awọn apọju neuropsychiatric ti o yatọ. Iṣalaye ti hsa-miR-200c ninu ẹjẹ ni a ti ni ijabọ lati lọ silẹ ni ọpọlọpọ awọn ailera ọpọlọ bii schizophrenia () ati awọn iṣẹlẹ ibanujẹ nla (). A ṣe agbejade miR-200c lati ṣe afihan ga julọ ni awọn ida synaptik ju ni iwaju ọpọlọ lapapọ () ati lati darapọ mọ iku sẹẹli neuronal (). Da lori awọn ijabọ iṣaaju wọnyi, miR-200c kopa ninu neurodevelopment ati pe o le ni nkan ṣe pẹlu awọn rudurudu neuropsychiatric ti o ba jẹ pe ikosile rẹ funni. Ọpọlọpọ awọn ijinlẹ ti daba imọran ibajọpọ laarin miR-652 ati eewu ti awọn aarun ailera ọpọlọ. Iru si ọna wa, lati ṣe idanimọ awọn biomarkers ẹjẹ fun schizophrenia, Lai et al. ṣe itupalẹ TLDA pẹlu awọn alaisan schizophrenia ati awọn iṣakoso deede, ati pe a rii pe miRNA meje pẹlu hsa-miR-652 ni a ṣe iyatọ lọtọ ni awọn alaisan schizophrenia (). Ninu iwadi ti o tẹle, wọn ṣe apẹrẹ awoṣe asọtẹlẹ ni lilo data ikosile miRNA ati ṣaṣeyọri iyatọ si ọpọlọ ti ara lati iṣakoso deede (). Atọka ti a yipada ti hsa-miR-652 tun ni akiyesi ni awọn ọti-lile (). Hsa-miR-26b ni a rii lati mu ṣiṣẹ lakoko iyatọ sẹẹli neuronal (). Perkins et al. royin pe hsa-miR-26b ti jẹ eegun ninu iṣọn-iṣaju iṣaju ti awọn alaisan schizophrenia ().

Biotilẹjẹpe ko si ẹri taara lati ṣe atilẹyin ibasepọ laarin ikosile ti iṣọtẹ ti awọn miRNA wọnyi ati pathophysiology ti IGD, a le infer pe dysregulation ti awọn miRNA wọnyi le ni nkan ṣe pẹlu pathophysiology ti IGD ti o da lori ọpọlọpọ awọn ijabọ iṣaaju lori awọn Jiini ti o lọ silẹ ti a sọ tẹlẹ. . Diẹ ninu awọn jiini-ara isalẹ ti awọn miRNA mẹta bii GABRB2, CNR1, NRXN1, Ati DPYSL2 ni a sọ pe o ni nkan ṣe pẹlu awọn rudurudu ti neuropsychiatric. Gamma-aminobutyric acid (GABA) jẹ pataki amuduro iṣan neurotransmitter ninu CNS. Dysregulation ti olugba GABA, ti wa ni inu ninu awọn rudurudu ti neuropsychiatric pẹlu afẹsodi, aibalẹ, ati ibanujẹ (), eyiti o tun jẹ awọn ẹya akọkọ ti IGD (). Awọn jiini-jiini ti jiini ninu awọn Jiini olugba olugba GABA ni a royin lati ni nkan ṣe pẹlu afẹsodi ọti ati schizophrenia (, ). Dihydropyrimidinase-like 2 (DPYSL2) jẹ ọmọ ẹgbẹ ti ẹbi olupolowo esi idapọpọ, eyiti o ṣe ipa ninu apejọ microtubule, ami ifihan synapti, ati ilana ti idagba axonal. Nitorinaa, a ti daba ero-jiini yii bi aami-iran fun awọn aarun inu ọpọlọ (, ). Polymorphism ninu awọn DPYSL2 pupọ ni a tun royin pe o ni nkan ṣe pẹlu ibajẹ lilo oti (). Awọn ijabọ iṣaaju ati data wa daba pe isunmọ pupọ ti GABRB2 ati DPYSL2, awọn ibi-afẹde isalẹ awọn miRNAs, o ni awọn itọkasi fun pathogenesis ti awọn rudurudu neuropsychiatric pẹlu IGD. Cannabinoid receptor type 1 (CNR1) jẹ olutọju atẹgun oniwosan presynapti ti o ṣatunṣe idasilẹ neurotransmitter ati idamu ni ami ifihan cannabinoid ni nkan ṣe pẹlu ọpọlọpọ awọn aiṣan ti ọpọlọ (). Ilopọ Jiini ti CNR1 pupọ ni a mọ lati ni nkan ṣe pẹlu igbẹkẹle nkan ninu Caucasians (). Ninu awoṣe eku kan, imuṣiṣẹ ti ventral hippocampus CNR1 disrupts ihuwasi awujọ deede ati iṣọpọ (). Iyipada jiini ni idile NRXN ni a mọ lati ni ilowosi ninu awọn apọju neuropsychiatric pẹlu afẹsodi ().

Lati wo ibisi isedale ti awọn oludije miRNA mẹta ni ọna ti o taara, a ṣawari iṣaro amuaradagba ti awọn jiini ipo-isalẹ wọn. Nitori wiwa ti o lopin ti awọn ayẹwo pilasima, ti awọn oludije wọpọ ti 140 (ti a sọ tẹlẹ bi isalẹ ti 2 tabi diẹ sii miRNAs), a ṣe ayẹwo awọn ibi-afẹde 5 (GABRB2, DPYSL2, CNR1, DUSP4, ati PI15) nipasẹ fifo iwọ-oorun ati ṣe idaniloju ikosile ti GABRB2 ati DPYSL2 wa ga pupọ ninu ẹgbẹ IGD. Awọn ijabọ iṣaaju ati data wa daba pe iṣeduro nla ti GABRB2 ati DPYSL2, awọn ibi-afẹde isalẹ ti awọn miRNAs isalẹ, le ni awọn itọkasi fun pathogenesis ti awọn rudurudu neuropsychiatric pẹlu IGD. Awọn abajade ti GO ati itupalẹ ipa-ọna ti awọn ipa ọna idagbasoke neural tun ṣe atilẹyin itọkasi neurobiological ti awọn asami miRNA. Wiwa miiran ti o nifẹ ni ipa synergistic ti iyipada igbakana ti awọn miRNAs. Awọn ẹni-kọọkan pẹlu idinku-isalẹ ti gbogbo 3 miRNA ṣe afihan awọn akoko 22 ti o ga julọ ju awọn ti ko ni ipalẹ, ati awọn OR pọ si ni iwọn lilo-igbẹkẹle iwọn lilo. Biotilẹjẹpe CI fun awọn atunṣe mẹta wọnyi jẹ fife nitori iwọn ayẹwo ti o ni opin, ibamu daradara ti o ye wa (r2 = 0.996) ṣe atilẹyin ipa iṣiṣẹpọ ti awọn miRNA mẹta.

Biotilẹjẹpe a ṣe awari awọn asami mRNA ti o ni asopọ pẹlu IGD ati awọn ẹni-kọọkan pẹlu gbogbo awọn atunṣe miRNA mẹta ni o ni awọn akoko 22 ti o ga julọ ju awọn ti ko si awọn iyipada miRNA eyikeyi, ọpọlọpọ awọn idiwọn ni o wa ninu iwadi yii. Ni akọkọ, iwọn ayẹwo kekere pọsi ti o ṣeeṣe lati padanu awọn asami miRNA pataki miiran. Keji, lakoko ti data wa ko to lati ṣalaye boya awọn profaili miRNA pilasima jẹ boya o nfa tabi ipa, a ko le jẹrisi awọn ipa ti ẹkọ ti awọn asami ti kii ṣe afasiri ni eto ile-iwosan. Ṣiṣẹmulẹ siwaju miRNA ati igbekale jiini-jiini isalẹ wọn nipa lilo àsopọ ọpọlọ eniyan lati ile-ifowopamọ ọpọlọ le funni ni idahun taara diẹ. Iwadii iṣọn ọpọlọ pẹlu awoṣe irufẹ ibajẹ ere idaraya tun yoo ṣe iranlọwọ. Ẹkẹta, nitori wiwa ti o lopin ti awọn ayẹwo pilasima, a ṣe ayẹwo awọn ohun-elo oludije marun marun nikan. Ṣawari awọn ibi-afẹde isalẹ diẹ sii pẹlu ṣeto apẹẹrẹ ti o tobi julọ yoo ṣe iranlọwọ lati ni oye siwaju sii siseto molikula ti IGD.

Ni akojọpọ, nipasẹ iboju jakejado-jiini ti awọn profaili afihan miRNA ati afọwọsi ominira, a ṣe awari awọn mRNA ti o ni ibatan mẹta (hsa-miR-200c-3p, hsa-miR-26b-5p, ati hsa-miR-652-3p). Ọpọlọpọ awọn Jiini ti o wa isalẹ wọn ni a royin lati kopa ninu awọn rudurudu neuropsychiatric ti o yatọ, ati afọwọsi idanwo ti iṣafihan iyipada ti awọn jiini isalẹ isalẹ wọnyi ṣe atilẹyin ifisi ti awọn miRNAs ti a damọ ninu iwadi yii. A rii pe awọn ẹni-kọọkan pẹlu idinku-ilu ti gbogbo miRNA mẹta wa ni ewu giga ti IGD. Paapọ pẹlu awọn ile iwosan ti a mọ tabi awọn okunfa ewu ayika ati awọn eto idanimọ, awọn awari wa le dẹrọ ilowosi ni kutukutu lati ṣe iranlọwọ fun awọn eniyan ti o ni ewu ti o ga julọ ti IGD.

Ifitonileti Ethics

A fọwọsi iwadi yii nipasẹ Igbimọ Atunwo Ile-iṣẹ ti Ile-ẹkọ Medical University of Catholic ti Korea (MC16SISI0120). Gbogbo awọn olukopa ati awọn obi wọn fun ni aṣẹ ti alaye ti o kọ.

Awọn ipinnu ẹbun

ML ati HC ṣe alabapin dọgbadọgba si iwe yii. ML, D-JK, ati Y-JC ṣe apẹrẹ iwadi naa. SJ, S-MC, YP, DC, ati JL ṣe awọn adanwo ati iran data. J-WC, S-HP, J-SC, ati D-JK gba awọn ayẹwo ẹjẹ ati alaye iwosan. ML, HC, S-HY, ati Y-JC data atupale. ML, HC, S-HY, ati Y-JC ṣe apejuwe iwe afọwọkọ naa. Y-JC ṣe abojuto iṣẹ naa.

Gbólóhùn Ìfẹnukò Ìdánilójú

Awọn onkọwe sọ pe iwadi ti ṣe iwadi ni laisi awọn iṣowo ti owo tabi ti owo ti a le sọ bi ipọnju ti o ni anfani.

Awọn akọsilẹ

 

Iṣowo. Iṣẹ yii ni atilẹyin nipasẹ ifunni lati Eto Iwadi Ọpọlọ nipasẹ Ile-iṣẹ Iwadi ti Orilẹ-ede ti Koria (NRF), ti a ṣe atilẹyin nipasẹ Ile-iṣẹ ti Imọ ati ICT ati Iṣeduro Ọjọ iwaju (NRF-2015M3C7A1064778).

 

jo

1. Ọdọ KS. Afẹsodi Intanẹẹti: ifarahan ti ibajẹ ile-iwosan tuntun. Cyber ​​Psychol Behav (1998) 1 (3): 237 – 44.10.1089 / cpb.1998.1.237 [Agbelebu Ref]
2. Petry NM, Rehbein F, Ko CH, O'Brien CP. Aiṣedeede ere ori ayelujara ni DSM-5. Aṣeduro Curr Psychiatry (2015) 17 (9): 72.10.1007 / s11920-015-0610-0 [PubMed] [Agbelebu Ref]
3. Cho H, Kwon M, Choi JH, Lee SK, Choi JS, Choi SW, et al. Idagbasoke ti iwọn-afẹsodi afẹsodi ori ayelujara ti o da lori awọn iṣedede idibajẹ ere ori ayelujara ti daba ni DSM-5. Addict Behav (2014) 39 (9): 1361 – 6.10.1016 / j.addbeh.2014.01.020 [PubMed] [Agbelebu Ref]
4. Kuss DJ, Griffiths MD, Karila L, Billieux J. afẹsodi Intanẹẹti: atunyẹwo eto ti iwadii epidemiological fun ọdun mẹwa sẹhin. Curr Pharm Des (2014) 20 (25): 4026 – 52.10.2174 / 13816128113199990617 [PubMed] [Agbelebu Ref]
5. Park M, Choi JS, Park SM, Lee JY, Jung HY, Sohn BK, et al. Ṣiṣẹ alaye alaye alailowaya lakoko iṣẹ iṣẹlẹ afetigbọ ti o ni ibatan si awọn eeyan pẹlu ibajẹ ere ori ayelujara. Transl Psychiatry (2016) 6: e721.10.1038 / tp.2015.215 [PMC free article] [PubMed] [Agbelebu Ref]
6. Lim JA, Lee JY, Jung HY, Sohn BK, Choi SW, Kim YJ, et al. Awọn iyipada ti didara igbesi aye ati iṣẹ oye ni awọn ẹni-kọọkan pẹlu aiṣedeede ere ori Intanẹẹti: atẹle-oṣu kan ti 6. Oogun (Baltimore) (2016) 95 (50): e5695.10.1097 / MD.0000000000005695 [PMC free article] [PubMed] [Agbelebu Ref]
7. van Rooij AJ, Van Looy J, ibajẹ ere ori Intanẹẹti bi Billieux J. bii ipilẹ iṣedede: awọn ikasi fun fifa-oye ati wiwọn. Psychiatry Clin Neurosci (2016) 71 (7): 445 – 58.10.1111 / pcn.12404 [PubMed] [Agbelebu Ref]
8. Ẹgbẹ Ọpọlọ nipa Amẹrika, olootu. , olootu. Aisan ayẹwo ati Iwe afọwọkọ ti Awọn apọju Ọpọlọ: DSM-5. 5th ed Arlington, VA: Association Association Ọpọlọ; (2013).
9. Vink JM, van Beijsterveldt TC, Huppertz C, Bartels M, Boomsma DI. Heritability ti lilo Intanẹẹti ipa ni awọn ọdọ. Addict Biol (2016) 21 (2): 460 – 8.10.1111 / adb.12218 [PMC free article] [PubMed] [Agbelebu Ref]
10. Li M, Chen J, Li N, Li X. Iwadi ibeji ti lilo ayelujara iṣoro iṣoro: heritability rẹ ati ajọṣepọ jiini pẹlu iṣakoso igbiyanju. Twin Res Hum Genet (2014) 17 (4): 279 – 87.10.1017 / thg.2014.32 [PubMed] [Agbelebu Ref]
11. Han DH, Lee YS, Yang KC, Kim EY, Lyoo IK, Renshaw PF. Awọn Jiini ti Dopamine ati igbẹkẹle ere ninu awọn ọdọ pẹlu ere ere fidio fidio ti o pọjù. J Addict Med (2007) 1 (3): 133 – 8.10.1097 / ADM.0b013e31811f465f [PubMed] [Agbelebu Ref]
12. Lee YS, Han DH, Yang KC, Daniels MA, Na C, Kee BS, et al. Ibanujẹ bi awọn abuda ti polymorphism 5HTTLPR ati ihuwasi ninu awọn olumulo ayelujara ti o pọjù. J Ẹjẹ Disord (2008) 109 (1 – 2): 165 – 9.10.1016 / j.jad.2007.10.020 [PubMed] [Agbelebu Ref]
13. Montag C, Kirsch P, Sauer C, Markett S, Reuter M. Iṣiṣe ti ẹbun CHRNA4 ninu afẹsodi Intanẹẹti: iwadii iṣakoso-ọran. J Addict Med (2012) 6 (3): 191 – 5.10.1097 / ADM.0b013e31825ba7e7 [PubMed] [Agbelebu Ref]
14. Kim JY, Jeong JE, Rhee JK, Cho H, Chun JW, Kim TM, et al. Itẹle exome ti a ti pinnu fun idanimọ iyatọ iyatọ aabo si ibajẹ ere ori Ayelujara ni rs2229910 ti olugba iṣan neurotrophic tyrosine kinase, iru 3 (NTRK3): iwadi awakọ kan. J Behav Addict (2016) 5 (4): 631 – 8.10.1556 / 2006.5.2016.077 [PMC free article] [PubMed] [Agbelebu Ref]
15. Issler O, Chen A. Pinpin ipa ti microRNAs ni awọn rudurudu ti ọpọlọ. Nat Rev Neurosci (2015) 16 (4): 201 – 12.10.1038 / nrn3879 [PubMed] [Agbelebu Ref]
16. Kocerha J, Dwivedi Y, Brennand KJ. Awọn ohun elo RNA ti ko ni aibalẹ ati awọn ọna aarun-ọpọlọ ninu arun ọpọlọ. Mol Psychiatry (2015) 20 (6): 677 – 84.10.1038 / mp.2015.30 [PMC free article] [PubMed] [Agbelebu Ref]
17. Ambros V. MicroRNAs: awọn olutọsọna kekere pẹlu agbara nla. Ẹjẹ (2001) 107 (7): 823 – 6.10.1016 / S0092-8674 (01) 00616-X [PubMed] [Agbelebu Ref]
18. Hollins SL, Cairns MJ. MicroRNA: awọn olulaja RNA kekere ti esi opolo jiini si wahala aapọn. Prog Neurobiol (2016) 143: 61 – 81.10.1016 / j.pneurobio.2016.06.005 [PubMed] [Agbelebu Ref]
19. Lopez JP, Lim R, Cruceanu C, Crapper L, Fasano C, Labonte B, et al. miR-1202 jẹ akọbẹrẹ-kan pato ati microRNA ọlọrọ-ọpọlọ ti o ṣe alabapin ninu ibanujẹ nla ati itọju apakokoro. Nat Med (2014) 20 (7): 764 – 8.10.1038 / nm.3582 [PMC free article] [PubMed] [Agbelebu Ref]
20. Kim YS, Cheon KA, Kim BN, Chang SA, Yoo HJ, Kim JW, et al. Igbẹkẹle ati iṣedede ti kiddie-iṣeto fun awọn ipọnju ti o ni ibatan ati schizophrenia-lọwọlọwọ ati ẹya igbesi aye Korean ẹya (K-SADS-PL-K). Yonsei Med J (2004) 45 (1): 81 – 9.10.3349 / ymj.2004.45.1.81 [PubMed] [Agbelebu Ref]
21. Kwak K, Oh S, Kim C. Afowoyi fun Aṣiṣe Aṣiri-imọ-jinlẹ Korean Wechsler fun Awọn ọmọde-IV (K-WISC-IV) -Manual. Seoul, South Korea: Hakjisa; (2011).
22. Patton JH, Stanford MS, Barratt ES. Ilana ifosiwewe ti Asekale Ikanju Barratt. J Clin Psychol (1995) 51 (6): 768-74.10.1002 / 1097-4679 (199511) 51: 6 <768 :: AID-JCLP2270510607> 3.0.CO;PubMed] [Agbelebu Ref]
23. Carver C, White TL. Ideni ihuwasi, imuṣiṣẹ ihuwasi, ati awọn idahun ti o ni ipa si ẹbun ati ijiya ti n bọ: awọn irẹjẹ BIS / BAS. J Pers Soc Psychol (1994) 67 (2): 319 – 33.10.1037 // 0022-3514.67.2.319 [Agbelebu Ref]
24. Weiland M, Gao XH, Zhou L, Mi QS. Awọn RNA kekere ni ipa nla: pinpin microRNAs bi biomarkers fun awọn arun eniyan. RNA Biol (2012) 9 (6): 850 – 9.10.4161 / rna.20378 [PubMed] [Agbelebu Ref]
25. Dvinge H, Bertone P. HTqPCR: onínọmbà iṣelọpọ giga ati iwoye ti data gidi gidi PCR ni R. Bioinformatics (2009) 25 (24): 3325 – 6.10.1093 / bioinformatics / btp578 [PMC free article] [PubMed] [Agbelebu Ref]
26. Leek JT, Storey JD. Gbigba heterogeneity ni awọn ijinlẹ ikosile nipa jiini nipasẹ onínọmbà oniyipada. Ẹtọ PLetS Genet (2007) 3 (9): 1724 – 35.10.1371 / journal.pgen.0030161 [PMC free article] [PubMed] [Agbelebu Ref]
27. Chen J, Bardes EE, Aronow BJ, Jegga AG. ToppGene suite fun onínọmbà fun igbelaruge ẹbun ati itọsi ipinfunni tani. Resini Awọn ohun elo Nucleic Resids (2009) 37 (Ọrọ olupin Web): W305 – 11.10.1093 / nar / gkp427 [PMC free article] [PubMed] [Agbelebu Ref]
28. Ashburner M, Ball CA, Blake JA, Botstein D, Butler H, Cherry JM, et al. Gene pẹkipẹki: ọpa fun isọdọkan ti ẹkọ oniye. Ọpọmọluplupọ ibatan sipo. Nat Genet (2000) 25 (1): 25 – 9.10.1038 / 75556 [PMC free article] [PubMed] [Agbelebu Ref]
29. Cheon DH, Nam EJ, Park KH, Woo SJ, Lee HJ, Kim HC, et al. Iṣiro itetisi ti ọlọjẹ-iwuwo-iwuwo pilasima eniyan ti o ni iwuwo lilo oke-isalẹ ibi-igbohunsafẹfẹ giga. J Proteome Res (2016) 15 (1): 229 – 44.10.1021 / acs.jproteome.5b00773 [PubMed] [Agbelebu Ref]
30. Park CH, Chun JW, Cho H, Jung YC, Choi J, Kim DJ. Njẹ ọpọlọ ori-afẹsodi ori Intanẹẹti sunmọ lati wa ni ipo aisan? Addict Biol (2017) 22 (1): 196 – 205.10.1111 / adb.12282 [PubMed] [Agbelebu Ref]
31. Dweep H, Gretz N. miRWalk2.0: atlasisọyeyeyeye awọn ibaraenisọrọ microRNA-ibi-afẹde. Awọn ọna Nat (2015) 12 (8): 697.10.1038 / nmeth.3485 [PubMed] [Agbelebu Ref]
32. Enright AJ, John B, Gaul U, Tuschl T, Sander C, Marks DS. MicroRNA fojusi ninu Drosophila. Genome Biol (2003) 5 (1): R1.10.1186 / gb-2003-5-1-r1 [PMC free article] [PubMed] [Agbelebu Ref]
33. Miranda KC, Huynh T, Tay Y, Ang YS, Tam WL, Thomson AM, et al. Ọna ipilẹ-ilana fun idanimọ awọn aaye iru asopọ microRNA ati awọn heteroduplex wọn ti o baamu. Ẹjẹ (2006) 126 (6): 1203 – 17.10.1016 / j.cell.2006.07.031 [PubMed] [Agbelebu Ref]
34. Lewis BP, Burge CB, Bartel DP. Isopọmọ irugbin ti a fipamọ, nigbagbogbo flanked nipasẹ awọn adenosines, tọka pe ẹgbẹẹgbẹrun awọn jiini eniyan jẹ awọn ibi-afẹde microRNA. Ẹjẹ (2005) 120 (1): 15 – 20.10.1016 / j.cell.2004.12.035 [PubMed] [Agbelebu Ref]
35. Schratt GM, Tuebing F, Nigh EA, Kane CG, Sabatini ME, Kiebler M, et al. MicroRNA kan ti o ni ọpọlọ-kan pato ṣe dagbasoke idagbasoke egungun ẹhin ara. Iseda (2006) 439 (7074): 283 – 9.10.1038 / nature04367 [PubMed] [Agbelebu Ref]
36. Sempere LF, Freemantle S, Pitha-Rowe I, Moss E, Dmitrovsky E, Ambros V. Ifihan fifa ti microRNA mammalian ṣafihan ipin ti awọn microRNA ti ọpọlọ ti o ṣee ṣe pẹlu awọn ipa ti o ṣee ṣe ni murine ati iyatọ iyatọ eniyan. Genome Biol (2004) 5 (3): R13.10.1186 / gb-2004-5-3-r13 [PMC free article] [PubMed] [Agbelebu Ref]
37. Beveridge NJ, Tooney PA, Carroll AP, Gardiner E, Bowden N, Scott RJ, et al. Dysregulation ti miRNA 181b ninu kotesi asiko jẹ ni schizophrenia. Hum Mol Genet (2008) 17 (8): 1156 – 68.10.1093 / hmg / ddn005 [PubMed] [Agbelebu Ref]
38. Wei H, Yuan Y, Liu S, Wang C, Yang F, Lu Z, et al. Wiwa ti awọn ipele kaakiri awọn ipele miRNA ni schizophrenia. Am J Psychiatry (2015) 172 (11): 1141 – 7.10.1176 / appi.ajp.2015.14030273 [PubMed] [Agbelebu Ref]
39. Dwivedi Y. Pathogenetic ati awọn ohun elo itọju ti awọn microRNA ni ibajẹ ibanujẹ nla. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry (2016) 64: 341 – 8.10.1016 / j.pnpbp.2015.02.003 [PMC free article] [PubMed] [Agbelebu Ref]
40. Hara N, Kikuchi M, Miyashita A, Hatsuta H, Saito Y, Kasuga K, et al. Serum microRNA miR-501-3p bi apamọwọ iranlowo ti o pọju ti o ni ibatan si ilọsiwaju ti arun Alzheimer. Acta Neuropathol Commun (2017) 5 (1): 10.10.1186 / s40478-017-0414-z [PMC free article] [PubMed] [Agbelebu Ref]
41. Gardiner E, Beveridge NJ, Wu JQ, Carr V, Scott RJ, Tooney PA, et al. Ẹya DLK1-DIO3 agbegbe ti 14q32 ṣalaye ibuwọlu meRNA kan ti schizophrenia ninu awọn sẹẹli ẹjẹ mononuclear sẹẹli. Mol Psychiatry (2012) 17 (8): 827 – 40.10.1038 / mp.2011.78 [PMC free article] [PubMed] [Agbelebu Ref]
42. Belzeaux R, Bergon A, Jeanjean V, Loriod B, Formisano-Treziny C, Verrier L, et al. Olugbeja ati awọn alaisan ti ko dahun rara ṣafihan oriṣiriṣi awọn ibuwọlu transipheral agbeegbe lakoko iṣẹlẹ ibanujẹ nla. Transl Psychiatry (2012) 2: e185.10.1038 / tp.2012.112 [PMC free article] [PubMed] [Agbelebu Ref]
43. Lugli G, Torvik VI, Larson J, Smalheiser NR. Iṣalaye ti awọn microRNA ati awọn ohun-iṣaaju wọn ni awọn ida synaptik ti ọpọlọ iwaju agba. J Neurochem (2008) 106 (2): 650 – 61.10.1111 / j.1471-4159.2008.05413.x [PMC free article] [PubMed] [Agbelebu Ref]
44. Stary CM, Xu L, Sun X, Ouyang YB, White RE, Leong J, et al. MicroRNA-200c takantakan si ipalara lati ischemia ọranran terasient nipa aifọwọyi reelin. Ọpọlọ (2015) 46 (2): 551 – 6.10.1161 / STROKEAHA.114.007041 [PMC free article] [PubMed] [Agbelebu Ref]
45. Lai CY, Yu SL, Hsieh MH, Chen CH, Chen HY, Wen CC, et al. Ilọkuro ikosile MicroRNA gẹgẹbi awọn eegun ti ẹjẹ biomarkers ti o pọju fun schizophrenia. PLoS Ọkan (2011) 6 (6): e21635.10.1371 / journal.pone.0021635 [PMC free article] [PubMed] [Agbelebu Ref]
46. Lai CY, Lee SY, Scarr E, Yu YH, Lin YT, Liu CM, et al. Ifihan alailẹgbẹ ti microRNAs bi biomarker fun schizophrenia: lati ipo ọran nla si idariji ti apakan, ati lati ẹjẹ agbeegbe si iṣan ara. Transl Psychiatry (2016) 6: e717.10.1038 / tp.2015.213 [PMC free article] [PubMed] [Agbelebu Ref]
47. Lewohl JM, Nunez YO, Dodd PR, Tiwari GR, Harris RA, Mayfield RD. Ilana igbesoke ti awọn microRNA ni ọpọlọ ti awọn ọmuti eniyan. Alcohol Clin Exp Res (2011) 35 (11): 1928 – 37.10.1111 / j.1530-0277.2011.01544.x [PMC free article] [PubMed] [Agbelebu Ref]
48. Dill H, Linder B, Fehr A, Fischer U. Intoro miR-26b n ṣakoso iyatọ iyatọ neuronal nipasẹ ṣiṣatunkọ iwe afọwọkọ ogun rẹ, ctdsp2. Genesisi Dev (2012) 26 (1): 25 – 30.10.1101 / gad.177774.111 [PMC free article] [PubMed] [Agbelebu Ref]
49. Perkins DO, Jeffries CD, Jarskog LF, Thomson JM, Woods K, Newman MA, et al. MicroRNA ikosile ninu iṣọn-iṣaju iṣaju ti awọn ẹni-kọọkan pẹlu schizophrenia ati rudurudu schizoaffective. Genome Biol (2007) 8 (2): R27.10.1186 / gb-2007-8-2-r27 [PMC free article] [PubMed] [Agbelebu Ref]
50. Kumar K, Sharma S, Kumar P, Deshmukh R. Agbara ailera ti GABA (B) awọn ligands olugba ni afẹsodi, aibalẹ, ibanujẹ ati awọn rudurudu CNS miiran. Pharmacol Biochem Behav (2013) 110: 174 – 84.10.1016 / j.pbb.2013.07.003 [PubMed] [Agbelebu Ref]
51. McCracken ML, Borghese CM, Trudell JR, Harris RA. Amino acid transhortrane kan ninu GABAA receptor beta2 subunit ti o ṣe pataki fun awọn iṣe ti ọti ati ẹla-ara. J Pharmacol Exp Ther (2010) 335 (3): 600 – 6.10.1124 / jpet.110.170472 [PMC free article] [PubMed] [Agbelebu Ref]
52. Zong L, Zhou L, Hou Y, Zhang L, Jiang W, Zhang W, et al. Ilana jiini ati ilana eegun lori gbigbe ti GABRB2: ipilẹ-igbẹkẹle hydroxymethylation ati awọn atunṣe methylation ni schizophrenia. J Psychiatr Res (2017) 88: 9 – 17.10.1016 / j.jpsychires.2016.12.019 [PubMed] [Agbelebu Ref]
53. Fukata Y, Itoh TJ, Kimura T, Menager C, Nishimura T, Shiromizu T, et al. CRMP-2 dipọ si awọn heterodimers tubulin lati ṣe igbelaruge ijọ microtubule. Nat Cell Biol (2002) 4 (8): 583 – 91.10.1038 / ncb825 [PubMed] [Agbelebu Ref]
54. Kekesi KA, Juhasz G, Simor A, Gulyassy P, Szego EM, Hunyadi-Gulyas E, et al. Awọn nẹtiwọki amuaradagba iṣẹ ti n yipada ni kotesi prefrontal ati amygdala ti awọn olufaragba igbẹmi ara ẹni. PLoS Ọkan (2012) 7 (12): e50532.10.1371 / journal.pone.0050532 [PMC free article] [PubMed] [Agbelebu Ref]
55. Taylor A, Wang KS. Ijọpọ laarin awọn polymorphisms pupọ pupọ DPYSL2 ati igbẹkẹle oti ninu awọn ayẹwo Caucasian. J transal J Neural (Vienna) (2014) 121 (1): 105 – 11.10.1007 / s00702-013-1065-2 [PubMed] [Agbelebu Ref]
56. Hua T, Vemuri K, Pu M, Qu L, Han GW, Wu Y, et al. Ẹya Crystal ti olugba cannabinoid CB1. Ẹjẹ (2016) 167 (3): 750 – 62.e14.10.1016 / j.cell.2016.10.004 [PMC free article] [PubMed] [Agbelebu Ref]
57. Benyamina A, Kebir O, Blecha L, Reynaud M, Krebs MO. Awọn polymorphisms pupọ CNR1 ni awọn apọju afẹsodi: atunyẹwo eto ati atunyẹwo meta. Addict Biol (2011) 16 (1): 1 – 6.10.1111 / j.1369-1600.2009.00198.x [PubMed] [Agbelebu Ref]
58. Loureiro M, Kramar C, Renard J, Rosen LG, Laviolette SR. Gbigbe Cannabinoid ninu awọn hipsampus mu ṣiṣẹ awọn eekanna awọn eekan-alai-sẹ nkan ati ṣiṣapẹrẹ fun ẹsan ati salience ẹdun aversion. Biol Psychiatry (2016) 80 (3): 216 – 25.10.1016 / j.biopsych.2015.10.016 [PubMed] [Agbelebu Ref]
59. Kasem E, Kurihara T, Tabuchi K. Neurexins ati awọn apọju neuropsychiatric. Neurosci Res (2017) 127: 53 – 60.10.1016 / j.neures.2017.10.012 [PubMed] [Agbelebu Ref]