Jusju Jokinen, Adrian E. Boström, Andreas Chatzittofis, Diana M. Ciuculete, Katarina Görts Öberg, John N. Flanagan, Stefan Arver, Helgi B. Schiöth
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.psyneuen.2017.03.007
Ifojusi
- • Awọn alaisan ti o ni iṣọn-ẹjẹ hypersexual ti dinku awọn ipele methylation ni agbegbe ti jiini CRH.
- • Awọn alaisan ti o ni iṣọn-ẹjẹ hypersexual ni ipele ti o ga julọ (TNF) -α ni akawe si awọn oluyọọda ti ilera.
áljẹbrà
Ẹjẹ Hypersexual (HD) ti ṣalaye bi rudurudu ifẹ ibalopọ ti kii ṣe paraphilic pẹlu awọn paati ti compulsivity, impulsivity ati afẹsodi ihuwasi, ati dabaa bi iwadii aisan ninu DSM 5, pin diẹ ninu awọn ẹya agbekọja pẹlu rudurudu lilo nkan pẹlu awọn eto neurotransmitter ti o wọpọ ati hypothalamic-pituitary dysregulated -adrenal (HPA) axis iṣẹ. Ninu iwadi yii, ti o ni awọn alaisan ọkunrin 67 HD ati awọn oluyọọda ti ilera ọkunrin 39, a ni ero lati ṣe idanimọ awọn aaye HPA-axis pọ CpG-sites, ninu eyiti awọn iyipada ti profaili epigenetic ni nkan ṣe pẹlu ibalopọ.
Ilana methylation jakejado-genome ni a wọn ni gbogbo ẹjẹ nipa lilo Illumina Infinium Methylation EPIC BeadChip, wiwọn ipo methylation ti awọn aaye 850 K CpG ju. Ṣaaju si itupalẹ, apẹrẹ DNA methylation agbaye ni a ṣe ni iṣaaju ni ibamu si awọn ilana boṣewa ati ṣatunṣe fun isọpọ iru sẹẹli ẹjẹ funfun. A pẹlu awọn aaye CpG ti o wa laarin 2000 bp ti aaye ibẹrẹ transcriptional ti awọn jiini idapọmọra HPA-axis wọnyi: Corticotropin itusilẹ homonu (CRH), corticotropin itusilẹ homonu abuda amuaradagba (CRHBP), corticotropin itusilẹ homonu receptor 1 (CRHR1), homonu corticotropin tu silẹ. olugba 2 (CRHR2), FKBP5 ati olugba glucocorticoid (NR3C1). A ṣe awọn awoṣe ipadasẹhin laini pupọ ti awọn iye methylation si oniyipada iyasọtọ ti hypersexuality, ṣatunṣe fun ibanujẹ, dexamethasone ipo ti kii ṣe idinku, Ibeere ibalokanjẹ ọmọde lapapọ Dimegilio ati awọn ipele pilasima ti TNF-alpha ati IL-6.
Ninu 76 ti idanwo awọn aaye CpG kọọkan, mẹrin jẹ pataki pataki (p <0.05), ti o ni nkan ṣe pẹlu awọn jiini CRH, CRHR2 ati NR3C1. Cg23409074-o wa 48 bp ni oke ti transcription ibere ojula ti Jiini CRH - jẹ hypomethylated ni pataki ni awọn alaisan hypersexual lẹhin awọn atunṣe fun idanwo pupọ nipa lilo ọna FDR. Awọn ipele methylation ti cg23409074 ni ibamu ni daadaa pẹlu ikosile pupọ ti jiini CRH ni ẹgbẹ ominira ti awọn koko-ọrọ akọ ti ilera 11. Awọn ipele methylation ni aaye CRH ti a mọ, cg23409074, ni ibamu pataki laarin ẹjẹ ati awọn agbegbe ọpọlọ mẹrin mẹrin.
CRH jẹ oluṣeto pataki ti awọn idahun aapọn neuroendocrine ninu ọpọlọ, pẹlu ipa pataki ninu awọn ilana afẹsodi. Awọn abajade wa ṣe afihan awọn iyipada epigenetic ninu jiini CRH ti o ni ibatan si rudurudu hypersexual ninu awọn ọkunrin.
fanfa
Ninu iwadi yii, a rii pe awọn alaisan ọkunrin ti o ni rudurudu hypersexual ti dinku awọn ipele methylation ni aaye methylation kan (cg23409074) ti o wa ni 48 bp ni oke ti aaye ibẹrẹ transcription ti jiini CRH. Pẹlupẹlu, agbegbe methylation yii jẹ ibatan daadaa ni pataki pẹlu ikosile jiini CRH ni ẹgbẹ ominira ti awọn koko-ọrọ akọ ti ilera. Si imọ wa, eyi ni ijabọ akọkọ lori awọn iyipada epigenetic ti o ni ibatan si rudurudu hypersexual. A lo awọn eerun methylation jakejado-genome pẹlu awọn aaye CpG ti o ju 850K, sibẹsibẹ, da lori wa sẹyìn awari lori HPA dysregulation ninu awọn ọkunrin pẹlu hypersexual ẹjẹ (Chatzittofis et al., 2016), a lo ọna ti a fojusi lori awọn jiini oludije ti ipo HPA.
CRH jẹ olutọpa pataki ti awọn idahun aapọn neuroendocrine ninu ọpọlọ, ihuwasi iyipada ati eto aifọkanbalẹ aifọwọyi (Arborelius et al., 1999), ati ni neuroplasticity (Regev&Baram, 2014). Ṣiyesi rudurudu hypersexual ni fireemu ti neurobiology afẹsodi, o ti fi idi mulẹ daradara pe CRH ni ipa pataki ninu ilana afẹsodi (Zorrilla et al., 2014). Ninu awọn awoṣe rodent, eto CRF wakọ afẹsodi nipasẹ awọn iṣe ni aarin amygdala ti o gbooro sii, ti n ṣe agbejade ihuwasi-bii ihuwasi, awọn aipe ere, iṣakoso oogun ti ara ẹni agbara ati ihuwasi wiwa oogun ti a fa wahala (Zorrilla et al., 2014). Pẹlupẹlu, ṣiṣiṣẹ ti awọn neuronu CRF ni kotesi prefrontal aarin le ṣe alabapin si isonu iṣakoso ti a rii ni awọn koko-ọrọ HD. O ti ṣe afihan pe lilo oogun onibaje yori si ipo hyperactive HPA-aiki pẹlu awọn ipele ACTH ti o pọ si lakoko ti CRH ṣe ipa aarin ni ṣiṣalaja awọn idahun ipa odi si aapọn lakoko yiyọkuro oogun (Kakko et al., 2008; Koob et al., 2014). Bakanna, hyperactive HPA-axis pẹlu awọn ipele ACTH ti o ga julọ ati awọn iyipada epigenetic ninu jiini CRH ninu awọn alaisan ọkunrin ti o ni rudurudu hypersexual le ja si Circle ti ifẹ ati ifasẹyin, pẹlu ipo allostatic ẹdun odi tuntun, mimu ihuwasi hypersexual ni ipa asan lati isanpada fun ipo ẹdun dysphoric kan. Lati ṣe atunṣe leralera ni awọn irokuro ibalopo, awọn igbiyanju tabi awọn ihuwasi ni idahun si awọn ipo iṣesi dysphoric ati / tabi ni idahun si awọn iṣẹlẹ igbesi aye aapọn jẹ awọn aami aiṣan pataki ninu awọn igbero iwadii ti a dabaa ti rudurudu hypersexual (Kafka, 2010). Awọn awari wa ti hypomethylation ti jiini CRH kan ti o ni nkan ṣe pẹlu methylation agbegbe tọkọtaya ti o ni nkan ṣe pẹlu pẹlu ikosile jiini ni ẹgbẹ ominira, ṣe afikun si awọn awari iṣaaju ti dysregulation axis HPA ni awọn alaisan ọkunrin ti o ni rudurudu hypersexual lori ipele molikula kan. Ihuwasi iṣakoso ara-ẹni Heroin ni nkan ṣe pẹlu iyatọ ifihan ifihan ifihan agbara CRH iyatọ ni apakan nipasẹ awọn iyipada methylation ni awoṣe ẹranko (McFalls et al., 2016) ati methylation olupolowo ti royin lati ni ipa lori ilana ikosile ti CRH (Chen et al., 2012). Bibẹẹkọ, titobi iyatọ methylation ni agbegbe jiini CRH (cg23409074) jẹ kekere pupọ (iyatọ tumọ si isunmọ 1.60%), ati ibaramu ti ẹkọ iṣe-ara ti abele methylation ayipada ti wa ni ko ni kikun elucidated. Nibẹ ni tilẹ, a dagba ara ti litireso lori awọn Jiini kan pato, ni iyanju jakejado orisirisi transcriptional ati awọn abajade itumọ ti arekereke Awọn iyipada methylation (1-5%), ni pataki ni awọn iṣọn-alọpọ multifactorial bii ibanujẹ tabi schizophrenia (Leenen et al., 2016).
Ninu iwadi yii, a mu awọn confounders ti o ṣe pataki julọ, gẹgẹbi ibanujẹ, ipo ti kii ṣe idasile DST, CTQ lapapọ Dimegilio ati awọn ipele pilasima ti TNF-alpha, sinu ero, lori awọn itupalẹ ẹgbẹ laarin methylation ti awọn jiini ti o ni ibatan HPA-axis ati rudurudu hypersexual. . O yanilenu, awọn alaisan ti o ni rudurudu hypersexual ni pataki ti o ga julọ (TNF) -α awọn ipele akawe si awọn oluyọọda ti ilera (Jokinen et al., 2016). nitori si interplay laarin awọn glucocorticoids ati igbona ati awọn iyatọ ẹgbẹ ni TNF-alpha ati awọn ipele IL-6 laarin awọn alaisan ati awọn iṣakoso ilera, a lo awọn ami ifunmọ bi awọn alamọdaju si ṣe akiyesi idamu ti o pọju ti neuroinflammation ipele kekere. Dysregulation ajẹsara jẹ pataki ni pathophysiology ti o wa labẹ ọpọlọpọ awọn rudurudu psychiatric pẹlu ibanujẹ nla, rudurudu bipolar ati schizophrenia (Danzer et al., 2008). Neuroinflammation ti ipele kekere ni a rii nigbagbogbo ni awọn alaisan ti o ni dysregulation axis HPA (Horowitz et al., 2013) ati arosọ iredodo n tẹnuba ipa ti awọn dysfunctions psycho-neuroimmunological (Zunszain et al., 2013). O ṣee ṣe pe iredodo ati ifihan ami glucocorticoid le ṣe ni ominira lori awọn ẹya kanna ati awọn ilana laisi awọn abajade ibaraenisepo taara ni ipa ibajẹ afikun; ninu ẹgbẹ awọn alaisan ọkunrin ti o ni HD ni awọn ipele TNFa ti o ga julọ ni akawe si awọn oluyọọda ọkunrin ti o ni ilera laibikita dysregulation ti HPA-axis (Jokinen et al., 2016). As ni iṣaaju royin (Chatzittofis et al., 2016), oogun antidepressant tabi biba aibanujẹ kii ṣe pataki ni nkan ṣe pẹlu awọn iwọn iṣẹ HPA ninu olugbe iwadi yii.
Siwaju sii ninu iwadi yii, nitori otitọ pe awọn alaisan royin diẹ sii awọn ipọnju igbesi aye ti o tete ni akawe si awọn iṣakoso ilera ati awọn ipa ti a mọ daradara ti ipalara ọmọde lori epigenome, a lo awọn ipọnju ti o wa ni ibẹrẹ ni awọn awoṣe atunṣe lati ṣe akiyesi ipa ipadanu ti igba ewe. ibalokanjẹ lori awọn ilana methylation. Dysregulation HPA-axis ti o ni ibatan si ipọnju igbesi aye ibẹrẹ n ṣe afihan ailagbara ati igbiyanju fun isanpada ti awọn ipa ti ipọnju ọmọde (Heim et al. 2008) ati ipọnju igbesi aye ibẹrẹ ni ibatan si awọn iyipada epigenetic ti awọn jiini ti o ni ibatan HPA-axis (Turecki & Meaney, 2016).
Imọye ti iṣọn-ẹjẹ hypersexual ti ni ariyanjiyan ni ifarakanra ati botilẹjẹpe ayẹwo ko wa ninu DSM-5, aaye ti iwadii ti fihan iwọn giga ti igbẹkẹle ati iwulo fun awọn igbero iwadii ti a dabaa fun rudurudu hypersexual (Reid et al. , 2012).
Awọn agbara ti iwadii jẹ olugbe alaisan isokan ti o jọmọ pẹlu awọn iwadii pipe ti rudurudu hypersexual, ọjọ-ori ti o baamu ẹgbẹ iṣakoso ti awọn oluyọọda ilera, laisi lọwọlọwọ tabi awọn rudurudu ọpọlọ ti o kọja ati laisi itan-akọọlẹ idile ti awọn rudurudu ọpọlọ nla ati awọn iriri ọgbẹ nla. Pẹlupẹlu, iṣaro ti o ṣee ṣe confounders gẹgẹbi awọn ipọnju ọmọde, ibanujẹ, awọn ami-iṣan neuroinflammatory ati awọn abajade idanwo dexamethasone ni a le rii bi agbara.
Diẹ ninu awọn idiwọn: ijabọ ti ara ẹni ti ipọnju igbesi aye ibẹrẹ ati apẹrẹ apakan apakan ti iwadi, ti ko gba laaye eyikeyi awọn ipinnu nipa idi. Pẹlupẹlu, niwọn bi eyi jẹ iwadii akọkọ ti n ṣewadii awọn epigenomics ninu awọn ọkunrin ti o ni rudurudu hypersexual, yoo jẹ iwulo lati tun ṣe awọn awari wa ni ẹgbẹ ominira ti awọn koko-ọrọ HD. Ni afikun, lakoko ti a ṣe afihan cg23409074 lati ni ibamu pẹlu ikosile pupọ ti jiini CRH ni awọn iṣakoso ilera, ko tun ṣe afihan si kini iwọn ti eyi le ṣe afihan awọn iyipada ti o waye ni awọn koko-ọrọ HD ati iwọn CRF kan yoo ti jẹ iye fun iwadi naa. Awọn ijinlẹ siwaju sii nilo lati ṣe iwadii ilana ikosile iyatọ ti o pọju ti CRH ninu awọn ọkunrin pẹlu HD. An ibeere pataki ni ti gbogbo ẹjẹ CRH paati methylation ṣe afihan awọn ipa lori ọpọlọ. Lilo ohun elo ti o gbẹkẹle lati ṣe afiwe methylation laarin gbogbo ẹjẹ ati ọpọlọ, awọn ipele methylation ni Aaye CRH ti a mọ, cg23409074, ni ibamu pataki laarin ẹjẹ ati awọn oriṣiriṣi mẹrin awọn agbegbe ọpọlọ, pẹlu ibaramu ti o lagbara julọ fun kotesi iwaju, olutọsọna bọtini ti idahun aapọn. Eyi n pese atilẹyin diẹ ti ipo methylation iyatọ ti a ṣe akiyesi ni gbogbo ẹjẹ le ṣe afihan awọn iyipada ti o waye ni awọn agbegbe ọpọlọ kan. Pẹlupẹlu, itupalẹ ẹgbẹ ti methylation ati ikosile ni a ṣe ni ẹgbẹ kekere ti awọn oluyọọda ti ilera ati pe o ṣe pataki ninu awọn awoṣe to lagbara, ṣugbọn kii ṣe nipasẹ awọn ibamu Pearson. Abajade rogbodiyan yii le ṣe alaye ni pe awọn awoṣe laini to lagbara ni a gbaniyanju lati lo ni ọran ti iwọn ayẹwo kekere kan, lati ṣe akọọlẹ fun eyikeyi awọn itusilẹ tabi heteroscedasticity ninu data eyiti o le ṣe awọn abajade abosi (Joubert et al., 2012). Ni afikun, nipa ṣiṣe awọn itupalẹ ibamu laarin-kọọkan, a dinku o ṣeeṣe ti idamu nitori iyatọ laarin ara ẹni, Awọn ifosiwewe idarudapọ agbara miiran ti a ko mọ le tun fa awọn ayipada ninu awọn ilana methylation, fun apẹẹrẹ awọn ilana ijẹẹmu tabi awọn ipinlẹ prandial (Rask-Andersen et al., Ọdun 2016) ati pe ko iṣakoso fun awọn ifọkansi pilasima dexamethasone lakoko DST (Menke et al., 2016).
Ni ipari wiwa wa ti epigenetic ipinle ni Jiini CRH, sisopọ si awọn iwe-iwe lori neurobiology afẹsodi, ninu awọn ọkunrin ti o ni rudurudu hypersexual, le ṣe alabapin si asọye awọn ọna ṣiṣe ti ẹkọ nipa ti ara ẹni ti ibajẹ hypersexual.
;