Naloksoon verswak inkuberde sukrose drang in rotte (2007)

Psigofarmakologie (Berl). Skrywer manuskrip; beskikbaar in PMC 2010 Jun 5.

Gepubliseer in finale geredigeerde vorm as:

Psigofarmakologie (Berl). 2007 Nov; 194(4): 537–544.

Gepubliseer aanlyn 2007 Jul 13. doi: 10.1007 / s00213-007-0868-y

PMCID: PMC2881196

NIHMSID: NIHMS205439

Jeffrey W. Grimm, Meghan Manaois, Dan Osincup, Barbara Wells, en Carl Bus

Abstract

rasionaal

Cue-geïnduseerde drang gaan dwelm-terugval vooraf en dra by tot eetversteurings. Daar is bewys dat opiaatantagoniste effektief is om drange na dwelms en kos te verminder. Hunkering, soos gedefinieer as om te reageer op 'n stimulus wat voorheen met 'n beloning geassosieer is, neem toe, of broei, oor gedwonge onthouding in 'n diermodel van terugval.

Doelwitte

Hierdie vraestel het ten doel om teen-drang-effekte van die opiaat-antagonis, naloksoon, op die inkubasie van sukrose-drang te bepaal.

Metodes

106 manlike Long-Evans rotte hefboom gedruk vir 10% sukrose oplossing 2 uur/dag vir 10 dae. Op óf dag 1 óf 30 van gedwonge onthouding, het rotte vir 6 uur in uitsterwing gereageer en is dan (ip) met óf soutoplossing óf naloksoon (0.001, 0.01, 0.1, 1 of 10 mg/kg) ingespuit. Die rotte het toe vir 1 uur gereageer vir die aanbieding van 'n toon + ligte aanduiding wat voorheen aangebied is met elke sukrose aflewering tydens selfadministrasie opleiding.

Results

Die rotte het meer gereageer in uitsterwing en na soutoplossing op dag 30 vs dag 1 ('n inkubasie van drang). Behalwe vir 'n neiging vir 'n afname in reaksie na 10 mg/kg op dag 1, was naloksoon hoofsaaklik effektief op dag 30. Op dag 30 het naloksoon die reaksie aansienlik verminder by alle dosisse behalwe vir 0.1 mg/kg.

Gevolgtrekkings

Die tydafhanklike toename in sensitiwiteit vir 'n opiaatantagonis stem ooreen met tydafhanklike veranderinge in die opiaatstelsel na gedwonge onthouding van sukrose. Hierdie veranderinge kan deels onderliggend wees aan die inkubasie van sukrose-drang. Daarbenewens kan hierdie bevindinge gebruik word om die gebruik van naloksoon as 'n anticraving medikasie te ondersteun in uitgerekte onthouding.

sleutelwoorde: Verslawing, Eet, Naltrexone, Vetsug, Opiaat, Versterking, Terugval

Inleiding

Verslawing aan dwelms en verslawende gedrag verbonde aan kos is algemeen (O'Brien 2003; Sobik et al. 2005; CDC 2007). Vetsug, in baie gevalle as gevolg van ooreet, is 'n besonder opvallende openbare gesondheidskrisis, aangesien koerse in die VSA die afgelope 20 jaar verdubbel het (CDC). Om sulke verslawingverwante probleme te verlig, is dit dus van kritieke belang om prosesse te verstaan wat bydra tot oormatige dwelm- en voedselinname.

Voedsel- en dwelmbelonings word bemiddel deur soortgelyke neurale stroombane (Volkow en Wise 2005). Terwyl die langtermyngevolge van dwelmmisbruik waarskynlik verskil van wanaangepaste voedselgewoontes in terme van ultrastrukturele breinveranderinge (Crombag et al. 2005), neurale aanpassings wat leer oor belonings van verskillende klasse bemiddel (bv. kos vs dwelm) is waarskynlik soortgelyk (Volkow en Wise 2005). Sulke aanpassings, en die gedragsveranderinge (leer) waarmee hulle ooreenstem, word dikwels bestudeer deur gebruik te maak van dieremodelle van verslawingsgedrag (Shalev et al. 2002).

Cue-geïnduseerde terugval na beloning soek is een model wat insig verskaf het in die neurobiologie van dwelm soek (Shalev et al. 2002) en mees onlangs insig in voedselsoek (Grimm et al. 2005, 2006; Bossert et al. 2005). In hierdie diermodel reageer rotte vir die aanbieding van 'n stimulus (toon + lig) wat voorheen geassosieer is met selfadministrasie van 'n beloning. Die omvang van reaksie word geneem as 'n maatstaf van beloning soek en dien as 'n maatstaf van "craving". Deur hierdie model te gebruik, het ons en ander 'n tydafhanklike toename in reaksie op dwelm- en voedselaanwysings tydens onthouding van selfadministrasie geïdentifiseer en gekenmerk (Lu et al. 2004; Bossert et al. 2005 vir resensies). Benewens die bevinding dat die "inkubasie" van drang na sukrose bestand is teen manipulasies wat ontwerp is om dit te verminder (bv. versadiging met sukrose; Grimm et al. 2005), het ons gevind dat rotte minder sensitief is vir die reaksieversterkende effekte van kokaïen by 1 maand van gedwonge onthouding teenoor 1 dag (Grimm et al. 2006). Hierdie bevinding dui op tydafhanklike veranderinge in die sensitiwiteit van breinbeloningstelsels en het ons daartoe gelei om te oorweeg hoe sulke oordragstelsels beïnvloed kan word deur, of bydra tot, die inkubasie van sukrose-drang.

Die opiate is een kandidaatstelsel. Daar is gevind dat opiaat-antagoniste (gewoonlik naloksoon of naltreksoon) voedseldrang en voedselinname verminder deur voedselbingers en/of vetsugtige individue (Drewnowski et al. 1995; Marrazzi et al. 1995). Hulle verminder ook lus vir sigarette en alkohol (Epstein en King 2004; O'Malley et al. 2002). In studies met rotte, verminder naltreksoon reaksie op kokaïen leidrade (Burattini et al. 2007), alkohol na blootstelling aan alkohol (Pickering en Liljequist 2003), en reageer in die teenwoordigheid van 'n alkoholgepaarde diskriminerende stimulus (Ciccocioppo et al. 2002). Daarbenewens, in kokaïen-opgeleide rotte, Lu en Dempsey (2004) het gevind dat heroïen later groter effekte gehad het in onthouding teenoor vroeg met die herinstelling van kokaïensoekgedrag - 'n kruissensitiwiteit wat daarop dui dat óf die DA óf opiaatstelsel (of albei) verander word oor die inkubasie van drang. DA vrystelling in die nucleus accumbens (NAcc) word verhoog/verminder deur mikro-inspuiting van 'n opiaat agonis/antagonis in die ventrale tegmentale area (VTA; Spanagel et al. 1992; Devine et al. 1993) en endogene opiate bemiddel voedselinname by rotte (Reid 1985) insluitend motivering om kos te eet (Glass et al. 1999). Daarom, aangesien ons 'n effek van gedwonge onthouding op DA-sensitiwiteit waargeneem het wat verband hou met die reaksie op 'n sukrose-gepaarde leidraad (Grimm et al. 2006), het ons veronderstel dat ons ook 'n tydafhanklike effek van 'n manipulasie sou sien om die opiaatstelsel te beïnvloed op reaksie op 'n sukrose-gepaarde leidraad.

In die huidige studie het ons die effekte van die opiaat-antagonis naloksoon op die inkubasie van sukrose-drang beoordeel. Aangesien die uitwerking van opiaat-antagonisme op gekondisioneerde beloning, laat staan nog inkubasie van beloningsdrang, nog nie omvattend gekarakteriseer is nie, het ons 'n breë dosisreeks vir ons studie gekies. Vorige navorsers (Glass et al. 1999; Ciccocioppo et al. 2002; Colantuoni et al. 2002; Powell et al. 2002; Pickering en Liljequist 2003; D'Anci en Kanarek 2004; Leri en Burns 2005; Olmstead en Burns 2005) het gedragsrelevante effekte van naloksoon en die soortgelyke naltreksoon beskryf in die ultralae (tot 1 pg/kg), baie lae (30 ng/kg) en matige (1–5 mg/kg) tot relatief hoë dosisreeks (op) tot 20 mg/kg). Ons het dosisse in die sub-matige tot hoë reeks gekies aangesien dosisse in die baie lae/ultra-lae reeks kan antagoniseer deur nie-klassieke (nie-reseptorblokkerende) meganismes (Olmstead en Burns 2005).

Materiaal en metodes

diere

Die proefpersone was 106 manlike Long-Evans-rotte (350–450 g) wat in die Wes-Washington University Psychology Department vivarium geteel is. Die rotte is elke Maandag, Woensdag en Vrydag geweeg vir die duur van die eksperiment. Die rotte is op Mazuri Knaagdierkorrels onderhou, en water is ad libitum verskaf, behalwe soos aangedui in Algemene prosedures. Die pille en water was ook ad libitum beskikbaar in die selftoedieningkamers behalwe soos aangedui in algemene prosedures. Al die rotte het alleen in die vivarium gehuisves, behalwe tydens daaglikse opleiding of toetssessies wanneer hulle na die selfadministrasiekamers gebring is. Die rotte is op 'n omgekeerde 12:12 uur lig-donker siklus gehandhaaf met ligte af om 7:XNUMX. Alle prosedures wat op die rotte uitgevoer is, het die NIH-riglyne vir dieresorg gevolg en is goedgekeur deur die Wes-Washington Universiteit Dieresorg en Gebruik Komitee.

Apparaat

Die selfadministrasiekamers, wat deur 'n Med Associates (Georgia, VT) stelsel beheer word, het twee hefbome gehad, maar slegs een hefboom ('n aktiewe, intrekbare hefboom) het die infusiepomp geaktiveer. Drukke op die ander hefboom ('n onaktiewe, stilstaande hefboom) is ook aangeteken. Die 10% sukrose-oplossing is in 'n vloeistofdruppelhouer gelewer vir orale verbruik (Med Associates). Die kamers het vier infrarooistralers en detektors (Med Associates) gehad wat in 'n tik-tak-toon-patroon (voorbalke elk 10.5 cm van die muur af; sybalke elk 6 cm van die muur af) regoor die selfadministrasiekamer, elk 4.5 cm bo die staafvloer van vlekvrye staal. Die uitstralers/verklikkers is aan die pleksiglas van die deur of agtermuur of op pleksiglas-insetsels in die sywande vasgemaak. Die balke is gestel om die aantal volledige breek te tel. Die lokomotoriese aktiwiteitsisteem is geïntegreer in die Med Associates data-insamelingstelsel.

Algemene prosedures

Die rotte is 17 uur voor die eerste oefensessie van water in hul huishokke ontneem. Water was aanvanklik nie in die selfadministrasiekamers beskikbaar nie, maar is na die selfadministrasiekamers teruggestuur wanneer rotte geleer het om betroubaar vir sukrose te reageer (>20 sukrose aflewerings/dag), of na 3 dae se selfadministrasie opleiding vir rotte wat was stadig om te leer druk vir sukrose. Water is na 48 uur van ontbering teruggegee na huishokke. Die eksperiment het drie fases ingesluit: opleiding, onthouding en toetsing. Soos beskryf in die Inleiding, word reaksie in die toetsfase (herinstellingstoestande) as 'n indeks van drang geneem. Hefboomperse tydens toetsing is nooit met sukrose versterk nie. Opleiding en toetsing het om 8:30 begin

Opleidingsfase

Rotte is opgelei om sukrose (0.2 ml) self toe te dien wat in 'n vloeistofdruppelhouer afgelewer is. Opleiding is uitgevoer in 10 daaglikse 2-uur sessies onder 'n deurlopende versterkingskedule (elke hefboomdruk is versterk) met 'n 40-s time-out na elke verdiende beloning. Hefboomdrukke is getel tydens time-outs, maar was sonder gevolge. Elke sessie het begin met die inbring van die aktiewe hefboom en die verligting van 'n rooi huislig wat vir die hele sessie aan gebly het. 'n 5-s-toon (2,900 20 Hz, 7.5 dB bo agtergrond) + lig (XNUMX W wit lig bokant die aktiewe hefboom) diskrete saamgestelde leidraad het elke beloningslewering vergesel. Aan die einde van elke sessie is die huislig afgeskakel en die aktiewe hefboom teruggetrek. Daar was geen beperking op die aantal belonings wat verdien is nie.

Geforseerde onthouding fase

Aan die einde van die opleidingsfase, rotte (n= 8-11 rotte/groep) is ewekansig aan een van die gedwonge onthoudingsperiodes (1 of 30 dae) toegewys. Opleidingsgedrag (sukrose-inname, aktiewe en onaktiewe hefboomreaksie) is tussen groepe vergelyk om te verseker dat groepe nie betekenisvol van mekaar verskil tydens opleiding nie. Die rotte het in die vivarium geleef vir die duur van gedwonge onthouding. Soutoplossing is in die middae van die 2 dae voor toetsing toegedien om die diere aan te pas by inspuitings.

Toetsfase: Uitwissing reageer

Op die toetsdag is alle rotte 6, 1-uur uitsterwingsessies gegee wat met 5 min geskei is totdat hulle 'n uitsterwingskriterium van minder as 15 response/1 uur op die voorheen aktiewe hefboom bereik het. Die toon+lig diskrete leidraad was nie teenwoordig tydens hierdie sessies nie. Elke sessie van 1 uur het begin met die bekendstelling van die aktiewe hefboom en verligting van die huislig. Aan die einde van elke sessie is die huislig afgeskakel en die aktiewe hefboom teruggetrek. Twee rotte is 'n bykomende 1-uur-uitsterwingsessie gegee om die 15-response/1 uur-kriterium te bereik.

Toetsfase: Reageer vir aanduiding

Hierdie sessie het 5 minute na die laaste 1-uur-uitsterwingsessie begin. Intraperitoneale inspuiting van sout of naloksoon (0.001, 0.01, 0.1, 1 of 10 mg/kg) het onmiddellik voor hierdie sessie plaasgevind. Die toets vir cue-geïnduseerde sukrose-drang het bestaan uit 'n 1-uur sessie waarin reaksies op die voorheen aktiewe hefboom gelei het tot die aanbieding van die toon+lig cue op 'n deurlopende versterkingskedule met 'n 40-s time-out.

Toetsfase: Lokomotoriese aktiwiteit

Lokomotoriese aktiwiteit is deur die toetsfase ingesamel.

Data ontledings

Opleidingsfase

Daaglikse sukrose-aanbiedings (infusies), aktiewe hefboomreaksies en onaktiewe hefboomreaksies is ontleed met aparte herhaalde maatreëls ANOVA's (RM ANOVA's) deur gebruik te maak van Tyd (dae 1-10 van opleiding) en die bykomende tussengroepfaktore van Dag (1 of 30) en Dosis (soutoplossing, 0.001, 0.01, 0.1, 1 of 10 mg/kg naloksoon) om te verifieer dat die rotte wat op verskillende tydstip en met verskillende dosisse naloksoon getoets is, ekwivalente opleiding ontvang het.

Toetsfase

Data van die uitsterwingsessies (Uitwissing-reageer) en toetse vir cue-geïnduseerde sukrose-soek (Reageer vir cue) is afsonderlik ontleed vir totale nie-versterkte response op die voorheen aktiewe hefboom en response op die onaktiewe hefboom. Hierdie data is ontleed deur gebruik te maak van ANOVA met die tussen-groep faktore van Dag (1 of 30) en Dosis (soutoplossing, 0.001, 0.01, 0.1, 1 of 10 mg/kg naloksoon). 'n Daaropvolgende RM ANOVA is uitgevoer op Extinction-reagerende aktiewe hefboom wat reageer om te bevestig dat groepe wat met sout of naloksoon getoets moes word, nie voor die geneesmiddelmanipulasie verskil het nie. In hierdie ANOVA was Time die 6, 1 uur uitwissingsessies. Totale lokomotoriese tellings vanaf Extinction-reageer en Reaksie vir cue-sessies is ook geanaliseer met aparte ANOVA's deur die faktore van Dag en Dosis te gebruik. Gepaarde monsters t toetse is uitgevoer tussen aktiewe hefboom wat in die sesde uur van uitwissing reageer en die Reageer vir cue-sessie vir die sout-behandelde groepe om te verifieer dat die herinstellingsprosedure robuuste cue-geïnduseerde reaksie op beide gedwonge onthouding tydpunte opgelewer het. 'N onafhanklike-monsters t toets is uitgevoer met aktiewe hefboom wat reageer in die Reageer vir cue sessie tussen die sout-behandelde dag 1-groep en die sout-behandelde dag 30-groep om 'n inkubasie van sukrose-drang te verifieer.

Alle statistiese vergelykings is met SPSS weergawe 12.0 gemaak. Post hoc vergelykings na ANOVA is gemaak met behulp van die LSD toets. Groepdata word as die gemiddelde±SEM in die teks en figure aangebied.

Results

Opleidingsfase

Die vyf rotte wat nie konsekwente selfadministrasiegedrag toon nie (gemiddelde infusies oor opleiding was groter as 2 standaardafwykings onder die gemiddelde) is uit die studie verwyder. Van diegene wat selfadministrasie verwerf het (N=106), het die aantal sukrose aflewerings toegeneem oor die tien daaglikse oefensessies [effek van Tyd, F (9, 846) = 22.9, p<0.001]. Daarbenewens het reaksie op die aktiewe hefboom toegeneem in die loop van opleiding [effek van Tyd, F (9, 846) = 8.4, p<0.001] terwyl jy op die onaktiewe hefboom reageer het verminder [effek van Tyd, F (9, 846) = 56.8, p<0.001] wat sterk diskriminasie tussen hefbome aandui. Rotte het gemiddeld 167±11.4 keer op die aktiewe hefboom gedruk en 3.4±0.5 keer op die onaktiewe hefboom op die laaste dag van opleiding. Daar was geen beduidende hoofeffekte of interaksies van Dag of Dosis vir enige van die maatreëls wat aandui dat alle groepe gelykstaande was voor werklike manipulasies van Dag en Dosis vir toetsing nie.

Toetsfase: Uitwissing reageer

Die rotte wat op dag 30 van gedwonge onthouding vir uitsterwing getoets is, het meer op die aktiewe hefboom gereageer as rotte wat op dag 1 getoets is [effek van Dag, F (1, 94) = 47.1, p<0.001], wat 'n inkubasie van sukrose-drang demonstreer. Aktiewe hefboomreageer op dag 1 was gemiddeld 63.3±5.2 response oor 6 uur in vergelyking met 135±8.9 response oor 6 uur op dag 30. Soos aangedui in die Materiale en metodes, 'n daaropvolgende RM ANOVA van hefboom wat reageer oor die 6 uur van Extinction reageer ( 6, 1-uur sessies) het 'n tydafhanklike toename in algehele reaksie bevestig met 'n hoofeffek van Day, F (1, 94) = 47.1, p<0.001 en 'n beduidende Dag vir Tyd interaksie, F (5, 470) = 10.1, p<0.001. Hierdie interaksie tesame met 'n beduidende hoofeffek van Tyd, F (5, 470) = 157.6, p<0.001 het 'n beduidende afname in reaksie bevestig oor die 6 uur van Extinction-reageer. Daar was geen beduidende effekte van Dosis nie, en ook nie enige beduidende interaksies anders as die Dag vir Tyd interaksie nie, wat aandui dat groepe op dag 1 of dag 30 wat daarna met sout of naloksoon ingespuit is, statisties soortgelyk was voor die geneesmiddelmanipulasie. Op beide dae was die tydsverloop van die 6-uur-uitsterwingsreaksie 'n dramatiese afname in reaksietempo met reaksie in uur 1 (36.6±3.5 vs 64.6±4.9 response, dag 1 vs dag 30) baie groter as in uur 6 ( 3.0±0.4 vs 7.8±1.1 response, dag 1 vs dag 30).

Onaktiewe hefboomreaksie was ook effens hoër op dag 30 met 'n gemiddeld van 7.4±1.8 teenoor 20.2±1.7 reaksies oor onderskeidelik 6 uur, dae 1 en 30, F (1, 94) = 26.6, p<0.001. Daar was ook meer fotostraalonderbrekings tydens Extinction-reageer-toetsing op dag 30 vs dag 1 met 'n gemiddeld van 3,154.4±113.1 vs 3,932.8±111.4 fotostraalonderbrekings oor 6 uur, dae 1 en 30, onderskeidelik, F (1, 94) = 24.1, p<0.001. Daar was geen betekenisvolle effekte van DOSIS nie en geen betekenisvolle interaksies vir óf onaktiewe hefboomreaksie óf lokomotoriese gedrag nie (p waardes wat wissel van 0.2 tot 0.8) wat verder demonstreer dat behandelingsgroepe nie voor sout- of naloksooninspuiting verskil het nie.

Toetsfase: Reageer vir aanduiding

Vir die soutoplossing-behandelde groepe was aktiewe hefboomreaksie groter in die Reageer vir cue-sessie teenoor die sesde uur van uitwissing op beide dae 1 en 30 van gedwonge onthouding. Die t waardes was t (10)=−2.6, p<0.05 vir dag 1 en t (6)= -5.8, p<0.001 vir dag 30 (data nie gewys nie). Daarom het die rotte in die souttoestand betroubaar gereageer vir die sukrose-gepaarde leidraad. ANOVA van aktiewe hefboom wat reageer tydens Reageer vir cue-sessies het 'n beduidende effek van Day, F (1, 94) = 86.1, p<0.001, dosis, F (5, 94) = 4.6, p<0.01, en 'n dag per dosis interaksie, F (5, 94) = 3.8, p<0.01. Dit, tesame met die identifisering van 'n beduidende verskil tussen sout dag 1 vs sout dag 30 reageer, t (16)=−6.1, p<0.001, en inspeksie van die data (Fig 1) het 'n inkubasie van drang na die sukrose-gepaarde leidraad aangedui. Soos aangedui in die Materiale en metodes, hierdie enkel t toets is gedoen as 'n manipulasiekontrole wat verifieer dat inkubasie van drang waargeneem is in sout-behandelde rotte. Dit was dan nodig om die effekte van inkubasie te verwyder om die effekte van naloksoon op elke tydstip te ondersoek. Ons het dit met twee metodes gedoen. Eerstens het ons bloot data op dag 1 en 30 onafhanklik ondersoek. ANOVA van aktiewe hefboom wat op dag 1 reageer, het geen hoofeffek van naloksoon geopenbaar nie, F (5, 46) = 1.6, p=0.2. 'n Vergelyking tussen die soutgroep en die 10 mg/kg-groep het egter 'n neiging tot naloksoonverswakkende reaksie aangedui (p=0.06). ANOVA van aktiewe hefboom wat op dag 30 reageer het 'n beduidende hoofeffek van naloksoon geopenbaar, F (5, 48) = 4.7, p<0.01. Beduidende post hoc verskille word aangedui op Fig 1. Tweedens, om te probeer om die doeltreffendheid van naloksoon op dag 1 vs dag 30 eksplisiet te vergelyk, het ons die effekte van inkubasie verwyder deur die data te transformeer na persentasie van gemiddelde soutoplossing wat reageer (dag 1 reageer as 'n persentasie van dag 1 soutoplossing en dag 30 reageer as 'n persentasie van dag 30 soutoplossing). ANOVA is dan uitgevoer met hierdie getransformeerde data deur gebruik te maak van die tussen-groep faktore van Dag (1 of 30) en Dosis (0.001, 0.01, 0.1, 1 of 10 mg/kg naloksoon). ANOVA het 'n beduidende effek van Day onthul, F (1, 78) = 4.7, p<0.05, dosis, F (4, 78) = 2.6, p<0.05, en 'n byna beduidende Dag-vir-dosis-interaksie, F (4, 78) = 2.4, p=0.05. Aangesien dit 'n tussen-vakke-ontwerp was, verskaf hierdie benadering nie soveel statistiese krag as om 'n proefpersoon se dwelm-geaffekteerde gedrag met sy eie basislyn (binne-vakontwerp) te vergelyk nie; dit verskaf egter 'n statistiese metode om geneesmiddeleffekte te vergelyk in groepe wat reeds verskil weens die uitwerking van 'n ander veranderlike. Soos aangedui in Fig 2, was naloksoon meer effektief op dag 30 teenoor dag 1 by die 2 laagste dosisse wat getoets is (0.001 en 0.01 mg/kg). Figuur 2 bied persentasie soutoplossingsdata wat van 100 afgetrek is om die doeltreffendheid van naloksoon by verswakking oor te dra. Reageer vir cue aktiewe hefboomreaksie (100% sal 'n volledige eliminasie van reaksie wees).

Fig 1

Effekte van naloksoon op Reaksie vir die sukrose-gepaarde leidraad op dag 1 vs dag 30. Middels ± SEM's word aangedui vir aktiewe hefboomreaksie. Sterretjie dui op beduidende verskil vanaf dag 1 (slegs vir soutgroepe aangedui om die inkubasie uit te lig ...

Fig 2

Doeltreffendheid van naloksoon op Reageer vir die sukrose-gepaarde Cue op dag 1 vs dag 30. Gemiddelde ± SEM's word aangedui vir 100 minus persent van soutoplossing reageer (persentasie van Sout bereken vir elke groep as Reageer vir cue gedeel deur sout reageer ...

Onaktiewe hefboomreaksie was hoër op dag 30 teenoor dag 1, F (1, 94) = 8.8, p<0.01, maar daar was geen effek van Dosis nie, en daar was geen betekenisvolle interaksie nie. Die "inkubasie" van onaktiewe hefboomreaksie was eintlik redelik klein, met 'n gemiddeld van 0.8±0.4 response op dag 1 en 2.4±0.4 response op dag 30.

Lokomotoriese aktiwiteit tydens Reageer vir cue, soos met onaktiewe hefboomreaksie, was hoër op dag 30 teenoor dag 1, F (1, 94) = 4.4, p<0.05. Net so was daar geen effek van DOSIS nie en was daar geen betekenisvolle interaksie nie. Lokomotoriese aktiwiteit was gemiddeld 516±53.3 fotostraalonderbrekings op dag 1 teenoor 672±52.5 fotostraalonderbrekings op dag 30.

Bespreking

Die huidige studie het die doeltreffendheid van die opiaat-antagonis, naloksoon, op verswakkende reaksie vir 'n sukrose-gepaarde aanduiding op beide 'n vroeë en 'n later tydstip in gedwonge onthouding ondersoek. Daar is gevind dat naloksoon die reaksie amper uitsluitlik op 1 maand versus 1 dag van gedwonge onthouding verswak (Fig 1). Daarbenewens is 'n dosis-effek-verwantskap op dag 30 waargeneem waar naloksoon verswak reageer teen redelik lae dosisse (0.001 en 0.01 mg/kg) en hoër dosisse (1 en 10 mg/kg), maar nie teen 'n intermediêre dosis (0.1 mg) /kg; Fig 1). Hierdie resultate ondersteun ons hipotese dat naloksoon effektief sal wees om reaksie te verminder vir 'n voedselgepaarde leidraad. Dit lei ons verder om te oorweeg dat daar 'n tydafhanklike verandering in sommige aspek(te) van die opiaatstelsel is oor 'n paar weke van gedwonge onthouding van sukrose-selftoediening wat parallel is met die inkubasie van sukrose-drang. In die algemeen, aangesien die rotte meer sensitief was vir lae dosisse naloksoon op dag 30 (Fig 2), kom ons tot die gevolgtrekking dat een of ander aspek van die opiaatstelsel toenemend sensitief word oor 1 maand van gedwonge onthouding van sukrose-selfadministrasie.

Die afname in drang deur naloksoon in hierdie rotmodel van terugval parallelle beskryf anti-drang effekte van naloksoon by blootstelling aan sigaret, alkohol en voedsel leidrade by mense (Drewnowski et al. 1995; Marrazzi et al. 1995; O'Malley et al. 2002; Epstein en King 2004). In effek word die diermodel bekragtig. 'n Onlangse studie van die effek van 'n enkele dosis naltreksoon op reaksie in die teenwoordigheid van 'n diskriminerende stimulus, wat voorheen die beskikbaarheid van sukrose aangedui het, het egter geen effek van naltreksoon op gekondisioneerde reaksie gevind nie (Burattini et al. 2007). Hierdie inkonsekwentheid is waarskynlik te wyte aan verskeie metodologiese kwessies. Eerstens bestudeer ons terugval as gevolg van voorwaardelike aanbieding van 'n diskrete leidraad wat voorheen met sukrose gepaard is, terwyl Burattini et al. (2007) die effekte van 'n diskriminerende stimulus geëvalueer. Die verwerking van hierdie verskillende tipes leidrade blyk verskillende neurale substrate te vereis (Phillips en LeDoux 1992; Holland en Bouton 1999). Tweedens, ons het die mees betroubare effekte van naloksoon op dag 30 van gedwonge onthouding terwyl Burattini et al. (2007) getoets reageer na ongeveer 15 dae van uitsterwing. Daar is ook die oorweging van verskille in doeltreffendheid om die verskil tussen naloksoon en naltreksoon te verduidelik; dit is egter onwaarskynlik aangesien die naltreksoondosis (2.5 mg/kg) soortgelyk was aan ons hoër dosisse. Behalwe vir die langer halfleeftyd van naltreksoon, is dosisse naloksoon en naltreksoon vergelykbaar met mekaar (Julien 2001).

Ons glo nie dat die effekte van naloksoon in die huidige studie te wyte was aan gedragsonderdrukking deur somatiese onttrekkingsimptome te presipiteer nie. Ons rotte het geen ooglopende somatiese tekens van opiaatafhanklikheid getoon voor of na naloksoontoediening nie. Alhoewel dit nie sistematies geëvalueer is nie, het ons nie klassieke opiaatonttrekking (piloereksie, diarree, tande klap of ander bewing/bewing) waargeneem nie, hetsy tydens gedwonge onthouding of op toetsdae. Verder het liggaamsgewigte toegeneem oor gedwonge onthouding en lokomotoriese aktiwiteit is nie deur naloksoon beïnvloed nie (data nie getoon nie). Sulke somatiese tekens van naloksoon-gepresipiteerde onttrekking is beskryf na 'n regime van glukose-inname (Colantuoni et al. 2002). Daardie regime (12 uur 25% glukose in chow afgewissel met 12 uur gedwonge vas daagliks vir 8 dae) het egter wesenlik verskil van die huidige studie, beide wat die hoeveelheid suiker en voedselontnemingstoestande betref (ons rotte het minder suiker gekry en was nooit kos nie ontneem). Daarbenewens, Colantuoni et al. (2001) gebruik 'n dosis naloksoon twee keer so groot, 20 mg/kg, as ons hoogste dosis.

Een beperking van die huidige studie vir die interpretasie van tyd-afhanklike effekte van naloksoon was die relatief lae reaksie vir die sukrose-gepaarde leidraad op dag 1. Alhoewel dit die inkubasie van drang effek beklemtoon wanneer dit met dag 30 vergelyk word, laat dit die moontlikheid oop dat 'n algemene gebrek aan effek op naloksoon op dag 1 wat reageer was te wyte aan 'n afhanklikheid van naloksoon se doeltreffendheid op die tempo van reaksie en/of 'n "vloer effek." Beide hierdie alternatiewe hipoteses veroorsaak dat ons versigtigheid gee aan ons interpretasie van die doeltreffendheid van naloksoon in die huidige studie; studies oor koersafhanklikheid ondersteun egter die veralgemening dat laer reaksietempo's eintlik meer vatbaar vir ontwrigting behoort te wees (Gonzalez en Goldberg 1977; Phillips et al. 1991). Daarbenewens, hoewel dit nie statisties betekenisvol was nie, was daar 'n neiging vir die hoë dosis naloksoon om te verminder.p=0.06, 10 mg/kg vs sout, algehele ANOVA ns; sien Fig 1). Dit dui op 'n gebrek aan 'n vloereffek.

Die dosis-effek-kurwe vir naloksoon op Reageer vir cue op dag 30 was eienaardig. Die feit dat die middel effektief was teen baie lae dosisse en teen hoër dosisse, maar nie teen 'n middeldosis nie, kan veelvuldige meganismes aandui om die reaksie vir die sukrose-gepaarde leidraad te verswak.

'n Meganisme vir die bifasiese effek kan streekdoeltreffendheid van die antagonis wees oor die dosisse wat ons getoets het. Daar is byvoorbeeld meer opiaatreseptore in die NAcc vs die VTA (Mansour et al. 1987; McBride et al. 1998) en mikro-inspuiting studies wat opiaat agoniste (Zhang en Kelley 1997; Macdonald et al. 2003) in NAcc en VTA het plekspesifieke opiaatreseptorsubtipe en algemene dosisdoeltreffendheidsverskille waargeneem. Dit kan wees dat laer dosisse naloksoon meer effektief is in een van hierdie streke, terwyl beide streke by die hoër dosisse aangetas word. Die middelste dosis kan 'n "wanbalans" veroorsaak in die algehele inhibisie van die DA-stelsel wat hierdie breinstreke verbind. In werklikheid kan dit 'n toename in die wisselvalligheid van gemotiveerde reaksie veroorsaak. Dit was wat ons waargeneem het na die 0.1 mg/kg dosis. Inspeksie van responsdata het aan die lig gebring, van die tien rotte in die groep, drie rotte in die 0.1 mg/kg-groep het 70 of meer reaksies (70, 70, 72) gemaak terwyl drie rotte minder as 25 reaksies gemaak het (15, 18, 24) . Die oorblywende rotte in daardie groep het 29-41 keer gereageer (29, 32, 38, 41), terwyl die soutgemiddelde 46.4 was. So oor die algemeen was die neiging van inspeksie van data van individuele rotte vir 'n afname in reaksie teenoor soutoplossing na 0.1 mg/kg, terwyl sommige rotte eintlik 'n potensiasie van reaksie getoon het.

Ten slotte, alhoewel naloksoon redelik selektief cue-geïnduseerde reaksie op dag 30 verswak het, het dit nie dag 30 wat reageer op dag 1-vlakke verlaag nie (Fig 1). Daarom het ons dalk net 'n gedeeltelike verswakking waargeneem van watter algehele neuro-aanpassings ook al die inkubasie van sukrose-drang onderlê. Ander senderstelsels as moduleerders van die inkubasie van drang is kandidate vir verdere studie. Glutamaat is 'n waarskynlike keuse as Uejima et al. (2007) het baie onlangs gevind dat inhibisie van glutamaatvrystelling met die glutamaat-outoreseptor-agonis LY379268 inkubasie van sukrose-drang verswak wanneer dit óf sistemies toegedien word óf gerig op die sentrale kern van die amigdala (Uejima et al. 2007). GABA is nog 'n moontlike teiken aangesien VTA GABA neurone waarskynlik mesolimbiese DA neurone inhibeer (Spanagel et al. 1992; Devine et al. 1993); daarom sal GABA-reseptore 'n teiken wees om gemotiveerde gedrag te beïnvloed. Ten slotte, DA self sal 'n goeie kandidaat wees, veral gegewe ons vorige waarneming van 'n tydafhanklike afname in die effekte van kokaïen-gepotensieerde reaksie vir 'n sukrose-gepaarde leidraad (Grimm et al. 2006).

Gevolgtrekkings

Aangesien naloksoon later die doeltreffendste was in gedwonge onthouding, kan dit 'n wenslike potensiële behandelingsopsie wees om voedseldrange te verminder. Byvoorbeeld, meer as 90% van dieetkundiges slaag nie daarin om gewigsverliesdoelwitte te bereik nie (Grodstein et al. 1996). Die huidige resultate komplementeer ook kliniese studies wat naloksoon en naltreksoon gebruik om terugval na voedseldrang en bulimie, alkohol-inname en sigaretrook te verminder (Drewnowski et al. 1995; Marrazzi et al. 1995; O'Malley et al. 2002; Epstein en King 2004). Hierdie bevindinge ondersteun 'n algemene rol van die opiaatstelsel in terugval, insluitend dranggedrag, wat verband hou met verskeie beloningsklasse.

Erkennings

Hierdie navorsing is ondersteun deur NIDA/NIH-toekenning DA016285-01 en 'n onderverteenwoordigde minderheidstudenteaanvullingstoekenning (DA016285-01-S2).

Verwysings

Bossert JM, Ghitza UE, Lu L, Epstein DH, Shaham Y. Neurobiologie van terugval na heroïen en kokaïen soek: 'n opdatering en kliniese implikasies. Eur J Pharmacol. 2005;526:36–50. [PubMed]
Burattini C, Burbassi S, Aicardi G, Cervo L. Effekte van naltreksoon op kokaïen- en sukrose-soekende gedrag in reaksie op geassosieerde stimuli in rotte. Int J Neuropsigofarmakol. 2007:1–7. (in druk) [PubMed]
Sentrums vir Siektebeheer en -voorkoming (CDC) Oorgewig en vetsug: neigings. 2007. Feb, Onttrek 18 April 2007 van Sentrums vir Siektebeheer en -voorkoming: http://www.cdc.gov/nccdphp/dnpa/obesity/trend/index.htm.
Ciccocioppo R, Martin-Fardon R, Weiss F. Effek van selektiewe blokkade van mu (1) of delta opioïed reseptore op die herstel van alkohol-soekende gedrag deur dwelm-geassosieerde stimuli in rotte. Neuropsigofarmakologie. 2002;27:391–399. [PubMed]
Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, Rada P, Ladenheim B, Kadet JL, Schwartz GJ, Moran TH, Hoebel BG. Oormatige suiker inname verander bindend vir dopamien en mu-opioïede reseptore in die brein. Neuroreport. 2001; 12: 3549-3552. [PubMed]
Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM, Chadeayne A, Hoebel BG. Bewyse dat tussenposes, oormatige suiker inname veroorsaak endogene opioïde afhanklikheid. Obes Res. 2002; 10: 478-488. [PubMed]
Crombag HS, Gorny G, Li Y, Kolb B, Robinson TE. Opposisie-effekte van amfetamien self-administrasie ervaring op dendritiese stekels in die mediale en orbitale prefrontale korteks. Cereb Cortex. 2005; 15: 341-348. [PubMed]
D'Anci KE, Kanarek RB. Naltrexone antagonisme van morfien antinociception in sukrose- en chow-voed rotte. Nutr Neurosci. 2004;7:57–61. [PubMed]
Devine DP, Leone P, Pocock D, Wise RA. Differensiële betrokkenheid van ventrale tegmentale mu, delta en kappa opioïed reseptore in modulasie van basale mesolimbiese dopamien vrystelling: in vivo mikrodialise studies. J Pharmacol Exp Ther. 1993;266:1236–1246. [PubMed]
Drewnowski A, Krahn DD, Demitrack MA, Nairn K, Gosnell BA. Naloxone, 'n opiaatblokker, verminder die verbruik van soet hoë-vet kosse by vetsugtige en maer vroulike binge-eters. Am J Clin Nutr. 1995;61:1206–1212. [PubMed]
Epstein AM, King AC. Naltreksoon verswak akute sigaretrookgedrag. Pharmacol Biochem Behav. 2004;77:29–37. [PubMed]
Glass MJ, O'Hare E, Cleary JP, Billington CJ, Levine AS. Die effek van naloksoon op voedselgemotiveerde gedrag in die vetsugtige Zucker-rot. Psigofarmakologie (Berl) 1999;141:378–384. [PubMed]
Gonzalez FA, Goldberg SR. Effekte van kokaïen en d-amfetamien op gedrag wat onder verskeie skedules van voedselaanbieding by eekhoringape gehandhaaf word. J Pharmacol Exp Ther. 1977;201:33–43. [PubMed]
Grimm JW, Fyall AM, Osincup DP. Inkubasie van sukrose-drang: effekte van verminderde opleiding en sukrose-voorlading. Physiol Behav. 2005; 84: 73-79. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Grimm JW, Buse C, Manaois M, Osincup D, Fyall A, Wells B. Tydafhanklike dissosiasie van kokaïen-dosisreaksie-effekte op sukrose-drang en voortbeweging. Behav Pharmacol. 2006;17:143–149. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Grodstein F, Levine R, Troy L, Spencer T, Colditz GA, Stampfer MJ. Drie jaar opvolg van deelnemers aan 'n kommersiële gewigsverliesprogram. Kan jy dit afhou? Arch Intern Med. 1996;156:1302–1306. [PubMed]
Holland PC, Bouton ME. Hippokampus en konteks in klassieke kondisionering. Curr Opin Neurobiol. 1999;9:195–202. [PubMed]
Julien RM. 'n Voorloper van dwelmwerking: 'n Bondige, nie-tegniese gids tot die aksies, gebruike en newe-effekte van psigo-middels. 9. Worth Publishers; New York: 2001.
Leri F, Burns LH. Ultra-lae dosis naltreksoon verminder die lonende krag van oksikodoon en terugval kwesbaarheid in rotte. Pharmacol Biochem Behav. 2005;82:252–262. [PubMed]
Lu L, Dempsey J. Kokaïen soek oor verlengde onttrekkingsperiodes by rotte: tydafhanklike verhogings van reaksie geïnduseer deur heroïen-priming oor die eerste 3 maande. Psigofarmakologie (Berl) 2004;176:109–114. [PubMed]
Lu L, Grimm JW, Hoop BT, Shaham Y. Inkubasie van kokaïen drang na onttrekking: 'n oorsig van prekliniese data. Neuro Farmacologie. 2004; 47: 214-226. [PubMed]
MacDonald AF, Billington CJ, Levine AS. Effekte van die opioïed antagonis naltreksoon op voeding geïnduseer deur DAMGO in die ventrale tegmentale area en in die nucleus accumbens dop streek in die rot. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2003;285:R999–R1004. [PubMed]
Mansour A, Khachaturian H, Lewis ME, Akil H, Watson SJ. Outoradiografiese differensiasie van mu-, delta- en kappa-opioïedreseptore in die rot-voorbrein en middelbrein. J Neurosci. 1987;7:2445–2464. [PubMed]
Marrazzi MA, Markham KM, Kinzie J, Luby ED. Binge eating disorder: reaksie op naltreksoon. Int J Obes Relat Metab Disord. 1995;19:143–145. [PubMed]
McBride WJ, Chernet E, McKinzie DL, Lumeng L, Li TK. Kwantitatiewe outoradiografie van mu-opioïedreseptore in die SSS van alkohol-naïewe alkohol-voorkeur P en -nie-voorkeur NP rotte. Alkohol. 1998;16:317–323. [PubMed]
O'Brien CP. Navorsingsvooruitgang in die begrip en behandeling van verslawing. Is J Verslaafde. 2003;12(Suppl 2):S36–47. [PubMed]
Olmstead MC, Burns LH. Ultra-lae dosis naltreksoon onderdruk lonende effekte van opiate en afkerende effekte van opiaatonttrekking by rotte. Psigofarmakologie (Berl) 2005;181:576–581. [PubMed]
O'Malley SS, Krishnan-Sarin S, Farren C, Sinha R, Kreek MJ. Naltrexone verminder drang en alkohol self-administrasie in alkohol-afhanklike vakke en aktiveer die hipotalamo-pituïtêre-bynier-as. Psigofarmakologie (Berl) 2002;160:19–29. [PubMed]
Phillips RG, LeDoux JE. Differensiële bydrae van amigdala en hippokampus tot gekonsentreerde en kontekstuele vreeskondisionering. Gedra Neurosci. 1992;106:274–285. [PubMed]
Phillips G, Willner P, Sampson D, Nunn J, Muscat R. Tyd-, skedule- en versterker-afhanklike effekte van pimozied en amfetamien. Psigofarmakologie (Berl) 1991;104:125–131. [PubMed]
Pickering C, Liljequist S. Cue-geïnduseerde gedragsaktivering: 'n nuwe model van alkohol-drang? Psigofarmakologie (Berl) 2003;168:307–313. [PubMed]
Powell KJ, Abul-Husn NS, Jhamandas A, Olmstead MC, Beninger RJ, Jhamandas K. Paradoksale effekte van die opioïedantagonis naltreksoon op morfienanalgesie, verdraagsaamheid en beloning by rotte. J Pharmacol Exp Ther. 2002;300:588–596. [PubMed]
Reid LD. Endogene opioïedpeptiede en regulering van drink en voeding. Am J Clin Nutr. 1985;42:1099–1132. [PubMed]
Shalev U, Grimm JW, Shaham Y. Neurobiologie van terugval na heroïen en kokaïen soek: 'n resensie. Pharmacol Rev 2002;54:1–42. [PubMed]
Sobik L, Hutchison K, Craighead L. Cue-ontlokte lus vir kos: 'n vars benadering tot die studie van binge eating. Eetlus. 2005;44:253–261. [PubMed]
Spanagel R, Herz A, Shippenberg TS. Opponerende tonies aktiewe endogene opioïedstelsels moduleer die mesolimbiese dopaminergiese pad. Proc Natl Acad Sci US A. 1992;89:2046–2050. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Uejima JL, Bossert JM, Poles GC, Lu L. Sistemiese en sentrale amygdala-inspuitings van die mGluR(2/3)-agonis LY379268 verswak die uitdrukking van inkubasie van sukrose-drang by rotte. Gedra Brein Res. 2007 (1 Mei, Epub voor druk) [PubMed]
Volkow ND, Wise RA. Hoe kan dwelmverslawing ons help om vetsug te verstaan? Nat Neurosci. 2005; 8: 555-560. [PubMed]
Zhang M, Kelley AE. Opiaatagoniste wat in die nucleus accumbens ingespuit word, verbeter sukrosedrinking by rotte. Psigofarmakologie (Berl) 1997;132:350–360. [PubMed]