NUUS EN SIENINGS
19 Desember 2018
Breinkringe van kompulsiewe dwelmverslawing geïdentifiseer
'n Studie in muise identifiseer 'n breinaanpassing wat onderliggend is aan die kompulsiewe gedrag wat met dwelmverslawing geassosieer word, en wat kan verklaar waarom sommige dwelmgebruikers kompulsief optree terwyl ander dit nie doen nie.
Dwelms van misbruik het komplekse farmakologiese effekte wat baie veranderinge in breinfunksie veroorsaak. Een van hierdie effekte, die direkte of indirekte aktivering van neurone wat die neuro-oordragstof dopamien vrystel, is algemeen vir alle dwelmmiddels en is lank reeds aanvaar om by te dra tot die ontwikkeling van verslawing. Skryf in Aard, Pascoli et al.1 doen verslag oor die neurobiologiese meganismes wat veroorsaak word deur die herhaalde aktivering van dopamienneurone wat kan verklaar waarom sommige dwelmgebruikers beloning soek ondanks negatiewe gevolge - 'n tipe kompulsiewe gedrag wat 'n bepalende kenmerk van menslike verslawing is2.
Die skrywers het 'n optogenetika-benadering gevolg om die aktivering van die brein se dopamienstelsels deur dwelmmiddels na te boots: hulle het laserlig gebruik wat deur 'n optiese vesel gelewer word om dopamienneurone in die ventrale tegmentale area (VTA) van die brein van geneties gemanipuleerde muise te aktiveer. Die muise kon hierdie neurone self direk stimuleer deur 'n hefboom te druk, en het hierdie aksie ywerig uitgevoer gedurende 'n toetsperiode van 40 minute per dag vir byna 2 weke.
Op die daaropvolgende dae het die muise lukraak 'n kort elektriese skok aan hul voete gekry by een derde van die hefboomdrukgeleenthede. Hul gedrag onder hierdie toestand het 'n interessante veranderlikheid aan die lig gebring: 40% van die muise (genoem verloënaars) het die frekwensie van hefboomdruk aansienlik verminder wanneer voetskokke gegee is (Fig. 1a), terwyl die oorblywende 60% (volharders) bereid was om pynlik te ontvang straf vir die geleentheid om hul dopamienneurone self te stimuleer (Fig. 1b). Soos sommige van hierdie skrywers voorheen gewys het3, verskaf die volhardende muise 'n model vir aanhoudende dwelmgebruik ten spyte van negatiewe gevolge, en parallel met die subset van menslike dwelmgebruikers wie se dwelmgebruik kompulsief word.
Figuur 1 | Kompulsiewe aktivering van dopamienneurone in die brein. In die studie deur Pascoli et al.1, muise het 'n hefboom gedruk om dopamien-vrystellende neurone te aktiveer deur die lewering van laserlig wat deur 'n optiese vesel gelei word. Hierdie neurone, wat vanaf die ventrale tegmentale area (VTA) na die ventrale striatum in die brein uitsteek, word met beloning geassosieer. a, Sommige muise, wat verloënaars genoem word, het die hefboomdrukgedrag verminder toe dit geassosieer is met 'n pynlike elektriese skok aan hul voete. Die sterkte van die verbindings tussen neurone van die orbitofrontale korteks (OFC) wat na die dorsale striatum uitsteek, was laag in hierdie muise. b, Ander muise, wat volharders genoem word, het voortgegaan om die hefboom te druk ten spyte van die straf - 'n kenmerk van kompulsiewe gedrag. Die neurale verbindings tussen die OFC en die dorsale striatum was sterker in hierdie muise as in verloënaars. Toe die skrywers hierdie verbindings in volhardende muise verswak het, het die diere se kompulsiewe gedrag afgeneem (nie gewys nie).
Die skrywers het vervolgens probeer vasstel wat verskil tussen die breine van volharders en verloënaars. Hulle het die aktiwiteit gemeet van neurone wat verskillende breinareas intyds verbind om te bepaal watter netwerke aktief was wanneer muise die hefboom gedruk het. Kommunikasie tussen die orbitofrontale korteks (OFC), 'n area betrokke by besluitneming, en die dorsale striatum, wat betrokke is by vrywillige aksie, het toegeneem voor hefboomdruk in muise wat bereid was om skokke te verkry saam met dopamien selfstimulasie. Optogenetiese inhibisie van hierdie neurale pad het volhardende muise verander in verloënende muise. Hierdie bevinding toon dat die verhoogde aktiwiteit van neurone wat van die OFC na die dorsale striatum uitsteek, nodig was vir hierdie vorm van kompulsiewe aktivering van dopamienneurone.
Hierdie gedragsskakelaar was egter net tydelik: wanneer optogenetiese inhibisie afgeskakel is, het die kompulsiewe gedrag in volhardende muise hervat. Die skrywers het geredeneer dat langdurige veranderinge by die sinapse - die aansluitings tussen neurone - wat OFC en dorsale striatum neurone verbind, kan ontstaan as gevolg van die baie dae van selfstimulasie van dopamienneurone. As hierdie veranderinge slegs in volhardende muise plaasgevind het, sou dit hul aanhoudende kompulsiewe gedrag verklaar.
As hierdie hipotese waar is, behoort die sterkte van sinaptiese verbindings tussen OFC en dorsale striatumneurone groter te wees by volharders as by verloënaars, wat beter aktivering van dorsale striatumneurone deur OFC-neurone moontlik maak. Inderdaad, Pascoli et al. het voortgegaan om te wys dat die sterkte van die sinapse tussen OFC-neurone en dorsale striatumneurone toegeneem het in volhardende muise (Fig. 1). Verloënaars, saam met muise wat nog nooit aan die eksperimentele opstelling blootgestel is nie en muise wat skokke gekry het, maar nie toegelaat is om die hefboom te gebruik nie, het almal lae sinaptiese sterkte tussen OFC en dorsale striatumneurone getoon.
Merkwaardig genoeg het die skrywers gevind dat kompulsiewe gedrag onderdruk of geïnduseer kan word deur onderskeidelik die sterkte van hierdie neurale verbinding te verminder of te verhoog. Verswakking van die sinaptiese verbindings tussen die OFC en die dorsale striatum in volhardende muise het hul gewilligheid om self te stimuleer in die gesig van 'n moontlike voetskok verminder. Omgekeerd kan verloënaars in volharders verander word deur die sterkte van hierdie sinaptiese verbindings te verhoog. In teenstelling met die tydelike omkering wat waargeneem is na optogenetiese inhibisie van OFC-neurone wat na die dorsale striatum uitsteek, het hierdie veranderinge in sinaptiese sterkte 'n gedragsskakelaar geïnduseer wat ses dae lank voortduur.
Pascoli et al. het 'n neuro-aanpassing ontdek wat muise toelaat om 'n pynlike stimulus te ignoreer om voort te gaan om hul dopamienneurone te aktiveer. Die chroniese gebruik van dwelmmiddels by mense lei tot herhaalde aktivering van dieselfde dopamienversterkingskring, so 'n soortgelyke neuro-aanpassing kan veroorsaak dat hulle voortgaan om dwelms te gebruik ten spyte van die negatiewe gevolge. Om hierdie voorstel te toets, moet ons bepaal of veranderinge in die sterkte van die verbindings tussen OFC en dorsale striatum neurone kompulsiewe gedrag bemiddel by muise wat 'n hefboom druk om kokaïen, amfetamiene of opioïede te ontvang in die gesig van 'n moontlike voetskok.
Naboots die optogenetiese stimulasie van dopamienneurone akkuraat die aktivering van dopamienneurone deur dwelmmiddels? Daar is ooglopende verskille tussen die vinnige aan- en afskakel van 'n laser tydens optogenetiese stimulasie en die stadiger aanvang en langer duur van geneesmiddelwerking. Nietemin het die skrywers voorheen gewys4 dat kokaïen-inname en optogenetiese aktivering byna identiese aanpassings in dopamienneurone en hul onmiddellike stroomaf teikens veroorsaak, wat 'n sterk rasionaal bied vir die eksperimentele benadering wat in die huidige studie gebruik word.
Waarom lei die selfstimulasie van dopamienneurone tot kompulsiewe gedrag by slegs 'n subset van individue? Volhardende en verloënende muise het vir ongeveer dieselfde tyd self gestimuleer en met 'n soortgelyke aantal gebeurtenisse voordat voetskokstrawwe begin het, maar tog lyk dit of die brein van die twee groepe op uiteenlopende maniere verander het. Die VTA-dopamienneurone wat deur die muise gestimuleer word, verbind nie direk met die OFC of die dorsale striatum nie, so die skakel tussen hierdie streke moet veelvuldige sinaptiese verbindings behels. 'n Multisinaptiese roete waardeur die aktivering van VTA dopamienneurone veranderinge in die dorsale striatum kan veroorsaak, is voorheen beskryf5, en is voorgestel om oorgange van nie-kompulsiewe na kompulsiewe dwelmgebruik te onderlê6,7. Voorafbestaande verskille in hierdie multisinaptiese stroombaan kan verklaar waarom kompulsiewe gedrag, en die verwante veranderinge in sinaptiese verbindings, slegs in sommige muise voorkom.
Sinaptiese veranderinge kan dae, jare of selfs 'n leeftyd duur. Mag die veranderinge wat deur Pascoli ontdek is et al. die basis vorm van 'n blywende gedragsverandering wat 'n kenmerk van dwelmverslawing is? Om hierdie vraag op te los sal eksperimentele bewyse vereis dat dwelm-selfadministrasie ten spyte van negatiewe gevolge plaasvind deur die versterking van die verbindings tussen die OFC en die dorsale striatum, en dat dit inderdaad die aktivering van dopamienstelsels is wat 'n ketting van neurale gebeure aan die gang sit wat kulmineer. in kompulsiewe dwelmgebruik.
Aard 564, 349-350 (2018)
doi: 10.1038/d41586-018-07716-z
;
