OPMERKINGS: Eenvoudig 'n goed gedoen papier oor verslawing meganismes.
Volle Studie: Neurobiologiese Prosesse in Drug Beloning en Verslawing
Harv Rev Psigiatrie. 2004; 12 (6): 305-320.
doi: 10.1080 / 10673220490910844.
Abstract
Neurofisiologiese prosesse lê onder die onbeheerde, kompulsiewe gedrag wat die verslaafde toestand bepaal. Hierdie "hard-wired" veranderinge in die brein word as krities beskou vir die oorgang van toevallige tot verslawende dwelmgebruik. Hierdie oorsig van prekliniese en kliniese (hoofsaaklik neuroimaging) studies sal beskryf hoe die afbakening tussen plesier, beloning en verslawing ontwikkel het, aangesien ons begrip van die biologiese meganismes wat onderliggend aan hierdie prosesse is, gevorder het. Alhoewel die mesolimbiese dopaminerge effek wat met dwelmbeloning geassosieer word, voorheen beskou is as die biologiese ekwivalent van plesier, vind dopaminerge aktivering plaas in die teenwoordigheid van onverwagte en nuwe stimuli (aangenaam of aversive) en blyk die motiverende toestand van wils of verwagting te bepaal. Die aanhoudende vrylating van dopamien tydens chroniese dwelmgebruik werf geleidelike breinstreke en die prefrontale korteks, insluitende dwelmstowwe in die amygdala (deur glutaminergiese meganismes). Dit behels die amygdala, anterior cingulate, orbitofrontale korteks en dorsolaterale prefrontale korteks in die obsessiewe drang na dwelms. Die abstinente verslaafde brein word daarna geprikkel om terug te keer na dwelmgebruik wanneer dit veroorsaak word deur 'n enkele gebruik van dwelm, kontekstuele geneesmiddelwyses, drang of stres, met elke proses wat deur 'n relatief duidelike breinstreek of neurale weg gedefinieer word. Die kompulsiewe ry na dwelmgebruik word aangevul deur tekorte in impulsbeheer en besluitneming, wat ook deur die orbitofrontale korteks en anterior cingulaat bemiddel word. Binne hierdie raamwerk word toekomstige teikens vir farmakologiese behandeling voorgestel.
Belonings is aangenaam. Verslawing seer. Beloning word ervaar in reaksie op diskrete stimuli, wat genot en opwinding bied. Verslawings behels aanhoudende, kompulsiewe en ongecontroleerde gedrag wat beide maladaptief en vernietigend is. Ten spyte van hierdie ooglopende verskille was voorheen beloning en verslawing voorheen gedink om gemeenskaplike neurobiologiese onderbou te deel. Hierdie verenigde model het 'n dramatiese hersiening ondergaan, en beloning en verslawing word nou as verskillende neurochemiese prosesse begryp wat verskillende, alhoewel oorvleuelende, neuroanatomiese stroombane insluit. In hierdie resensie begin ek met 'n historiese perspektief van mesolimbiese dopamien en beloning, gevolg deur twee teorieë van verslawing (dopamien uitputting en sensitiwiteit) wat jare lank medikasie ontwikkel het. Nuwer interpretasies van dopamien se rol in beloning en verslawing word dan aangebied, wat ons huidige begrip van dopamien weerspieël as mediator van verwagting, wil en nuwigheid. Twee algemene meganismes wat betrokke is by die terugval van geneesmiddels sal dan bespreek word: dwangstrydstate, beskou as vier breinstreke / -paaie, wat elkeen 'n duidelike terugval-sneller bemiddel (dws priming, dwelmwyses, drang en stres); en die remmende dyscontrol wat die kompulsiewe dwelmrit kan vererger. Die rol van mesokortikolimbiese dopaminerge en glutaminergiese weë, intrasellulêre meganismes en relevante breinstreke in kompulsiewe dwelm dryf en inhibitiewe dyskontrolering sal die fokus wees op hierdie afdelings oor dwelm terugval.
Enkele voorbehoude is geregverdig. Eerstens sal ek dikwels die term "verslawing" gebruik1 (met behulp van terminologie aanbeveel deur die Amerikaanse Akademie vir Pyngeneeskunde, American Pain Society, en American Society of Addiction Medicine) eerder as "afhanklikheid"2 om te verwys na die kompleks van gedrag wat onttrekking, verdraagsaamheid, verlies van beheer, dwanggebruik en voortgesette gebruik insluit ten spyte van nadelige gevolge. Tweedens sal verslawing spesifiek bespreek word, aangesien dit verband hou met misbruikstowwe, hoofsaaklik kokaïen. Die neurobiologie, breinstrukture en gedrags- en kognitiewe prosesse betrokke by die verslawende gebruik van stowwe hou waarskynlik verband met nonsubstansverslawing, soos dié wat seks en dobbel insluit. Derdens moet enige hersiening van neurobiologiese prosesse in verslawing noodwendig selektief wees in sy benadering en onteenseglik die belangrike vordering in die veld weglaat. Laastens sal hierdie oorsig fokus op die biologiese prosesse wat betrokke is by die terugkeer na substansgebruik na 'n tydperk van onthoudingsprosesse wat volgens my die interessantste en verwarrende vrae is om die aard van verslawing te verstaan. So sal teorieë oor verslawing wat "opponent" of onttrekkingsprosesse insluit, nie bespreek word nie.3-5
REWARD EN MESOLIMBIESE DOPAMIEN
Olds en Milner6 het ons moderne begrip van breinbeloningsmeganismes in 1954 begin. In hierdie seminale werk is knaagdiere die geleentheid gegee om elektriese stimulasie aan verskillende breinstreke te administreer. Spesifieke breinareas is gevind om aanhoudende selfstimulasie te veroorsaak, dikwels met die uitsluiting van enige ander gedrag. Bevestiging in die mens van die resultate van Olds en Milner, Heath7,8 het gedemonstreer dat vakke op dieselfde manier selfstimulerende elektriese stimuli aan spesifieke "plesier" -areas van die brein sou gee (vir etiese kommentaar, sien Baumeister se 2000-artikel).9 Oor die daaropvolgende dekades is die breinstrukture, neuronale weë en relevante neurotransmitters wat in die belewenis van beloning en versterking betrek is, verder verfyn (sien Gardner se oorsig).10 Die mesolimbiese pad, in die besonder, is geïdentifiseer as die sleutelkomponent in beloningsassessering. Hierdie weg het ontstaan met dopaminerge sel liggame in die ventrale tegmentale area (VTA), 'n dopamien-ryk kern geleë in die ventrale gedeelte (of tegmentum, wat beteken "bedekking") van die middelbrein. Hierdie dopaminerge aksoneprojek word hoofsaaklik beëindig in die nukleus accumbens (NAc) in die ventrale striatum, maar strek ook uit in die amygdala, bedkern van stria terminalis (BNST), laterale septal area en laterale hipotalamus. Die VTA is in, naby die substantia nigra, 'n ander dopamien-ryk kern. Terwyl die substantia nigra hoofsaaklik na die dorsale striatum (via die mesostriatale weg) projekteer en motoriese aktiwiteit bemiddel, bemiddel die mesolimbiese pad beloning.11
Die belewenis belewenis word gepaard met die aktivering van die mesolimbiese dopaminerge pad. Natuurlike belonings, soos kos of geslag, sowel as die meeste stowwe wat deur mense misbruik word, insluitende alkohol, amfetamien, kafeïen, kokaïen, marihuana, nikotien, opiate en fencyklidien.10,12-17- verhoog ekstrasellulêre konsentrasies van mesolimbiese dopamien (DA). Die stimulante kokaïen en amfetamien versterk direk die mesolimbiese dopaminerge sein by die postsynaptiese DA-reseptor deur verskillende sinaptiese meganismes. Kokaïen verhoog sinaptiese dopaminerge konsentrasies deur die presynaptiese dopamien transporter (DAT) te blokkeer.18 Die DAT is verantwoordelik vir die herabsorberende sinaptiese DA terug in die presynaptiese neuron, en die besetting van die DAT deur kokaïen verhoed DA-heropname. Die amfetamiene verhoog die sinaptiese DA hoofsaaklik deur die DA-vrystelling uit die sinaptiese vesikels te verhoog.19 Beide kokaïen en die amfetamiene verhoog beide die absolute konsentrasie DA in die sinaps en die tydsinterval wat DA by die postsynaptiese reseptor site bly. As gevolg van hul direkte effek op dopaminerge aktiwiteit, word die stimulante (veral kokaïen) beskou as prototipiese geneesmiddels van beloning en het dus die fokus van biologiese en behandelingsstudies geword (sien volgende afdelings). Alhoewel niestimulerende middels indirek met die mesolimbiese weë wissel deur 'n verskeidenheid van reseptorstelsels, deel hierdie verbindings die algemene farmakologiese eienskap van stimulerende mesolimbiese DA-hoofsaaklik in die NAc.10 Hierdie nie-stimulerende middels bind met G-proteïengekoppelde of ligand-gated ioonkanaalreseptore. Dwelms wat bind met G-proteïengekoppelde reseptore (en hul onderskeie bindingsarea (s)) sluit in tetrahydrokanabinol (THC) ('n agonis by cannabinoïede reseptore); opiate, soos heroïen of morfien (agoniste by opioïde reseptore, aktiveer dopamien via VTA GABAergiese disinhibition);20 en kafeïen ('n antagonis by striatale adenosien A2 reseptore). Dwelms wat bind met ligand-gated ioon kanaal reseptore sluit in alkohol ('n allostatiese fasiliteerder by die GABAergiese reseptore en inhibeerder van N-metiel-D-aspartaat [NMDA] glutamaatreseptore); fencyklidien (PCP) (blokke NMDA glutamaat reseptore); en nikotienprodukte, soos sigarette (agoniste by nikotiniese cholinergiese reseptore).
Die anatomiese onderskeid tussen dwelmbeloning en dwelmonttrekking het verder bevestig dat die mesolimbiese baan belangrik is vir dwelm-selfadministrasie. In 'n klassieke studie deur Bozarth en Wise,21 morfien is toegedien in óf die VTA- of periventrikulêre grys (PVG) -gebied van rotte vir 72 uur (die PVG is 'n breinstamstreek met 'n hoë konsentrasie opioïedreseptore). Na aanleiding van die toediening van die opioïede antagonist naloksoon het PVG-morfien-geïnfuseerde rotte tekens van onttrekking getoon, terwyl VTA-morfien-geïnfuseerde rotte nie gedoen het nie. Verder kan rotte opgelei word om self morfien in die VTA te administreer, maar nie die PVG nie. Hierdie studie het 'n duidelike skeiding tussen die biologiese prosesse betrokke by onttrekking teenoor beloning gedemonstreer en die rol van die VTA in dwelmbeloning verder ondersteun.
'N rykdom van prekliniese studies het direk ondersoek die gevolge van die toename of afname van DA in die NAc op dwelm self-administrasie.22-24 Met behulp van 'n in vivo "mikrodialise" -tegniek kan klein veranderinge in ekstrasellulêre neurotransmitterkonsentrasies in reële tyd tydens eksperimentele manipulasies beoordeel word. Met hierdie tegniek, Pettit and Justice25 het 'n verband getoon tussen die hoeveelheid kokaïen wat self geadministreer word deur knaagdiere en die ekstrasellulêre DA wat in die NAc vrygestel word. Omgekeerd volg 'n demping van die selfadministrasie van stimulante óf die toediening van DA-antagoniste (bv. Haloperidol)26,27 of die neurotoksiese lesionering van die dopaminerge selle in die NAc.28 Funksionele neuroimaging studies bevestig verder die relevansie van die mesolimbiese pad en DA-vrystelling aan die kokaïen-geïnduceerde hoë. Met behulp van funksionele magnetiese resonansie beelding (fMRI), Breiter en kollegas29 kokaïen aan kokaïenverslaafde vakke toegedien terwyl hul brein gescan is. Oor die volgende paar minute kon vakke die "haas" wat hulle gerapporteer het tydens die eerste minuut of twee wat kokaïen gebruik het, onderskei van die "drang" wat ervaar word as gevolg van die verdwyning van die stormloop. Aangesien fMRI tegnieke maatreëls van streeksbreinaktivering elke paar sekondes geassesseer word, is afsonderlike beelde van breinaktiwiteit verkry tydens beide die "haas" en "drang" -ervarings. Tydens die haas, maar nie gehaas nie, is die breinaktivering in die VTA verhoog, in ooreenstemming met die aktivering van die mesolimbiese baan. In 'n studie met behulp van positron-emissie tomografie (PET), Volkow en kollegas30 toegedien kokaïen aan vakke tydens beeldvorming, en berig dat die vlak van DAT besetting of DAT blokkade aansienlik geassosieer word met die grootte van self gerapporteer hoog. Bykomende studies deur Volkow en kollegas31 stel verder voor dat die vrylating van DA (soos beoordeel deur D2 receptor occupation) 'n beter voorspeller van hoë intensiteit was as DAT blokkade. 'N Algemene aanname wat lei tot verslawingnavorsing vir baie van die afgelope twee dekades was dus dat die verslawende effekte van die primêre misbruikstowwe afhanklik was van dopaminerge aktivering van die mesolimbiese baan.
DIE OORGANG VAN AFWERP TOT ADDISIONE: 'N FOKUS OP DOPAMIEN
Die Dopamien Depletie Hipotese Van Verslawing
Die hoë of spoed wat verband hou met die mesolimbiese aktivering het voorgestel dat die neurotransmitter DA self verantwoordelik was vir die aangename gevoelens wat met belonings verband hou. Die bestuur van voortgesette dwelmadministrasie (dit is verslawende gedrag) is beskou as 'n gevolg van die voortgesette behoefte om verhoogde DA konsentrasies te ontwikkel - en die gevolglike genot in die mesolimbiese pad en gepaardgaande breinstreke. Hierdie hipotese het verder voorspel dat die binge gebruik van kokaïen tot 'n DA-tekortstaat sal lei,3,32,33 wat lei tot 'n kokaïenongeluk (dws anhedonia, depressie) en 'n biologiese vraag (dws drang) vir meer kokaïen om die uitgeputte DA-winkels aan te vul. Dwelmgeïnduceerde DA-uitputting is verskeie keer na verwys as die "hipotese van dopamien-uitputting"32 of die "algemene anhedonia model".34 Bewys van verhoogde striatale DAT-reseptore35 (dui opregulasie aan as gevolg van aanhoudende DAT besetting deur kokaïen) en verminder DA D2 reseptore36,37 (wat dui op downregulasie in reaksie op volgehoue verhoogde DA konsentrasies op die postsynaptiese site) deur PET beeldstudie verder ondersteunde dysregulering van die dopaminerge sisteem. Die verswakte D2 striatale konsentrasies is veronderstel om die versterkende versadiging van natuurlike belonings te verminder en die behoefte aan stofgeïnduceerde verhogings in dopaminerge efflux te verhoog. Byvoorbeeld, 'n toename in D2 reseptore verminder alkohol selfadministrasie by knaagdiere,38 terwyl primate met laer D2 reseptore hoër dosisse van kokaïen selfadministrasie toon.39 Kokaïen-afhanklike vakke het ook aansienlik verminderde dopaminerge-selaktiwiteit (soos blyk uit verminderde veranderinge in striatal [11C] raclopride binding) na aanleiding van metielfenidaatinfusie relatief tot kontrole, sowel as verminderde verslae van gevoel "hoog." Ekstracellulêre DA konsentrasies in die NAc was Dit het ook gerapporteer dat dit omgekeerd met kokaïen-selfadministrasie in rotte gekorreleer is, sodat lae DA-vlakke matig tot hoë selfadministrasiekoerse vervaardig en hoë DA-vlakke matig tot lae selfadministrasiekoerse lewer.40
Tot dusver was pogings om kokaïenverslawing te behandel deur dopaminerge reseptore te aktiveer, en sodoende dopaminerge toonsoorte te verhoog, nie suksesvol nie. 'N Aantal dopaminerge agoniste (bv. Pergolied,41 amantadien,42,43 broomkriptien,42,44,45 metielfenidaat,46 en mazindol)47 het nie terugvalkoerse in kokaïenverslaafde vakke verminder nie. Veral raaiselagtig was 'n prekliniese studie wat die ventrale striatale DA-vrystelling en kokaïen-selfadministrasie in DAT-gebrek aan muise ondersoek. Rocha en kollegas48 gestudeer geneties veranderde muise waarin die DAT reseptor nie uitgedruk is nie (DAT - / - knockout muise). Aangesien hierdie muise nie 'n DAT-reseptor gehad het om kokaïen te bind nie, het kokaïenadministrasie nie 'n ekstracellulêre toename in ventrale striatale DA veroorsaak nie. Onverwagte, egter, het die DAT - / - muise selfgelyke hoeveelhede kokaïen as die wilde tipe muise (muise met intakte DAT - reseptore). Hierdie bevinding het getoon dat nie die DAT of 'n toename in sinaptiese DA noodsaaklik was vir die self-toediening van kokaïen nie. Bykomende studies deur Rocha en kollegas48 (berig in dieselfde artikel) het voorgestel dat die versterkingseienskappe van kokaïen bemoeilik kan word deur die besetting van kokaïen van die serotonergiese heropname-vervoerder. Ander ondersoeke, soos deur Spanagel en Weiss hersien,49 het ook voorgestel dat, behalwe vir die stimulante, mesolimbiese DA neurotransmissie nie 'n deurslaggewende rol speel in versterking wat deur dwelmmisbruik onderhou word nie.
Sensitisering en verslawing
Die sensibiliseringshipotese het 'n kontrasterende siening van dopamien se relevansie vir die verslawende proses geplaas. Hierdie hipotese het voorspel dat die herhaalde toediening van dwelms die DA-stelsel sal sensibiliseer vir die geneesmiddel en die gepaardgaande geneesmiddelwyses.50-52 Hierdie verskynsel was gebaseer op waarnemings dat die intermitterende, herhalende toediening van elektriese stimuli tot limbiese breinstreke 'n progressiewe, opwindende neuronale lokus veroorsaak. Die sensitiewe lokus vertoon dan 'n aanhoudende, verhoogde sensitiwiteit vir die daaropvolgende toepassing van die oorspronklike stimulus of sy gepaardgaande aanwysings.53,54 Kokaïen-geïnduceerde sensibilisering is die eerste keer waargeneem deur Grode in 1912,55 wat gevolg is deur prekliniese studies wat beide 'n progressiewe ontwikkeling toon in die waarskynlikheid van algemene beslagleggings as gevolg van daaglikse kokaïenadministrasie51 en verhoogde sensitiwiteit van dopaminerge reseptore aan psigomotoriese stimulante.56-58 Kokaïen-geïnduseerde limbiese sensitiwiteit is voorgestel as 'n oorsaaklike verband tussen chroniese kokaïengebruik en kokaïen-geïnduseerde aanvalle,59 paniek aanvalle,60,61 psigose,62 en drang.50 Die sensitiwiteitshipotese van verslawing (veral ten opsigte van kokaïen) het dus voorspel dat terugval na dwelmgebruik sou daal in reaksie, óf dwelms wat gebruik word om neuronale hipereksibiliteit te onderdruk (bv. Karbamazepien vir temporale lob epilepsie) of dopaminerge antagoniste wat die hipersensitiewe dopaminerge respons . Dubbelblinde, placebo-beheerde studies van carbamazepien het beperkte effektiwiteit getoon in die behandeling van kokaïenafhanklikheid,63-65 egter, en dopaminerge antagoniste (bv. flupenthixol, risperidone, en ekopipam) was ondoeltreffend in dalende terugval op kokaïengebruik.66
Farmakologiese intervensies gelei deur die DA-uitputting of sensibiliseringshipoteses het nie nuttige medisyne genereer vir die behandeling van kokaïenverslawing nie. Hierdie kliniese proewe het voorgestel dat ontwrigting in dopaminerge oordrag subtieler was as bloot 'n toename of afname in ekstrasellulêre vrystelling of dopaminerge sensitiwiteit. 'N Herwaardering van dopamien se rol in verslawende siektes was derhalwe geregverdig.
INCENTIVE SALIENCE, LEARNING, EN NOVELTY: 'N RECONSIDERATION OF MESOLIMBIC DOPAMINE
Benewens die teleurstellende kliniese respons op dopaminerge agoniste en antagoniste, het 'n paradigmaverskuiwing in die DA se rol in die verslawende proses plaasgevind met die erkenning dat (1) DA nie op sigself "genot" (2) veroorsaak nie mesolimbiese DA-effek verhoog nie net in reaksie op 'n beloning nie, maar ook in afwagting van 'n potensiële beloning en tydens afkerende toestande, insluitend voetskok, selfbeheersingstress en die toediening van anksiese middels,17,24,34 (3) ekstracellulêre verhogings in accumbens DA word verswak in knaagdiere wat selfversorgende kokaïen betref, met betrekking tot "yoked" rommelmaats (knaagdiere wat passief dieselfde hoeveelheid kokaïen ontvang wat die ander knaagdiere selfadministreer).67 onthul dat die selfadministrasie van kokaïen minder mesolimbiese DA effek uitmaak in vergelyking met die passiewe toediening van kokaïen, en (4) DA speel kritiese en oorvleuelende rolle in die interpretasie van stimuli en die verkryging van gedrag versterk deur natuurlike belonings en dwelmstimuli .
Dus was die aanvanklike aannames aangaande die rol van elektriese breinstimulasie in die definisie van "beloning" -paaie glo te simplisties. Berridge68 opvallend opgemerk dat die vroeë werk van die heidene7,8 (sien hierbo) het berig dat pasiënte verplig elektriese stimuli toegedien word. Eerder as om "plesier" te onderskryf uit die ervaring, het hierdie pasiënte egter 'n begeerte vir meer stimulasie en ander hedoniese strewes beskryf. Dit het geblyk dat die "plesier" -pad, hoofsaaklik geïdentifiseer is uit studies van diere (wat berugtelik huiwerig is om hul ware gemoedstoestande te deel), dalk verkeerd geloop het. In plaas daarvan, Berridge en kollegas23 en ander69 het voorgestel dat die mesolimbiese pad die aansporing salience, or wil, van 'n voornemende beloning - nie die aangename ervaring van die beloning self nie. Stimulering van hierdie pad sal dus lei tot die motiverende toestand van "wil" (an verwagting van plesier), maar sal nie die beloning se hedoniese, affektiewe staat, of "liking" bemiddel nie.70 Die onderskeid tussen "liking" en "wanting" was krities, aangesien dit die bekeragtige krag van 'n stof geskei het van sy verslawende potensiaal. Trouens, vorige studies het getoon dat die dwelm-selfadministrasie in die verslaafde vak in die afwesigheid van subjektiewe plesier gehandhaaf kan word, dit wil sê, dwelmvleis was nie 'n voorvereiste vir dwelm-soekende en dwelmgedrag nie.71 Di Chiara15 teorieë van 'n ietwat soortgelyke, alhoewel kenmerkende, rol van die NAc, wat daarop dui dat die mesolimbiese dopaminerge aktiveringsreaksies motiverende leer, nie salience nie (sien volgende afdeling). Schulz en kollegas72 het getoon dat DA neurone slegs brand in reaksie op nuwe belonings, ongeag die stimulus se hedoniese waarde; aktivering van die sein was afhanklik van die voorspelbaarheid van die beloning. Dus, 'n onverwagte, roman, opvallende en opwekkende stimulus, ontlok 'n sterk dopaminerge sein, ongeag die motiveringsvalensie van die stimulus.73 Met elke herhaalde voorstelling van die stimulus verminder DA ontslag totdat die stimulus nie meer 'n neuronale respons lewer nie. Hierdie rol van DA is in ooreenstemming met PET-studies wat aantoon dat DA-vrystelling in reaksie op metielfenidaat verswak word in kokaïenverslaafde vakke relatief tot nie-toegediende kontrole.74 Vermoedelik is die kokaïenstimulus 'n meer nuwe stimulus vir nie-toegediende vakke in vergelyking met kokaïenverslaafde vrywilligers. In 'n poging om hierdie verskillende rolle van die mesolimbiese DA-reaksie te oorbrug, Salamone en kollegas34 het voorgestel dat NAc DA 'n "sensorimotoriese integrator" is wat "betrokke is by hoër orde motoriese en sensorimotoriese prosesse wat belangrik is vir aktiewe aspekte van motivering, reaksie toewysing en responsiwiteit vir gekondisioneerde stimuli", wat die skrywers erken, "mag nie rol die tong so vlot uit as die woord 'beloning'. "
Die rol van die mesolimbiese pad, en veral die NAc, is dus meer ingewikkeld (en meer omstrede) as voorheen geglo. Nietemin kan 'n algemene eienskap van bogenoemde konstrukte geneem word om te suggereer dat die mesolimbiese dopamienstelsel die interpretasie of leer van voornemende positiewe en negatiewe versterkers bemiddel, en dat DA-signalering blyk om doelgerigte gedrag te bevorder, ongeag die versterker tipe. Meer spesifiek beoordeel die mesolimbiese stelsel die saligheid of waarde van 'n potensiële versterker. Om hierdie assessering te maak, moet ander kortikale en limbiese breinstreke gelyktydig met die breinbeloningskringwerk werk. 'N Begrip van die rol van die verslawende proses vereis dus ook die insluiting van breingebiede neuronaal verbind aan die VTA en NAc. Soos vroeër vermeld, bied die VTA dopaminerge innervasie nie net aan die NAc nie, maar ook aan die amygdala en BNST. Daarbenewens produseer die VTA DA uit 'n derde dopaminergiese kanaal, die mesokortiese weg, wat prefrontale kortikale streke insluit wat die orbitofrontale korteks (OFC) en anterior cingulaat insluit.11 Gekoppel met glutaminergiese en ander wederkerige neurotransmitterverbindings, is die NAc geïntegreer met die OFC, anterior cingulate, insulêre korteks en hippokampus. Vanweë die belangrikheid van hierdie streke om die verslawende prosesse hieronder te verstaan, word 'n kort beskrywing en diagram van hierdie breinareas in die tekskassie verskaf en Figuur 1.
Hoe lei dit dan hierdie nuwe begrip van die mesolimbiese dopamienweg, en die insluiting van ander limbiese en prefrontale kortikale streke, lei ons in ons begrip van die verslawende proses? Die vordering van aanvanklike dwelmgebruik tot verslawing kan ontwikkel as herhaalde aktivering van die mesolimbiese baan wat geassosieer word met aanhoudende dwelmgebruik, verhoog die aansporingswaarde of versadiging van die geneesmiddel. Aangesien kontekstuele aanwysings geassosieer word en versterk word met herhalende dwelmadministrasie, bevat 'n proses wat aanvanklik onder die mesolimbiese DA-stelsel bestaan, progressief die neurokringkunde wat betrokke is by emosionele geheue, obsessiewe gedagtes, stresrespons, besluitneming en gedragsinhibisie in die geneesmiddelervaring. Hierdie neuroadaptiewe response bly verloof, selfs in die afwesigheid van voortdurende dwelmgebruik en word beskou as 'n primêre faktor in geneesmiddelverval. Die volgende twee afdelings bespreek die breinmeganismes wat betrokke is by die terugkeer na dwelmgebruik, insluitend die kompulsiewe dwelm dryf en die inhibitiewe dyskontrole waargeneem in dwelmverslaafde vakke, asook die verband tussen dwelm dryf en inhibitiewe dyskontrolering op dopaminerge dysregulasie.
DIE VERPLIGTE AANDRYWERHEID
Kompulsiewe dwelmgebruik kan gekonseptualiseer word (aangepas uit Koob & Moal)3 as gevolg van vier oorvleuelende breinstreke of -paaie, wat elkeen 'n kenmerkende trekking in die rigting van substans gebruik. Die vier streke / netwerke val saam met algemene induksies vir terugval: (1) priming (dws 'n enkeldrank wat 'n binge neerslaan),79 (2) geneesmiddelwyses, (3) drange en (4) stres. Die afdelings oor priming en dwelmwyses beskryf ook intrasellulêre meganismes wat by verslawende prosesse betrokke is.
Priming: Die Nucleus Accumbens en Dopamine
Prekliniese studies van priming bevestig kliniese waarnemings - dat 'n enkele geneesmiddeladministrasie die sterkste stimulus is om dwelmgebruik te hernieu. Dopamien blyk 'n kritiese rol in priming te speel, aangesien die herinstelling van beide opiaat- en stimulant-soekende gedrag verkry word deur die toediening van direkwerkende dopaminerge agoniste, en die priming-effek van heroïen, amfetamien en kokaïen word deur DA-antagoniste geblokkeer.58 (Herinstelling verwys na die herinitiasie van dwelmsoektogte in diermodelle na die uitsterwing van vorige geneesmiddeladministrasie. Sien die hersiening deur Shaham en kollegas).80 Die uitwerking van ekstrasellulêre vrystelling van DA in die NAc op dwelmgebruiksgedrag is egter ingewikkeld deur die heterogene response van DA-reseptor subtipes. Dopaminerge reseptore bestaan uit twee breë families (D1 en D2) en vyf subtipes (D1-like: D1, D5; D2-like: D2, D3, D4).81 Alhoewel beide D1- en D2-agoniste versterkende eienskappe het, het die twee reseptore 'n duidelike uitwerking op die herstel van geneesmiddels. Stimulasie van D2-reseptore in die NAc veroorsaak geneesmiddel-geaktiveerde terugval, terwyl medisyne wat D1-reseptore stimuleer dwelm-geaktiveerde terugval blokkeer (sien Self & Nestler58 Vir hersiening). Die verskille tussen D1- en D2-reseptore kan die beste verstaan word deur 'n waardering van die postreceptorversteurings wat veroorsaak word deur geneesmiddel-geïnduceerde neurotransmitter vrylating op tweede boodskapperspaaie. D2 reseptore inhibeer intrasellulêre adenylyl siklase deur koppeling met inhibitiewe G proteïene wat cAMP produksie verminder, terwyl D1 reseptore cAMP vorming stimuleer deur membraan G proteïen stimulerende adenylyl siklase te aktiveer. Die chroniese blootstelling aan kokaïen, heroïen, morfien en etanol veroorsaak 'n opregulasie van die NAc cAMP tweede boodskapperpad, met gevolglike toenames in adenylyl-siklas en op sy beurt proteïenkinase. Dit blyk dus dat relatief aanhoudende D2-geïnduseerde reduksies in intrasellulêre cAMP na chroniese dwelmadministrasie kan lei tot verhoogde dwelm-selfadministrasie, terwyl hierdie effekte gekant kan word deur stimulering van D1-reseptore.
D2 reseptor ligande het nie bewys bruikbaar in die behandeling van stimulant afhanklikheid; D2-reseptoragoniste versterk in diermodelle, en D2-reseptorantagoniste is nie effektief in menslike studies nie. Aangesien D2-agoniste egter veral sterk is in die induksie van priming, is medikasie wat op D2-like D3- en D4-reseptore gemik is, ondersoek. Daarbenewens, terwyl D1- en D2-reseptore meer diffusiek deur die brein gekonsentreer word, word D3-reseptore verkieslik in die mesolimbiese stelsel uitgespreek, veral in die NAc, en D4-reseptore het hul hoogste digthede in die prefrontale korteks (PFC) en suprachiasmatiese kern van hipotalamus .11 Prekliniese studies toon dat D3-reseptor antagoniste beide kokaïen se versterkende aksies en kokaïen-geïnduceerde herinstelling van kokaïen-soekende gedrag blokkeer;82,83 'n gedeeltelik selektiewe D3-reseptorligand word nou ondersoek vir menslike proewe.84 In 'n opwindende menslike studie wat die interaksie tussen genetiese faktore en dwelmgebruik beoordeel, is gesonde vakke met verskillende D4-veranderlike-nommer-tandem-herhalings (VNTR) polimorfismes 'n priming dosis alkohol toegedien en dan geassesseer vir drang. Groepe met verskillende D4 VNTR polimorfismes het 'n differensiële respons op die D4-antagonis getoon,85 die ontwikkelende belangrikheid van farmakogenetika om die doelgerigte gebruik van medikasie gebaseer op die individu se genotipe te informeer.
Drug Cues: Die Nucleus Accumbens en Amygdala
Die krag van dwelmverwante leidrade om 'n terugkeer na dwelmgebruik te bewerkstellig word gereeld in die kliniese omgewing waargeneem, wat die aanmaning vir verslaafde pasiënte veroorsaak om die "mense, plekke en dinge" wat met hul dwelmgebruik verband hou, te vermy. (Alhoewel sulke leidrade verlange kan veroorsaak, word hierdie verskynsels in die volgende gedeelte bespreek). Di Chiara15 stel dat die herhaalde gebruik van dwelms stimulus-respons en stimulus-beloning verenigings versterk, sodoende die mesolimbiese baan sensibiliseer en die assosiasie tussen die stof en die gepaardgaande geneesmiddelwyses intern verbind. Die inbedding van die ervaring van substansgebruik in tandem met die gepaardgaande gekondisioneerde omgewingsprikkel lewer 'n "verslawinggeheue"86 of "neurale spook" (Glenn Horwitz, persoonlike kommunikasie). Hierdie neurale spook bly ingebed in die mesolimbiese kring, veral die amygdala87- buite buite bewuste bewustheid. By stimulering van die mesolimbiese pad, óf deur gekondisioneerde geneesmiddelwyses88 of deur middel van dwelm priming, die kring is geaktiveer, 'n begeerte, of wil, vir addisionele dwelm.
Die amygdala is betrokke by die verkryging, berging en uitdrukking van emosionele herinneringe. PET- en fMRI-neuroimaging studies van kokaïen-89-92 en nikotienverslaafde vakke93 toon aan dat die blootstelling aan dwelmverwante stimuli 'n aktivering van die amygdalar streek veroorsaak. Wanneer diere opgelei word om 'n spesifieke plek met geneesmiddeladministrasie (dws gekondisioneerde plekvoorkeur) te assosieer, is hulle geneig om terug te keer na die omgewing wat verband hou met die ontvangs van die geneesmiddel. Na die ablatie van die amygdala, vergeet die diere hierdie vereniging.94-95 Die versterkende effek van die geneesmiddel bly egter, aangesien dwelm-selfadministrasie voortduur na amygdalêre ablasie. Die vorming van die assosiasies tussen belangrike stimuli en intern beloonende (of aversive) gebeure word gefasiliteer deur stimulering van dopaminerge neurone.49 Glutamaat blyk egter ook 'n primêre bemiddelaar van cue-geïnduceerde gedragsplastisiteit via glutamatergiese verbindings wat van die amygdala na die NAc projekteer.96 Die toename in glutamaat vrystelling na herhaalde kokaïenadministrasie vergemaklik, ten minste gedeeltelik, kokaïen-geïnduceerde sensibilisering.97,98
'N Relatief nuwe ondersoekveld ondersoek die intrasellulêre meganismes wat herhaalde dwelmgebruik vergesel, wat daarop dui dat die mnenomiese verbindings wat onderliggend aanvalle veroorsaak, gemotiveer word deur relatief langdurige sellulêre en molekulêre aanpassings. Die ekstrasellulêre vrylating van neurotransmitters kan hierdie veranderinge in intracellulêre prosesse veroorsaak deur proteïensintese te verhoog of te verminder, insluitende messenger-, transkripsie- en steierwerk (of strukturele) proteïene. Boodskapper (bv. G) proteïene is in die vorige gedeelte bespreek. Transkripsiefaktore reguleer mRNA-gentranskripsie deur bindend aan die regulatoriese streke van spesifieke gene. Die twee transkripsiefaktore wat die sterkste met die chroniese geneesmiddeladministrasie geassosieer word, is ΔFosB en CREB (cAMP respons element-binding proteïen) (sien Nestler99 en Chao & Nestler100 vir resensies). ΔFosB is 'n lid van die Fos-familie van onmiddellike vroeë geen transkripsiefaktore. Die meeste en moontlik alle lede van hierdie familie word vinnig geïnduseer na die akute blootstelling aan amfetamien kokaïen, etanol, nikotien, opiate en PCP. ΔFosB is uniek onder hierdie proteïene, omdat dit baie stabiel is en binne enkele weke of maande intrasellulêr bly.101 Die herhaalde toediening van dwelms lei dus tot 'n akkumulasie van ΔFosB, hoofsaaklik in striatale GABAergiese medium, spinyneurone wat dynorfine en substansie P. bevat.102,103 ΔFosB verminder die uitdrukking van dynorfine in hierdie striatale projeksie neurone. Die dwelmgeïnduceerde ophoping van ΔFoxB verhoog sensitiwiteit vir die lonende effekte van kokaïen en morfien,103,104 moontlik as gevolg van die terugvoer-effek van striatale dynorfine op kappa-opioïede reseptore op VTA dopaminerge neurone. Aangesien die unieke stabiele ΔFosB ook in die amygdala en PFC ophoop, is daar voorgestel dat ΔFosB die "molekulêre skakelaar" kan wees wat die verband tussen die ervaring van dwelmbeloning en die geneesmiddelverwante aanwysings behou lank nadat dwelmgebruik opgehou het. 105
Die Obsessiewe Ry vir Dwelms: Die Striato-Thalamo-Orbitofrontale Kring
Die pad wat betrokke is by die kompulsiewe ry vir stowwe is die stratato-thalamo-orbitofrontale kring. Hierdie kring is styf verbind met ander prefrontale en limbiese streke, insluitende die anterior cingulate, insula, dorsolaterale prefrontale korteks (DLPFC) en amygdala. Innervation sluit beide die mesokortiese dopaminerge pad, wat na PFC-streke projekteer wat die OFC en anterior cingulate insluit,11 en glutamaat neurone wat wederkerig tussen die PFC en amygdala projekteer, asook van die PFC na die NAc en VTA.96 Hierdie striato-thalamo-orbitofrontale kring is betrokke by obsessiewe-kompulsiewe versteuring (OCD), 'n sindroom wat gemeenskaplike kenmerke met die verslawende afwykings deel; dws die dryfkrag vir dwelms en alkohol sluit in 'n gebrek aan beheer oor indringende gedagtes en kompulsiewe gedrag wat gerig is op die verkryging en toediening van stowwe.106,107
Die obsessiewe-kompulsiewe aard van substansgebruik kan empiries geassesseer word met die Obsessive Compulsive Drinking Scale,106 'n voorspellende maatstaf van behandelingsuitkoms.108 Enkelfotonemissie-gerekenariseerde tomografie (SPECT) en PET-beeldstudie toon verhoogde aktivering van die OFC, anterior cingulate en striatum in OCD, en hierdie breinaktiwiteit normaliseer na suksesvolle farmakologiese of psigososiale behandeling.109-111 Verhoogde aktivering van die OFC word ook in kokaïenverslaafde vakke waargeneem tydens kokaïen-drang112 en albei prokaine113 en metielfenidaat114 administrasie, wat daarop dui dat die OFC hipersensitief is vir 'n verskeidenheid sielkundige en farmakologiese uitdagings. Daarbenewens het ander PET90-92,114 en fMRI112,115,116 studies tydens die drang vir kokaïen, metielfenidaat en alkohol het die aktivering van die anterior cingulaat, DLPFC, insula en amygdala getoon. Garavan en kollegas,117 maar vergelyk streeksbreinaktivering met fMRI in kokaïenverslaafde en nie-toegediende vakke terwyl hulle films besigtig wat individue of rookkoeka-kokaïen weier of seksuele aktiwiteit betrek. Die kokaïen leidrade het soortgelyke neuroanatomiese substrate geaktiveer as die natuurlike (seksuele) stimuli in die kokaïenverslaafde vakke, wat daarop dui dat aktivering van hierdie kortikale en limbiese streke dalk nie geassosieer word met 'n toegewyde stroombaan spesifiek vir geneesmiddelwyses nie. Van besondere belang was egter die bevinding dat, terwyl die kokaïenverslaafde vakke sterker op die kokaïen leidrade gereageer het as wat hulle kon verwag (soos verwag), het die kokaïenverslaafde groep 'n verswakte brein sein getoon in reaksie op die seksuele stimuli relatief tot die nie-verslaafde groep. Gevolglik met kliniese waarnemings, impliseer hierdie studie dat aanhoudende dwelmgebruik "wil" slegs in reaksie op dwelmverwante leidrade veroorsaak - en nie as gevolg van natuurlike leidrade nie. Die chroniese gebruik van dwelms blyk dus hoër-orde neuronale kringe te koöpteer, sodat uitvoerende funksionering hoofsaaklik reageer op dwelmverwante stimuli en dat beplanning, besluitneming en aandagprosesse alles ondervind met dwelmverwerwing en inname.
Stres-geïnduceerde terugval: die limbiese-hipotalamus-pituïtêre-adrenale as
Stres is 'n algemene neerslag van terugval in verslaafde pasiënte,118 en intermitterende stres is 'n kragtige inducer vir die herinstelling van substansgebruik in diermodelle.58,119 Prekliniese studies wat hierdie verskynsels ondersoek, het getoon dat stressors (insluitende nederlaagstres, intermitterende skok, materiaalseparasie, prenatale stres, sosiale isolasie, stertknippie, onstabiele sosiale omgewing en voedsel ontbering of beperking) al die belangrike modulators van dwelm-soekende gedrag is, alhoewel die effek op enige spesifieke stressor is stressor-, prosedure- en dwelm-spesifiek. Intermitterende voetskok is geneig om die mees konsekwente stresinducer van geneesmiddelherinstelling te wees (sien Lu et al.119 Vir hersiening). Die stresbaan sluit in die hipotalamus-pituïtêre-bynier (HPA) en ekstrahypotalamiese kortikotropieneverspreidende faktor (CRF) stresstelsels, insluitend die amygdala en BNST.3 Eksterne stressors stimuleer 'n terugkeer na dwelmgebruik deur die BNST77 en amygdala,58 gebiede wat besonder sensitief is vir die anxiogene effekte van die neuropeptide CRF. Herinstelling van dwelmgebruik na voetskok word geblokkeer deur die toediening van CRF-antagoniste,120 onthul dat CRF is 'n bemiddelaar in hierdie terugval proses. Norepinefrien (uitsteek van die lokus coeruleus)121,122 en glutamaat (uit die amygdala uitsteek)123 is ook betrokke by die stres-geïnduseerde herinstelling van dwelmgebruik. Soos beskryf met dwelmverwante aanwysings en drang, behels herinstelling wat deur voetskok veroorsaak word, ook glutaminergiese projeksies van die PFC en amygdala na die NAc.123
Stres wissel met mesolimbiese DA deur die perifere vrystelling van glukokortikoïede. Na stresgeïnduceerde aktivering van die HPA-as kruis glukokortikoïede die bloedbreinversperring in die sentrale senuweestelsel en bind dit met VTA (en ander) glukokortikoïede reseptore.124,125 Glukokortikoïede het 'n permissiewe effek op mesolimbiese DA,126,127 en beide stres en stowwe van mishandeling (bv. amfetamien, kokaïen, etanol, morfien en nikotien) veroorsaak 'n soortgelyke opwinding van dopaminergiese selle in die middellyn.128 Dus, die stres-geïnduseerde vrystelling van beide ekstrahypotalamus-CRF en die glukokortikoïede stimuleer neuronale weë wat betrokke is by die kompulsiewe dryf vir substansgebruik. Omgekeerd, abstinente alkoholafhanklike. vakke demonstreer. 'n verswakte responsiwiteit van die HPA-as in reaksie op farmakologiese en psigososiale stressors.129-131 Hierdie "inverse U" -patroon, waarin beide die pauciteit en die oormaat van glukokortikoïede skadelik kan wees, word waargeneem in 'n wye verskeidenheid fisiologiese funksies.132 Aangesien voorlopige studies dui daarop dat 'n verswakking van HPA-as funksionering terugval weerspieël na behandeling,133,134 medisyne wat HPA-toon verhoog, kan nuttig wees in die behandeling van alkoholverslaafde vakke. Byvoorbeeld, die opioïde antagoniste naltrexoon en nalmefene blokkeer die inhibitiewe effek van die endogene endorfiene op paraventrikulêre kortikotropien-vrystelling hormoon (CRH),135,136 sodoende verhoogde kortikotropien en kortisol. Opioïede antagoniste kan dan terugval verminder deur alkoholverwante onderdrukking van die HPA-as te vergemaklik, wat lei tot die normalisering van die HPA-as se reaksie op stres.
Samevattend integreer vier oorvleuelende netwerke van dopaminerge en glutaminerge projeksies die breinstreke wat emosionele geheue, dwelmbehoefte en stresrespons met die primêre repository van dwelmsalusie, dit wil sê die VTA en NAc, bemiddel. Ekstracellulêre sinaptiese gebeure veroorsaak intrasellulêre veranderinge wat die aanhoudendheid van die dwelmverwante aanwysings kan verduur, lank nadat dwelmgebruik opgehou het. Die uiteenlopende neerslag van dwelm terugval en hul gepaardgaande ekstra- en intrasellulêre versteurings dui daarop dat farmakologiese intervensies vir dwelm terugval moet ingryp in verskeie neuronale stroombane, moontlik gerig op spesifieke paaie vir individuele ry state.
INHIBITORY DYSCONTROL VAN DIE VERPLIGTE DRIVE STAAT
Die kompulsiewe dwelm ry kan nie ten volle rekening hou met herhalende terugval nie. Ten spyte van 'n blywende begeerte vir alkohol of dwelms, handhaaf 'n aansienlike persentasie verslaafde pasiënte 'n leeftyd van onthouding. Die glip-geïnduseerde terugval, die kuiergeïnduceerde drange, die obsessiewe gedagtes en die terugkeer na dwelmgebruik na traumatiese gebeure kan deur 'n sterk inhibitiewe beheer oor die kompulsiewe aandrywingstoestand gedemp word. 'N Tekort in remmende selfbeheersing (dws impulsiwiteit) kan egter 'n venster bied waardeur die dwelmdrywing hom kan uitdruk. Selfs in die afwesigheid van 'n kompulsiewe dwelm dryf, kan die relatiewe afwesigheid van inhibitoriese beheer tot spontane dwelmgebruik lei (sien Figuur 2). Die relatiewe afwesigheid van inhibitiewe selfbeheersing in verslaafde vakke word waargeneem in gestandaardiseerde en eksperimentele neurokognitiewe mate van impulsiwiteit en besluitneming,137-142 onthullende tekorte in die vermoë van verslaafde vakke om beide prepotente (of kragtig gewapende) antwoorde te inhibeer137 en om groter vertraagde belonings oor minder onmiddellike kinders te kies.138,141,142
Die OVK is krities betrokke by die beoordeling van die waarskynlikheid van potensiële belonings en strawwe (dws hoë teen lae monetêre belonings, onmiddellike vs vertraagde wins, soortgelyke of uiteenlopende voorwerpe) en is betrokke by beide impulsiwiteit en besluitneming. Pasiënte met letsels van die OFC maak byvoorbeeld onverantwoordelike en impulsiewe besluite, maar hul intellektuele vermoëns - soos geheue, leer, taal en aandag - word dikwels bewaar. Oor die algemeen blyk dit 'n volharding van gedrag te wees, met voortgesette reaksie op stimuli wat nie meer lonend is nie; 'n omkering van versterkingsvoorsienings verwerp nie gedragsresponse nie.143 Byvoorbeeld, vakke met letsels van die OFC speel swak op die dobbelopdrag,144 wat werklike ervarings met betrekking tot onsekerheid, beloning en straf simuleer. Verskeie ondersoekers het getoon dat dwelm- en alkoholverslaafde vakke swak presteer op hierdie taak.142,145,146 Nog 'n belangrike streek wat betrokke is by inhibitiewe selfbeheersing, is die anterior cingulate wat prestasie moniteer, konflikte opspoor en emosionele selfbeheersing assesseer. Prestasie op die Dobbeltaak is hoogs gekorreleer met rustende rCBF van die anterior cingulaat.147
Met behulp van PET beeldtegnieke het Volkow en kollegas 'n sterk verband getoon tussen striatal D2-reseptor nommer en energieverbruik van die OFC en anterior cingulaat in kokaïen-36 en metamfetamien-verslaafde148 pasiënte. Hoe laer die aantal D2 reseptore, hoe laer is die aktiwiteit van die OFC en anterior cingulaat. Die afname in basale OFC streeks serebrale bloedvloei (rCBF) in kokaïenverslaafde vakke, in verhouding tot kontroles, is in ons laboratorium bevestig deur SPECT-beeldingstegnieke te gebruik (sien Figuur 3).113 Die verband tussen D2 reseptor nommer en OFC en anterior cingulate aktiwiteit gerapporteer deur Volkow en kollegas36,148 mag 'n neurobiologiese verband voorstel tussen die kompulsiewe rystaat en die inhibitiewe tekort wat met dwelmverslawing geassosieer word. So, 'n soortgelyke verandering in die mesokortiese pad kan gelyktydig 'n gestremde inhibitiewe beheer veroorsaak (as gevolg van verminderde mesokortiese insette in die PFC) oor 'n verhoogde begeerte vir geneesmiddelgeïnduceerde stimulasie (as gevolg van 'n verswakte reaksie op natuurlike versterkers wat verband hou met die vermindering in striatal D2 reseptore).
Breinstreke betrokke by die inhibitiewe prosesse, veral die OFC en die anterior cingulaat, was dus die fokus van verskeie neuroimaging studies van vakke met substansgebruiksversteurings. Soos hierbo aangedui, het beide PET- en SPECT-studies getoon dat abstinente kokaïen-,36,113 alkohol,149 en metamfetamien-verslaafde150 vakke toon afgeneem basale aktiwiteit in die OFC. Tydens die Stroop Interference Task, wat die vermoë assesseer om 'n prepootreaksie te inhibeer, word die verhouding tussen taakoptrede en OFC-aktivering ontwrig in kokaïen- en alkoholverslaafde vakke.161 OFC-aktivering, soos deur fMRI beoordeel, word ook gedemp in 'n besluitnemingstaak in metamfetamienverslaafde vakke.152 Die anterior cingulaat toon verminderde aktivering in verslaafde vakke tydens 'n taak van responsreaksie,153 prokaine toediening,113,154 en skrifgeleide stresinduksie.155 Verswakte funksionering van die OFC156,157 en die anterior cingulaat, veral in reaksie op kognitiewe take wat inhiberende prosesse of besluitneming betref, dui daarop dat hierdie breinareas betrokke kan wees in die verslaafde se onvermoë om die ry na terugval op 'n gepaste wyse te beperk.
Die OFC en anterior cingulate speel ook 'n prominente rol in die obsessiewe gedagtes en drang wat vroeër beskryf is. Alhoewel hierdie breinstreke toenemende streeksbreinaktivering (relatief tot beheermaatreëls) tydens die induksie van induksies toon, toon dit gewoonlik verminderde aktivering (relatief tot kontroles) tydens ander aktiveringstake (sien hierbo). Hierdie bevindings suggereer dat die mesokortikolimbiese baan nie toepaslike nie-geneesmiddelverwante kognitiewe of emosionele stimuli aangaan nie, maar is hiperresponsief vir dwelmverwante leidrade.
TOEKOMSTIGE RIGLYNE: MEDIKASIE ONTWIKKELING
Hierdie oorsig het die progressiewe verklaring van neurobiologiese meganismes onderliggend aan onbeheerde dwelmgebruik, beskryf, en fokus op die kenmerkende rol wat dopamien speel in beloning en verslawing. Die uiteindelike doel van hierdie pogings is om medikasie-ontwikkeling vir die verslawende versteurings te lei. Verskeie potensiële teikens is genoem, met 'n gefokusde intervensie op dopaminerge reseptore. Die hersiening beklemtoon die belangrikheid van die mesolimbiese pad in die ontwikkeling van 'n verslawing - wat dus 'n optimale plek vir intervensie kan wees vroeg in die verslawende proses. By hoërisiko-individue (di diegene met sterk genetiese of omgewingsrisikofaktore vir die ontwikkeling van 'n stofgebruiksversteuring), kan medikasie wat met die mesolimbiese baan reageer om die stimulansgehoor van dwelms te verminder, selfs nuttig voorkom as 'n voorkomende maatreël. Daarteenoor, in die geval van herhalende dwelmgebruik - wat die prefrontale streke betrek, kan die mesokortiese weg 'n meer gepaste teiken vir behandeling wees. Die hersiening dui op die relatiewe belangrikheid van verskillende tipes triggers, en aangesien meganismes ontwikkel word om die spesifieke terugvalstyl van 'n individuele pasiënt te isoleer, kan geteikende intervensies (beide psigososiale en farmakologiese) gerig word op die sneller-relevante neurotransmitterstelsel en neuronale kring. Byvoorbeeld, verslaafde pasiënte wat 'n intense reaksie op spesifieke aanwysings rapporteer, kan die beste reageer op ontwrigting in amygdalar-mesolimbiese verbindings, terwyl 'n pasiënt geïdentifiseer as 'n impulsiewe relapser158 mag verbeterde doeltreffendheid van orbitofrontale of anterior cingulering funksionering vereis - moontlik deur dopaminerge insette te versterk. Isolerende genotipes moet lei tot 'n farmakogenetiese benadering tot geneesmiddelontwikkeling, wat 'n spesifieke geneesmiddelbehandeling bied wat geskik is vir 'n geïdentifiseerde genetiese polimorfisme. Laastens, dwelm-geïnduseerde postsynaptiese veranderinge in strukturele,159 boodskapper, en transkripsieproteïene bied 'n opwindende fokus vir toekomstige medikasie teikens. Benewens die voorheen bespreekde voornemende medisyne, word dopaminerge middels wat tans beoordeel word, vanoksirien,160,161 'n langwerkende, nie-kompeterende inhibitor van die presynaptiese DAT, en disulfiram, wat dopamien-B-hidroksilase inhibeer.162
Ander reseptorstelsels sink direk op dopaminerge neurone en bied uitstekende moontlikhede vir farmakologiese intervensie. Soos vroeër in die oorsig aangetoon, het die meeste dwelmmiddels hoë vlakke met G-proteïen-gemedieerde of ioonkanaalreseptore wat dopaminerge vrystelling aktiveer. Farmakologiese manipulasies van hierdie reseptorstelsels het bewys dat dit nuttig is in geneesmiddelbehandeling, en verskeie nuwe benaderings is in ontwikkeling. Naltreksoon blyk byvoorbeeld alkoholdringing te verminder163,164 deur die mu-opioïede reseptore wat GABAergiese neurone onderdruk, te blokkeer. Hierdie neurone inhibeer op sy beurt weer VTA dopaminerge neurone.165 Antagonisme van mu-opioïede reseptore lei dus tot die disinhibisie van die GABAergiese neurone, wat 'n netto afname in VTA DA-vrystelling veroorsaak. Opioïede antagoniste lyk egter effens effek op die drang na ander stowwe, insluitend heroïen. Baclofen, 'n GABAB reseptor agonis wat dopamien vrylating inhibeer, verminder stimulante selfadministrasie in prekliniese studies166 en het vroeë belofte getoon om die gebruik van kokaïen in menslike studies te verminder.167 Vroeë voorstelle vir kliniese effektiwiteit in kokaïenafhanklike vakke is ook gerapporteer met vigabatrien, 'n selektiewe, onomkeerbare inhibitor van GABA-transaminase.168 Enadoline, wat aan kappa-opioïede reseptore bind en DA-vrylating belemmer, verminder die neurochemiese en gedragseffekte van kokaïen in prekliniese studies en word geassesseer vir menslike proewe.169 Topiramate vergemaklik beide GABA funksionering deur 'n nie-bensodiasepien site op die GABAA reseptor en glutamaataktiwiteit teen die alfa-amino-3-hydroxy-5-metielisoksasool-4-propioniensuur (AMPA) en kianate-reseptore. Hierdie verbinding het effektiwiteit getoon in beide alkohol-170 en kokaïen afhanklik171 vakke. Glukokortikoïed-antagoniste of agoniste kan nuttig wees deur die permissiewe effekte van mesolimbiese DA-vrystelling te verander, veral tydens periodes van stres. Metyrapone, wat die sintese van kortisol blokkeer, word tans geassesseer vir kokaïenverslawing in fase I kliniese toetse, hoewel die onderdrukking van HPA-as-aktiwiteit deur ketokonasool nie effektief is in die vermindering van kokaïengebruik nie.172 Soos voorheen bespreek, kan medikasie wat aktiveer, nie inhibeer nie, HPA-as funksionering meer voordelig kan wees. 5HT3-reseptore is oorvloedig in sentrale DA-terminale gebiede, soos die NAc en striatum, en lyk asof die opwekkende effek van verbindings wat opwaarts van DA neurone optree, bemiddel.173 Die verandering van 5HT3-oordrag met die 5HT3-antagonis opdansetron inhibeer kokaïen-geïnduseerde sensitiwasie,174 verminder alkoholgebruik in vroegtydige alkoholafhanklike vakke,175 en word geëvalueer in fase II kliniese toetse vir kokaïen afhanklikheid.176 Cannabinoïden aktiveer mesolimbiese DA deur die CB1 reseptor, en die CB1 reseptor antagonist rimonabant verminder kokaïen herinstelling.177 Terwyl DA toevoegende gedrag verhoog, cholinerge agoniste inhibeer aangepaste gedrag en verhoog vermydingsgedrag.178 Gedragsversterking is dus voorgestel as 'n balans tussen NAc DA en die cholinergiese stelsel179-Gemiddeld, ten minste gedeeltelik, deur cholinergiese interneurone binne die NAc. Prekliniese studies het 'n inhibitiewe effek van cholinergiese agoniste op kokaïen selfadministrasie getoon.180,181 Ibogaine, 'n natuurlik voorkomende indoolalkaloïed, bind aan kappa-opioïede, NMDA glutamaat en nikotiniese reseptore, en blokkeer die uitdrukking van NAc DA in kokaïensensitiewe diere.182 Ibogaine het getoon dat kokaïen-, etanol-, morfien- en nikotien-selfadministrasie in diermodelle verminder word,183 en uitgebreide anekdotiese bewyse dui daarop dat hierdie dwelm behandeling effektiwiteit in kokaïen en heroïne verslawing het.184 Verskeie van hierdie nuwe benaderings word geteiken deur die Nasionale Instituut vir Dwelmmisbruik se Kliniese Navorsingsdoeltreffendheidsondersoek.176
Ervaring met ander chroniese mediese en psigiatriese versteurings, soos depressie, epilepsie, hipertensie en skisofrenie, dui daarop dat 'n cocktail van farmakologiese intervensies benodig word vir die suksesvolle behandeling van baie verslaafde individue. Medisyne wat verskeie reseptorstelsels rig en ontwerp is vir die individu se spesifieke terugvalkarakteristieke, genotipe en verslawingskwaliteit, kan die optimale intervensie wees namate medikasie ontwikkeling vorder.
voetnote
Voorbereiding van hierdie manuskrip is ondersteun deur die Nasionale Instituut vir Dwelmmisbruikstoelae. DA11434 en Nasionale Instituut vir Alkoholmisbruik en Alkoholisme verleen no. AA1570.