Kokaïen Leidrade en Dopamien in Dorsale Striatum: Meganisme van Craving in Kokaïenverslawing (2006)

Opmerkings: Cue-aktivering so groot soos die neem van kokaïen (dorsale striatum)

  1. Christopher Wong3

+Wys affiliasies

  1. 26(24): 6583-6588; doi: 10.1523/JNEUROSCI.1544-06.2006

Abstract

Die vermoë van dwelmmiddels om dopamien in nucleus accumbens te verhoog, lê onder hul versterkende effekte. Prekliniese studies het egter getoon dat met herhaalde dwelmblootstelling neutrale stimuli gepaard met die middel (gekondisioneerde stimuli) dopamien vanself begin verhoog, wat 'n effek is wat dwelmsoekende gedrag kan onderlê. Hier toets ons of dopamienverhogings voorkom by gekondisioneerde stimuli by menslike vakke wat aan kokaïen verslaaf is en of dit met dwelm-drang geassosieer word. Ons het agtien kokaïenverslaafde vakke getoets met behulp van positron emissie tomografie en [11C]raklopried (dopamien D2 reseptor radioligand sensitief vir mededinging met endogene dopamien). Ons het veranderinge in dopamien gemeet deur die spesifieke binding van [11C]raklopried wanneer proefpersone 'n neutrale video (natuurtonele) gekyk het teenoor wanneer hulle 'n kokaïen-cue-video gekyk het (tonele van proefpersone wat kokaïen rook). Die spesifieke binding van [11C] raclopride in dorsale (caudate en putamen) maar nie in ventrale striatum (waarin nucleus accumbens geleë is nie) is aansienlik verminder in die kokaïen-cue toestand en die grootte van hierdie vermindering het gekorreleer met selfverslae van drang. Daarbenewens het vakke met die hoogste tellings op maatstawwe van onttrekkingsimptome en van verslawing-erns wat getoon is om behandelingsuitkomste te voorspel, die grootste dopamienveranderinge in dorsale striatum gehad. Dit verskaf bewyse dat dopamien in die dorsale striatum (streek betrokke by gewoonte-aanleer en in aksie-inisiasie) betrokke is by drang en is 'n fundamentele komponent van verslawing. Omdat drang 'n sleutelbydraer tot terugval is, sal strategieë wat daarop gemik is om dopamienverhogings van gekondisioneerde reaksies te inhibeer, waarskynlik terapeuties voordelig wees in kokaïenverslawing.

Inleiding

Dwelms van misbruik verhoog dopamien (DA) in die nucleus accumbens (NAc), wat 'n effek is wat vermoedelik hul versterkende effekte onderlê (Di Chiara en Imperato, 1988; Koob en Bloom, 1988). Hierdie akute effek verklaar egter nie die intense begeerte na die dwelm en die kompulsiewe gebruik wat voorkom wanneer verslaafde proefpersone blootgestel word aan dwelmaanwysings soos plekke waar hulle die dwelm geneem het, mense met wie vorige dwelmgebruik voorgekom het, en toebehore wat gebruik word om die geneesmiddel toe te dien. Begeertes wat deur middel van leidrade ontlok word, is van kritieke belang in die siklus van terugval in verslawing (O'Brien et al., 1998). Na meer as 'n dekade van beeldingstudies in cue-ontlokte drang, is die onderliggende brein neurochemie egter steeds onbekend (Childress et al., 2002). Omdat DA 'n neurotransmitter is wat betrokke is by beloning en met voorspelling van beloning (Wys en Rompre, 1989; Schultz et al., 1997), DA-vrystelling deur dwelmleidrade is 'n sterk kandidaat-substraat vir cue-ontlokte drang. Studies in laboratoriumdiere ondersteun hierdie hipotese: wanneer neutrale stimuli met 'n lonende middel gepaard gaan, sal hulle, met herhaalde assosiasies, die vermoë verkry om DA in NAc en in dorsale striatum te verhoog (wat gekondisioneerde leidrade word), en hierdie neurochemiese reaksies word met dwelmmiddels geassosieer. - soekgedrag by knaagdiere (Di Ciano en Everitt, 2004; Kiyatkin en Stein, 1996; Phillips et al., 2003; Vanderschuren et al., 2005; Weiss et al., 2000). Die mate waarin gekondisioneerde stimuli kan lei tot DA-toenames in die brein en gekorreleerde toenames in subjektiewe ervarings van dwelm-drang is nie in menslike vakke ondersoek nie. Beeldtegnologieë stel ons nou in staat om te toets of hierdie bevindings van prekliniese studies vertaal word in die ervaring van menslike dwelmverslaafde vakke wanneer hulle aan dwelmaanwysings blootgestel word.

Hier ondersoek ons ​​die hipotese dat toenames in DA onderliggend is aan die drang wat verslaafde vakke ervaar wanneer hulle aan dwelmverwante leidrade blootgestel word. Ons het veronderstel dat kokaïen-aanwysers ekstrasellulêre DA in striatum sal verhoog in verhouding tot die toename in kokaïen-drang en dat vakke met meer ernstige verslawing groter DA-toenames sal hê in reaksie op gekondisioneerde stimuli as vakke met minder ernstige verslawing. Om hierdie hipotese te toets, het ons 18 kokaïenverslaafde vakke met positron emissie tomografie (PET) en [11C]raclopride, 'n DA D2 reseptorligand sensitief vir mededinging met endogene DA (Volkow et al., 1994). Vakke is op 2 afsonderlike dae onder twee teenbalanseerde toestande getoets: tydens aanbieding van 'n neutrale video (natuurlike natuurskoon) en tydens aanbieding van 'n kokaïen-cue-video (tonele wat voorbereiding vir en gesimuleerde rook van crack-kokaïen toon) (Childress et al., 1999). [11C]raklopriedbinding is hoogs reproduseerbaar (Volkow et al., 1993), en dit is getoon dat verskille in spesifieke binding tussen twee toestande oorwegend dwelm-geïnduseerde of gedrags-geïnduseerde veranderinge in ekstrasellulêre DA reflekteer (Breier et al., 1997).

Materiaal en metodes

Vakke.

Agtien aktiewe kokaïenverslaafde proefpersone wat op 'n advertensie gereageer het, is bestudeer. Vakke het voldoen aan DSM-IV (Diagnostiese en Statistiese Handleiding van Geestesversteurings, Vierde Uitgawe) kriteria vir kokaïenafhanklikheid en was aktiewe gebruikers vir ten minste die vorige 6 maande (vrybasis of kraak, ten minste "vier gram" per week). Uitsluitingskriteria het huidige of vorige psigiatriese siektes behalwe kokaïenafhanklikheid ingesluit; vorige of huidige geskiedenis van neurologiese, kardiovaskulêre of endokrinologiese siektes; geskiedenis van koptrauma met verlies van bewussyn >30 min; en huidige mediese siekte en dwelmafhanklikheid anders as kokaïen of nikotien. Tabel 1 verskaf demografiese en kliniese inligting oor die vakke. Skriftelike ingeligte toestemming is in alle vakke verkry.

 

Tabel 1. 

Demografiese en kliniese kenmerke van vakke

Gedragskale.

Om kokaïen-drang te bepaal, het ons 'n kort weergawe van die Cocaine Craving Questionnaire (CCQ) gebruik (Tiffany et al., 1993), wat huidige kokaïen-drang (begeerte om te gebruik, voorneme en beplanning om te gebruik, verwagting van positiewe uitkoms, verwagting van verligting van onttrekking of ontstellende simptome, en gebrek aan beheer oor dwelmgebruik) op 'n sewepunt visuele analoog skaal evalueer. Die gemiddelde telling is gebruik as maatstaf van kokaïen-drang. Die CCQ is voor en aan die einde van die video verkry.

Om die erns van kokaïenverslawing te bepaal, het ons die Addiction Severity Index (ASI) (McLellan et al., 1992) en die Cocaine Selective Severity Assessment Scale (CSSA) (Kampman et al., 1998). Die ASI evalueer erns oor sewe domeine (dwelm, alkohol, psigiatriese, familie, reg, medies en indiensneming) en is verkry tydens die aanvanklike onderhoud. Die gemiddelde onderhoudvoerder se gradering op hierdie sewe domeine is gebruik as 'n maatstaf van die erns van verslawing. Die CSSA meet 18 simptome van vroeë kokaïenonthouding wat op 'n analoogskaal van 0 tot 7 gegradeer word. Die CSSA is voor elke skandering verkry.

PET-skandering.

Ons het 'n hoë resolusie + tomograaf gebruik (resolusie 4.5 × 4.5 × 4.5 mm volle breedte halfmaksimum, 63 snye) met [11C]raklopried gebruik van metodes wat voorheen beskryf is (Volkow et al., 1993). Kortliks, emissieskanderings is onmiddellik begin na inspuiting van 4-8 mCi (spesifieke aktiwiteit 0.5-1.5 Ci/μm aan die einde van bombardement). Twintig dinamiese emissieskanderings is verkry vanaf tyd van inspuiting tot 54 min. Arteriële steekproefneming is gebruik om totale koolstof-11 te kwantifiseer en onveranderd [11C]raklopried in plasma. Vakke is op 2 verskillende dae geskandeer met [11C]raklopried onder lukraak geordende toestande (1) terwyl jy na 'n video van natuurtonele kyk (neutrale toestand) en (2) terwyl jy 'n video kyk wat onderwerpe uitgebeeld het wat kokaïen rook (kokaïen-cue-toestand). Video's is begin 10 min voor inspuiting van [11C]raklopried en is voortgesit vir 30 minute na radiospoorinspuiting. Die neutrale video het nie-herhalende segmente van natuurverhale vertoon, en die kokaïen-cue-video het nie-herhalende segmente vertoon wat tonele uitbeeld wat die aankoop, voorbereiding en rook van kokaïen gesimuleer het.

Beeldontleding.

Vir streek-identifikasie het ons die tydraamwerke opgesom van beelde wat van 10–54 minute geneem is en dit langs die interkommisurale vlak herskep. Vliegtuie is in groepe van twee bygevoeg om 12 vlakke te verkry wat die caudate, putamen, ventrale striatum en die serebellum insluit, wat onderskeidelik op vier, drie, een en twee vlakke gemeet is. Regs- en linkerstreke is gemiddeld. Hierdie streke is na die dinamiese skanderings geprojekteer om konsentrasies van C-11 teenoor tyd te verkry. Hierdie tyd-aktiwiteit-krommes vir weefselkonsentrasie, tesame met die tyd-aktiwiteit-krommes vir onveranderde tracer in plasma, is gebruik om die oordragkonstante van [11C]raklopried van plasma na brein (K1) en die verspreidingsvolumes (DVs), wat ooreenstem met die ewewigsmeting van die verhouding van weefselkonsentrasie tot plasmakonsentrasie, in striatum en serebellum, deur gebruik te maak van 'n grafiese ontledingstegniek vir omkeerbare stelsels (Logan et al., 1990). Die verhouding van DV in striatum tot dié in serebellum stem ooreen met [reseptorkonsentrasie (Bmaks)/affiniteit (Kd)] + 1 en is onsensitief vir veranderinge in serebrale bloedvloei (Logan et al., 1994). Die effek van die kokaïen-cue-video op DA is gekwantifiseer as persentasie verandering in Bmax/Kd met betrekking tot die neutrale video.

Om die ligging binne die striatum, waarin die DA-veranderinge plaasgevind het, te bevestig, het ons ook die DV-beelde ontleed met behulp van statistiese parametriese kartering (SPM) (Friston et al., 1995). gepaar t toetse is uitgevoer om die neutrale en die kokaïen-cue toestand te vergelyk (p < 0.05 ongekorrigeerd, drempel >100 voxels).

Statistiese analise.

Verskille tussen toestande op die gedrags- en die PET-maatreëls is geëvalueer met gepaard t toetse (twee-stert). Produkmomentkorrelasies is gebruik om die korrelasie tussen die DA-veranderinge en die gedragsmaatreëls (CCQ, ASI en CSSA) te assesseer.

Results

Effekte van kokaïen leidrade op [11C]raklopriedmaatreëls

Omdat daar geen verskille tussen linker- en regterstreke was nie, rapporteer ons die resultate vir die gemiddelde tellings in die linker en regter striatale en serebellêre streke. Die K1 maatstaf het nie verskil tussen toestande vir enige van die breinstreke nie (Tabel 2). Dit dui daarop dat die spooraflewering nie deur die kokaïen-cue-toestand geraak is nie.

 

Tabel 2. 

K1 (vervoer konstante van plasma na weefsel) en DV maatreëls vir die neutrale en die kokaïen-cue video toestande en t en p waardes vir hul vergelykings (gepaarde tweestert t toets)

Die DV was aansienlik laer in die kokaïen cue as in die neutrale toestand in die putamen (p < 0.05) en het 'n neiging in die caudate getoon (p < 0.06), maar het nie verskil in ventrale striatum of in serebellum nie (Tabel 2). SPM-analise het die beduidende DV-vermindering in dorsale (caudaat en putamen) bevestig, maar nie in ventrale striatum nie (Fig 1).

 

Figuur 1. 

Breinkaarte verkry met SPM wat die verskil in die verspreidingsvolume van [11C]raklopried tussen die neutrale en die kokaïen-cue toestande (p < 0.05, ongekorrigeerd, drempel >100 voxels). Let daarop dat daar geen verskille in die ventrale striatum (-8 canthomeatale vlak) was nie.

Die Bmax/Kd-maatreëls, wat D weerspieël2 reseptore wat nie deur endogene DA beset word nie, was aansienlik laer in die kokaïen-aanwysing as in die neutrale toestand in caudaat (t = 2.3; p < 0.05) en in putamen (t = 2.2; p < 0.05), maar het nie verskil in ventrale striatum nie (t = 0.37; p = 0.71) (Fig 2A). Dit dui daarop dat kokaïen-leidrade DA-vrystelling in die dorsale striatum veroorsaak het.

 

Figuur 2. 

A, dopamien D2 reseptor beskikbaarheid (Bmax / Kd) in caudate, putamen, en ventrale striatum vir die neutrale en die kokaïen-cue toestande. B, Drangmaatreëls (met die CCQ beoordeel) voor (voor) en na (na) aanbieding van die neutrale en die kokaïenvideo's. C, Regressiehellings vir die korrelasie tussen veranderinge in DA (persentasie veranderinge in Bmax/Kd vanaf die neutrale toestand) en veranderinge in kokaïen-drang (voor- en naverskille in CCQ-tellings). Waardes verteenwoordig gemiddeldes ± SD'e. Vergelykings stem ooreen met gepaard t toetse (twee-stert) *p <0.05; **p <0.01.

Effekte van kokaïen leidrade op drang en korrelasie met gedragsmaatreëls

Die kokaïen-cue-video het die drang-tellings (CCQ) aansienlik verhoog van 2.9 ± 1.4 tot 3.5 ± 1.4 (t = 2.9; p < 0.01), terwyl die neutrale video dit nie gedoen het nie; tellings voor die video was 2.8 ± 1.6 en na die video was 3.0 ± 1.7 (t = 1.1; p <0.30) (Fig 2B). Die korrelasies tussen die veranderinge in drang en die DA-veranderinge het nie vir linker- en regterstreke verskil nie en dus rapporteer ons oor die korrelasies vir die gemiddelde maatstawwe. Hierdie korrelasies was betekenisvol in putamen (r = 0.69; p < 0.002) en in caudate (r = 0.54; p = 0.03) maar nie in ventrale striatum nie (r = 0.36; p = 0.14) (Fig 2C).

Korrelasie-analise tussen die DA veranderinge en die kliniese skale het 'n beduidende assosiasie tussen die CSSA en die DA veranderinge in caudaat (r = 0.55; p < 0.01) en 'n neiging in putamen (r = 0.40; p = 0.10). Net so was die tellings op die ASI beduidend gekorreleer met DA veranderinge in regter putamen (r = 0.47; p < 0.05), linker en regter ventrale striatum (r = 0.50; < 0.04), en 'n neiging in linker caudate (r = 0.41; p = 0.09). Hoe groter die erns op die CSSA en die ASI is, hoe groter verander die DA.

Die korrelasie tussen die maatstawwe van D2 reseptor beskikbaarheid verkry tydens die neutrale video en die kliniese skale (CCQ, CSSA en ASI) was nie betekenisvol nie.

Bespreking

Effekte van kokaïen leidrade op DA in striatum

Hier wys ons toenames in DA in die dorsale striatum in kokaïenverslaafde vakke wat na 'n video kyk wat kokaïenaanwysings wys. Hierdie resultate stem ooreen met mikrodialise-studies wat toenames in ekstrasellulêre DA in die dorsale striatum dokumenteer by knaagdiere wat op kokaïen-aanwysings reageer (Ito et al., 2002). Die mikrodialise-studies het egter DA-verhogings in dorsale striatum gerapporteer slegs wanneer die kokaïen-aanwysers kontingent aangebied is (Ito et al., 2002), terwyl nie-voorwaardelike aanbieding DA eerder in die NAc verhoog het (Neisewander et al., 1996). In ons studie was die kokaïen-aanwysings nie-voorwaardelik nie, want die proefpersone was nie verplig om enige reaksies uit te stuur om die video te kyk nie, maar die kokaïen-aanwysings het beduidende DA-toenames in dorsale striatum ontlok en nie in ventrale striatum (waarin NAc geleë is nie). Dit sal waarskynlik verskille tussen prekliniese en kliniese paradigmas weerspieël; spesifiek, knaagdiere word opgelei dat die reaksie op die leidrade dwelmaflewering voorspel, terwyl blootstelling aan tonele met "kokaïenaanwysings" vir die kokaïenverslaafde proefpersone nie dwelmaflewering voorspel nie, maar hulle eerder voorberei om betrokke te raak by die gedrag wat nodig is om die dwelm te verkry. Dit wil sê, die lewering van kokaïen sal nie outomaties plaasvind nie, maar, soos die geval sou wees vir voorwaardelike aanbieding by knaagdiere, vereis die vrystelling van gedrag. Dit blyk dus dat DA-aktivering van die dorsale striatum deur kokaïen-leidrade voorkom wanneer gedragsreaksies nodig is om die dwelm te verkry, in teenstelling met kokaïen-leidrade wat dwelmaflewering voorspel, ongeag die gedragsreaksie wat uitgestraal word (Vanderschuren et al., 2005). Dit stem ooreen met die rol van die dorsale striatum in die seleksie en aanvang van aksies (Graybiel et al., 1994).

Dopamien in dorsale striatum en drang

In hierdie studie toon ons 'n verband tussen kokaïen-drang en DA-verhogings in dorsale striatum (caudate en putamen). Omdat die hoofprojeksie van DA-selle na dorsale striatum spruit uit die substantia nigra (Haber en Fudge, 1997), dit impliseer die DA nigrostriatale pad in die subjektiewe ervaring van drang. Dit stem ooreen met vorige beeldingstudies wat getoon het dat aktivering van die putamen by kokaïenmisbruikers geassosieer is met drang wat deur binneaarse kokaïen geïnduseer word, soos geassesseer deur bloedoksigenasievlakafhanklike (BOLD) veranderinge met funksionele magnetiese resonansiebeelding (fMRI) [negatiewe assosiasie (Breiter et al., 1997) sowel as positiewe assosiasie (Risinger et al., 2005)] of deur binneaarse metielfenidaattoediening soos geassesseer deur veranderinge in breinglukosemetabolisme met PET [positiewe assosiasie (Volkow et al., 1999)]. Drang wat veroorsaak is deur stres by kokaïenmisbruikers is ook geassosieer met aktivering van die dorsale striatum (insluitend caudaat) soos geassesseer met fMRI (Sinha et al., 2005). Net so het 'n fMRI-studie wat reaksies tussen 'n neutrale en 'n kokaïenvideo vergelyk het, die verbeterde BOLD-sein in dorsale striatum tydens die kokaïenvideo in verband gebring met die drang wat deur die video veroorsaak word (Garavan et al., 2000).

Die dorsale striatum is betrokke by die seleksie en aanvang van aksies (Graybiel et al., 1994), en onlangse studies impliseer dit nou in die bemiddeling van stimulus-respons (gewoonte) leer, insluitend dit wat plaasvind met chroniese dwelmtoediening (White en McDonald, 2002). Dus, die verband tussen dorsale striatale dopaminergiese aktiwiteit en cue-geïnduseerde kokaïen-drang kan die gewoonte-gebaseerde (outomatiese) aard van drang in verslawing weerspieël (Tiffany, 1990). Verskeie prekliniese en kliniese studies het die betrokkenheid van die dorsale striatum met chroniese blootstelling aan kokaïen gedokumenteer (Letchworth et al., 2001; Porrino et al., 2004; Volkow et al., 2004). Trouens, by laboratoriumdiere word die dorsale streke van die striatum geleidelik meer betrokke by kokaïen soos chronisiteit vorder (Letchworth et al., 2001; Porrino et al., 2004). Daar word inderdaad veronderstel dat die dorsale striatum die gewoonte aard van kompulsiewe dwelmsoek in kokaïenverslawing bemiddel (Tiffany, 1990; Robbins en Everitt, 1999).

DA is betrokke by die regulering van motivering en beloning (of voorspelling van beloning) (Wys en Rompre, 1989; Schultz et al., 1997). In die huidige studie was die blootstelling aan die kokaïenvideo 'n sterk "beloningvoorspeller" (deur sy lang kondisioneringsgeskiedenis), maar vakke in die studie was bewus daarvan dat dwelmbeloning (werklike kokaïen) nie beskikbaar sou wees nie. In hierdie opsig is hierdie bevindinge soortgelyk aan dié in studies van gesonde proefpersone wat voedselleidrade getoon het wat hulle nie kon verbruik nie, wat DA-toenames in die dorsale striatum gedokumenteer het wat geassosieer word met die "begeerte na die kos." Alhoewel die DA-verhogings kleiner was na blootstelling aan voedselstimuli as na blootstelling aan kokaïenleidrade, was die rigting van die korrelasie soortgelyk: hoe groter die DA styg, hoe groter is die begeerte (Volkow et al., 2002). Dit wil voorkom asof DA-aktivering van dorsale striatum betrokke is by die "begeerte" (wil), wat sal lei tot die gereedheid om betrokke te raak by die gedrag wat nodig is om die gewenste voorwerp te verkry. Hierdie parallelle bevindinge dui op die intrige hipotese dat dwelmverslawing in die menslike brein dieselfde neurobiologiese prosesse kan betrek wat gedrag motiveer wat nodig is vir oorlewing wat veroorsaak word deur voedselgekondisioneerde leidrade.

Reaktiwiteit van die striatum en erns van verslawing

Die cue-ontlokte DA-veranderinge is ook geassosieer met ramings van erns van verslawing (geassesseer met ASI en CSSA); hoe groter die erns van verslawing, hoe groter word die DA. Omdat die dorsale striatum by gewoonteaanleer betrokke is, kan hierdie assosiasie die versterking van gewoontes weerspieël soos chronisiteit vorder. Omdat die CSSA 'n maatstaf is wat getoon is om behandelingsuitkomste in kokaïenverslaafde vakke te voorspel (Kampman et al., 2002), dui dit daarop dat die reaktiwiteit van die DA-stelsel op dwelmaanwysers 'n biomerker vir negatiewe uitkomste in kokaïenverslaafde vakke kan wees. Dit dui ook daarop dat basiese neurobiologiese ontwrigtings in verslawing die gekondisioneerde neurobiologiese reaksies is wat lei tot aktivering van DA-paaie wat die gedragsgewoontes veroorsaak wat lei tot kompulsiewe dwelmsoek en verbruik. Dit is waarskynlik dat hierdie gekondisioneerde neurobiologiese response kortikostriatale en kortikomesenfaliese glutamatergiese aanpassings weerspieël (Kalivas en Volkow, 2005).

Nucleus accumbens en drang

Hierdie studie het nie 'n verband gevind tussen drang en DA-veranderinge in ventrale striatum (waarin die NAc geleë is nie). Dit was onverwags omdat studies in laboratoriumdiere getoon het dat die NAc deel is van die neurale stroombaan wat cue-geïnduseerde terugval na kokaïen soek bemiddel (Fuchs et al., 2004). Dit kan impliseer dat die betrokkenheid van die NAc by drang nie-dopaminergies is. Inderdaad, glutamatergiese projeksies in die NAc is direk geïmpliseer in leidraad-geassosieerde dwelm-soek gedrag, wat 'n effek is wat nie deur DA-antagoniste geblokkeer word nie (Di Ciano en Everitt, 2004). Sommige ondersoekers (Gratton en Wise, 1994; Kiyatkin en Stein, 1996; Duvauchelle et al., 2000; Ito et al., 2000; Weiss et al., 2000), hoewel nie almal nie (Brown en Fibiger, 1992; Bradberry et al., 2000), het DA-toenames in NAc getoon met die aanbieding van kokaïenwyses. Soos bespreek, kan dit die toestande weerspieël waaronder die leidrade aangebied is (kontingent vs nie-kontingent). Ook die stimuli in die prekliniese studies dien 'n ander funksie as dié in die huidige studie; omdat hulle die beskikbaarheid van kokaïen aandui, dien hulle as 'n diskriminerende stimulus, terwyl hulle gekondisioneerde stimuli is as hulle gepaard gaan of geassosieer word met kokaïenaanbieding (soos die leidrade in die huidige studie was). Hulle kan egter ook verskille in spesies (mense vs knaagdiere), eksperimentele paradigmas (video's wat leidrade teenoor fisiese teenwoordigheid van leidrade toon) en metodes vir die meting van DA (PET vs mikrodialise en voltammetrie) weerspieël.

Studiebeperkings

Die beperkte ruimtelike resolusie van die PET-metodologie het ons gedwing om ventrale striatum eerder as NAc te meet. Die relatief swak tydelike resolusie het ons ook in staat gestel om DA-veranderinge oor 'n tydperk van 20–30 minute op te spoor, wat ons vermoë beperk het om kortdurige DA-verhogings op te spoor soos gerapporteer vir kokaïen-aanwysings met voltammetrie (Phillips et al., 2003). Daarbenewens het die [11C]raclopride-metode is die beste geskik om DA-vrystelling in streke met hoë D op te spoor2 reseptordigtheid soos striatum, maar nie lae reseptordigtheid soos ekstrastriatale streke nie, wat kan verklaar waarom ons nie DA veranderinge in amygdala getoon het nie, waarin dierestudies cue-ontlokte DA-verhogings getoon het (Weiss et al., 2000).

Alhoewel ons wys dat die variasie in die omvang van die DA-veranderinge wat deur die kokaïenwyser veroorsaak word, geassosieer word met die erns van die verslawingsproses, kan dit ook verskille in reaktiwiteit van DA-selle weerspieël wat die misbruik van stowwe moontlik voorafgegaan het. In hierdie studie was 17 van die 18 proefpersone mans en dus is toekomstige studies nodig om geslagsverskille te ondersoek.

Gevolgtrekkings

Omdat die DA-toenames in dorsale striatum veroorsaak word deur dwelmaanwysers wat die erns van verslawing voorspel het, lewer dit bewyse van 'n fundamentele betrokkenheid van die nigrostriatale DA-weg in drang en in kokaïenverslawing by mense. Dit dui ook daarop dat verbindings wat cue-geïnduseerde striatale DA-verhogings kan inhibeer, logiese teikens sal wees vir die ontwikkeling van farmakologiese intervensies om kokaïenverslawing te behandel.

Nota bygevoeg as bewys.

Soortgelyke bevindings van toenames in dopamien in die dorsale striatum tydens kokaïen-drang is gerapporteer as voorlopige data deur Wong et al. (2003).

voetnote

  • Ontvang April 10, 2006.
  • Hersiening ontvang Mei 8, 2006.
  • Aanvaar Mei 14, 2006.

  • Hierdie werk is ondersteun deur die National Institutes of Health Intramurale Navorsingsprogram (Nasionale Instituut vir Alkoholmisbruik en Alkoholisme), deur die Verenigde State se Departement van Energie-toelae DE-AC01-76CH00016, en deur die Nasionale Instituut vir Dwelmmisbruik-toekenning DA06278-15. Ons bedank David Schlyer, David Alexoff, Paul Vaska, Colleen Shea, Youwen Xu, Pauline Carter, Kith Pradhan, Karen Apelskog, Cheryl Kassed en Jim Swanson vir hul bydraes.

  • Korrespondensie moet gerig word aan Dr. Nora D Volkow, Nasionale Instituut vir Dwelmmisbruik, 6001 Executive Boulevard, Kamer 5274, Bethesda, MD 20892. E-pos: [e-pos beskerm]

Verwysings

  1. ↵
    Bradberry CW, Barrett-Larimore RL, Jatlow P, Rubino SR (2000) Impak van self-toegediende kokaïen en kokaïen leidrade op ekstrasellulêre dopamien in mesolimbiese en sensorimotoriese striatum in rhesus-ape. J Neurosci 20:3874–3883.
  2. ↵
    Breier A, Su TP, Saunders R, Carson RE, Kolachana BS, de Bartolomeis A, Weinberger DR, Weisenfeld N, Malhotra AK, Eckelman WC, Pickar D (1997) Skisofrenie word geassosieer met verhoogde amfetamien-geïnduseerde sinaptiese dopamienkonsentrasies: bewyse van 'n nuwe positron emissie tomografie metode. Proc Natl Acad Sci USA 94:2569–2574.
  3. ↵
    Breiter HC, Gollub RL, Weisskoff RM, Kennedy DN, Makris N, Berke JD, Goodman JM, Kantor HL, Gastfriend DR, Riorden JP, Mathew RT, Rosen BR, Hyman SE (1997) Akute effekte van kokaïen op menslike breinaktiwiteit en emosie. Neuron 19:591–611.
  4. ↵
    Brown EE, Fibiger HC (1992) Kokaïen-geïnduseerde gekondisioneerde beweging: afwesigheid van geassosieerde toenames in dopamienvrystelling. Neurowetenskap 48:621–629.
  5. ↵
    Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP (1999) Limbiese aktivering tydens cue-geïnduseerde kokaïen-drang. Am J Psychiatry 156:11–18.
  6. ↵
    Childress AR, Franklin T, Listerud J, Acton P, O'Brien CP (2002) Neurobeelding van kokaïen-drangtoestande: staking, stimulant-toediening en dwelmaanwysingsparadigmas. In: Neuropsigofarmakologie: 'n vyfde generasie van vooruitgang. 1575–1590. (Davis KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroft C, eds) Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins.
  7. ↵
    Di Chiara G, Imperato A (1988) Dwelms wat deur mense misbruik word, verhoog verkieslik sinaptiese dopamienkonsentrasies in die mesolimbiese stelsel van rotte wat vrylik beweeg. Proc Natl Acad Sci USA 85:5274–5278.
  8. ↵
    Di Ciano P, Everitt BJ (2004) Direkte interaksies tussen die basolaterale amygdala en nucleus accumbens kern onderlê kokaïen-soekende gedrag deur rotte. J Neurosci 24:7167–7173.
  9. ↵
    Duvauchelle CL, Ikegami A, Castaneda E (2000) Gekondisioneerde toenames in gedragsaktiwiteit en verhoog dopamienvlakke wat deur binneaarse kokaïen geproduseer word. Behav Neurosci 114:1156–1166.
  10. ↵
    Friston KJ, Holmes AP, Worsley KJ, Poline JB, Frith CD, Frackowiak RSJ (1995) Statistiese parametriese kaarte in funksionele beelding: 'n algemene lineêre benadering. Hum Breinkaart 2:189–210.
  11. ↵
    Fuchs RA, Evans KA, Parker MP, Sien RE (2004) Differensiële betrokkenheid van orbitofrontale korteks-substreke in gekondisioneerde cue-geïnduseerde en kokaïen-geprimeerde herinstelling van kokaïen soek in rotte. J Neurosci 24:6600–6610.
  12. ↵
    Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ, Salmeron BJ, Risinger R, Kelley D, Stein EA (2000) Cue-geïnduseerde kokaïen-drang: neuroanatomiese spesifisiteit vir dwelmgebruikers en dwelmstimuli. Am J Psychiatry 157:1789–1798.
  13. ↵
    Gratton A, Wise RA (1994) Dwelm- en gedragsverwante veranderinge in dopamienverwante elektrochemiese seine tydens binneaarse kokaïen-selfadministrasie by rotte. J Neurosci 14:4130–4146.
  14. ↵
    Graybiel AM, Aosaki T, Flaherty AW, Kimura M (1994) Die basale ganglia en adaptiewe motoriese beheer. Science 265:1826–1831.
  15. ↵
    Haber SN, Fudge JL (1997) Die primaat substantia nigra en VTA: integrerende stroombane en funksie. Crit Rev Neurobiol 11:323–342.
  16. ↵
    Ito R, Dalley JW, Howes SR, Robbins TW, Everitt BJ (2000) Dissosiasie in gekondisioneerde dopamien vrystelling in die nucleus accumbens kern en dop in reaksie op kokaïen leidrade en tydens kokaïen soek gedrag by rotte. J Neurosci 20:7489–7495.
  17. ↵
    Ito R, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ (2002) Dopamienvrystelling in die dorsale striatum tydens kokaïensoekende gedrag onder die beheer van 'n dwelmverwante leidraad. J Neurosci 22:6247–6253.
  18. ↵
    Kalivas PW, Volkow ND (2005) Die neurale basis van verslawing: 'n patologie van motivering en keuse. Am J Psychiatry 162:1403–1413.
  19. ↵
    Kampman KM, Volpicelli JR, McGinnis DE, Alterman AI, Weinrieb RM, D'Angelo L, Epperson LE (1998) Betroubaarheid en geldigheid van die Kokaïen Selektiewe Erns Assessering. Verslaafde Gedrag 23:449–461.
  20. ↵
    Kampman KM, Volpicelli JR, Mulvaney F, Rukstalis M, Alterman AI, Pettinati H, Weinrieb RM, O'Brien CP (2002). Verslaafde Gedrag 27:251–260.
  21. ↵
    Kiyatkin EA, Stein EA (1996) Gekondisioneerde veranderinge in nucleus accumbens dopamien sein gevestig deur binneaarse kokaïen in rotte. Neurosci Lett 211:73–76.
  22. ↵
    Koob GF, Bloom FE (1988) Sellulêre en molekulêre meganismes van dwelmafhanklikheid. Science 242:715–723.
  23. ↵
    Letchworth SR, Nader MA, Smith HR, Friedman DP, Porrino LJ (2001) Progressie van veranderinge in dopamien vervoerder bindingsplek digtheid as gevolg van kokaïen self-administrasie in rhesus ape. J Neurosci 21:2799–2807.
  24. ↵
    Logan J, Fowler JS, Volkow ND, Wolf AP, Dewey SL, Schlyer DJ, MacGregor RR, Hitzemann R, Bendriem B, Gatley SJ (1990) Grafiese analise van omkeerbare radioligandbinding vanaf tydaktiwiteitmetings toegepas op [N-11C- metiel]-(-)-kokaïen PET-studies in menslike vakke. J Cereb Blood Flow Metab 10:740–747.
  25. ↵
    Logan J, Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Dewey SL, MacGregor R, Schlyer D, Gatley SJ, Pappas N, King P (1994) Effekte van bloedvloei op [11C]raklopriedbinding in die brein: modelsimulasies en kinetiese ontleding van PET-data. J Cereb Bloedvloei Metab 14:995–1010.
  26. ↵
    McLellan AT, Kushner H, Metzger D, Peters R, Smith I, Grissom G, Pettinati H, Argeriou M (1992) Die vyfde uitgawe van die Addiction Severity Index. J Subst Abuse Treat 9:199–213.
  27. ↵
    Neisewander JL, O'Dell LE, Tran-Nguyen LT, Castaneda E, Fuchs RA (1996) Dopamien oorloop in die nucleus accumbens tydens uitwissing en herinstelling van kokaïen self-administrasie gedrag. Neuropsigofarmakologie 15:506–514.
  28. ↵
    O'Brien CP, Childress AR, Ehrman R, Robbins SJ (1998) Kondisioneringsfaktore in dwelmmisbruik: kan hulle dwang verklaar? J Psychopharmacol 12:15–22.
  29. ↵
    Phillips PE, Stuber GD, Heien ML, Wightman RM, Carelli RM (2003) Subsekonde dopamienvrystelling bevorder kokaïensoek. Nature 422:614–618.
  30. ↵
    Porrino LJ, Lyons D, Smith HR, Daunais JB, Nader MA (2004) Kokaïen-selfadministrasie produseer 'n progressiewe betrokkenheid van limbiese, assosiasie en sensorimotoriese striatale domeine. J Neurosci 24:3554–3562.
  31. ↵
    Risinger RC, Salmeron BJ, Ross TJ, Amen SL, Sanfilipo M, Hoffmann RG, Bloom AS, Garavan H, Stein EA (2005) Neurale korrelate van hoë en drang tydens kokaïen-selfadministrasie met behulp van BOLD fMRI. NeuroImage 26:1097–1108.
  32. ↵
    Robbins TW, Everitt BJ (1999) Dwelmverslawing: slegte gewoontes voeg by. Nature 398:567–570.
  33. ↵
    Schultz W, Dayan P, Montague PR (1997) 'n Neurale substraat van voorspelling en beloning. Science 275:1593–1599.
  34. ↵
    Sinha R, Lacadie C, Skudlarski P, Fulbright RK, Rounsaville BJ, Kosten TR, Wexler BE (2005) Neurale aktiwiteit wat verband hou met stres-geïnduseerde kokaïen-drang: 'n funksionele magnetiese resonansbeeldingstudie. Psigofarmakologie (Berl) 183:171–180.
  35. ↵
    Tiffany ST (1990) 'n Kognitiewe model van dwelmdrange en dwelmgebruikgedrag: rol van outomatiese en nie-outomatiese prosesse. Psychol Rev 97:147–168.
  36. ↵
    Tiffany ST, Singleton E, Haertzen CA, Henningfield JE (1993) Die ontwikkeling van 'n kokaïen-drangvraelys. Dwelm-alkohol hang af 34:19–28.
  37. ↵
    Vanderschuren LJ, Di Ciano P, Everitt BJ (2005) Betrokkenheid van die dorsale striatum by cue-beheerde kokaïensoek. J Neurosci 25:8665–8670.
  38. ↵
    Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Dewey SL, Schlyer D, MacGregor R, Logan J, Alexoff D, Shea C, Hitzemann R (1993) Reproduceerbaarheid van herhaalde maatreëls van koolstof-11-raklopriedbinding in die menslike brein. J Nucl Med 34:609–613.
  39. ↵
    Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Schlyer D, Hitzemann R, Lieberman J, Angrist B, Pappas N, MacGregor R (1994) Beeldvorming van endogene dopamienkompetisie met [11C]raclopride in die menslike brein. Sinaps 16:255–262.
  40. ↵
    Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Hitzemann R, Angrist B, Gatley SJ, Logan J, Ding YS, Pappas N (1999) Vereniging van metielfenidaat-geïnduseerde drang met veranderinge in regter striato-orbitofrontale metabolisme by kokaïenmisbruikers: implikasies in verslawing . Am J Psychiatry 156:19–26.
  41. ↵
    Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Jayne M, Franceschi D, Wong C, Gatley SJ, Gifford AN, Ding YS, Pappas N (2002) "Nie-hedoniese" voedselmotivering by mense behels dopamien in die dorsale striatum en metielfenidaat versterk hierdie effek. Sinaps 44:175–180.
  42. ↵
    Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM (2004) Dopamien in dwelmmisbruik en verslawing: resultate van beeldstudies en behandelingsimplikasies. Mol Psigiatrie 9:557–569.
  43. ↵
    Weiss F, Maldonado-Vlaar CS, Parsons LH, Kerr TM, Smith DL, Ben-Shahar O (2000) Beheer van kokaïensoekende gedrag deur dwelmverwante stimuli in rotte: effekte op die herstel van uitgedoofde operant-reagerende en ekstrasellulêre dopamienvlakke in amigdala en nucleus accumbens. Proc Natl Acad Sci USA 97:4321–4326.
  44. ↵
    White NM, McDonald RJ (2002) Veelvuldige parallelle geheuestelsels in die brein van die rot. Neurobiol Learn Mem 77:125–184.
  45. ↵
    Wise RA, Rompre PP (1989) Breindopamien en beloning. Annu Rev Psychol 40:191–225.
  46. ↵
    Wong DF, Lee JS, Maini A, Zhou Y, Kuwabara H, Endres C, Brasic J, Dogan AS, Schretlen D, Alexander M, Kimes E, Ernst M, Jasinski D, London ED, Zukin S (2003) Cue-geïnduseerde kokaïen drang en dopamienvrystelling: metodologie en korrelate. J Nucl Med 44:67.

Artikels wat verwys na hierdie artikel