Verskille in D2 dopamienreseptor beskikbaarheid en reaksie op nuwigheid in sosiaal gehuisves manlike ape tydens onthouding van kokaïen (2010)

KOMMENTAAR: Demonstreer dat diere wat dominant is, hoër vlakke van D2-reseptore het, en langer neem voordat hulle ondersoek instel na 'n nuwe item wat in hul hok geplaas is. By mense kom oorheersing neer op goed voel oor jouself en jou lewe. Minder aangetrokke tot nuutheid beteken minder geneig om verslaaf te raak en tevrede te voel met wat jy het.

Psigofarmakologie (Berl). 2010 Mar;208(4):585-92. doi: 10.1007/s00213-009-1756-4.

Czoty PW1, Gage HD, Nader MA.

Abstract

rasionaal

Studies in sosiaal gehuisves ape het 'n invloed van posisie in die sosiale dominansie hiërargie op brein dopamien D2 reseptore en die versterkende effekte van kokaïen wat verdwyn na langtermyn kokaïen self-administrasie getoon.

Doelwit

Die doel van die studie was om die uitwerking van onthouding van kokaïen op D2-reseptore by ape wat sosiaal gehuisves is, te ondersoek en om gedragskenmerke uit te brei na maatstawwe van reaktiwiteit na 'n nuwe voorwerp.

Materiaal en metodes

Twaalf sosiaal gehuisves manlike cynomolgus-ape met uitgebreide kokaïen-selfadministrasie-ervaring is gebruik (gemiddelde lewenslange innames ~270 en 215 mg/kg vir dominante en ondergeskikte ape, onderskeidelik). Onthouding het vir ongeveer 8 maande geduur, waarna D2-reseptorbeskikbaarheid beoordeel is met behulp van positronemissietomografie en die D2-ligand [18F]fluoroklebopried. Reaksie op nuutheid is ook geassesseer in hierdie vakke sowel as nege individueel gehuisves ape.

Results

Tydens onthouding was D2 reseptor beskikbaarheid in die kaudaatkern aansienlik hoër in dominante versus ondergeskikte ape. Gemiddelde latensie om 'n nuwe voorwerp aan te raak was ook aansienlik hoër in dominante ape in vergelyking met ondergeskiktes of individueel gehuisves ape. In sosiaal ervare ape is 'n beduidende positiewe korrelasie waargeneem tussen caudate nucleus D2 reseptor beskikbaarheid en latensies om die nuwe voorwerp aan te raak.

Gevolgtrekkings

Alhoewel chroniese kokaïen-selfadministrasie die vermoë van sosiale oorheersing om D2-reseptorbeskikbaarheid en sensitiwiteit vir die versterkende effekte van kokaïen te verander, verminder, kom hierdie invloed weer na vore tydens onthouding. Daarbenewens dui die data daarop dat vorige ervaring met sosiale oorheersing kan lei tot langer latensies in reaksie op nuutheid - 'n persoonlikheidseienskap wat verband hou met 'n lae kwesbaarheid vir kokaïenmisbruik.

sleutelwoorde: Sosiale rang, Reaksie op nuwigheid, PET-beelding, Kwesbaarheid, Niemenslike primate

Vroeëre werk in nie-menslike primate wat sosiaal gehuisves is, het bevind dat dopamien (DA) D2 reseptor beskikbaarheid, soos beoordeel met positron emissie tomografie (PET), hoër was in dominante ape in vergelyking met ondergeskikte diere (Grant et al. 1998; Morgan et al. 2002). In een van hierdie studies het D2-reseptorbeskikbaarheid met ongeveer 20% toegeneem in ape wat dominansie bereik het, maar onveranderd was in ondergeskiktes (Morgan et al. 2002). Hierdie veranderinge in D2-reseptor beskikbaarheid het gedragsgevolge gehad sodat dominante ape self aansienlik minder kokaïen toegedien het in vergelyking met ondergeskikte diere. Dit blyk dus dat die hoë D2-reseptorvlakke die dominante ape "beskerm" het teen die versterkende effekte van kokaïen wat ooreenstem met data in mense en laboratoriumdiere (Volkow et al. 1999; Thanos et al. 2001; Nader et al. 2006; Dalley et al. 2007).

Hierdie studies het aangedui dat die posisie in die sosiale hiërargie kwesbaarheid vir die versterkende effekte van kokaïen tydens vroeë blootstelling kan beïnvloed; minder is egter bekend oor die invloed van sosiale rang in ape met uitgebreide kokaïen self-administrasie geskiedenis. In die groep-gehuiseerde ape wat hierbo beskryf is, is sosiale rang-verwante verskille in D2-reseptor beskikbaarheid en kokaïen self-toediening nie waargeneem sodra ape self kokaïen toegedien het vir etlike jare nie (Czoty et al. 2004). So het die invloed van die sosiale omgewing mettertyd verdwyn, oënskynlik as gevolg van die indirekte farmakologiese effekte van kokaïen op D2-reseptore. Die primêre doel van die huidige studie was om te ondersoek of sosiale rang-verwante verskille in D2-reseptor beskikbaarheid weer sou opduik tydens onthouding van kokaïen of, alternatiewelik, of langtermyn kokaïenblootstelling die brein permanent verander het sodat neuroplastisiteit wat verband hou met sosiale rang nie meer was nie. moontlik.

Nog 'n doel van hierdie studie was om die verband tussen D2-reseptor beskikbaarheid en maatstawwe van persoonlikheidseienskappe in kokaïen-ervare ape te ondersoek. Prekliniese studies het 'n verband vasgestel tussen aspekte van persoonlikheid en kwesbaarheid vir dwelmmisbruik (Dawe en Loxton 2004; Verdejo-Garcia et al. 2008). By laboratoriumdiere kan maatstawwe van verskeie aspekte van impulsiwiteit, soos reaksie op nuwigheid, sensitiwiteit vir misbruik-verwante gedragseffekte van psigostimulante voorspel (bv. Piazza et al. 1989, 2000; Bardo et al. 1996; Perry et al. 2005; Dalley et al. 2007). Hoë soektog na nuwigheid is oor die algemeen geassosieer met laer subkortikale D2-reseptorbeskikbaarheid, hoër ekstrasellulêre DA-vlakke en verhoogde kwesbaarheid vir dwelmselfadministrasie (Piazza et al. 1991; Hooks et al. 1991; Rouge-Pont et al. 1993; Dalley et al. 2007). In die huidige studie het ons die verhouding van reaksie op nuwigheid en D2-reseptorbeskikbaarheid in die kaudaatkern en putamen van kokaïen-ervare sosiaal gehuisves ape beoordeel; die latensie om 'n nuwe voorwerp aan te raak, is vergelyk met data van individueel gehuisves kokaïen-naïewe kontrole-ape. Gebaseer op die verband tussen D2-reseptorbeskikbaarheid en maatstawwe van nuwigheidsoektog by rotte, het ons veronderstel dat dominante ape minder reaktief as ondergeskiktes sou wees (dws langer latensies om 'n nuwe voorwerp aan te raak) en dat sosiale rang-verwante verskille in reaksie op nuwigheid sou wees parallelle verskille in D2 reseptor beskikbaarheid.

Materiaal en metodes

onderwerpe

Een-en-twintig volwasse manlike cynomolgus-ape (Macaca fascicularis) as vakke gedien. Twaalf van hierdie ape het 'n geskiedenis gehad dat hulle vir meer as 2 jaar in groepe van drie of vier gehuisves is (Czoty et al. 2004, 2005b). Aan die begin van die huidige eksperimente het ses ape in twee sosiale groepe van drie ape per groep gewoon, en ses apies is met mekaar gehuisves. Al 12 het 'n paar dae per week kokaïen self toegedien vir meer as 2 jaar onder óf 'n vaste verhouding (FR) skedule van kokaïenaanbieding (Czoty et al. 2004) of 'n gelyktydige FR-skedule van voedsel- en kokaïenaanbieding (Czoty et al. 2005b). Daar was geen verskille in gemiddelde leeftyd of verlede jaar kokaïeninnames tussen dominante en ondergeskikte ape nie, hoewel eersgenoemde ietwat hoër was in dominante ape (Tabel 1). Die oorblywende nege ape is individueel gehuisves en het geen vorige blootstelling aan kokaïen gehad nie. Hierdie diere is ingesluit om die impak van sosiale behuising op ons primêre gedragseindpunt (reaktiwiteit op 'n nuwe voorwerp) beter te assesseer. Elke aap is toegerus met 'n nylon kraag (Primate Products, Redwood City, CA, VSA) en opgelei om rustig te sit in 'n standaard primaat selfbeheersing stoel (Primate Products) met behulp van 'n spesiaal ontwerpte vlekvrye staal paal wat aan die kraag geheg is (Primate Products) . Ape is weekliks geweeg en daagliks genoeg kos gevoer (Purina Monkey Chow en vars vrugte en groente) om liggaamsgewigte op ongeveer 95% van vryvoedingsvlakke te handhaaf. Liggaamsgewigte, wat gemiddeld 5.3 kg (SEM, 0.7 kg) was, het nie betekenisvol verander tydens onthouding nie en was nie verskillend tussen dominante en ondergeskikte ape nie. Water was ad libitum beskikbaar in die huishok.

Tabel 1  

Beskrywing van ape se kokaïengeskiedenis (milligram per kilogram), onthoudingsduur (dae) en operante gedrag tydens onthouding, volgens sosiale rang

Ape het in vlekvrye staalhokke (0.71×1.73× 1.83 m; Allentown Caging Equipment, Co., Allentown, NJ, VSA) gewoon met verwyderbare gaasafskortings wat apies in kwadrante geskei het (0.71×0.84×0.84 m). Sosiaal gehuisves ape is daagliks vir etlike ure geskei tydens operante gedragsessies en voeding; afskortings het in plek gebly vir individueel gehuisves ape. Sosiale status is voorheen vir elke aap bepaal volgens die uitkomste van agonistiese ontmoetings met behulp van prosedures soortgelyk aan dié wat voorheen beskryf is (sien Kaplan et al. 1982; Czoty et al. 2005b, 2009). Kortliks, twee waarnemers het afsonderlik verskeie waarnemingsessies van 15 minute per pen uitgevoer. Aggressiewe, onderdanige en affiliatiewe gedrag is aangeteken volgens 'n etogram wat voorheen beskryf is (sien Tabel 1 in Morgan et al. 2000) met behulp van Noldus Observer-sagteware (Noldus Inligtingstegnologie; Wageningen, Nederland). In hierdie fokusgroepsessies is beide inisieerders en ontvangers van gedrag aangeteken. Die aap in elke pen wat teen al die ander aggressief was en hom aan geeneen onderwerp nie, was #1 (mees dominant) gerangskik. Die aap wat die mees ondergeskikte aangewys is, het 'n lae frekwensie van aggressiewe gedrag getoon en aan alle ander ape in die pen onderwerp. In elke pen van drie ape het die #2-gegradeerde aap aan die mees dominante aap onderwerp en aggressief teenoor die mees ondergeskikte aap; dus was die hiërargieë in penne wat uit drie ape bestaan ​​het lineêr en oorganklik. Vir die huidige studies is #1-gekeurde ape as dominant beskou (n=5), en alle ander ape is as ondergeskik beskou (n=7). Dierebehuising en -hantering en alle eksperimentele prosedures is uitgevoer in ooreenstemming met die 2003 Nasionale Navorsingsraad Riglyne vir die versorging en gebruik van soogdiere in neurowetenskap en gedragsnavorsing en is deur die Dieresorg- en Gebruikskomitee van die Wake Forest Universiteit goedgekeur. Omgewingsverryking is verskaf soos uiteengesit in die Dieresorg- en Gebruikskomitee van Wake Forest University Nie-menslike Primate Omgewingsverrykingsplan.

MR- en PET-beelding

'n Anatomiese voorstelling van die brein is verkry vir elke aap wat sosiaal gehuisves is deur gebruik te maak van magnetiese resonansbeelding (MRI). Ongeveer 20 minute voor 'n skandering, is vakke met ketamien (15 mg/kg, im) verdoof en na die MRI-fasiliteit vervoer. Narkose is gehandhaaf tydens die skanderingprosedure met ketamienaanvullings wanneer nodig. 3D-bederfde gradiënt-herroepe verkryging in bestendige breinbeelde is verkry (eggotyd 5, herhalingstyd 45, fliphoek 45, ontvangerbandwydte 15.6 kHz, gesigsveld (FOV) 18 cm, 256×192 matriks, snydikte 2 mm, aantal opwekkings 3) met 'n 1.5-T GE Signa NR-skandeerder (GE Medical Systems). T1-geweegde heelbreinbeelde is gebruik om anatomies sferiese streke van belang (ROI's) te definieer, insluitend die regter- en linkerkaudaatkern, putamen (0.5 mm radius) en serebellum (0.8 mm radius), vir latere koregistrasie met PET-beelde. Individueel gehuisves diere is nie met PET bestudeer nie.

Tydens onthouding is PET-skanderings in elke aap uitgevoer om D2 reseptor beskikbaarheid te meet met behulp van die D2 reseptor radioligand [18F]fluoroklebopried (FCP), wat nie tussen subtipes van die D2-agtige superfamilie onderskei nie (dws D2, D3, en D4 reseptore; Mach et al. 1996). Die duur van onthouding van kokaïen het nie betekenisvol verskil tussen dominante en ondergeskikte ape nie (Tabel 1). Voor elke studie is ape verdoof met 10 mg/kg ketamien en na die PET-sentrum vervoer. Besonderhede oor [18F]FCP-sintese, die PET-dataverkrygingsprotokol, bloedmonstersprosedure en metabolietanalise is voorheen volledig beskryf (Mach et al. 1993a, b, 1996, 1997; Nader et al. 1999). Kortliks, 'n arteriële en 'n veneuse kateter is met 'n perkutane stok ingevoeg vir onderskeidelik bloedmonsters en spoorinspuiting. 'n Verlammende middel (0.07 mg/kg vekuronium Br, iv) is toegedien en ventilasie is deur 'n respirator in stand gehou deur die 3-uur PET-skandering. Aanvullende dosisse vekuronium (0.1 mg/h) is regdeur die studie toegedien. Liggaamstemperatuur is op 40°C gehandhaaf, en vitale tekens (hartklop, bloeddruk, respirasietempo en temperatuur) is deur die hele skanderingprosedure gemonitor.

Beelde is op 'n General Electric Advance NXi PET-skandeerder verkry. In 'n enkele skandering het die Advance NXi 35 dwarsskywe voorsien met 'n 4.25 mm middel-tot-middel-spasiëring oor 'n 15.2-cm aksiale gesigsveld. Die transaksiale resolusie van die skandeerder wissel van 3.8 mm in die middel van die FOV tot 7.3 mm radiaal en 5.0 mm tangensiaal by 'n radius van 20 cm wanneer dit met 'n opritfilter gerekonstrueer word. Sy aksiale resolusie wissel van 4.0 mm in die middel tot 6.6 mm by 'n radius van 20 cm wanneer dit met 'n opritfilter gerekonstrueer word. Vir meer inligting oor die werkverrigting van hierdie skandeerder, sien DeGrado et al. (1994). Aan die begin van die skandering, ongeveer 5 mCi van [18F]FCP is ingespuit, gevolg deur 3 ml gehepariniseerde soutoplossing. Skanderings is uitgevoer en beelde is op elke proefpersoon se MRI geregistreer (sien Czoty et al. 2005a). Weefsel-tyd-aktiwiteitskurwes is gegenereer vir radiospoorkonsentrasies in ROI's wat op elke proefpersoon se mede-geregistreerde MRI gedefinieer is. Verspreidingsvolumeverhoudings (DVR) vir die kaudaatkern en putamen is bereken deur die serebellum as die verwysingstreek en die grafiese metode van Logan et al. (1996). Die DVR het dus gedien as 'n indeks van spesifieke [18F]FCP-binding in elke ROI.

Voedselonderhou reageer

Tydens onthouding van kokaïen het agt ape geen ander dwelms ontvang nie. Drie ape (C-6528, C-6628 en C-6629) het inspuitings van die serotonien 1A-reseptoragonis 8-OH-DPAT (<0.4 mg/kg totaal oor 'n paar weke) ontvang voor gedragsessies waarin hulle gereageer het onder 'n gelyktydige FR skedule van voedsel en soutbeskikbaarheid (Czoty et al. 2005b). Oor 'n paar maande het C-6526 blootstelling gehad aan 4.7 mg/kg van die bensodiasepien midazolam onder die gelyktydige skedule van voedsel en midazolam beskikbaarheid (ongepubliseerde studies). Minstens 4.5 maande het verloop na hierdie geneesmiddelblootstelling voor die PET-skandering. Gedurende daardie tyd en vir die duur van onthouding by alle diere het ape ongeveer een keer per week aan gedragstudies deelgeneem met die doel om operante gedrag te handhaaf na staking van selfadministrasiesessies. Elke dag is ape geskei deur die hok in kwadrante te verdeel. Vervolgens is elke aap in 'n stoeltjie gesit en in 'n geventileerde, klankdempende kamer (1.5 × 0.74 × 0.76 m; Med Associates, East Fairfield, VT, VSA) geplaas. Tydens die sessie het 50 response op die operante hefboom (FR50) gelei tot die aflewering van 'n 1-g voedselkorrel. Sessies het geduur totdat 30 versterkers verkry is of 60 minute verloop het, wat ook al eerste gekom het.

Reaksie op nuutheid

Tydens onthouding van kokaïen by die ape wat sosiaal gehuisves is en in alle individue gehuisves diere, is latensie bepaal om 'n nuwe voorwerp aan te raak. Eerstens is die aap in die hok langs die proefpersoon se huishok verwyder, die afskorting is tussen die hokke verwyder en die proefpersoon is na die aangrensende hok geskuif. Vervolgens is die afskorting vervang en die nuwe voorwerp, 'n boks van 30.5×20.3×20.3 cm gemaak van swart plexiglas, is in die aap se leë huishok geplaas. Uiteindelik is die afskorting weer verwyder en die vertraging van die aap om aan die voorwerp te raak is aangeteken. As die aap nie binne 15 minute aan die voorwerp geraak het nie, is 'n telling van 900 s toegeken. Alle sessies is op video opgeneem en deur 'n waarnemer wat blind was vir die aap se sosiale rangorde, beoordeel. Alhoewel dit ietwat arbitrêr was, was die 900-s maksimum duur gebaseer op voorlopige data (A Bennett en P Pierre, ongepubliseer) en is vasgestel voor die aanvang van hierdie eksperiment.

Data-analise

DVR's in die caudate nucleus en putamen is vergelyk tussen dominante en ondergeskikte ape met behulp van t toetse. Met betrekking tot nuwe voorwerpreaktiwiteit, omdat sommige dominante ape nie binne 900 s aan die voorwerp geraak het nie en dus 'n telling van 900 toegeken is, is 'n (nieparametriese) Kruskal-Wallis eenrigting-variansieanalise (ANOVA) gebruik, gevolg deur post hoc Mann – Whitney U toetse. Ten slotte, in die sosiaal gehuisves ape, korrelasies tussen latensies om die nuwe voorwerp aan te raak en [18F]FCP DVR's in die kaudaatkern en putamen is bereken deur 'n (nieparametriese) Spearman se rangkorrelasiekoëffisiënt te gebruik. In alle gevalle is verskille as statisties beduidend beskou wanneer p

Results

PET beelding tydens onthouding

Die gemiddelde DVR in die kaudaatkern was aansienlik hoër in dominante ape in vergelyking met ondergeskikte ape (t10= 2.96, p<0.05; Fig 1). Dominante ape het ook 'n hoër gemiddelde DVR in die putamen gehad, maar hierdie verskil het nie statistiese betekenisvolheid bereik nie (p= 0.121).

Fig 1  

D2 reseptor beskikbaarheid ([18F]FCP DVR) in die caudate nucleus en putamen in vyf dominante (D) en sewe ondergeskikte (S) ape. Briewe dui individuele ape aan (sien Tabel 1). Horisontale lyn dui die gemiddelde aan [18F]FCP DVR. *p<0.05

Voedsel-onderhou reageer tydens onthouding

Gemiddelde (± SEM) getalle van versterkers en gemiddelde (± SEM) reaksietempo's (response per sekonde) oor die laaste vyf gedragsessies voordat die ape se PET-skanderings gewys word in Tabel 1. Nie een van hierdie veranderlikes het oor geledere verskil soos bepaal met t toetse.

Reaksie op nuutheid

Die Kruskal–Wallis ANOVA het 'n hoofeffek van groep op latensie om die nuwe voorwerp aan te raak (K= 8.73, p<0.05). Soos getoon in Fig 2, was die vertragings van dominante ape om die nuwe voorwerp aan te raak aansienlik langer as dié van ondergeskikte (Mann–Whitney) U= 3.00, p<0.05) en individueel gehuisvesde ape (Mann–Whitney U= 2.00, p<0.01). Laasgenoemde twee groepe het nie betekenisvol van mekaar verskil nie. Verder, in sosiaal ervare ape, is 'n beduidende positiewe korrelasie waargeneem tussen latensie om die nuwe voorwerp aan te raak en D2-reseptor beskikbaarheid in die kaudaatkern (Fig 3; Spearman rho=0.663, p<0.05), maar nie in die putamen nie (Spearman rho=0.4718, p= 0.122).

Fig 2  

Latency in sekondes om 'n nuwe voorwerp in vyf dominante (DOM), sewe ondergeskikte (SUB), en nege individueel gehuisves (IND) ape. Briewe dui individuele ape aan (sien Tabel 1), *p<0.05
Fig 3  

Verwantskap tussen D2 reseptor beskikbaarheid ([18F]FCP DVR) in die kaudaatkern of putamen en reaksie op nuwigheid (vertraging in sekondes om 'n nuwe voorwerp aan te raak) by ape wat sosiaal gehuisves word

Bespreking

Vorige navorsing in ape het getoon dat die bereiking van sosiale dominansie geassosieer word met toenames in D2-reseptor beskikbaarheid in die basale ganglia en 'n laer sensitiwiteit vir die versterkende effekte van kokaïen in vergelyking met ondergeskikte ape (Morgan et al. 2002). Die data het verder 'n omgekeerde verband getoon tussen D2-reseptor beskikbaarheid en sensitiwiteit vir die versterkende effekte van kokaïen, soos gesien in ander studies in laboratoriumdiere en mense (Volkow et al. 1999; Thanos et al. 2001; Nader et al. 2006; Dalley et al. 2007). Nadat ape self kokaïen toegedien het vir etlike jare, het D2-reseptor beskikbaarheid in die kaudaatkern en putamen nie meer verskil tussen dominante en ondergeskikte ape nie, ten spyte van voortgesette sosiale behuising (Czoty et al. 2004). In die huidige studie het rangverwante verskille in D2-reseptor beskikbaarheid weer na vore gekom terwyl ape sosiaal gehuisves gebly het tydens onthouding van kokaïen self-administrasie. Na ongeveer 8 maande van onthouding van kokaïen, was die gemiddelde D2-reseptor beskikbaarheid in die kaudaatkern van dominante ape 26% hoër as dié van ondergeskiktes - 'n statisties beduidende effek. D2 beskikbaarheid in die putamen was 15% hoër in dominante ape in vergelyking met ondergeskiktes, maar variasie tussen individue was groot genoeg om statistiese betekenisvolheid uit te sluit. Hierdie data verskaf bewyse van neuroplastisiteit sodat, ten spyte van verskeie jare se blootstelling aan self-toegediende kokaïen 5 dae/week, brein D2-reseptore reageer op omgewingsfaktore wanneer kokaïenblootstelling gestaak is. Daarbenewens was dominante ape minder reaktief op nuwigheid as ondergeskiktes, en hierdie maatstaf was positief gekorreleer met D2 reseptor beskikbaarheid in die kaudaatkern.

Ons oorspronklike studie het aangedui dat D2-reseptor beskikbaarheid toegeneem het in ape wat dominant geword het, maar onveranderd was in ondergeskiktes (Morgan et al. 2002). Ons het die dominansiehiërargie gekonseptualiseer as 'n kontinuum van sosiale ervaring wat wissel van die ondubbelsinnige stres wat deur ondergeskikte ape ervaar word tot omgewingsverryking wat deur dominante diere ervaar word (Nader en Czoty 2005). Dus, een interpretasie van die huidige resultate is dat die rang-verwante verskil in D2 reseptor beskikbaarheid waargeneem na 8 maande van onthouding die gevolg was van blootstelling aan omgewingsverryking in dominante ape. Aan die begin van hierdie eksperimente het ons bedoel om hierdie hipotese meer direk te assesseer deur die persentasie verandering in individuele ape se [18F]FCP DVR's net voor (bv. Czoty et al. 2005b) en tydens onthouding. Ongelukkig is hierdie vergelyking bemoeilik deur veranderinge in sosiale rang wat plaasgevind het tydens onthouding vir sommige ape. Dit is moontlik dat die huidige resultate beïnvloed kan word deur individuele verskille in tempo of mate van herstel van die afname in D2-reseptor beskikbaarheid wat voortgespruit het uit langtermyn kokaïen self-administrasie, 'n verskynsel wat ons voorheen gedemonstreer het in individueel gehuisves rhesus ape (Nader et al. 2006). Dit is egter opmerklik dat die gemiddelde afgelope jaar kokaïen-inname van ape in die Nader et al. (2006) studie was byna tien keer hoër as dié van die ape in die huidige studie (787.8±128.0 mg/kg teenoor 84.4±29.7 mg/kg). Alhoewel hierdie kwessies 'n begrip bemoeilik van die meganismes waardeur dominante en ondergeskikte ape verskil het in D2-reseptor beskikbaarheid, was dominante ape se DVR's na ongeveer 8 maande van onthouding aansienlik hoër as dié van ondergeskiktes. Die kliniese relevansie van hierdie bevinding lê in die demonstrasie van plastisiteit van brein DA-reseptorstelsels wat deur die omgewing gedryf word, wat daarop dui dat die brein van 'n kokaïenafhanklike individu reageer op positiewe veranderinge in die omgewing kan bly.

'n Bykomende doel van hierdie studies was om die verband tussen sosiale ervaring, D2-reseptor beskikbaarheid en reaksie op nuwigheid te ondersoek - 'n eienskap wat geassosieer is met verhoogde kwesbaarheid vir die versterkende effekte van misbruikte dwelms (bv. Piazza et al. 1989, 2000; Bardo et al. 1996). In die huidige studie was die gemiddelde latensie van dominante ape om 'n nuwe voorwerp wat in die huishok geplaas is aan te raak aansienlik langer as dié van ondergeskikte en individueel gehuisves ape, wat daarop dui dat die ervaring van dominant wees (dws omgewingsverryking) hierdie maatstaf van reaksie op nuutheid. Dit is belangrik om daarop te let dat vorige studies proefpersone se aanvanklike ervarings met kokaïen ondersoek het, terwyl ape in die huidige studies uitgebreide ervaring gehad het om kokaïen self toe te dien. Een belangrike implikasie van hierdie resultate is dus dat die invloed van sosiale dominansie op reaksie op nuutheid nie uitgeskakel is nie as gevolg van die ape se geskiedenis van kokaïen-inname. Een alternatiewe verduideliking is dat individuele verskille moontlik voorafgegaan het op sosiale behuising en die vestiging van uiteindelike rang beïnvloed het. Dit wil sê, dit is moontlik dat ape wat geneig is om hoër reaktiwiteit teenoor nuwigheid te toon, meer geneig is om ondergeskik te word. Om hierdie moontlikheid te ondersteun, was vroulike cynomolgus-ape se vertragings om 'n nuwe voorwerp aan te raak wat voor sosiale behuising beoordeel is, voorspellende van uiteindelike sosiale rang, en die rigting van effekte was soortgelyk aan dié wat in die huidige studie waargeneem is (Riddick et al. 2009). In die huidige studie was latensies van individueel gehuisves manlike ape egter laag met min tussen-onderwerp variasie wat daarop dui dat hulle toekomstige sosiale rang kan voorspel. Trouens, toe hierdie ape uiteindelik in sosiale groepe geplaas is, is uiteindelike rang nie voorspel deur latensies om die nuwe voorwerp aan te raak (nie gewys nie). Daar moet egter op gelet word dat in die huidige studie 'n direkte vergelyking van ape met en sonder sosiale ervaring verwar kan word deur ervaring wat kokaïen self toedien. Faktore onderliggend aan die verskil tussen resultate in manlike en vroulike ape moet nog ondersoek word, maar kan wees as gevolg van die relatief klein steekproefgrootte in die huidige studie.

As in ag geneem word dat dominante ape aansienlik hoër kaudaatkern D2-reseptor beskikbaarheid en hoër latensies gehad het om die nuwe voorwerp aan te raak, is dit nie verbasend dat laasgenoemde twee maatstawwe positief gekorreleer is nie. Hierdie data stem ooreen met PET-data by mense wat 'n omgekeerde verband tussen nuwigheidsoektog en D2-reseptorbeskikbaarheid voorstel (Zald et al. 2008) en ondersteun verder die verband tussen D2 dopamienreseptore en die temperamentele veranderlikes wat in laboratoriumbeoordelings van verskeie dimensies van impulsiwiteit weerspieël word, insluitend soektog na nuutheid. Die radiospoorder wat in die huidige studie gebruik word, FCP, bind aan die D2, D3, en D4 subtipes van die D2-familie van reseptore; genetiese studies het hierdie subtipes geïmpliseer in die bemiddeling van reaksie op nuwigheid en ander maatreëls wat verband hou met impulsiwiteit (bv. Retz et al. 2003; Mufano et al. 2008). Verder, Dalley en kollegas (2007) het relatief laer D2-reseptorbeskikbaarheid gerapporteer in die nucleus accumbens van rotte wat meer impulsief gevind is en daarna self groter hoeveelhede kokaïen toegedien het. Alhoewel die kognitiewe prosesse gemeet deur verskeie laboratoriumtoetse van "impulsiwiteit" en die oorvleueling tussen hierdie aspekte van temperament soos geassesseer by mense en diere is onduidelik (Dellu et al. 1996; Stoffel en Cunningham 2007), dui die voorspellende kapasiteit van hierdie maatreëls daarop dat hulle 'n betroubare gedragsfenotipe verteenwoordig wat verhoogde kwesbaarheid vir die misbruikverwante effekte van psigostimulante weerspieël. Verder, die huidige en vorige studies in sosiaal gehuisves ape (Morgan et al. 2002; Czoty et al. 2004, 2005b) demonstreer dat hierdie drie kenmerke deur omgewingsveranderlikes beïnvloed kan word. Spesifiek ondersteun hulle die intrigerende hipotese dat sosiale oorheersing 'n vorm van omgewingsverryking is wat kan lei tot toenames in D2-reseptorbeskikbaarheid, afname in reaksie op nuutheid (dws langer latensies om 'n nuwe voorwerp te nader en aan te raak), en afname in sensitiwiteit vir die misbruik-verwante effekte van kokaïen. Vir die klinikus dui hierdie studies daarop dat positiewe veranderinge in 'n herstel van dwelmmisbruiker se omgewing 'n effektiewe komponent van dwelmmisbruikbehandeling kan wees.

Erkennings

Hierdie navorsing is ondersteun deur die Nasionale Instituut vir Dwelmmisbruik-toekenning R37 DA10584. Die skrywers rapporteer geen botsing van belange nie en wil graag erkenning gee aan die hulp met nuwe objek-reaktiwiteitbeoordelings deur Dr. Allyson Bennett en Peter Pierre en die tegniese bystand van Kimberly Black, Robert W. Gould en Michelle Icenhower.

Verwysings

  1. Bardo MT, Donohew RL, Harrington NG. Psigobiologie van nuwigheid soek en dwelm soek gedrag. Gedra Brein Res. 1996;77:23–43. [PubMed]
  2. Czoty PW, Morgan D, Shannon EE, Gage HD, Nader MA. Karakterisering van dopamien D1 en D2 reseptor funksie in sosiaal gehuisves cynomolgus ape self-toediening kokaïen. Psigofarmakologie. 2004;174:381–388. [PubMed]
  3. Czoty PW, Gage HD, Nader MA. PET-beelding van striatale dopamien D2-reseptore in nie-menslike primate: toename in beskikbaarheid wat deur chroniese raclopriedbehandeling geproduseer word. Sinaps. 2005a;58:215–219. [PubMed]
  4. Czoty PW, McCabe C, Nader MA. Assessering van die versterkende sterkte van kokaïen by ape wat sosiaal gehuisves word deur 'n keuseprosedure te gebruik. J Pharmacol Exp Ther. 2005b;312:96–102. [PubMed]
  5. Czoty PW, Gould RW, Nader MA. Verwantskap tussen sosiale rang en kortisol- en testosteroonkonsentrasies by manlike cynomolgus-ape (Macaca fascicularis) J Neuroendokrinol. 2009; 21: 68-76. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  6. Dalley JW, Fryer TD, Brichard L, Robinsin ES, Theobald DE, Laane K, Pena Y, Murphy ER, Shah Y, Probst K, Abakumova I, Aigbirhio FI, Richards HK, Hong Y, Baron JC, Everitt BJ, Robbins TW . Nucleus accumbens D2/3-reseptore voorspel eienskapimpulsiwiteit en kokaïenversterking. Wetenskap. 2007;315:1267–1270. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  7. Dawe S, Loxton NJ. Die rol van impulsiwiteit in die ontwikkeling van middelmisbruik en eetversteurings. Neurosci Biobehav Rev. 2004;28:343–351. [PubMed]
  8. DeGrado TR, Turkington TG, Williams JJ, Stearns CW, Hoffman JM, Coleman RE. Prestasie-eienskappe van 'n hele-liggaam PET-skandeerder. J Nucl Med. 1994;35:1398–1406. [PubMed]
  9. Delu F, Piazza PV, Mayo W, Le Moal M, Simon H. Nuwigheid-soek in rotte-gedragseienskappe en moontlike verhouding met die sensasie-soekende eienskap in die mens. Neuropsigobiologie. 1996;34:136–145. [PubMed]
  10. Grant KA, Shively CA, Nader MA, Ehrenkaufer RL, Line SW, Morton TE, Gage HD, Mach RH. Die effek van sosiale status op striatale dopamien D2 reseptor bindingseienskappe in cynomolgus ape geassesseer met positron emissie tomografie. Sinaps. 1998;29:80–83. [PubMed]
  11. Hooks MS, Jones GH, Smith AD, Neill DB, Justice JB., Jr. Reaksie op nuwigheid voorspel die lokomotoriese en nucleus accumbens-reaksie op kokaïen. Sinaps. 1991;9:121–128. [PubMed]
  12. Kaplan JR, Manuck SB, Clarkson TB, Lusso FM, Taub DM. Sosiale status, omgewing en aterosklerose by cynomolgus-ape. Arteriosklerose. 1982;2:359–368. [PubMed]
  13. Logan J, Fowler JS, Volkow ND, Wang GJ, Ding YS, Alexoff DL. Verspreidingsvolume verhoudings sonder bloedmonsters van grafiese ontleding van PET data. J Cereb Bloedvloeistof Metab. 1996; 16: 834-840. [PubMed]
  14. Mach RH, Elder ST, Morton TE, Nowak PA, Evora PH, Scripko JG, Luedtke RR, Unsworth CD, Filtz T, Rao AV, et al. Die gebruik van [18F]4-fluorbensieljodied (FBI) in PET-radiospoorsintese: modelalkileringsstudies en die toepassing daarvan in die ontwerp van dopamien D1- en D2-reseptor-gebaseerde beeldmiddels. Nucl Med Biol. 1993a;20:777–794. [PubMed]
  15. Mach RH, Luedtke RR, Unsworth CD, Boundy VA, Nowak PA, Scripko JG, Elder ST, Jackson JR, Hoffman PL, Evora PH, et al. 18F-gemerkte bensamiede vir die bestudering van die dopamien D2 reseptor met positron emissie tomografie. J Med Chem. 1993b;36:3707–3720. [PubMed]
  16. Mach RH, Nader MA, Ehrenkaufer RL, Line SW, Smith CR, Luedtke RR, Kung MP, Kung HF, Lyons D, Morton TE. Vergelyking van twee fluoor-18-gemerkte bensamiedderivate wat omkeerbaar aan dopamien D2-reseptore bind: in vitro-bindingstudies en positron-emissietomografie. Sinaps. 1996;24:322–333. [PubMed]
  17. Mach RH, Nader MA, Ehrenkaufer RL, Line SW, Smith CR, Gage HD, Morton TE. Gebruik van positron emissie tomografie om die dinamika van psigostimulant-geïnduseerde dopamien vrystelling te bestudeer. Pharmacol Biochem Behav. 1997;57:477–486. [PubMed]
  18. Morgan D, Grant KA, Prioleau OA, Nader SH, Kaplan JR, Nader MA. Voorspellers van sosiale status in cynomolgus-ape (Macaca fascicularis) na groepvorming. Am J Primatol. 2000;52:115–131. [PubMed]
  19. Morgan D, Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan JR, Prioleau O, Nader SH, Buchheimer N, Ehrenkaufer RL, Nader MA. Sosiale dominansie by ape: dopamien D2-reseptore en kokaïen self-administrasie. Nat Neurosci. 2002;5:169–174. [PubMed]
  20. Mufano MR, Yalcon B, Wills-Owen SA, Flint J. Vereniging van die dopamien D4-reseptor (DRD4) geen en benadering-verwante persoonlikheidseienskappe: meta-analise en nuwe data. Biol Psigiatrie. 2008;63:197–206. [PubMed]
  21. Nader MA, Czoty PW. PET-beeldstudies van dopamien D2-reseptore in aapmodelle van kokaïenmisbruik: genetiese aanleg teenoor omgewingsmodulasie. Am J Psigiatrie. 2005;162:1473–1482. [PubMed]
  22. Nader MA, Grant KA, Gage HD, Ehrenkaufer RL, Kaplan JR, Mach RH. PET beelding van dopamien D2 reseptore met [18F] fluoroklebopried in ape: effekte van isofluraan- en ketamien-geïnduseerde narkose. Neuropsigofarmakologie. 1999;21:589–596. [PubMed]
  23. Nader MA, Morgan D, Gage HD, Nader SH, Calhoun T, Buchheimer N, Ehrenkaufer R, Mach RH. PET-beelding van dopamien D2-reseptore tydens chroniese kokaïen-selfadministrasie by ape. Natuur Neurosci. 2006;9:1050–1056. [PubMed]
  24. Perry JL, Larson EB, German JP, Madden GJ, Carroll ME. Impulsiwiteit (vertraging afslag) as 'n voorspeller van die verkryging van IV kokaïen selfadministrasie by vroulike rotte. Psigofarmakologie. 2005;178:193–201. [PubMed]
  25. Piazza PV, Deminiere JM, Le Moal M, Simon H. Faktore wat individuele kwesbaarheid voorspel vir amfetamien-selfadministrasie. Wetenskap. 1989; 245: 1511-1513. [PubMed]
  26. Piazza PF, Rouge-Pont F, Deminiere JM, Kharoubi M, Le Moal M, Siman H. Dopamienaktiwiteit word verminder in die prefrontale korteks en verhoog in die nucleus accumbens van rotte wat geneig is om amfetamien selfadministrasie te ontwikkel. Brein Res. 1991;567:169–174. [PubMed]
  27. Piazza PV, Deroche-Gamonet V, Rouge-Pont F, Le Moal M. Vertikale verskuiwings in self-administrasie dosis-reaksie funksies voorspel 'n dwelm-kwesbare fenotipe wat geneig is tot verslawing. J Neurosci. 2000;20:4226–4232. [PubMed]
  28. Retz W, Rosler M, Supprian T, Retz-Junginger P, Thome J. Dopamien D3 reseptor geen polimorfisme en gewelddadige gedrag: verhouding tot impulsiwiteit en ADHD-verwante psigopatologie. J Neurale Transm. 2003;110:561–572. [PubMed]
  29. Riddick NV, Czoty PW, Gage HD, Kaplan JR, Nader SH, Icenhower M, Pierre PJ, Bennett A, Garg PK, Nader MA. Gedrags- en neurobiologiese kenmerke wat sosiale hiërargievorming in vroulike cynomolgus-ape beïnvloed. Neurowetenskap. 2009;158:1257–1265. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  30. Rouge-Pont F, Piazza PV, Kharouby M, Le Moal M, Simon H. Hoër en langer stres-geïnduseerde toename in dopamienkonsentrasies in die nucleus accumbens van diere wat geneig is tot amfetamien self-administrasie. 'n Mikrodialise-studie Brain Res. 1993;602:169–174. [PubMed]
  31. Stoffel EC, Cunningham KA. Die verhouding tussen die lokomotoriese reaksie op 'n nuwe omgewing en gedragsdisinhibisie by rotte. Dwelm Alkohol Afhanklik. 2007;92:69–78. [PubMed]
  32. Thanos PK, Volkow ND, Freimuth P, Umrgaki H, Ikari H, Roth G, Ingram DK, Hitzemann R. Ooruitdrukking van dopamien D2-reseptore verminder alkohol self-administrasie. J Neurochem. 2001;78:1094–1103. [PubMed]
  33. Verdejo-Garcia A, Laerence AJ, Clark L. Impulsiwiteit as 'n kwesbaarheidsmerker vir substansgebruiksversteurings: Oorsig van bevindings uit hoërisiko-navorsing, probleemdobbelaars en genetiese assosiasiestudies. Neurosci Biobehav Rev. 2008;32:777–810. [PubMed]
  34. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Gifford A, Hitzemann R, Ding YS, Pappas N. Voorspelling van versterkende reaksies op psigostimulante by mense deur brein D2 dopamienreseptore. Amer J Psigiatrie. 1999;156:1440–1443. [PubMed]
  35. Zald DH, Cowan RL, Riccardi P, Baldwin RM, Ansari MS, Li R, Shelby ES, Smith CE, McHugo M, Kessler RM. Midbrein dopamien reseptor beskikbaarheid is omgekeerd geassosieer met nuwigheid soek eienskappe by mense. J Neurosci. 2008;28:14372–14378. [PMC gratis artikel] [PubMed]