Kafeïen verhoog straling dopamien D2 / D3 reseptor beskikbaarheid in die menslike brein (2015)

aanhaling: Vertaalpsigiatrie (2015) 5, e549; doi: 10.1038 / tp.2015.46

Aanlyn gepubliseer 14 April 2015

ND Volkow1, GJ Wang1, J Logan2, D Alexoff2, JS Fowler2, PK Thanos2, C Wong1, V Casado3, S Ferre4 en D Tomasi1

  1. 1Intramurale Navorsingsprogram, Nasionale Instituut vir Alkoholmisbruik en Alkoholisme, Bethesda, MD, VSA
  2. 2Brookhaven Nasionale Laboratorium, Upton, NY, VSA
  3. 3Departement Biochemie en Molekulêre Biologie, Universiteit van Barcelona, ​​Barcelona, ​​Spanje
  4. 4Intramurale Navorsingsprogram, Nasionale Instituut vir Dwelmmisbruik, Baltimore, MD, VSA

Korrespondensie: Dr ND Volkow, Intramurale Navorsingsprogram, Nasionale Instituut vir Dwelmmisbruik, 6001 Executive Boulevard, Kamer 5274, Bethesda, MD 20892, VSA. E-pos: [e-pos beskerm]

Ontvang 29 Desember 2014; Aanvaar 10 Februarie 2015

Begin van bladsy

Abstract

Kafeïen, die mees wydverspreide psigo-aktiewe stof in die wêreld, word gebruik om wakkerheid te bevorder en wakkerheid te verhoog. Soos ander wakkerbevorderende middels (stimulante en modafinil), verhoog kafeïen dopamien (DA) sein in die brein, wat dit hoofsaaklik doen deur adenosien A2A reseptore (A2AR). Dit is egter onduidelik of kafeïen, teen die dosisse wat deur mense verbruik word, DA-vrystelling verhoog en of dit die funksies van postsinaptiese DA-reseptore moduleer deur sy interaksie met adenosienreseptore, wat hulle moduleer. Ons het positronemissietomografie gebruik en [11C]raklopried (DA D2/D3 reseptor radioligand sensitief vir endogene DA) om te bepaal of kafeïen DA vrystelling in striatum in 20 gesonde kontroles verhoog het. Kafeïen (300 mg po) het die beskikbaarheid van D aansienlik verhoog2/D3 reseptore in putamen en ventrale striatum, maar nie in caudate nie, in vergelyking met placebo. Daarbenewens, kafeïen-geïnduseerde toenames in D2/D3 reseptor beskikbaarheid in die ventrale striatum is geassosieer met kafeïen-geïnduseerde toenames in wakkerheid. Ons bevindinge dui daarop dat kafeïen in die menslike brein, teen dosisse wat tipies verbruik word, die beskikbaarheid van DA D verhoog2/D3 reseptore, wat aandui dat kafeïen nie DA in die striatum verhoog nie, want dit sou D verminder het2/D3 reseptor beskikbaarheid. In plaas daarvan interpreteer ons ons bevindinge om 'n toename in D te weerspieël2/D3 reseptorvlakke in striatum met kafeïen (of veranderinge in affiniteit). Die verband tussen toenames in D2/D3 reseptor beskikbaarheid in ventrale striatum en waaksaamheid dui daarop dat kafeïen opwekking kan verhoog, deels deur D op te reguleer2/D3 reseptore.

Begin van bladsy

Inleiding

Kafeïen is die psigo-aktiewe stof wat die meeste verbruik word.1 Die farmakologiese effekte daarvan is soortgelyk aan dié van stimulerende middels (amfetamien en metielfenidaat) en modafinil, wat dwelms is wat dopamien (DA) sein verhoog deur DA-vervoerders te blokkeer en/of DA-vrystelling van die terminale te verbeter.2, 3, 4 Die DA-versterkende effekte van hierdie middels lê ten grondslag aan hul opwinding5, 6 en versterkende effekte.7, 8, 9, 10 In teenstelling hiermee dui prekliniese studies aan dat kafeïen se farmakologiese effekte bemiddel word deur sy antagonisme van adenosienreseptore (A1 En A2A subtipes).11 In die besonder, sy antagonisme van A2A reseptore (A2AR) in striatum is geïmpliseer in die dopaminerge effekte daarvan.12 Net so, kafeïen-geïnduseerde verhogings in lokomotoriese aktiwiteit13 en opwinding14 blyk te wees bemiddel deur A2AR aangesien hulle afwesig is in A2AR uitklopmuise, en die uitdrukking van A stil te maak2AR met korthaarnaald-RNA in die nucleus accumbens meng in met kafeïen se uitwerking op wakkerheid.15

Die striatum druk hoë vlakke van A uit2AR waar hulle saam met postsinaptiese D uitgedruk word2 reseptore (D2R) vorm A2ARD2R heteromere.16, 17, 18 Deur allosteriese en tweede-boodskapper interaksies inhibeer adenosien D2R sein. Dus, in striatale neurone, A2AR agoniste verminder D2R agonistiese binding.19 Kafeïen, deur A2AR, kan DA-sein deur die onbestrede D verbeter2R.20 Alhoewel dit aanvanklik gepostuleer is dat kafeïenantagonisme van adenosien A1 reseptore het gelei tot DA-verhogings in die nucleus accumbens,21 hierdie bevinding is eers verkry na baie hoë dosisse kafeïen en is nie deur ander bevestig nie.22, 23 Verder, 'n breinbeeldingstudie met [11C]raclopride, wat 'n radioligand is wat met endogene DA kompeteer vir binding aan D2 en D3 reseptore (D2/D3R), het getoon dat orale kafeïen (200 mg) die binding daarvan in striatum verhoog,24 wat nie met DA-verhogings strook nie. Die klein steekproefgrootte van die studie (n=8) sluit die veralgemeenbaarheid daarvan uit. Dus, die vraag of kafeïen striatale DA verhoog en die meganisme(s) van werking vir kafeïen se waarskuwingseffekte in die menslike brein bly onduidelik.

Om te bepaal of kafeïen DA in die menslike brein verhoog, het ons positron-emissietomografie (PET) en [11C] raclopride25 en het 20 gesonde kontroles een keer met placebo en een keer met orale kafeïen getoets. 'n 300-mg dosis kafeïen is gekies om die gemiddelde hoeveelheid kafeïen in 2-3 koppies koffie te weerspieël. Ons het veronderstel dat kafeïen nie DA in striatum sal verhoog nie, maar eerder striatale DA-sein sal verbeter deur D te verhoog2R.

Begin van bladsy

Materiaal en metodes

onderwerpe

Hierdie studie het 20 gesonde manlike kontroles (38±8 jaar oud, liggaamsmassa-indeks 26±3; jare van opvoeding 14±2) ingesluit wat deur advertensies in plaaslike koerante gewerf is. Uitsluitingskriteria het die verbruik van meer as twee kafeïendrankies per dag, huidige of vorige psigiatriese siekte soos per DSM IV ingesluit, insluitend enige middelgebruiksversteuring (rokers is uitgesluit); vorige of huidige geskiedenis van neurologiese, kardiovaskulêre of endokrinologiese siektes; geskiedenis van koptrauma met verlies van bewussyn meer as 30 min; en huidige mediese siekte. Sewentien van die deelnemers het gerapporteer dat hulle nie koffie (of kafeïenhoudende drankies) gedrink het nie, een het een koppie per dag gerapporteer en twee het twee koppies per dag aangemeld. Skriftelike ingeligte toestemming is van al die proefpersone verkry en die studies is hersien en goedgekeur deur die Institusionele Hersieningsraad by Stony Brook Universiteit Mediese Sentrum.

Selfverslae en skale en kardiovaskulêre maatreëls

Om die gedragseffekte van kafeïen te bestudeer, het ons selfverslae geassesseer vir subjektiewe persepsie van 'waaksaamheid', 'moegheid', 'slaperigheid' en 'bui' met behulp van analoogskale (gegradeer van 1 tot 10) wat verkry is voor en op 30 en 120 min na placebo of kafeïen toediening, soos voorheen beskryf.26 Daar is getoon dat die gebruik van analoogskale om selfverslae van geneesmiddeleffekte te evalueer reproduseerbaar is en om geneesmiddelreaksies te voorspel.27 Vir die korrelasie-analise het ons die maatreëls gebruik wat verkry is 120 min na kafeïentoediening (aan die einde van die [11C]raclopride-skandering), wat binne die tyd is vir piekkafeïen-effekte (60–120 min).28

Hartklop en bloeddruk is drie keer met intervalle van vyf minute aangeteken voor die toediening van placebo of kafeïen en periodiek daarna tot 120 minute na placebo of post kafeïen. Die maatreëls wat voor placebo of kafeïen geneem is, is gemiddeld (voormedikasiemaatreëls) en dié wat 60-120 minute na toediening geneem is, is gemiddeld as na-medikasiemaatreëls. Effekte van die geneesmiddel is as gepaard geëvalueer t-toets vergelykings tussen die voor- en die na-medisyne maatreëls.

Maatreëls van kafeïen in plasma

Veneuse bloed is getrek voor en 30, 60 en 120 minute na kafeïentoediening. Kafeïen in plasma is gekwantifiseer deur gebruik te maak van hoëprestasie vloeistofchromatografie.29

PET scan

Ons het 'n HR+ tomografie gebruik (resolusie 4.5 × 4.5 × 4.5 mm volle breedte teen die helfte maksimum, 63 snye) met [11C]raklopried 4–8 mCi (spesifieke aktiwiteit 0.5–1.5 Ci μM-1 aan die einde van bombardement). Die prosedures vir beelding was soos voorheen beskryf.30 Kortliks, 20 dinamiese emissieskanderings is onmiddellik na inspuiting verkry vir 'n totaal van 54 min. Die deelnemers is geskandeer met [11C]raklopried twee keer, een keer met placebo en een keer met kafeïen; die placebo-skanderings is 2 uur voor die kafeïenskandering gedoen. Kafeïen (300 mg) en placebo (suikertablet) is mondelings toegedien 60 minute voor die [11C]raklopried inspuiting. Ons het 60 min gekies aangesien piekeffekte van orale kafeïen op ~60 min voorkom wanneer dit as 'n tablet toegedien word.28 Die halfleeftyd van kafeïen in plasma is ~3-5 uur,31 dus het hierdie tydpunt hoë plasma-kafeïenvlakke verseker tydens die PET-metings (60-120 min na kafeïen).

PET beeld analise

Ons het die onvervangbare bindingspotensiaal (BPND) beelde met behulp van Statistical Parametric Mapping (SPM8; Wellcome Trust Centre for Neuroimaging, Londen, VK), wat ons in staat gestel het om vergelykings op 'n pixel-vir-pixel basis te maak.32 Spesifiek, ons het vir elke voxel die verspreidingsvolumeverhouding geskat, wat ooreenstem met die ewewigsmeting van die verhouding van die radiospoorder se weefselkonsentrasie in die striatum tot dié in die serebellum, wat as 'n verwysingsgebied gebruik word.33 Hierdie beelde is dan ruimtelik genormaliseer na die stereotaktiese ruimte van die Montreal Neurologiese Instituut met behulp van 'n 12-parameter affiene transformasie en 2-mm isotropiese voxels. 'n Pasgemaakte Montreal Neurological Institute-sjabloon, wat voorheen ontwikkel is met behulp van beelde van 34 gesonde vakke wat verkry is met [11C]raklopried en dieselfde PET-skanderingvolgorde,34 is gebruik vir die ruimtelike normalisering van die verspreidingsvolumeverhouding beelde. Die voxels van die verspreidingsvolumeverhoudingbeelde stem ooreen met BPND + 1.

'n Onafhanklike streek-van-belang (ROI)-analise is uitgevoer met behulp van voorafgeselekteerde ROI's in caudate, putamen en ventrale striatum (VS) soos voorheen beskryf25 om die SPM-bevindinge te staaf. Die ROI-maatreëls is gebruik vir die korrelasie-analise met die gedragsmaatreëls wat beduidend deur kafeïen beïnvloed is en om die korrelasies met die vlakke van kafeïen in plasma te assesseer.

Statistiese ontledings

Die breinkaarte (BPND) is ruimtelik glad gemaak in SPM8 met behulp van 'n 8-mm isotropiese Gaussiese kern om die effekte wat verband hou met die veranderlikheid van die breinanatomie oor vakke te minimaliseer. 'n Striatale masker (dorsale striatum en VS) is geskep met behulp van die digitale anatomiese breinatlasse wat met die MRIcro-sagteware voorsien is (www.cabiatl.com/mricro/). Spesifiek, die voxels wat ooreenstem met striatum (caudate, putamen en VS) is gedefinieer in die Montreal Neurological Institute stereotaktiese ruimte met behulp van die Outomatiese Anatomiese Etikettering-atlas.35 Eenrigting (binne-vakke) analise van variansie is gebruik om geneesmiddeleffekte (placebo vs kafeïen) op BP te bepaalND met SPM8. Statistiese betekenisvolheid is bepaal deur die streng drempel PFWE<0.05, gekorrigeer vir veelvuldige vergelykings op die voxel-vlak (binne 'n striatale masker) deur gebruik te maak van die ewekansige veldteorie met 'n gesinsgewyse foutkorreksie. Vir visualiseringsdoeleindes met betrekking tot die MRI-ligging van die streke wat aansienlik verskil het tussen placebo en kafeïen, het ons 'n ongekorrigeerde drempel van P

Vir die onafhanklike ROI-analise is statistiese betekenisvolheid gestel op P<0.05, as dit die SPM-bevindinge bevestig.

Vir die gedrags- en kardiovaskulêre maatreëls het ons elke tydspunt tussen die placebo- en kafeïentellings vergelyk met behulp van herhaalde variansieanalise. Korrelasie-ontledings is gedoen om die verhouding tussen die streke waar kafeïen BP verander het, te bepaalND en die gedragsmaatreëls wat aansienlik deur kafeïen beïnvloed is. Betekenis is gestel op P

Begin van bladsy

Results

Effekte van kafeïen op selfverslae en op kardiovaskulêre maatreëls

Vergelykings tussen kafeïen en placebo vir die ooreenstemmende tydmaatstawwe het aansienlik hoër selfverslae van 'waaksaamheid' getoon beide op 30' (P=0.05) en by 120' (P=0.01) en laer tellings in 'slaperigheid' by 120' (P=0.04) as placebo. Verskille tussen kafeïen en placebo vir tellings op bui en moegheid het slegs neigingseffekte bereik (P>0.06<0.09; Figuur 1).

Figuur 1.

Figuur 1 - Ongelukkig kan ons nie toeganklike alternatiewe teks hiervoor verskaf nie. As u hulp nodig het om toegang tot hierdie prent te verkry, kontak asseblief help@nature.com of die outeur

Gedragseffekte van placebo en kafeïen voor en 30 en 120 minute na hul toediening. Betekenis stem ooreen met vergelyking tussen placebo (grys simbole) en kafeïen (swart simbole) en waardes stem ooreen met gemiddeldes en standaardfoute.

Volle figuur en legende (54K)

 

Die gemiddelde kardiovaskulêre maatreëls is nie beduidend deur kafeïen (voor vs post) beïnvloed nie. Spesifiek, vir hartklop, voor vs post placebo (70±10 vs 64±9) of voor vs post kafeïen (66±9 vs 65±11); vir sistoliese druk, pre vs post placebo (124±6 vs 122±7) of pre vs post kafeïen (128±11 vs 129±9); of vir diastoliese druk, pre vs post placebo (67±10 vs 65±9) of pre vs post kafeïen maatreëls (71±12 vs 69±11); nie een daarvan verskil beduidend van mekaar nie.

Maatreëls van kafeïen in plasma

Daar was geen waarneembare vlakke van kafeïen op die plasmamonsters wat voor kafeïentoediening geneem is nie. Mates van kafeïenkonsentrasie in plasma was 4.7±2 μg ml-1 na 30 min, 5.2±1 μg ml-1 by 60 min en 4.8±0.6 μg ml-1 op 120 min. Dit het bevestig dat ons piekvlakke van kafeïen in plasma gehad het ten tyde van [11C]raklopried inspuiting (60 min na kafeïen) en hoë vlakke ten tyde van die gedragsmaatreëls (30 en 120 min na kafeïen).

Effekte van kafeïen op D2/D3R beskikbaarheid

SPM het aan die lig gebring dat kafeïen D verhoog het2/D3R beskikbaarheid (waargeneem as toenames in BPND) in regter- en linkerstriatum (insluitend dorsale putamen en VS) soos getoon deur beide die gemiddelde statistiese kaarte sowel as die individuele waardes wat uit die middel van die beduidende trosse onttrek is (Figuur 2, Tabel 1).

Figuur 2.

Figuur 2 - Ongelukkig kan ons nie toeganklike alternatiewe teks hiervoor verskaf nie. As u hulp nodig het om toegang tot hierdie prent te verkry, kontak asseblief help@nature.com of die outeur

(a) Breinkaarte verkry met Statistiese Parametriese Kartering (SPM) wat beduidende verskille in D toon2/D3R beskikbaarheid, wat gekwantifiseer is as nie-verplaasbare bindingspotensiaal (BPND), tussen placebo en kafeïen vir die kontras kafeïen > placebo. Drempel vir betekenis stem ooreen met Pu<0.01, trosse >100 voxels. (b) Individuele waardes vir BPND uit maatreëls wat in dorsale putamen en in ventrale striatum na placebo en na kafeïen onttrek is.

Volle figuur en legende (133K)

 

Tabel 1 – Statistiese betekenisvolheid vir veranderinge in BPND vir die kontras kafeïen groter as placebo.

Tabel 1 - Statistiese betekenisvolheid vir veranderinge in BPND vir die kontras kafeïen groter as placebo - Ongelukkig is ons nie in staat om toeganklike alternatiewe teks hiervoor te verskaf nie. As jy hulp nodig het om toegang tot hierdie prent te kry, kontak asseblief help@nature.com of die skrywerVolle tafel

 

Die onafhanklike ROI-ontledings het bevestig dat kafeïen in vergelyking met placebo klein maar beduidende toenames in BP veroorsaak het.ND, in putamen (placebo: 2.84±0.37 vs. kafeïen: 2.97±0.35; P=0.05) en in VS (placebo: 2.69±0.31 vs. kafeïen: 2.84±0.39, P=0.05), maar nie in caudate nie.

Korrelasies tussen kafeïen-geïnduseerde veranderinge in D2/D3R beskikbaarheid en gedrag en plasmavlakke

Die korrelasie-analise met die striatale ROI en die gedragsmaatreëls het 'n beduidende positiewe korrelasie tussen VS en wakkerheid getoon (r= 0.56, P=0.01) sodanig dat toeneem in D2/D3R beskikbaarheid met kafeïen is geassosieer met toenames in waaksaamheid.

Die korrelasie-analise tussen kafeïen-geïnduseerde veranderinge in D2/D3R beskikbaarheid in striatum en vlakke van kafeïen in plasma was nie betekenisvol nie.

Begin van bladsy

Bespreking

Hier wys ons dat kafeïen D verhoog2/D3R beskikbaarheid in striatum (bewys as toenames in BPND in dorsale putamen en VS) in 'n groep gesonde kontroles met lae vlakke van daaglikse kafeïeninname. Hierdie bevindinge stem ooreen met bevindinge van 'n vorige PET [11C]raklopriedstudie gedoen in 'n klein groepie proefpersone (agt gewone koffiedrinkers) wat ook toenames in D gerapporteer het2/D3R beskikbaarheid in striatum met kafeïen (200 mg).24 Die bevindinge van hierdie twee studies dui dus daarop dat kafeïen in dosisse wat tipies deur mense verbruik word, DA-sein kan verbeter deur D te verhoog2/D3R-vlakke of hul affiniteit eerder as deur DA-vrylating in die striatum te verhoog.

Hier interpreteer ons ons resultate van stygings in BPND (in BPND beskikbaarheid) met kafeïen om voor te stel dat hulle toenames in D weerspieël2/D3R-vlakke eerder as om afname in endogene DA te weerspieël, wat die manier is wat tipies in BP toeneemND word geïnterpreteer (verminderde mededinging van DA om aan D te bind2/D3R). Die redes vir hierdie interpretasie volg. Eerstens word erken dat waarskuwingsmiddels (amfetamien, metielfenidaat en modafinil) DA-vrystelling in die striatum verhoog.3, 25, 36 Tweedens, kliniese studies het getoon dat die DA-verhogings in striatum wat deur stimulante middels veroorsaak word, geassosieer word met toenames in waaksaamheid.5 Laastens het prekliniese studies getoon dat die toenames in striatale DA wat deur stimulante en modafinil veroorsaak word, nodig is vir hul wakkerbevorderende aksies.6 Dus, as kafeïen DA in die striatum verminder het, sou dit gelei het tot 'n toename in moegheid en slaperigheid in plaas van die toename in wakkerheid wat na kafeïentoediening waargeneem is. Ons interpretasie dat die toenames in striatale D2/D3R beskikbaarheid in VS met kafeïen weerspieël 'n toename in D2/D3R-vlakke stem ook ooreen met ons bevindinge dat afregulering van D2/D3R in VS na slaaptekort geassosieer word met verminderde waaksaamheid.5

Striato-pallidale neurone pas hul prikkelbaarheid aan deur D te verander2R-vlakke in die membraan.37 Dus, D2R afreguleer met DA-stimulasie38 en opreguleer met verminderde DA-sein.39, 40 DA stimulasie van D2R veroorsaak hul internalisering,38 wat dan herwin of afgebreek kan word.38, 41 Internalisering van D2R word gereguleer deur A2AR,42 agoniste fasiliteer die internalisering daarvan deur die binding van β-arrestin 2 aan A2ARD2R reseptor heteromere43 terwyl A2AR-antagoniste meng in met D2R internalisering in striatale neurone.44 Dus, kafeïen kan inmeng met 'n tonikum A2AR-afhanklike internalisering van D2R bemiddel deur endogene adenosien, wat kan bydra tot die psigostimulerende effekte daarvan.14, 19, 45, 46 Inderdaad, ons bevindings saam met dié wat voorheen gerapporteer is, toon dat kafeïen D2R beskikbaarheid in striatum,24 ondersteun hierdie interpretasie. Soos kafeïen DA-sein moduleer, deels deur sy antagonisme van A2AR,47 kafeïen-geïnduseerde D2R-verhogings in striatum sal ooreenstem met kafeïen se antagonisme van A2A- bemiddel D2R internalisering. Inderdaad, A2A reseptor uitklopmuise toon verhoogde D2R-vlakke in striatum;48 alhoewel ons nie noodwendig die chroniese toestand van 'n uitklophou met die gevolge van akute kafeïenblootstelling kan vergelyk nie.

Ongeag die meganisme wat verantwoordelik is vir die toenames in striatale D2/D3R beskikbaarheid, ons resultate dui daarop dat kafeïen by mense in die dosisse wat tipies verbruik word, nie DA in die striatum verhoog nie. Dit stem ooreen met bevindinge van mikrodialise studies in knaagdiere wat toon dat kafeïen (0.25-5 mg kg)-1 binneaars of 1.5 tot 30 mg kg-1 intraperitoneaal) het nie DA in die nucleus accumbens verhoog nie,22, 23 alhoewel 'n studie berig verhogings met 'n groot (10 mg kg-1 intraperitoneaal), maar nie 'n laer dosis kafeïen (3 mg kg).-1 intraperitoneaal).21 Dus, op grond van die huidige en vorige bevindinge24 en die prekliniese resultate, kafeïen by dosisse wat relevant is vir menslike verbruik blyk nie DA in die nucleus accumbens te verhoog nie. Aangesien die vermoë van dwelmmiddels om DA te verhoog, nodig is vir hul lonende effekte en vir die neuro-aanpassings wat verband hou met die verslawingfenotipe,49 dit kan verduidelik hoekom kafeïen nie die kompulsiewe toediening en die verlies aan beheer veroorsaak wat verslawing kenmerk nie.50

Kafeïen-geïnduseerde toenames in D2/D3R in VS was geassosieer met toenames in waaksaamheid. Hierdie verband tussen waaksaamheid en D2/D3R herhaal ons vorige bevindings met slaaptekort, maar in die teenoorgestelde rigting, waarin ons gewys het dat die afname in D2/D3R beskikbaarheid in VS met slaapgebrek is geassosieer met vermindering in wakkerheid.5 In die vorige PET-studie het kafeïen-geïnduseerde toenames in striatale D2/D3R beskikbaarheid is geassosieer met verminderde moegheid.24 Dit verskaf dus bewyse dat verbeterde sein deur D2/D3R in striatale streke kan waaksaamheid verhoog of moegheid verminder, terwyl verminderde sein waaksaamheid kan verminder of moegheid kan verhoog.

Studiebeperkings

Tradisioneel, toenames in D2/D3R beskikbaarheid met [11C]raklopried, soos hier waargeneem, is geïnterpreteer om afnames in DA-vrystelling te weerspieël. In plaas daarvan lei ons model ons om hulle te interpreteer as toenames in D2/D3R-vlakke en/of toenames in affiniteit. Ons model kan egter nie die potensiële verwarring uitsluit dat meer as een faktor die binding van [11C]raklopried. In hierdie opsig moet prekliniese eksperimente wat meer selektiewe verbindings gebruik, uitgevoer word om te ondersoek of kafeïen se uitwerking op [11C]raklopriedbinding weerspieël veranderinge in die uitdrukking of in die affiniteit van D2/D3R en of hierdie effekte kafeïen se antagonisme by A weerspieël2AR. Ook omdat [11C]raklopried bind aan beide D2R en D3R,51 ons kan nie onderskei of kafeïen-geïnduseerde toenames in striatale BP nieND weerspieël slegs toenames in D2R of ook in D3R. In putamen waar die relatiewe digtheid van D3R is baie laer as dié van D2R,52 die effekte van kafeïen sal waarskynlik D weerspieël2R. Nog 'n potensiële verwarring in ons studie is dat kafeïen serebrale bloedvloei aansienlik verminder,53 wat met die BP kan inmengND maatreëls aangesien serebrale bloedvloei-effekte verskil tussen serebellum en striatum.54 Maar omdat kafeïen serebrale bloedvloei in striatum tot 'n groter mate as in serebellum verminder,54 dit sal lei tot afnames in striatale BPND, terwyl ons die teenoorgestelde gewys het; dit is toenames in striatale BPND met kafeïen, wat aandui dat ons bevindings nie te wyte is aan kafeïen-geïnduseerde veranderinge in serebrale bloedvloei nie. Alhoewel die raclopried PET-metode nie tussen presinaptiese en postsinaptiese D2/D3R kan onderskei nie, lei die feit dat kafeïen 'n antagonis by A2A-reseptore is, wat uitgedruk word in medium stekelrige neurone wat D2R uitdruk, maar nie in DA-neurone nie, daartoe lei dat ons aanneem dat die effekte postsinapties is. Nog 'n verwarring in ons studies is die orde-effek aangesien placebo altyd 2 uur voor kafeïen gegee is. Studies wat toets-hertoets-reproduceerbaarheid vir raclopriedbinding geëvalueer het (insluitend ons s'n)55, 56 het geen beduidende verskille tussen maatreëls gerapporteer nie, selfs wanneer die herhaalde maatreëls op dieselfde dag uitgevoer is57 soos per die huidige studie, wat aandui dat die orde-effek waarskynlik nie verantwoordelik is vir ons bevindings nie. Ons is nie in staat om te bepaal of die deelnemers in staat was om te bepaal of hulle kafeïen of placebo ontvang het nie, aangesien ons hulle nie aan die einde van die studie ondervra het nie. Ten slotte het ons nie bloedmonsters vir epinefrien en norepinefrien, wat deur kafeïen verhoog word, versamel nie.58 Ons kan dus nie die bydrae van kafeïen se effekte in die outonome stelsel op die gedragseffekte van kafeïen uitsluit nie. Nietemin dui die beduidende verband tussen toenames in D2R-beskikbaarheid in VS en wakkerheid aan dat kafeïen se effekte op D2R-sein bydra tot die waarskuwingseffekte daarvan.

Begin van bladsy

Gevolgtrekking

Ons toon 'n aansienlike toename in D2/D3R beskikbaarheid in striatum met kafeïentoediening, wat aandui dat kafeïen by dosisse wat deur mense verbruik word nie DA in striatum verhoog nie. In plaas daarvan interpreteer ons ons bevindinge om aan te dui dat kafeïen se DA-verbeterende effekte in die menslike brein indirek is en bemiddel word deur 'n toename in D2/D3R-vlakke en/of veranderinge in D2/D3R affiniteit.

Begin van bladsy

Konflik van belange

Die outeurs verklaar geen belangebotsing nie.

Begin van bladsy

Verwysings

  1. Mitchell DC, Knight CA, Hockenberry J, Teplansky R, Hartman TJ. Drankkafeïeninnames in die VSA Food Chem Toxicol 2014; 63: 136–142. | Artikel | PubMed | ISI |
  2. Cardenas L, Houle S, Kapur S, Busto UE. Orale D-amfetamien veroorsaak langdurige verplasing van [11C]raklopried soos gemeet deur PET. Sinaps 2004; 51:27–31. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  3. Volkow ND, Fowler JS, Logan J, Alexoff D, Zhu W, Telang F et al. Effekte van modafinil op dopamien- en dopamienvervoerders in die manlike menslike brein: kliniese implikasies. JAMA 2009; 301: 1148–1154. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  4. Volkow ND, Wang G, Fowler JS, Logan J, Gerasimov M, Maynard L. et al. Terapeutiese dosisse orale metielfenidaat verhoog ekstrasellulêre dopamien in die menslike brein aansienlik. J Neurosci 2001; 21: RC121. | PubMed | CAS |
  5. Volkow ND, Tomasi D, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J et al. Bewyse dat slaaptekort dopamien D2R in ventrale striatum in die menslike brein afreguleer. J Neurosci 2012; 32: 6711–6717. | Artikel | PubMed | ISI |
  6. Wisor JP, Nishino S, Sora I, Uhl GH, Mignot E, Edgar DM. Dopaminerge rol in stimulant-geïnduseerde wakkerheid. J Neurosci 2001; 21: 1787–1794. | PubMed | ISI | CAS |
  7. Abi-Dargham A, Kegeles LS, Martinez D, Innis RB, Laruelle M. Dopamienbemiddeling van positiewe versterkende effekte van amfetamien in stimulante naïewe gesonde vrywilligers: resultate van 'n groot kohort. Eur Neuropsychopharmacol 2003; 13: 459–468. | Artikel | PubMed | ISI |
  8. Nguyen TL, Tian YH, You IJ, Lee SY, Jang CG. Modafinil-geïnduseerde gekondisioneerde plekvoorkeur via dopaminergiese stelsel in muise. Sinaps 2011; 65: 733–741. | Artikel | PubMed | ISI |
  9. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Wong C et al. Versterkende effekte van psigostimulante by mense word geassosieer met toenames in brein dopamien en besetting van D(2) reseptore. J Pharmacol Exp Ther 1999; 291: 409–415. | PubMed | ISI | CAS |
  10. Wuo-Silva R, Fukushiro DF, Borcoi AR, Fernandes HA, Procopio-Souza R, Hollais AW et al. Verslawende potensiaal van modafinil en kruissensibilisering met kokaïen: 'n pre-kliniese studie. Verslaafde Biol 2011; 16: 565–579. | Artikel | PubMed | ISI |
  11. Banerjee D, Vitiello MV, Grunstein RR. Farmakoterapie vir oormatige slaperigheid in die dag. Slaap Med Rev 2004; 8: 339–354. | Artikel | PubMed | ISI |
  12. Chen JF, Xu K, Petzer JP, Staal R, Xu YH, Beilstein M et al. Neurobeskerming deur kafeïen en A(2 A) adenosienreseptor inaktivering in 'n model van Parkinson se siekte. J Neurosci 2001; 21: RC143. | PubMed | CAS |
  13. El Yacoubi M, Ledent C, Menard JF, Parmentier M, Costentin J, Vaugeois JM. Die stimulerende effekte van kafeïen op bewegingsgedrag by muise word bemiddel deur sy blokkade van adenosien A(2A) reseptore. Br J Pharmacol 2000; 129: 1465–1473. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  14. Huang ZL, Qu WM, Eguchi N, Chen JF, Schwarzschild MA, Fredholm BB et al. Adenosien A2A, maar nie A1 nie, reseptore bemiddel die opwekkingseffek van kafeïen. Nat Neurosci 2005; 8: 858–859. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  15. Lazarus M, Shen HY, Cherasse Y, Qu WM, Huang ZL, Bass CE et al. Opwekkingseffek van kafeïen hang af van adenosien A2A-reseptore in die dop van die nucleus accumbens. J Neurosci 2011; 31: 10067–10075. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  16. Ferre S, Ciruela F, Woods AS, Lluis C, Franco R. Funksionele relevansie van neurotransmitter reseptor heteromere in die sentrale senuweestelsel. Tendense Neurosci 2007; 30: 440–446. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  17. Azdad K, Gall D, Woods AS, Ledent C, Ferre S, Schiffmann SN. Dopamien D2 en adenosien A2A reseptore reguleer NMDA-gemedieerde opwekking in accumbens neurone deur A2A-D2 reseptor heteromerisering. Neuropsigofarmakologie 2009; 34: 972–986. | Artikel | PubMed | ISI |
  18. Trifilieff P, Rives ML, Urizar E, Piskorowski RA, Vishwasrao HD, Castrillon J et al. Opsporing van antigeen interaksies ex vivo deur nabyheidsligasie-toets: endogene dopamien D2-adenosien A2A-reseptorkomplekse in die striatum. Biotegnieke 2011; 51: 111–118. | PubMed | ISI |
  19. Ferre S. Rol van die sentrale stygende neurotransmitterstelsels in die psigostimulerende effekte van kafeïen. J Alzheimers Dis 2010; 20(Suppl 1): S35–S49. | PubMed | ISI |
  20. Fredholm BB, Battig K, Holmen J, Nehlig A, Zvartau EE. Aksies van kafeïen in die brein met spesiale verwysing na faktore wat bydra tot die wydverspreide gebruik daarvan. Pharmacol Rev 1999; 51: 83–133. | PubMed | ISI | CAS |
  21. Solinas M, Ferre S, You ZB, Karcz-Kubicha M, Popoli P, Goldberg SR. Kafeïen veroorsaak dopamien en glutamaat vrystelling in die dop van die nucleus accumbens. J Neurosci 2002; 22: 6321–6324. | PubMed | ISI |
  22. Acquas E, Tanda G, Di Chiara G. Differensiële effekte van kafeïen op dopamien- en asetielcholienoordrag in breinareas van dwelm-naïewe en kafeïen-voorbehandelde rotte. Neuropsigofarmakologie 2002; 27: 182–193. | Artikel | PubMed | ISI |
  23. De Luca MA, Bassareo V, Bauer A, Di Chiara G. Kafeïen en accumbens dop dopamien. J Neurochem 2007; 103: 157–163. | PubMed | ISI |
  24. Kaasinen V, Aalto S, Nagren K, Rinne JO. Dopaminergiese effekte van kafeïen in die menslike striatum en talamus. Neuroreport 2004; 15: 281–285. | Artikel | PubMed | ISI |
  25. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Schlyer D, Hitzemann R et al. Beeld van endogene dopamienkompetisie met [11C]raklopried in die menslike brein. Sinaps 1994; 16: 255–262. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  26. Wang GJ, Volkow ND, Hitzemann RJ, Wong C, Angrist B, Burr G et al. Gedrags- en kardiovaskulêre effekte van binneaarse metielfenidaat by normale vakke en kokaïenmisbruikers. Eur Addict Res 1997; 3:49–54. | Artikel |
  27. Fischman MW, Foltin RW. Nut van subjektiewe-effekte-metings in die beoordeling van die aanspreeklikheid van dwelmmisbruik by mense. Br J Addict 1991; 86: 1563–1570. | Artikel | PubMed |
  28. Liguori A, Hughes JR, Grass JA. Absorpsie en subjektiewe effekte van kafeïen uit koffie, kola en kapsules. Pharmacol Biochem Behav 1997; 58: 721–726. | Artikel | PubMed | ISI |
  29. Tanaka E. Gelyktydige bepaling van kafeïen en sy primêre gedemetieleerde metaboliete in menslike plasma deur hoëprestasie vloeistofchromatografie. J Chromatogr 1992; 575: 311–314. | Artikel | PubMed |
  30. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ et al. Verminderde dopamien D2-reseptor beskikbaarheid word geassosieer met verminderde frontale metabolisme by kokaïenmisbruikers. Sinaps 1993; 14: 169–177. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  31. Lelo A, Birkett DJ, Robson RA, Miners JO. Vergelykende farmakokinetika van kafeïen en sy primêre gedemetieleerde metaboliete paraxantien, teobromien en teofillien in die mens. Br J Clin Pharmacol 1986; 22: 177–182. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  32. Friston KJ, Holmes AP, Poline JB, Grasby PJ, Williams SC, Frackowiak RS et al. Ontleding van fMRI-tydreekse herbesoek. Neuroimage 1995; 2:45–53. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  33. Logan J, Fowler JS, Volkow ND, Wang GJ, Ding YS, Alexoff DL. Verspreidingsvolumeverhoudings sonder bloedmonsterneming uit grafiese ontleding van PET-data. J Cereb Blood Flow Metab 1996; 16: 834–840. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  34. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D, Telang F. Verslawing: verder as dopamienbeloningkringe. Proc Natl Acad Sci USA 2011; 108: 15037–15042. | Artikel | PubMed |
  35. Tzourio-Mazoyer N, Landeau B, Papathanassiou D, Crivello F, Etard O, Delcroix N et al. Outomatiese anatomiese etikettering van aktiverings in SPM met behulp van 'n makroskopiese anatomiese parsellasie van die MNI MRI enkel-vak brein. Neuroimage 2002; 15: 273–289. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  36. Martinez D, Slifstein M, Broft A, Mawlawi O, Hwang DR, Huang Y et al. Beeld van menslike mesolimbiese dopamienoordrag met positronemissietomografie. Deel II: Amfetamien-geïnduseerde dopamienvrystelling in die funksionele onderafdelings van die striatum. J Cereb Blood Flow Metab 2003; 23: 285–300. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  37. Iizuka Y, Sei Y, Weinberger DR, Straub RE. Bewys dat die BLOC-1 proteïen disbindin dopamien D2 reseptor internalisering en sein moduleer, maar nie D1 internalisering nie. J Neurosci 2007; 27: 12390–12395. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  38. Bartlett SE, Enquist J, Hopf FW, Lee JH, Gladher F, Kharazia V. et al. Dopamien-responsiwiteit word gereguleer deur geteikende sortering van D2-reseptore. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102: 11521–11526. | Artikel | PubMed | CAS |
  39. Ginovart N, Wilson AA, Hussey D, Houle S, Kapur S. D2-reseptor-opregulering is afhanklik van die temporele verloop van D2-besetting: 'n longitudinale [11C]-raclopride PET-studie in katte. Neuropsigofarmakologie 2009; 34: 662–671. | Artikel | PubMed | ISI |
  40. Xu ZC, Ling G, Sahr RN, Neal-Beliveau BS. Asimmetriese veranderinge van dopamienreseptore in die striatum na eensydige dopamienuitputting. Brain Res 2005; 1038: 163–170. | Artikel | PubMed | ISI |
  41. Li Y, Roy BD, Wang W, Zhang L, Zhang L, Sampson SB et al. Identifikasie van twee funksioneel afsonderlike endosomale herwinningsweë vir dopamien D(2) reseptor. J Neurosci 2012; 32: 7178–7190. | Artikel | PubMed | ISI |
  42. Hillion J, Canals M, Torvinen M, Casado V, Scott R, Terasmaa A et al. Koaggregasie, kointernalisasie en kodesensibilisering van adenosien A2A-reseptore en dopamien D2-reseptore. J Biol Chem 2002; 277: 18091–18097. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  43. Borroto-Escuela DO, Romero-Fernandez W, Tarakanov AO, Ciruela F, Agnati LF, Fuxe K. Oor die bestaan ​​van 'n moontlike A2A-D2-beta-Arrestin2 kompleks: A2A agonistiese modulasie van D2 agonis-geïnduseerde beta-arrestin2 werwing. J Mol Biol 2011; 406: 687–699. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  44. Huang L, Wu DD, Zhang L, Feng LY. Modulasie van A(2)'n reseptor antagonis op D(2) reseptor internalisering en ERK fosforilering. Acta Pharmacol Sin 2013; 34: 1292–1300. | Artikel | PubMed | ISI |
  45. Biaggioni I, Paul S, Puckett A, Arzubiaga C. Kafeïen en teofillien as adenosienreseptorantagoniste by mense. J Pharmacol Exp Ther 1991; 258: 588–593. | PubMed | ISI | CAS |
  46. Schwierin B, Borbely AA, Tobler I. Effekte van N6-siklopentyladenosien en kafeïen op slaapregulering in die rot. Eur J Pharmacol 1996; 300: 163–171. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  47. Ferre S, Ciruela F, Borycz J, Solinas M, Quarta D, Antoniou K et al. Adenosien A1-A2A reseptor heteromere: nuwe teikens vir kafeïen in die brein. Front Biosci 2008; 13: 2391–2399. | Artikel | PubMed | ISI |
  48. Dassesse D, Massie A, Ferrari R, Ledent C, Parmentier M, Arcens L et al. Funksionele striatale hipodopaminerge aktiwiteit in muise wat nie adenosien A (2A) reseptore het nie. J Neurochem 2001; 78: 183–198. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  49. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D. Verslawingkringe in die menslike brein. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2012; 52: 321–336. | Artikel | PubMed | ISI |
  50. Dews PB, O'Brien CP, Bergman J. Kafeïen: gedragseffekte van onttrekking en verwante kwessies. Food Chem Toxicol 2002; 40: 1257–1261. | Artikel | PubMed | ISI |
  51. Levant B, Grigoriadis DE, De Souza EB. Relatiewe affiniteite van dopaminerge middels by dopamien D2 en D3 reseptore. Eur J Pharmacol 1995; 278: 243–247. | Artikel | PubMed | ISI |
  52. Searle G, Beaver JD, Comley RA, Bani M, Tziortzi A, Slifstein M et al. Imaging dopamien D3 reseptore in die menslike brein met positron emissie tomografie, [11C] PHNO, en 'n selektiewe D3 reseptor antagonis. Biol Psychiatry 2010; 68: 392–399. | Artikel | PubMed | ISI |
  53. Cameron OG, Modell JG, Hariharan M. Kafeïen en menslike serebrale bloedvloei: 'n positron emissie tomografie studie. Life Sci 1990; 47: 1141–1146. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |
  54. Vidyasagar R, Greyling A, Draijer R, Corfield DR, Parkes LM. Die effek van swart tee en kafeïen op plaaslike serebrale bloedvloei gemeet met arteriële spin-etikettering. J Cereb Blood Flow Metab 2013; 33: 963–968. | Artikel | PubMed | ISI |
  55. Kodaka F, Ito H, Kimura Y, Fujie S, Takano H, Fujiwara H et al. Toets-hertoets-reproduceerbaarheid van dopamien D2/3-reseptorbinding in menslike brein gemeet deur PET met [11C]MNPA en [11C]raclopride. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2013; 40: 574–579. | Artikel | PubMed | ISI |
  56. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Dewey SL, Schlyer D, MacGregor R et al. Reproduceerbaarheid van herhaalde maatreëls van koolstof-11-raklopriedbinding in die menslike brein. J Nucl Med 1993; 34: 609–613. | PubMed | ISI | CAS |
  57. Alakurtti K, Aalto S, Johansson JJ, Nagren K, Tuokkola T, Oikonen V. et al. Reproduceerbaarheid van striatale en thalamus dopamien D2 reseptor binding met behulp van [11C] raclopried met hoë-resolusie positron emissie tomografie. J Cereb Blood Flow Metab 2011; 31: 155–165. | Artikel | PubMed | ISI |
  58. Riksen NP, Rongen GA, Smits P. Akute en langtermyn kardiovaskulêre effekte van koffie: implikasies vir koronêre hartsiekte. Pharmacol Ther 2009; 121: 185–191. | Artikel | PubMed | ISI | CAS |

Begin van bladsy

Bedankings

Ons bedank Colleen Shea, Pauline Carter, Karen Apelskog en Ruben Baler vir hul bydraes. Hierdie navorsing is ondersteun deur NIH se Intramurale Navorsingsprogram (NIAAA).