Die kliniese relevansie van neuroplastisiteit in kortikostriatale netwerke tydens operante leer (2013)

Spring na:

Abstract

Operante leer is een van die mees elementêre vorme van gedragsaanpassing (Rescorla, 1994). Deur uitruiling met sy omgewing is 'n dier in staat om te leer oor die gevolge van sy optrede, en daardeur die huidige omgewing deur nuwe gedrag te verander om gunstiger toestande te produseer (Skinner, 1953). Die gevolglike verandering in gedrag is dramaties en langdurig. Sommige geleerdes het aangevoer dat operante leer die basis van "kennis" is (Schnaitter, 1987), kan “kreatiwiteit” onderlê (Pryor et al., 1969), is die basis van besluitneming, en dra by tot die hardnekkige aard van dwelmverslawing. Aangesien die gedrag van 'n organisme deur reaksie-uitkoms gebeurlikhede verander word, word fisiologiese meganismes geaktiveer wat verseker dat hierdie veranderinge byna permanent word; hulle word "ingedruk", soos Thorndike veronderstel het (Thorndike, 1911). Selfs Skinner het te kenne gegee dat reaksie-uitkoms gebeurlikhede ons verander: "Mans tree op die wêreld en verander dit, en is verander op sy beurt deur die gevolge van hul optrede.” (Skinner, 1957, p. 1).

In die lig van die alomteenwoordigheid van operante gedragsverhoudings in ons sielkundige lewens, het die neurobiologie van operante leer (dws die aanvanklike verkryging van 'n operante respons) verbasend min aandag gekry in vergelyking met ander basiese leerprosesse soos ruimtelike leer (bv. Morris). Water Maze) of Pavloviaanse vreeskondisionering. Tog word daar gedink dat operante verhoudings byna elke oomblik van ons lewens en in baie prominente neuropsigiatriese toestande aan die werk is: dwelmmisbruik, outisme en ander ernstige probleemgedrag. In hierdie oorsig beklemtoon ons die laaste twee dekades van Ann Kelley se navorsingsloopbaan, toe sy 'n groter begrip van die neurobiologie van operante leer nagestreef het met die hoop dat die molekulêre, sellulêre en genomiese komponente van operante leer, geïnstansieer in verspreide netwerke, sou beter behandelingsalternatiewe in te lig.

Duur gedrag-gesondheidsprobleme en Operante gedrag

Dwelmmisbruik is een van die mees skadelike, weerbarstige en duurste gedrag-gesondheidsprobleme in die VSA, en inderdaad, die wêreld. Misbruik van dwelms in hierdie land alleen kos jaarliks ​​'n geraamde $484 miljard aan gesondheidsverwante probleme, ongelukke, verlore werk en versekeringspremies (Beleid, 2001). Daar word ook beraam dat 540,000 XNUMX mense elke jaar aan dwelmverwante siektes sterf. Hierdie ramings sluit nie die nie-monetêre of indirekte psigososiale koste in wat deur ouers betaal word nie¹, gades, broers en susters, vriende en ons gemeenskap in die algemeen. Dit is heel waarskynlik dat elke burger in hierdie land op een of ander manier nadelig geraak is deur dwelmmisbruik en verslawing (bv. as die slagoffer van kriminele gedrag, 'n motorongeluk of deur die optrede van 'n familielid). Dwelmverslawing word toenemend beskou in terme van fundamentele veranderinge in kognisies en gedrag, met die klem daarop om die kompulsiewe aard van verslawing in verband te bring met patologiese veranderinge in besluit- en emosie-koderende netwerke (Everitt et al., 2001). Dus, 'n beter begrip van operante leerstelsels kan ons begrip van die neurale oorsaak van verslawing verbeter.

Volgens die Centers for Disease Control (CDC) is 1 uit 88 kinders geïdentifiseer as met outisme (Beheer, 2012). Outismespektrumafwykings (ASS'e) affekteer individue van alle etniese agtergronde en sosio-ekonomiese vlakke. ASD's kan baie aftakelend wees en benodig waarskynlik lewenslange sorg teen groot koste vir die gemeenskap (>$3,000,000 XNUMX XNUMX per individu) (Ganz, 2007). Meer onlangs het toegepaste gedragsanalise (ABA) en sekere afgeleides (bv. Denver Start Model), wat dinamiese en buigsame akademiese, sosiale en kommunikatiewe gedrag beklemtoon, getoon dat ongelooflike winste moontlik is met vroeë, intensiewe terapie (Sallows en Graupner, 2005, Dawson et al., 2010, Warren et al., 2011). Hierdie modelle was so suksesvol dat baie kinders wat met OSV's gediagnoseer is, later as "ononderskeibaar" van hul eweknieë genoem word. Sommige skat dat 40-50% van kinders wat met outisme gediagnoseer is ten volle herstelbaar is (McEachin et al., 1993). Daarbenewens het die oorweldigende sukses van ABA-terapie in die behandeling van outisme gelei tot die algemene idee dat dit sinoniem is met outismeterapie (Dillenburger en Keenan, 2009), tot groot misnoeë van praktisyns, om 'n paar te noem, van organisatoriese gedragsbestuur (OBM), kliniese gedragsanalise en diere-opleiding; beroepe wat gedragsanalise gebruik wat op situasies toegepas word nie wat outisme behels. Van belang hier is die feit dat die meeste ABA-beginsels gebaseer is op kontemporêre operante teorie en die eksperimentele analise van gedrag: evaluering van moontlike totstandkoming van bedrywighede, identifisering van die gevolglike funksies van onvanpaste gedrag, versterking van goeie gedrag, straf ongewenste gedrag, en assessering van hierdie verhoudings in 'n groter sosio-ekonomiese konteks (bv. gedragsekonomie). Baer, ​​Wolf en Risley (1968) lê 'n duidelike verwantskap tussen operante teorie en die "konseptuele sisteme"-dimensie van ABA uiteen, alhoewel 'n volledige oorsig van daardie referaat buite die bestek van hierdie huidige resensie val. Dus, omdat die etiologie van ASD's grootliks as neuro-geneties beskou word, en in die lig van die prominente rol wat operante gedrag speel in leer en terapie teenoor ASD's, kan 'n groter begrip van die neurobiologie van operante gedrag ons oorwegings van ASD's.

Die term "ernstige probleemgedrag" sluit 'n wye reeks kwessies in van skoolafknouery tot uiterste selfbesering. Ernstige probleemgedrag kan deur tipies-ontwikkelende kinders vertoon word, maar kom meer voor by kinders met ontwikkelings- en/of intellektuele gestremdhede. Ernstige probleemgedrag skep aansienlike sosiale en opvoedkundige struikelblokke vir individue as gevolg van hul intensiteit en skynbare onvoorspelbaarheid. Behandeling kan skorsings uit die skool, plasing in spesiale omgewings, inskakeling van die strafregstelsel, opsluiting of institusionalisering behels. Eerder as om hierdie patrone as "wanaanpasbaar" of "onvanpas" te beskou, beskou sielkundiges en opvoeders nou baie van hierdie probleemgedrag as funksioneel. Met ander woorde, wanneer dit as operante gedrag beskou word, kan die versterkende gebeurlikhede wat hierdie ernstige gedragsprobleme bevorder, bepaal, beoordeel en verander word. As gevolg van die gevaarlike aard van hierdie probleme en die inbraak van waarskynlike neurofisiologiese kwessies, beland baie individue egter in moeilike of onhoudbare lewensomstandighede of omstandighede met 'n gebrek aan behandeling. Die moontlikheid dat hierdie ernstige probleme deur 'n kombinasie van genetiese-omgewing-interaksies na vore kom, word nou eers ernstig oorweeg. 'n Beter begrip van die neurobiologie van operante gedrag sal behandelingsalternatiewe verbeter.

Meganismes van neurale plastisiteit in langdurige gedragsverandering

Dit word nou algemeen aanvaar dat langdurige gedragsmodifikasies via operante gebeurlikhede die gevolg is van beduidende veranderinge in die brein: die versterking van sinaptiese verbindings, herkonfigurasie van neurale ensembles, sintese van nuwe proteïene, opregulering van geenuitdrukking en epigenetiese modifikasies. . Langtermynpotensiëring (LTP) het gedien as een van die plastisiteitverwante stelsels wat die meeste ondervra word en data impliseer NMDAR-aktivering sterk as 'n sleutelinisieergebeurtenis. Dit wil sê, hoëfrekwensiepatrone van sinaptiese stimulasie aktiveer NMDAR wat lei tot 'n invloei van Ca²⁺, wat op sy beurt verskeie seinmeganismes aktiveer, waarvan verskeie konvergeer op ERK (Extracellular Receptor Signaling Kinase). Daar word gemeen dat ERK 'n verskeidenheid van transkripsiefaktore reguleer wat die vorming en stabilisering van langtermynherinneringe koördineer (Levenson et al., 2004). Daar bestaan ​​aansienlike data wat die rol van die NMDAR-Ca bevestig²⁺-ERK-kaskade in langdurige gedragsverandering en geheuevorming in vreeskondisionering en Morris Water Maze-leer (Atkins et al., 1998, Blum et al., 1999, Schafe et al., 2000); 'n meer onlangse verslag impliseer hierdie kaskade ook in kondisionering wat deur voedsel beloon word, hoewel dit in 'n ongewerwelde model is (Ribeiro et al., 2005). NMDAR-geïnduseerde neurale plastisiteit, deur transkripsieregulasies via die ERK-pad, bied dus 'n neurale voorstelling van operante kondisionering en 'n elegante model vir die bestudering van langdurige gedragsverandering.

In 'n direkte uitbreiding van hierdie model, Kelley en kollegas (Kelley et al., 1997) het eers die rol van NMDAR-aktivering in operante leer binne die nucleus accumbens ondersoek, 'n webwerf wat veronderstel is om 'n groot rol te speel in die komplekse integrasie van sensoriese, beloning en motoriese inligting. Na gewoond te raak aan standaard operante kondisioneringskamers en tydskrifopleiding, is inspuitings van die NMDAR-antagonis (+/-)-2-amino-5-fosfonpentaansuur (AP-5) direk in die nucleus accumbens-kern (NAc) van voedselbeperkte gemaak. rotte onmiddellik voor die eerste vier, 15 minute lange, operante kondisioneringsessies. Met 'n hefboom wat nou in die kamer geplaas is, is perse met sukrose-korrels versterk². Oor die eerste 4 oefensessies het rotte wat met AP-5 behandel is, baie min hefboomdrukke gemaak, in teenstelling met voertuigbehandelde rotte. Alle rotte is onbehandeld gelaat vir die volgende 5 sessies en beide groepe het vinnig asimptotiese vlakke van hefboomdruk bereik. Wat belangrik is, 'n mikro-inspuiting van AP-5 in die NAc voor 'n 10^th sessie het geen waarneembare effekte gehad nie. Afsonderlike eksperimente het geen effek van AP-5 op spontane, onvoorwaardelike eet- en motoriese gedrag in identies-behandelde (bv. chirurgie, ontbering, ens.) rotte gevind nie. Daarom, in vergelyking met sout-infusies, het AP-5-infusies/NMDAR-blokkade in die NAC aanvanklike operante leer benadeel, maar het geen effek op daaropvolgende prestasie gehad nie, en ook nie het NMDAR-blokkade motivering vir sukrose of spontane motoriese gedrag beïnvloed nie. Hierdie data blyk dus in ooreenstemming te wees met die algemene konsensus dat NMDAR-aktivering deurslaggewend is vir leer via sy rol in neurale plastisiteit.

Hierdie studies, wat in Ann Kelley se laboratorium uitgevoer is, is die eerste wat 'n rol vir NMDA-reseptore in operante leer binne 'n sleutelknoop van 'n kortiko-limbiese-striatale netwerk demonstreer. Hernandez et al (Hernandez et al., 2005) het hierdie effek direk herhaal, en veral getoon dat 'n tydbeperkte kontekstuele rol vir NMDAR-aktivering in operante leer vir na-sessie AP-5-infusies geen effek op leer gehad het nie. Met ander woorde, NMDAR-aktivering tydens blootstelling aan die kamer en operante gebeurlikhede was nodig vir leer om plaas te vind, maar nie nodig na die sessie nie. Hierdie bevinding staan ​​in kontras met na-sessie dwelm effekte op ander gedragsvoorbereidings, soos vrees kondisionering (Castellano et al., 1993). Kelly et al. (Kelley et al., 1997) het ook getoon dat infusies van AP-5 in die nucleus accumbens-dop (NAS) baie min effek op operante leer gehad het, wat daarop dui dat operante kondisionering plastiese veranderinge in 'n diskrete netwerk behels eerder as alomteenwoordige neurale werking van NMDARs. 'n Meer presiese karakterisering van hierdie netwerk kan ontelbare neuropsigiatriese toestande bevoordeel wat leer- of plastisiteitverwante tekortkominge behels deur neurobioloë te help om diskrete kerne te identifiseer wat van kritieke belang is vir die uitvoering van gedrag en terselfdertyd spesifieke reseptorbemiddeling van genoemde gedrag te identifiseer.

Om op hierdie resultate uit te brei, het Baldwin et al. (2000) het bevind dat AP-5-infusies in die basolaterale amygdala (BLA) en die mediale prefrontale korteks (mPFC) ook operante leer belemmer het, maar AP-5 het geen effek op operante leer gehad wanneer dit in die dSUB) of ventrale (dSUB) toegedien word. vSUB) subikulum. Verder was hierdie effekte weer beperk tot die aanvanklike kondisioneringsfase aangesien NMDAR blokkade geen effek gehad het op daaropvolgende operante prestasie, spontane motoriese gedrag of spontane voeding nie. McKee et al. (McKee et al., 2010) het die rol van NMDAR-aktivering in operante leer uitgebrei na die dorsale mediale striatum (DMS) en anterior cingulate korteks (ACC), maar het geen rol vir die orbito-frontale korteks (OFC) in operante leer gevind nie. Kontrole studies het geen bewyse vir motiverende of motoriese tekorte gevind nie. Andrzejewski et al. (Andrzejewski et al., 2004) het ook die rol van NMDARs in die sentrale kern van die amigdala (CeA) en 2 ander striatale subkerne ondersoek. Terwyl leertekorte waargeneem is na AP-5-infusies in die CeA en posterior laterale striatum (PLS), maar nie die dorso laterale striatum (DLS), was daar ook diepgaande effekte op spontane motoriese en voedingsgedrag met AP-5-infusies in die CeA en PLS. Hierdie resultate dui daarop dat operante leer afhang van NMDAR-aktivering binne 'n verspreide netwerk, wat elkeen moontlik bydra tot duidelike sensoriese, motiverende, motoriese en leerprosessering. Sekerlik, toekomstige studies is nodig om die grense van die "operante" netwerk te evalueer.

Saam dui hierdie aanvanklike studies aan dat die NAC, BLA, mPFC, DMS en ACC kritieke areas is in 'n kortiko-limbiese striatale netwerk wat operante leer beheer wat nie nodig is vir latere prestasie nie. Alhoewel verdere werk hierdie netwerk en miskien meer spesifieke rolle van elke streek kan verduidelik, blyk so 'n netwerk die aanleer van verslawende of wanaangepaste gedrag te onderlê wat meer striataal gereguleer kan word sodra dit gevestig is.

Dopamienbetrokkenheid by beloningverwerking en plastisiteit

Versterkingsgebaseerde verwerking hang ook baie af van mesokortikolimbiese DA-stelsels, wat DA-neurone in die ventrale tegmentale area (VTA) en hul projeksies na nucleus accumbens (NAc), amygdala, prefrontale korteks (PFC) en ander voorbreinstreke bevat, maar die presiese aard van die rol van DA in beloningsverwerking is steeds 'n bron van twis. Een vroeë teorie het voorgestel dat DA die plesier van beloning bemiddel het omdat baie natuurlike en dwelmbelonings mesokortikolimbiese stelsels aktiveer en hul blokkade die gedragseffektiwiteit van die meeste versterkers benadeel (Wise en Bozarth, 1985). 'n Tweede hipotese voer aan dat mesokortikolimbiese DA-neurone beloningaflewerings leer en voorspel, omdat hulle op aptytgekondisioneerde stimuli vuur, maar nie op die onvoorwaardelike stimuli (of na die belonings self nie) (Schultz, 1998, 2002). 'n Derde, baie invloedryke hipotese, beweer dat mesokortikolimbiese DA-stelsels aansporingseienskappe kodeer wat toegeskryf word aan die neurale voorstellings van stimuli en belonings. Inderdaad, DA bemiddel nie die hedoniese invloed van lieflike belonings nie, maar word vereis vir gedrag wat op dieselfde belonings gerig is (Berridge en Robinson, 1998). Vierdens, sommige het aangevoer dat mesokortikolimbiese DA-stelsels inspanningsverwante funksies bedien wat versterkte gedrag beïnvloed as gevolg van die feit dat DA-uitputtings min impak het op operante reaksie wanneer dit op 'n "maklike" skedule versterk word ('n FR-5, byvoorbeeld). maar het dramatiese uitwerking op meer moeitevolle skedules (Salamone et al., 1994, Salamone et al., 2001). Nietemin, terwyl DA se rol in operante gedrag ondubbelsinnig is, bly die presiese aard en besonderhede van sy rol waarskynlik 'n funksie van die voorbereiding wat gebruik word en die teoretiese oriëntasie van die eksperimenteerder.

Ons het die rol van DA op operante leer getoets via D1R-aktiwiteit in baie van dieselfde strukture wat hierbo genoem is. Baldwin et al. (Baldwin et al., 2002b) het getoon dat D1R-blokkade in die PFC operante leer benadeel het, maar geen effek op prestasie gehad het nie. D1R blokkade in die BLA en CeA het ook operante leer belemmer (Andrzejewski et al., 2005), op 'n dosisafhanklike wyse. Die rol van D1R in ander strukture was egter moeilik om te distansieer van ander D1R-gemedieerde geneesmiddeleffekte. Byvoorbeeld, Hernandez et al (Hernandez et al., 2005) het 'n diepgaande effek op operante gedrag getoon na die D1R-blokkade voor die sessie in die NAc; neussteek in die kosskinkbord (dikwels beskou as 'n Pavloviaanse aptytgekondisioneerde reaksie) is egter ook aansienlik verminder. Andrzejewski et al (Andrzejewski et al., 2006) het gevind dat D1R-blokkade in vSUB, maar nie die dSUB nie, operante leer verswak het, maar weereens is motiveringstekorte ontdek. Alhoewel dit waarskynlik blyk dat DA D1R-aktivering 'n deurslaggewende faktor is om die plastisiteit wat met operante leer verband hou, te rig, bly die presiese rol ietwat ontwykend. Opkomende bewyse het ons egter gelei om 'n kritieke interaktiewe rol van NMDAR en D1R in operante leer te postuleer.

Intrasellulêre konvergensie van NMDAR en DA D1R aktivering: toevalsdetektors

Uit hierdie bewyse het ons begin teoretiseer dat NMDAR's in samewerking met DA D1R's, en veral die samevallende opsporing van inkomende seine, 'n kritieke rol speel in die vorming van sinaptiese konfigurasies, en waarskynlik oorheersende neurale ensembles, wat operante leer onderlê (Jay et al., 2004). NDMARs en DA D1Rs interaksie op dinamiese maniere. Byvoorbeeld, NMDA-afhanklike LTP in striatale skywe word geblokkeer deur D1 maar nie D2 antagoniste nie (Weiss et al., 2000). In vivo bewyse vir NMDA-D1-interaksie in plastisiteitverwante verskynsels dui daarop dat LTP in veelvuldige stroombane en strukture plaasvind. Byvoorbeeld, LTP in hippocampale-prefrontale korteks sinapse is afhanklik van ko-aktivering van NMDA en D1 reseptore, sowel as intrasellulêre kaskades wat PKA (Jay et al., 2004). In beide striatum en prefrontale korteks, versterk D1-aktivering NMDA-reseptor-gemedieerde reaksies (Cepeda et al., 1993, Seamans et al., 2001, Wang en O'Donnell, 2001). Die potensiasie van hippocampus-ontlokte spikaktiwiteit van accumbens neurone vereis samewerkende aksie van beide D1 en NMDA reseptore, terwyl 'n soortgelyke sinergisme waargeneem word vir die amygdalo-accumbens pad (Floresco et al., 2001b, a). Molekulêre studies komplementeer hierdie bevindinge, wat NMDA-reseptor afhanklikheid van D1-gemedieerde fosforilering van CREB (cAMP respons element bindende proteïen) toon (Das et al., 1997, Carlezon en Konradi, 2004), 'n transkripsiefaktor wat vermoedelik 'n evolusionêr bewaarde modulator van geheueprosesse en sleutelproteïen in sellulêre weë is wat deur verslawende middels geraak word (Silva et al., 1998, Nestler, 2001). Sterk ondersteuning vir die bewering van samevallende aktivering kom uit die demonstrasie van langtermynverbetering van sinaptiese krag wanneer kortikostriatale opwekking en dopaminerge aktivering tydelik gekoördineer word (Wickens et al., 1996). Ander data dui daarop dat glutamaat- en dopamienseine, via NMDA- en D1-aktivering, konvergeer om ERK-aktivering in die hippokampus en striatum te veroorsaak, en sodoende netwerke wat betrokke is by leer en dwelmgebruik herkonfigureer (Valjent et al., 2005, Kaphzan et al., 2006). Gegewe die vereistes wat nodig is vir leer, is dit dus interessant om te spekuleer dat die gekoördineerde aankoms van dopaminergiese en glutamatergiese seine, en die neuromolekulêre gevolge daarvan, dien as die toevalsdetektor wat transkripsieveranderinge inisieer wat lei tot blywende sinaptiese veranderinge. Dit is belangrik om daarop te let dat hierdie einste kaskades dié is wat voorgestel word om in die verslawende proses gewysig te word (Hyman en Malenka, 2001).

In 'n direkte toets van hierdie hipotese het Baldwin et al. (Baldwin et al., 2002b) het dosisse AP-5 en R(+)-7-chloor-8-hidroksi-3-metiel-1-feniel-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-bensazepienhidrochloried gevind (SCH-23390) ('n D1R-antagonis) in die PFC wat geen waarneembare effek op operante leer gehad het nie. Wanneer dit egter gekombineer en in die PFC van naïewe rotte toegedien is, was operante leer aansienlik benadeel, wat sterk sinergie tussen die twee reseptore voorstel. Dit wil sê, plastisiteit wat verband hou met operante gedrag is moontlik met 'n klein hoeveelheid NMDAR of D1R blokkade, maar nie albei nie. Alhoewel ons 'n paar dosis-afhanklike effekte gesien het, het ons gewonder of operante leer 'n "alles of niks" verskynsel is, soos konsepleer (Osler en Trautman, 1961). In ons ondervinding het dit geblyk dat ons rotte eers hul tyd in die kamer spandeer het om te verken, neussteek, snuif, versorg, grootmaak, ens., terwyl hulle net af en toe met hefboom gedruk het. Na 'n paar sessies het beheerrotte dit "gekry" en voortgegaan om hefboomdruk baie meer gereeld te druk, en minder grootgemaak, verken, gesnuif, versorg, ens., minder (bv. reaksies waarvoor daar geen geprogrammeerde gevolge was nie), net soos Staddon en Simmelhag het in hul seminale eksperiment oor bygelowige gedrag gedemonstreer (Staddon en Simmelhag, 1971). Daarom kan aanvanklike operante leer 'n "kippunt" of drempelagtige proses betrek, in teenstelling met 'n meer geleidelike en glad veranderende een. Figuur 1 toon die kumulatiewe reaksies van twee rotte met kanules wat die NAc teiken. Een is voor die eerste vyf sessies met voertuig toegedien, terwyl die tweede met AP-5 toegedien is. Die ooreenkoms in funksies is opvallend en lyk asof dit ooreenstem met ons idee: daar is 'n baie geleidelike en stadige toename in reaksie, oorgang, relatief vinnig, na 'n hoë, en bestendige, reaksietempo. Let daarop dat die AP-5-behandelde rot in hierdie oorgang vertraag word, wat daarop dui dat hierdie "kantelpunt" deur NMDAR-blokkade vertraag word.

 

Figuur 1

Kumulatiewe hefboom druk oor sessies. Die gedrag van twee verteenwoordigende rotte, een voertuig-behandelde en een AP-5-behandelde, na infusies in die nucleus accumbens-kern (NAc) voor die eerste 5, 15-minute lange sessies. Infusies het daarna gestaak ...

Alhoewel hierdie gedragsdata en ander waarnemings 'n oortuigende argument met betrekking tot hierdie "wenkpunt"-hipotese kan bied, sou dit van groot belang wees as die neurobiologie dit volg, want dit sou 'n "kritieke tydperk" vir operante leer impliseer en teikens vir intervensie in 'n tyd-afhanklike mode. Ten minste blyk dit dat operante leer hoogs gekontekstualiseer is ten opsigte van tydelike, omgewings- en neurofisiologiese verhoudings.

'n Intrasellulêre seinmodel van operante leer

Die intrasellulêre molekulêre komponente van leer (in die algemeen, nie noodwendig operante leer nie), soos vroeër genoem, het groot belangstelling gekry. Ons eie bevindinge met betrekking tot die rol van NMDAR-aktivering is deeglik deur hierdie bevindinge rakende LTP ingelig. Die intrasellulêre seinkaskades wat vir LTP verantwoordelik is, is egter nou goed toegelig. Is dit dieselfde kaskades wat verantwoordelik is vir die herkonfigurasie van die sinaptiese weë tydens operante leer? Baldwin et al (Baldwin et al., 2002a) geïnhibeer proteïenkinase-aktiwiteit, deurslaggewende bestanddele van intrasellulêre sein wat nodig is vir LTP, in die NAc van rotte voor operante leersessies met die verbinding 1-(5-isokinoliensulfoniel)-2-metielpiperasiendihidrochloried (H-7). In 'n afsonderlike groep rotte, is cAMP-afhanklike proteïenkinase (PKA) aktiwiteit geïnhibeer deur die middel Rp-adenosien 3',5'-sikliese monofosfotioaat trietliamien (Rp-cAMPS) onmiddellik voor operante leersessies. In beide gevalle was leer belemmer wat daarop dui dat proteïenkinase sein in die algemeen, en PKA aktiwiteit spesifiek, nodig was vir operante leer. So is verskeie sleutel intrasellulêre komponente van die neurale plastisiteit wat met operante leer geassosieer word, geïdentifiseer.

PKA, PKC en ander proteïenkinase-aktiwiteite konvergeer intrasellulêr, volgens verskeie prominente modelle, by ERK (Valjent et al., 2005, Kaphzan et al., 2006). Gefosforileerde ERK (pERK) translokeer na die kern van neurone, waar dit die aktiwiteit van CREB moduleer, wat algemeen beskou word as 'n evolusionêr bewaarde bemiddelaar van langtermyn neurale plastisiteit. Verbasend genoeg het ons min rol vir ERK in operante leer gevind. Eerstens het U0126 ('n pERK-inhibeerder) wat in die NAc toegedien is voor operante leersessies geen waarneembare effek gehad nie (Figuur 2, paneel A). Ons het die identiese paradigmas en voorbereidings gebruik soos met vorige verslae, maar gegewe ons gebrek aan ervaring met hierdie middel, is dit moontlik dat hierdie negatiewe effek die gevolg was van 'n onbekende tegniese probleem. Tweedens het ons ERK-fosforilering ondersoek na operante leer deur gebruik te maak van standaard Western blots en kommersieel beskikbare teenliggaampies. Twee groepe van 6 rotte is gehardloop: 1) standaard operante opleiding (FR-1/VR-2) en 2) jukbeheer (het dieselfde aantal versterkers ontvang, maar hoef nie te hefboomdruk om dit te produseer nie). Breintjies is binne vyf minute van die 5 versamel^th sessie en verwerk deur Western blot. Geen verskille in ERK, pERK of die pERK/ERK-verhouding is opgemerk in enige van 12 areas wat bestudeer is nie, insluitend die NAc (Figuur 2, paneel B). Daar was 'n geringe, maar statisties beduidende, effek in pERK in die vSUB en PFC, wat ongeveer 'n 20% verhoging uitmaak relatief tot jukkontroles. Alhoewel die effek statisties betekenisvol was, was dit baie beskeie en heel moontlik 'n tipe 1-fout gegewe die aantal vergelykings wat ons gedoen het. Derdens het ons gepoog om pERK deur die hele brein te visualiseer en hopelik semi-kwantifiseer na operante leer deur gebruik te maak van standaard immunohistochemiese metodes op vryswewende breinafdelings. Hierdie rotte is identies aan die Western klad-eksperimente behandel, maar na breinversameling is heelbreine in skywe gesny en pERK-teenliggaampies is gebruik om pERK te lokaliseer.

 

Figuur 2

Rol van ERK in operante leer. Paneel A toon dat U0126 wat in die NAc toegedien is voor leersessies geen effek het in vergelyking met voertuig-geïnfuseerde kontroles nie. Paneel B toon dat nóg ERK-1 nóg ERK-2 fosforilering verhoog word by rotte wat 'n operant leer ...

Weereens, hoewel daar beduidende pERK-kleuring in die PFC en vSUB was, was daar baie min in die NAc (Figuur 2, paneel C). Hierdie data stem nou ooreen met die resultate van Westerlinge en dui op 'n beperkte rol vir ERK in operante leer, in teenstelling met die magdom studies wat 'n deurslaggewende rol vir hierdie kinase in ander vorme van leer demonstreer (Levenson et al., 2004, Chwang et al., 2006, Kaphzan et al., 2006). Toevallige NMDAR/D1R-aktivering kan egter ERK-onafhanklike seinroetes na die kern werf.

CREB se rol in neurale plastisiteit

pERK se modulasie van pCREB is krities tydens leer omdat CREB 'n transkripsiefaktor is wat die uitdrukking van sekere gene verhoog of stilmaak. Hierdie gene word beskou as die reguleerders van die sintese van bepaalde proteïene wat die boustene van reseptore, membrane en ander strukture vorm wat deurslaggewend is vir neurale plastisiteit. Inderdaad, ons het getoon dat proteïensintese in die NAc krities is tydens operante leer (Hernandez et al., 2002). Met behulp van die proteïensintese-inhibeerder, anisomisien, het ons gewys dat onmiddellike na-sessie-infusies in die NAc daaropvolgende operante leer geblokkeer het, wat transkripsiefaktore impliseer en de novo proteïensintese. Interessant genoeg het infusies 2 of 4 uur na die sessie geen effek gehad nie; anisomisien het ook geen effek gehad tydens 'n prestasietoets of 'n voedingstoets nie. Weereens blyk dit dat ons sleutelkenmerke van 'n streng beheerde, tydelike en kontekstuele leerstelsel ontbloot het wat verskeie strukture, reseptore, seinmeganismes en nou proteïensintese behels.

Die bevinding van proteïensintese-afhanklikheid van operante leer was waarskynlik een van die belangrikste in ons laboratorium, maar dit het 'n groot oopeinde-vraag gestel oor die spesifisiteit van hierdie proteïensintese. Ons het dus verskeie eksperimente uitgevoer om te identifiseer watter gene gesintetiseer/opgereguleer kan word tydens operante leer. Gebruik standaard on-site hibridisasiemetodes met rotte wat baie behandel is soos dié wat vir die pERK Westerse studies gebruik is, het ons gevind dat die onmiddellike vroeë gene (IEG's) Homer1a en egr1 (zif-268) is opgereguleer, in vergelyking met kontrole rotte, onmiddellik na die 3^rd operante opleidingsessie binne diskrete kortiko-limbiese-striatale nodusse. Geenuitdrukking was wydverhoog deur die korteks en striatum, en in sommige gevalle, die hippokampus, maar verbasend genoeg nie in die ventrale striatum (dws NAc). In teenstelling met die "vroeë leergroep", het 'n tweede groep rotte 23 operante leersessies beleef. Tog Homer1a en egr1 uitdrukking is nou verminder in vergelyking met die vroeë leergroep, in byna alle kerne wat bestudeer is, wat daarop dui dat hierdie gene betrokke is by plastisiteitverwante funksies tydens vroeë blootstelling, maar nie latere blootstelling nie, aan operante gebeurlikhede. Die enkele uitsondering was die ventrolaterale striatum (VLS), wat blykbaar, geneties gesproke, "aanlyn" bly, selfs tydens lang operante blootstelling. Selfs al het baie geleerdes lang operante opleiding as "gewoontevorming" bestempel, bly hierdie reaksies aanpasbaar en buigsaam (beskou die "tydelike" effek van versterking of die vermindering wat 'n mens sou sien wanneer operante gebeurlikhede uitgeskakel of uitgewis word): dit is interessant om te spekuleer dat die VLS kan hierdie moniteringsfunksie onderhou.

Ander glutamaatreseptore help ook met plastisiteit wat verband hou met operante leer

Homer1a word vermoed om groep 1 metabotrofiese glutamaatreseptore (mGluR1 en mGluR5) te reguleer en te vervoer. mGluR5s versterk die aktiwiteit van NMDARs deur hul deurlaatbaarheid na Ca te verander²⁺ (Pisani et al., 2001), wat die interessante moontlikheid verhoog dat een meganisme van NMDAR-geïnduseerde plastisiteit baie afhang van mGluR5-aktiwiteit. Onlangs het ons die rol van mGluR5-aktiwiteit op operante leer direk getoets deur hul aktiwiteit met die middel 3-((2-Methyl-4-tiazolyl)etyniel)piridien (MTEP) te blokkeer. Ons voorlopige resultate dui daarop dat blokkade van mGluR5-aktiwiteit in die DMS operante leer benadeel, hoewel opvolgeksperimente oor hierdie bevinding aan die gang is.

AMPA-reseptoraktivering en operante leer is ook in ons laboratorium ondersoek. Hernandez et al. (2002) 'n tydbeperkte rol vir AMPAR-aktivering in die NAc tydens operante leer getoon. Die effek het egter vir baie sessies geduur en was dalk die gevolg van 'n mate van afregulering of langtermyn-internalisering van glutamaatreseptore. Alhoewel hierdie stelling addisionele empiriese ondersteuning nodig het, het ons dit baie verbasend gevind dat pre-sessie blokkade van AMPAR so 'n langtermyn effek sou produseer relatief tot post-sessie blokkade, wat geen verandering in operante leer veroorsaak het nie.

Epigenetiese veranderinge tydens operante leer

Benewens die aktivering van transkripsiefaktore, veroorsaak NMDAR- en D1R-aktiwiteit ook modifikasies, soos histoonasetilering, aan chromatien, die proteïen wat genomiese DNA organiseer en kondenseer. Hierdie modifikasies verskaf werwingseine wat betrokke is by geentranskripsie/verswyging en beïnvloed toegang tot DNA deur die transkripsionele masjinerie. NMDAR-aktivering en geassosieerde intrasellulêre seinkaskades, insluitend histoon 3 (H3) asetilering, beheer langdurige gedragsverandering, Pavloviaanse vreeskondisionering en instrumentele Morris Water Maze-leer (Atkins et al., 1998, Blum et al., 1999, Schafe et al., 2000). Ons het onlangs begin ondersoek of operante leer chromatien verander. Inderdaad, Histone H3 asetileringsuitdrukking het in sekere strukture toegeneem tydens uitvoering van 'n operante gedrag, teenoor sukrosevoerkontroles. In hierdie eksperiment is rotte se hefboom wat op 'n RI-30"-skedule druk, 30 minute na 'n sessie geoffer. Breine is versamel, verwerk en geïnkubeer met anti-asetiel-Histoon H3 (Lysine 14) deur gebruik te maak van standaard protokolle.

Interessant genoeg, relatief tot juk-kontroles, het ons verhoogde histoon H3-asetilering in die DMS gesien, 'n struktuur wat algemeen beskou word as 'n sleutelbydraer tot operante leer. Hierdie is van die eerste data waarvan ons weet wat histoon-modifikasies tydens operante leer toon. Toenames in die globale vlak van histoon H3 asetilering kan egter 'n gevolg wees van veranderinge by promotors van gene anders as IEG's en verder het die rotte wat in hierdie eksperiment gebruik is, uitgebreide opleiding gehad. Bykomende inligting oor die lokus van daardie asetilering tydens operante leer is dus nodig. Nietemin, hierdie data, in samewerking met baie ander verslae, dui sterk daarop dat epigenetiese prosesse tydens operante leer betrokke is. Langdurige modifikasies, soos histoon-asetilering, kan ons help om die blywende aard van operante gedrag, die weerstand daarvan teen verandering en die weerbarstiging van sekere afwykings tot behandeling te verstaan.

Epigenetiese prosesse blyk ook gewysig te word tydens geneesmiddeltoediening en -leer. Tydens kokaïen-selfadministrasie, 'n D1R-afhanklike instrumentele paradigma, word chromatienmodifikasies in sekere streke van die striatum geïnduseer by die promotors van baie plastisiteitverwante gene, soos bv. Cbp, NR2B, Psd95, en GluR2. Cbp is krities vir stimulasie-geïnduseerde aktivering van CREB en het intrinsieke histoon asetieltransferase (HAT) aktiwiteit (Shaywitz en Greenberg, 1999). Transgeniese muise wat 'n afgeknotte vorm van uitdruk Cbp het verskeie leeragterstande (Wood et al., 2005). N.R2B, 'n subeenheid van die NMDAR-kompleks, bevat die glutamaatbindingsplek en is noodsaaklik vir LTP, terwyl die subeenheid NR2A is nie (Foster et al., Foster et al., 2010) Die NR2B subeenheid word gefosforileer deur CaMKII, gedefosforileer deur PP1, en bemiddel NMDAR internalisering (Roche et al., 2001). Psd-95 inhibeer NR2B-bemiddelde internalisering van NMDAR (Roche et al., 2001) en beheer sinaptiese lokalisering en stabilisering van NMDAR's (Li et al., 2003). GluR2 is 'n subeenheid van die AMPAR en bevat 'n belangrike fosforileringsplek wat ook gemoduleer word deur intrasellulêre proteïenkinase en proteïenfosfatase aktiwiteit. Fosforilering van GluR2 beheer gedeeltelik AMPARs deurlaatbaarheid vir kalsium en ander katione. Interessant genoeg veroorsaak mGluR5-stimulasie in die dorsale striatum van die rot GluR2 fosforilering, 'n effek wat deur NMDAR-antagonisme geblokkeer word (Ahn en Choe, 2009).

'n Intra-sellulêre konvergensiemodel van operante leer

Teen hierdie agtergrond van dinamiese en interessante werk, het ons 'n model van NMDAR-DA D1R-konvergensie geskep wat 'n groter begrip van die neurale plastisiteit betrokke by operante leer kan bevorder. Figuur 4 illustreer die heersende hipotese dat glutamaat-gekodeerde sensoriese/inligtingverwerkingseine NMDAR en AMPAR aktiveer, wat lei tot Ca²⁺ invloei in die sel. DA-aktivering van D1Rs aktiveer adenielsiklase (AC, aangedui met 'n swart pyl), en op sy beurt cAMP. Die twee seinpaaie werk op verskeie plekke in wisselwerking, byvoorbeeld, aangesien CaM, geïnduseer deur NMDAR-aktivering, AC beïnvloed (alhoewel dit 'n ietwat oorvereenvoudigde voorstelling is). PKA aktiveer MEK, maar inhibeer ook Ras/Raf (aangewys met 'n strepieslyn), wat daarop dui dat nie net die paaie konvergeer nie, maar ook kan meeding vir seinoorheersing.

 

Figuur 4

'n Intrasellulêre seinmodel van operante leatning. Die funksionele en strukturele veranderinge betrokke by neurale plastisiteit impliseer gekoördineerde NMDAR en DA D1R aktivering regdeur kortikaal-striatale-limbiese netwerke. Hierdie figuur som die heersende op ...

Verskeie punte van moontlike konvergensie word gedemonstreer, veral die aktivering van CREB, MEK en ERK. Kritiese plastisiteitverwante effekte word ook gedemonstreer, soos die CREB-afhanklike transkripsie van IEG's Arc, Homer1a, en egr1. Homer1a verhandel mGluR5-reseptore (verteenwoordig deur 'n grys pyl), wat vervolgens Ca potensieer²⁺ invloei via Gαq-proteïengekoppelde fosfolipase C (PLC) aktiwiteit (hierdie potensiasie word voorgestel met 'n geel pyl en verligtingsboute); mGluR5-aktiwiteit versterk ook DA D1R-aktivering. Arc word na onlangs-geaktiveerde sinapse vervoer, wat waarskynlik 'n soort "merk"-rol vervul. Onlangs, opkomende data dui op 'n belangrike rol vir Arc en ERK in AMPAR-subeenheid invoeging en regulering van L-tipe spanning-omheinde kalsiumkanale. DARPP-32, geaktiveer deur PKA-aktiwiteit, versamel in die kern, wat proteïenfosfatase 1 (PP1)-aktiwiteit inhibeer, wat direk betrokke is by chromatienmodifikasies via intrinsieke defosforileringsaktiwiteit (gesimboliseer deur 'n halfsirkelkoppyl wat 'n fosfaatgroep "gryp" ). Histoon-deaktielase (HDAC's) aksies word voorgestel met 'n omgekeerde pyl met 'n lyn wat asetielgroepe van Histone 3 (H3) "gryp". Hierdie histoon-modifikasies ontspan of kompakteer chromatien om sodoende geentranskripsie moontlik te maak of te onderdruk (die spesifieke modifikasies wat in die figuur aangedui word, verteenwoordig nie noodwendig die werklike modifikasies wat nodig is by die promotors van die IEG's vir transkripsie nie) (Figuur 4 is gebaseer op (Sweat, 2001, Kelley en Berridge, 2002, Haberny en Carr, 2005, Ostlund en Balleine, 2005, Valjent et al., 2005). Daarom bied die neuromolekulêre konvergensie van inligting van kortiko-striatale-limbiese NMDAR en DA D1R 'n moontlike substraat vir plastisiteit in beloningsgebaseerde leer. Die spesifieke breinkerne en neurone wat in hierdie model verteenwoordig word, kom eers nou in fokus, maar behels waarskynlik sleutel striatale, limbiese en kortikale plekke. Ons sterk vermoede is dat medium stekelrige neurone, veral in die striatum, goed geskik kan wees vir plastisiteitverwante funksies as gevolg van hul buitengewone hoë digtheid van spanningsafhanklike ioonkanale wat buitengewone toestandsoorgange produseer (Houk en Wise, 1995) in kombinasie met die konvergensie van wydverspreide, glutamaat-gekodeerde kortikale, limbiese en thalamiese afferente, sowel as monoaminergiese insette vanaf middelbrein.

Kelley en kollegas (Kelley et al., 1997) het aanvanklik 'n deurslaggewende rol vir die NAc in neurale plastisiteit en operante leer uitgespreek. Inderdaad, ons laboratorium het die rol van nucleus accumbens in 'n verskeidenheid gedragsparadigmas ondersoek deur 'n kundig gerangskik multi-dissiplinêre benadering (bv. die eksperimentele ontleding van gedrag, gedragsneurologie, molekulêre en sellulêre neurowetenskap, ens.). Dr Kelley was een van die kundiges oor die struktuur, fisiologie, konnektiwiteit en funksie van nucleus accumbens. Dit blyk egter dat verskeie van ons eie eksperimente Dr. Kelley se aanvanklike uitspraak weerspreek. Die oortuigende gebrek aan MEK/ERK-betrokkenheid by die NAc tydens operante leer en die gebrek aan geenuitdrukking dien as twee dapper uitsonderings op die bewering dat plastisiteit in die NAc deurslaggewend is vir operante leer. Eerstens kan dit wees dat die MEK/ERK nêrens in die brein by operante leer betrokke is nie. Ons studies van 12 ander webwerwe het baie min verskil tussen operante leer en jukkontroles opgelewer. Miskien is die MEK/ERK-pad betrokke tydens die "kritieke tydperk" of "kantelpunt" wanneer rotte dit lyk of hulle "dit kry" en ons studies het nie die tydelike oplossing gehad om hierdie effek op te spoor nie, veral aangesien ERK-aktivering 'n dinamiese en relatief vinnige gebeurtenis. Miskien was ons dosisse U0126 te laag om ERK-aktivering te inhibeer. 'n Ewe waarskynlike hipotese is egter dat CREB-gemedieerde transkripsie van gene betrokke by neurale plastisiteit direk geaktiveer word deur ander seinweë, soos PKAc of CAM (sien Figuur 4), wat die MEK/ERK-pad omseil. En miskien het ons nie die kritieke plastisiteitverwante gene of die magdom moontlike epigenetiese modifikasies aan NAc-neurone geïdentifiseer wat operante gedrag moontlik maak en instansieer nie. Ons hoop om hierdie vrae met dieselfde strengheid en entoesiasme aan te pak as wat Ann gedoen het.

Kliniese implikasies

Die heersende hipotese van hierdie oorsig is dat die model wat in Figuur 4 kan behandeling van baie kliniese probleme inlig. Van ooglopende relevansie is dwelmverslawing, want dwelmmisbruik beïnvloed baie van dieselfde molekulêre prosesse wat deur operante leer betrokke is. In onlangse jare is sommige van die merkwaardigste bevindings in navorsing oor verslawing dié wat beduidende oorvleueling toon van die meganismes wat dwelmverslawing bemiddel en normale beloningsverwante leer (Hyman en Malenka, 2001, Nestler, 2001, Wang et al., 2009). Ons is seker dat baie van die resensies in hierdie spesiale uitgawe die verhouding tussen dwelmverslawing en normale beloningsverwante leer elegant uitgelig het. Weliswaar, hierdie verhouding het geblyk te wees deurslaggewend in ons begrip van verslawing, maar ons wil graag 'n paar belangrike nuwe skakels aan te haal tussen Dr Kelley se werk oor operante leer met opkomende data en bevindinge oor ander kliniese probleme. Daardie implikasies val in twee algemene temas: 1) kliniese probleme met gepaardgaande leergestremdhede wat gedien kan word deur 'n beter begrip van hoe operant leer verloop via neuromolekulêre meganismes van plastisiteit en 2) kliniese probleme wat verband hou met voortdurende, reeds geleer, en moontlik baie weerstandige, operante gedrag en sy neuromolekulêre bestanddele. Hierdie laaste geval onderskryf die probleem van verslawing, dink ons, aangesien dit behoorlik beskou word as deurlopende operante gedrag met baie skadelike en langdurige newe-effekte.

Soos in die inleiding genoem, word daar nou gedink dat outismespektrumafwykings 1 uit 88 kinders affekteer. Kommunikasietekorte, sosiale interaksieprobleme en stereotipiese gedragspatrone kenmerk outisme, hoewel kommunikasievaardighede tipies kan wees by kinders met Asperger. Vroeë intensiewe gedragsterapie (EIBT), gebaseer op operante beginsels, vorm die ruggraat van omvattende behandelingsregimes wat ongelooflike resultate lewer. Hierdie vroeë terapie, wat hoogs geïndividualiseerd en gekontekstualiseer is, behels tipies ten minste 40 uur een-tot-een terapie per week, dikwels vir baie jare. Data dui daarop dat hoe vroeër die intervensie begin, hoe beter is die suksessyfer. In baie van hierdie gevalle (sommige skattings is tussen 40-50%), is volledige hoofstroom in gewone klaskamers moontlik met minimale of geen bykomende ondersteuning (Lovaas, 1987, Sallows en Graupner, 2005, LeBlanc en Fagiolini, 2011). Hierdie bevindinge dui op neurale plastisiteit as 'n dryfveer in die sukses van EIBT. Navorsers in die outisme-behandelingsgemeenskap spekuleer wyd oor "kritieke tydperke" van ontwikkeling wat saamval met verhoogde neurale plastisiteit (LeBlanc en Fagiolini, 2011). Ons navorsing oor operante leer kan dus twee moontlike implikasies hê: 1) dit is moontlik dat die outistiese "brein" verminderde plastiese potensiaal het, en slegs deur intensiewe oefening en terapie word hierdie reduksies oorkom en 2) dit kan moontlik wees, met 'n meer volledige begrip van operante leer, om periodes van plastisiteit te veroorsaak sodat ouer kinders by terapie kan baat vind.

Alhoewel dit 'n hoogs spekulatiewe bewering is dat operante leer, EIBT en neurale plastisiteit deel onderliggend aan ASD's, is daar verskeie bronne van konvergerende ondersteunende bewyse. Om mee te begin, is die belangrikste oorerflike oorsaak van ASD's Fragile X-sindroom (FXS), 'n enkelgeen trinukleotied-herhalingsprobleem met die FMR1-geen. FXS word geassosieer met leergestremdhede, sosiale gedragstekorte sowel as sommige fisiese (hoofsaaklik gesig) abnormaliteite. Die FMR1-geen kodeer die Fragile X verstandelike gestremde proteïen (FMRP), wat nodig is vir normale neurale ontwikkeling (Crawford et al., 2001, Antar et al., 2004). Daarbenewens moduleer FMRP sterk groep 1 mGluR-aktiwiteit, en gebrek aan FMRP-aktiwiteit disreguleer NMDAR LTP (Antar et al., 2004). Ons onlangse werk met die mGluR5-remmer MTEP dui op 'n rol in operante leer vir hierdie reseptor onder "normale" toestande. Farmakoterapieë gebaseer op modulerende mGluR5-aktiwiteit word nou ondersoek vir gebruik by mense met FXS (Hagerman et al., 2012).

'n Ander vorm van outisme, waarna verwys word as "regressiewe outisme" omdat kinders met hierdie vorm tipies ontwikkel vir 'n tydperk en dan "normale" kommunikasie en sosiale vaardighede verloor, is onlangs gekoppel aan verminderde aktiwiteit van PKA en die katalitiese subeenheid van PKA, naamlik die c-isovorm. Wanneer nadoodse ondersoeke vergelyk word met nie-regressiewe outistiese kontroles, het regressiewe outisme frontale korteks verminderde aktiwiteit en uitdrukking van PKA getoon (Ji et al., 2011). Geen verskille is in ander kortikale streke opgemerk nie, en daar was ook nie 'n verskil tussen nie-regressiewe outisme en nie-outistiese kontroles nie. Regressiewe outisme kan dus gekoppel word aan PKA-gemedieerde fosforilering van proteïene en anomale intrasellulêre sein. Weereens het ons werk 'n deurslaggewende rol vir PKA in operante leer getoon, wat mooi konvergeer met hierdie onlangse werk oor regressiewe outisme.

Rubenstein-Taybi-sindroom (RTS) is 'n outosomale dominante versteuring wat veroorsaak word deur mutasies van die CREB-bindende proteïen (CREBBP) geen. Kort statuur, breë duime, kenmerkende gelaatstrekke en matige tot ernstige leerprobleme kenmerk RTS (Bartsch et al., 2010). Van kritieke belang hier is die ooglopende verband tussen operante leer, CREB-funksie en RTS. Miskien kan kinders met RTS baat vind by EIBT of een of ander farmakologiese terapie wat CREB-modulasie van geentranskripsie moontlik maak, aanvul of vervang. CREB-fosforilering blyk IEG-funksie en die sintese van nuwe proteïene te beheer, en reguleer waarskynlik neurale plastisiteit wat verband hou met operante leer.

Laastens impliseer ons data en intrasellulêre model epigenetiese prosesse as verantwoordelik vir die blywende aard van operante gedrag. Ons algemene beskouing van operante gedrag as "gewoontevorming", herhaalde demonstrasies van spontane herstel, en die oënskynlik onbeperkte herroepingsperiode wat met operante repertoriums geassosieer word, dra sterk by tot hierdie idee. Inderdaad, baie ernstige probleemgedrag het bewys dat dit uiters weerbarstig teenoor behandeling is, wat dus gelei het tot beperkte sosiale geleenthede, chemiese inperking, hospitalisasie en institusionalisering. 'n Breë klas diagnostiese instrumente, wat dikwels na verwys word as die "funksionele analise van probleemgedrag" of "funksionele gedrag assessering (FBA)", is egter ontwikkel om die beherende verhoudings vir hierdie ernstige gedrag te identifiseer. Oor die algemeen word hierdie gedragsklasse as operant beskou, versterk deur aandag, toegang tot voorkeuritems/aktiwiteite, of ontsnapping/vermyding van ongewenste omstandighede (Lerman en Iwata, 1993). Met hierdie inligting in die hand, kan terapie op so 'n manier gerig word dat dit alternatiewe bronne van versterking of alternatiewe toepaslike operante verskaf wat daardie gewenste omstandighede produseer, moontlik selfs lank na die oorspronklike operante aanleer van die onvanpaste gedrag. Is dit moontlik dat 'n groter begrip van operante leer farmakoterapeutiese teikens kan verskaf, soos histoon-asetilering, wat operante uitsterwing bevorder en/of nuwe operante leer bevorder?

Alhoewel baie van hierdie idees hoogs spekulatief is, sal die werk van dr. Ann Kelley en kollegas op die gebied van operante leer waarskynlik ten minste die aard en verloop van dwelmverslawing inlig. Ons wil ook graag ons teorie en bevindinge uitbrei om die leeragterstande wat met ASD's, FXS en RTS geassosieer word, te help verstaan, sowel as die moeilikheid wat verband hou met die sterkte van sekere ernstige problematiese operante repertoriums.

voetnote

Verwysings