Gedra Brein Res. Outeur manuskrip; beskikbaar in PMC 2015 5 Junie.
Gepubliseer in finale geredigeerde vorm as:
Gedra Brein Res. 2014 1 Apr; 262: 101–108.
Gepubliseer op die internet 2014 Jan 7. doi: 10.1016 / j.bbr.2013.12.014
PMCID: PMC4457313
NIHMSID: NIHMS554276
Abstract
Hierdie studie het die uitwerking van adolessente nikotientoediening op volwasse alkoholvoorkeur by rotte wat hoë of lae gedragsreaktiwiteit tot 'n nuwe omgewing toon, bepaal, en vasgestel of nikotien ΔFosB in die ventrale striatum (vStr) en prefrontale korteks (PFC) onmiddellik na dwelmtoediening of nadat rotte tot volwassenheid verouder het.
Diere is gekenmerk as 'n hoë (HLA) of lae (LLA) lokomotoriese aktiwiteit in die nuwe oop veld op postnatale dag (PND) 31 en het inspuitings van sout (0.9%) of nikotien (0.56 mg vry basis/kg) vanaf PND 35 ontvang. –42. Etanol-geïnduseerde gekondisioneerde plekvoorkeur (CPP) is geassesseer op PND 68 na 8 dae kondisionering in 'n bevooroordeelde paradigma; ΔFosB is gemeet op PND 43 of PND 68. Na adolessente nikotienblootstelling, HLA diere het 'n CPP getoon wanneer dit met etanol gekondisioneer is; LLA-diere is onaangeraak. Verder, adolessente nikotienblootstelling vir 8 dae het vlakke van ΔFosB in limbiese streke in beide HLA- en LLA-rotte verhoog, maar hierdie toename het slegs tot volwassenheid voortgeduur in LLA-diere.
Resultate dui daarop dat adolessente nikotienblootstelling die vestiging van 'n etanol CPP in HLA rotte fasiliteer, en dat volgehoue verhogings in ΔFosB nie nodig of voldoende is vir die vestiging van 'n etanol CPP in volwassenheid nie. Hierdie studies onderstreep die belangrikheid van die assessering van gedragsfenotipe wanneer die gedrags- en sellulêre effekte van adolessente nikotienblootstelling bepaal word.
1. Inleiding
Talle studies het aangedui dat hoë soeke na nuwigheid en eksplorasie geassosieer word met verhoogde sensitiwiteit vir dwelmbeloning [1-8]. Daar is getoon dat adolessente groter soeke na nuutheid en verkenning toon as volwassenes [9-11], en verskeie verslae toon dat adolessente meer geneig is as volwassenes om tot verslawing te vorder wanneer hulle dwelmgebruik begin [12-18]. Dus kan adolessente meer vatbaar wees vir die versterkende en lonende effekte van misbruikte dwelms, en adolessente met 'n hoë sensasie-soekende profiel kan die mees kwesbare bevolking verteenwoordig.
Die twee middels wat die meeste deur adolessente gebruik word, is nikotien en alkohol [19, 20], en bewyse dui daarop dat die gebruik van nikotien alkoholverbruik beïnvloed. Rook- en drinkgedrag kom dikwels saam voor, met die frekwensie van enige gedrag wat verband hou met die frekwensie van die ander [21]. Gee [22] berig dat byna 29% van individue wat voor die ouderdom van 14 begin rook, alkoholafhanklik word en 8% vorder tot alkoholmisbruik gedurende hul leeftyd. Verder word 19% van diegene wat tussen 14 en 16 begin rook, alkoholafhanklik, met 7% van hierdie individue wat tot alkoholmisbruik vorder. Dit is interessant dat individue wat nie begin rook tot 17 jaar oud is nie, die helfte so geneig is om alkoholafhanklik te word of tot verslawing te vorder. Dus, vroeë aanvang van rook is 'n sterk voorspeller van lewenslange drink, en alkoholafhanklikheid en misbruik [22].
Daar is getoon dat adolessente nikotienblootstelling die lonende effekte van verskeie middels in volwasse laboratoriumdiere verhoog, insluitend nikotien, kokaïen en diasepam.23-26]. Verder het Riley et al. [27] het gedemonstreer dat die toediening van nikotien aan muise tydens adolessensie, maar nie volwassenheid nie, sensitiwiteit vir etanolonttrekking verhoog wanneer dit in volwassenheid gemeet word, en voorgestel dat adolessensie 'n kritieke tydperk van sensitiwiteit vir nikotien verteenwoordig wat lei tot veranderinge in die brein wat tot volwassenheid voortduur. Hierdie idee word ondersteun deur verskeie studies wat aantoon dat adolessente blootstelling aan nikotien lei tot 'n anxiogeniese toestand in volwassenheid [28-30]. Dit is moontlik dat blywende veranderinge na blootstelling aan adolessente nikotien die transkripsiefaktor ΔFosB behels, wat getoon is om aanhoudende sensitisering van die mesolimbiese pad te veroorsaak en om sensitiwiteit vir die motiveringseienskappe van verskeie dwelmmiddels, insluitend alkohol te verhoog.31-34], en wie se ooruitdrukking in die limbiese sisteem dwelmvoorkeure verhoog [31, 35]. Interessant genoeg toon adolessente diere groter toenames as volwassenes in ΔFosB in die nucleus accumbens (NAcc) in reaksie op die toediening van kokaïen of amfetamien [36]; die effek van nikotientoediening tydens adolessensie op ΔFosB is nie ondersoek nie. Omdat adolessente diere verbeterde regulering van ΔFosB toon in vergelyking met volwassenes in reaksie op misbruikte dwelms, kan hulle meer sensitief wees vir lonende stimuli na herhaalde blootstelling as soortgelyke blootgestelde volwassenes. Hierdie idee word ondersteun deur studies wat aandui dat adolessente rotte wat 'n nikotien-geïnduseerde gekondisioneerde plekvoorkeur (CPP) na 4 inspuitings vestig, 'n toename in FosB-immunoreaktiwiteit toon (die ΔFosB-splitsingsvariant is nie spesifiek gemeet nie) in die ventrale tegmentale area (VTA), NAcc en prefrontale korteks (PFC) onmiddellik na gedragstoetsing [37].
Ten spyte van bewyse dat adolessensie 'n tydperk van verhoogde sensasie-soek en eerste keer dwelmgebruik is, is dat nikotiengebruik gekoppel is aan verhoogde etanolgebruik, en dat 'n verhoogde sensitiwiteit vir dwelmmiddels geassosieer word met ΔFosB-akkumulasie [31], die impak van adolessente nikotienblootstelling op ΔFosB-vlakke en die langtermyngevolge daarvan op etanolbeloning is onduidelik. Daarom het hierdie studie: 1) die effekte van adolessente nikotientoediening op volwasse alkoholvoorkeur in rotte bepaal wat tydens adolessensie gekenmerk is deur hul gedragsreaktiwiteit tot 'n nuwe omgewing, nl. wat hoë of lae lokomotoriese aktiwiteit toon; en 2) vasgestel of nikotien ΔFosB in die ventrale striatum (vStr) en PFC van hierdie diere verander het onmiddellik na toediening in adolessensie of nadat rotte tot volwassenheid verouder het.
2. metodes
2.1 Materiale
Etanol is verkry van AAPER Alcohol and Chemical Company (Shelbyville, KY). Alle ander reagense is by Sigma-Aldrich Life Sciences (St. Louis, MO) gekoop, tensy anders vermeld.
2.2 Vakke
Die manlike en vroulike nageslag (n=89) van tydige dragtige rotte (n=10) is as proefpersone gebruik; die dag van geboorte is gedefinieer as postnatale dag 0 (PND 0). Om soortgelyke ontwikkeling oor werpsels te verseker, is alle werpsels uitgeskot tot 10–12 kleintjies (5–6 reuntjies/5–6 wyfies) op PND 1, en by hul onderskeie moeders gebly tot PND 21, op watter tydstip diere gespeen en gehuisves is. in dieselfde geslag groepe van 3 in standaard polipropileen hokke met mieliekop beddegoed. Alle diere is by die Universiteit van Suid-Florida gehuisves in 'n temperatuur- en humiditeitbeheerde vivarium op 'n 12:12-uur lig-donker siklus (7 vm./7 nm.). Eksperimente is tydens die ligfase uitgevoer, en die versorging en gebruik van diere was in ooreenstemming met riglyne wat deur die Institusionele Dieresorg- en Gebruikskomitee en die Nasionale Instituut vir Gesondheidsgids vir die Versorging en Gebruik van Laboratoriumdiere gestel is. In ooreenstemming met hierdie riglyne het eksperimente die minste aantal diere per groep gebruik wat nodig is om betekenisvolle data te verkry.
2.3 Karakterisering van gedragsreaktiwiteit tot 'n nuwe omgewing
Lokomotoriese aktiwiteit is gebruik om die gedragsreaktiwiteit van rotte na 'n nuwe omgewing te karakteriseer. Om dit te bewerkstellig, is diere op PND 31 uit hul tuishok verwyder en in 'n sirkelvormige arena (100 cm deursnee) onder matige beligting (20 lux) vir 5 minute geplaas. Die totale verskuifde afstand (TDM) is outomaties met 'n videokamera opgeneem en met EthoVision-sagteware (Noldus Information Technology, Leesburg, VA) ontleed soos beskryf [38]. Diere is geklassifiseer as wat óf hoë (HLA) óf lae (LLA) lokomotoriese aktiwiteit in die nuwe oop veld vertoon deur 'n mediaan-splitstrategie te gebruik, met eersgenoemde wat aktiwiteit in die boonste 50% toon, en laasgenoemde in die onderste 50% relatief tot hul rommelmaats [4].
2.4 Nikotieninspuitings
Diere het inspuitings (sc) ontvang van óf fosfaatgebufferde soutoplossing (PBS, 0.9%), óf nikotienwaterstofbitartraat in PBS (0.56 mg vrybasis nikotien/kg) een keer per dag vir 4 of 8 dae vanaf PND 35. Hierdie dosis nikotien is gedemonstreer om die reaksie op gekondisioneerde stimuli te verhoog [39, 40] en verhoog breekpunte vir versterkte reaksie [41] wat aandui dat dit lonend en versterkend is, en gebruik is in 'n vorige studie van adolessente [38]. Vir elke inspuiting is diere in hul huishok na 'n swak verligte prosedurekamer vervoer, in 'n nuwe hok geplaas wat met vars beddegoed uitgevoer is, ingespuit en na hul tuishok teruggekeer.
2.5 Gekondisioneerde plekvoorkeur (CPP)
Vir maatreëls van CPP, het rotte inspuitings van nikotien vanaf PND 35–42 ontvang en 18 dae na die laaste inspuiting van nikotien, op PND 60, is diere (n=40; 4–5 per groep) vrye toegang tot twee onderling verbind plexiglaskamers toegelaat. (elke kamer: 21 cm breed × 18 cm lank × 21 cm hoog) met duidelike visuele (vertikale of horisontale swart en wit strepe) en tasbare leidrade (gegummeerde of skuurpapiervloer) vir drie 5 min intervalle. Die gemiddelde tyd wat aan elke kant van die apparaat spandeer is, is gebruik om die basislynkamervoorkeur vir elke dier te bepaal. Alhoewel elke dier 'n syvoorkeur by basislyn getoon het, was daar geen neiging binne die populasie dat 'n spesifieke kamer voorkeur geniet nie. Oor die volgende 8 dae, vanaf PND 61 tot 68, is 'n bevooroordeelde kondisioneringsparadigma gebruik waarin diere opgelei is om die nie-voorkeurkamer met die subjektiewe effekte van etanol te assosieer. Vir kondisionering het elke dier 'n inspuiting van etanol (17%; 1.0 g/kg, ip) ontvang en is daarna vir 15 min tot die aanvanklik nie-voorkeur kamer beperk. Daar is getoon dat hierdie dosis en konsentrasie etanol 'n CPP gedurende laat adolessensie vestig [42] en om dopamien aansienlik te verhoog in die NAcc van adolessente en jong volwasse diere [43, 44]. Kontrolediere is vir 15 minute in die aanvanklik nie-voorkeur kamer ingeperk na 'n inspuiting van sout (0.9%, ip). Beide etanol-gekondisioneerde en kontrole diere het sout inspuitings ontvang voordat hulle vir 15 minute elke dag in die aanvanklike voorkeurkamer beperk is. Elke dier het dus 2 oefensessies per dag ontvang, een vir die aanvanklik nie-voorkeur en een vir die voorkeurkamer. Die volgorde van hierdie sessies is op elke dag afgewissel en het in die oggend en middag plaasgevind, geskei deur ten minste 5 uur. Op PND 69, ongeveer 16-18 uur na die laaste oefensessie, is diere vir 5 minute vrye toegang tot beide kamers toegelaat en die tyd wat in elke kamer spandeer is, is gemeet om die CPP te assesseer. 'n Voorkeurtelling is bereken deur die tyd wat in die aanvanklike voorkeurkamer spandeer word, af te trek van die tyd wat in die aanvanklik nie-voorkeurkamer spandeer word.
2.6 Western Blot Ontledings
Vir immunoblot-ontledings is rotte vinnig onthoof en die vStr en PFC geïsoleer 24 uur na óf die 4de óf 8ste nikotieninspuiting op onderskeidelik PND 39 of 43 (n=32; 4 per groep) of 26 dae na die 8ste inspuiting op PND 69 (n=16; 4 per groep), wat ooreenstem met die dag wat CPP in 'n aparte groep diere geassesseer is. Weefsel is vinnig op droë ys gevries en by -80°C gestoor totdat dit gehomogeniseer is soos beskryf [38]. Proteïene is geskei deur natriumdodesielsulfaat poliakrielamiedgelelektroforese (10% poliakrielamied) en elektroforeties oorgedra na polivinielideenfluoriedmembrane. Die membrane is vir 1 uur geblokkeer in Tris-gebufferde soutoplossing wat 0.1% Tween 20 en 5% nie-vet droë melk bevat. Vervolgens, primêre teenliggaam [FosB (5G4) #2251, 1:4000; Cell Signaling, Danvers, MA], wat robuuste etikettering van ΔFosB produseer [45], is in blokkeeroplossing gevoeg en die membrane is oornag by 4°C geïnkubeer. Sestien uur later is die membrane gewas en geïnkubeer met sekondêre teenliggaampies [bok anti-konyn IgG-HRP, 1:2000, Santa Cruz Biotechnology, Inc., Santa Cruz, CA] in blokkeeroplossing vir 1 uur by kamertemperatuur, en seine gevisualiseer met behulp van verbeterde chemiluminesensie. Na immunodeteksie is kladtjies gestroop, geblokkeer en geïnkubeer met 'n primêre teenliggaam gerig teen β-tubulien [H-235, Santa Cruz Biotechnology, Inc., 1:16,000] as 'n laaikontrole. Die 35/37 kDa-band wat ΔFosB verteenwoordig en die 50 kDa-band wat ooreenstem met β-tubulien, is op elke klad gekwantifiseer deur gebruik te maak van 'n densitometer en Un-Scan-It gel digitaliseringsagteware (Silk Scientific Inc., Orem, Utah). Die optiese digtheid van eersgenoemde is genormaliseer na laasgenoemde vir elke monster, en resultate word uitgedruk as persentasie van ooreenstemmende soutkontroles op elke klad om veranderlikheid oor kladte uit te skakel.
2.7 Statistiese Analise
'n 4 faktor analise van variansie (ANOVA) is gebruik om effekte op CPP [(manlik of vroulik) × (HLA of LLA) × (sout- of nikotienblootstelling) × (sout- of etanolkondisionering)] te bepaal en Tukey se toets is post hoc gebruik om beduidende verskille tussen groepe vas te stel. 'n 3 faktor ANOVA is gebruik om verskille in ΔFosB tussen manlike en vroulike HLA en LLA diere [(manlik of vroulik) × (HLA of LLA) × (sout of nikotien)] te bepaal met die Student se t-toets wat post hoc uitgevoer is om beduidende vas te stel. verskille tussen groepe. 'n Vlak van p<0.05 is aanvaar as bewys van 'n beduidende effek. Omdat die steekproefgrootte in hierdie studies klein was, wat gelei het tot verminderde statistiese krag, effekgrootte
3. Resultate
3.1 Gedragsreaktiwiteit tot 'n nuwe omgewing
Die bewegingsaktiwiteit wat deur adolessente rotte in 'n nuwe oop veld vir 5 minute vertoon word, word getoon in Figuur 1. Die TDM was normaal versprei (Kolmogorov-Smirnov D = 0.083, p > 0.05), met diere wat 'n bewegingsreeks tussen 4339 en 7739 cm/5 min. Die mediaan TDM was 5936 cm/5 min met een dier by die mediaan (getoon in die grys sirkel), wat uit verdere studie verwyder is. Die TDM vir HLA- en LLA-groepe was betekenisvol verskillend [t(86) = 12.15, p<0.05; Cohen se D =2.56] met 'n TDM van 6621 TDM ± 71 cm/5 min vir HLA diere en 5499 ± 59 cm/5 min vir LLA diere. Diere is sistematies aan eksperimentele groepe toegewys volgens gedragsreaktiwiteit tot die nuwe omgewing om te verseker dat alle groepe ekwivalensie in nuwe oopveldaktiwiteit toon, en gelyke getalle HLA- en LLA-diere bevat (Tabel 1). Verder is nie meer as 1 mannetjie en 1 wyfie uit 'n gegewe werpsel aan elke groep toegewys nie.
3.2 Etanol CPP in volwassenheid na blootstelling aan nikotien tydens adolessensie
Die eerste stel eksperimente het bepaal of nikotienblootstelling tydens adolessensie die kwesbaarheid vir die lonende effekte van alkohol in volwassenheid verhoog het, en vasgestel of reaksies afhanklik was van die gedragsreaktiwiteit van die rotte na 'n nuwe omgewing. Na klassifikasie van rotte as HLA of LLA, het diere inspuitings van sout of nikotien vanaf PND 35-42 ontvang, en CPP tot etanol is bepaal wanneer rotte jong volwassenes op PND 69 was. Resultate word getoon in Figuur 2. ANOVA het 'n beduidende 3-rigting interaksie tussen nuwe oopveldaktiwiteit (HLA of LLA), nikotienblootstelling en etanolkondisionering [F (1,19) = 5.165, p < 0.05] aangedui met 'n waargenome krag van 0.578 en 'n geskatte effek grootte
3.3 ΔFosB in adolessensie tydens herhaalde nikotienblootstelling
Omdat toenames in ΔFosB in limbiese strukture geneesmiddelvoorkeur verbeter [15,16], eksperimente het bepaal of adolessente nikotienblootstelling 'n differensiële effek op vlakke van hierdie transkripsiefaktor in vStr en PFC van HLA- en LLA-rotte gehad het. Na gedragsklassifikasie het manlike en vroulike rotte inspuitings van óf soutoplossing óf nikotien ontvang vir 4 of 8 dae wat op PND 35 begin. Breinmonsters is 24 uur na die finale inspuiting op PND 39 of 43 onderskeidelik geïsoleer en aan Westerse immunoblot-ontledings onderwerp. Resultate van ΔFosB metings in die vStr (Figuur 3) het 'n beduidende hoofeffek van beide die aantal dae van inspuitings aangedui [F(1, 16) = 4.542, p<0.05;
3.4 ΔFosB in volwassenheid na blootstelling aan nikotien tydens adolessensie
Om te bepaal of die nikotien-geïnduseerde verhogings in ΔFosB wat in adolessensie waargeneem is deur jong volwassenheid voortduur, na die gedragsklassifikasie van rotte, het diere inspuitings van sout of nikotien vir 8 dae vanaf PND 35-42 ontvang, en 27 dae later, op PND 69, die vStr en PFC is geïsoleer en ΔFosB gekwantifiseer. Resultate van ΔFosB metings in die vStr (Figuur 4) het 'n beduidende hoofeffek van beide fenotipe aangedui [F(1, 16) = 14.349, p<0.05;
4. bespreking
Die huidige studie demonstreer dat blootstelling aan nikotien tydens adolessensie differensiële effekte het op etanol CPP en veranderinge in ΔFosB in limbiese streke van rotte met verskillende gedragsreaktiwiteite na 'n nuwe omgewing. Blootstelling aan adolessente nikotien het die vestiging van 'n etanol CPP in volwassenheid slegs gefasiliteer in diere wat hoë lokomotoriese aktiwiteit in die nuwe omgewing in adolessensie getoon het. Verder, alhoewel adolessente nikotienblootstelling die vlakke van ΔFosB in die vStr en PFC na 8 dae van toediening verhoog het, het hierdie toename slegs tot volwassenheid voortgeduur by diere wat lae lokomotoriese aktiwiteit in 'n nuwe omgewing getoon het.
Dus, resultate dui daarop dat die effekte van adolessente nikotienblootstelling op etanol CPP in volwassenheid afhang van die gedragsfenotipe van die diere, en dui daarop dat volgehoue verhogings in ΔFosB in limbiese streke nie nodig of voldoende is om 'n etanol CPP in volwassenheid te fasiliteer nie.
Die bevinding dat adolessente nikotienblootstelling 'n CPP tot etanol in volwassenheid in HLA-diere fasiliteer, stem ooreen met bevindings dat individue met verhoogde gedragsreaktiwiteit op nuwe stimuli 'n groter sensitiwiteit toon vir die lonende effekte van misbruikte verbindings as individue met 'n laer reaktiwiteit.1-8]. Daar moet egter op gelet word dat 'n CPP geproduseer kan word deur die versterking van spesifieke gedrag tydens kondisionering of as gevolg van gekondisioneerde geneesmiddeleffekte [47], en dus moet versigtig gebruik word wanneer CPP-resultate geïnterpreteer word as 'n aanduiding van verhoogde dwelmbeloning. Inderdaad, Smith et al. [48] het nie verhoogde etanol-inname in volwasse Sprague-Dawley-rotte na adolessente nikotienblootstelling waargeneem nie, wat daarop dui dat die lonende eienskappe van etanol nie verander is deur vorige ondervinding met nikotien nie. Hierdie skrywers het egter 'n deurlopende blootstellingsparadigma oor 21 dae gebruik en het nie diere onderskei op grond van lokomotoriese aktiwiteit in 'n nuwe omgewing nie. Die resultate van die huidige studie dui daarop dat die gevolge van daaglikse inspuitings van nikotien kan verskil van dié wat deur aanhoudende nikotienblootstelling geproduseer word en demonstreer die belangrikheid daarvan om tussen HLA- en LLA-rotte te onderskei, 'n onderskeid wat veral belangrik kan wees wanneer adolessente bestudeer word. Alhoewel baie ondersoekers gerapporteer het dat die adolessente bevolking meer sensitief kan wees vir die lonende en versterkende effekte van dwelms [49-51], weerspieël hierdie waarneming waarskynlik die ontwikkelingsneiging vir adolessente om eienskappe van HLA-diere te besit [10]. Inderdaad, studies in die menslike bevolking het getoon dat sensasiesoekende pieke tydens adolessensie bereik en daarna afneem, met diegene wat adolessentagtige sensasie-soeke handhaaf, die meeste geneig is om alkoholgebruik te eskaleer [52].
Resultate wat 'n differensiële effek van adolessente nikotienblootstelling op ΔFosB in die brein van HLA- en LLA-rotte aandui, onderstreep inherente verskille tussen hierdie groepe diere. Resultate toon 'n duidelike toename in ΔFosB-vlakke in die vStr en PFC van beide groepe rotte na 8 dae van adolessente nikotienblootstelling, maar hierdie effek het tot volwassenheid voortgeduur slegs in die brein van LLA-rotte. Soderstrom et al. [53] het getoon dat 10 dae van nikotienblootstelling (0.4 mg/kg, ip) vanaf PND 34–43 FosB-immunoreaktiwiteit in die NAcc verhoog het op 37 dae na die laaste nikotieninspuiting, maar hierdie skrywers het nie spesifiek ΔFosB gemeet of die gedragsfenotipe van die diere. Resultate wat aandui dat langdurige verhogings in ΔFosB na blootstelling aan adolessente nikotien slegs by LLA-adolessente voorkom, dui daarop dat LLA-adolessente meer "volwasseagtig" is as hul HLA-eweknieë. Inderdaad, 'n langdurige verhoging van ΔFosB na geneesmiddeltoediening is herhaaldelik by volwasse diere gedemonstreer [31, 33, 34].
Daar is verwag dat HLA-diere wat tydens adolessensie aan nikotien blootgestel is, beide 'n etanol-geïnduseerde CPP in volwassenheid en 'n volgehoue verhoging van ΔFosB sou demonstreer wat die beloningsweë vermoedelik sensitiseer het. Resultate dui egter daarop dat aanhoudende verhogings in ΔFosB na adolessente nikotienblootstelling nie nodig of voldoende is vir die vestiging van 'n etanol CPP in volwassenheid nie. Omdat die bevooroordeelde CPP-paradigma wat in hierdie studie gebruik word, sensitief is vir die anxiolitiese effekte van etanol [54, 55], die etanol-geïnduseerde CPP wat na adolessente nikotienblootstelling waargeneem word, kan bemiddel word deur veranderinge in sensitiwiteit vir etanol se anxiolitiese effekte, eerder as die resultaat van 'n sensitiewe beloningspad. Volwasse diere wat tydens adolessensie aan nikotien blootgestel is, toon verhoogde sensitiwiteit vir stres en angs in volwassenheid, soos blyk uit verhoogde kortikosteroon [28], verminderde verkenning van die nuwe oop veld en verminderde tyd in die oop arms van die verhoogde plus doolhof [29, 30]. Dit lyk dus waarskynlik dat volwasse diere wat as adolessente aan nikotien blootgestel is, 'n etanol CPP in 'n bevooroordeelde paradigma kan vertoon as gevolg van die angstoestande van etanol. Interessant genoeg kan diere wat verhoogde ΔFosB-uitdrukking toon minder sensitief wees vir stres en angs soos aangedui deur verhoogde tyd wat in die oop arms van die verhoogde plus doolhof spandeer word [56], verhoog swemtyd in die Porsolt-gedwonge swemtoets [56], verhoogde veerkragtigheid na sosiale nederlaagstres [57] en 'n verminderde kortikosteroonreaksie op selfbeheersingstres [58]. Dus, nikotien-blootgestelde LLA-diere, wat volgehoue ΔFosB-uitdrukking as volwassenes toon, sal moontlik nie die angsdoende effekte van etanol lonend vind nie, en as gevolg daarvan versuim om 'n CPP in die bevooroordeelde paradigma te vertoon. Inderdaad, etanol-geïnjecteerde LLA-diere het 'n groot vermindering (D = 0.80) getoon in tyd wat aan die etanol-gepaarde kant spandeer word in vergelyking met sout-geïnspuitte LLA-diere, wat dui op 'n etanol-geïnduseerde gekondisioneerde plek-aversie. Verdere studies is nodig om verskille tussen HLA- en LLA-diere in angstige gedrag en stres-sensitiwiteit na adolessente nikotienblootstelling te bevestig.
Alhoewel geen statisties betekenisvolle verskille tussen manlike en vroulike diere waargeneem is nie, was 'n paar matige tot groot geslagsverwante effekte teenwoordig. ΔFosB-metings in die PFC was ongeveer 25% laer in manlike adolessente as hul vroulike eweknieë na 4 soutoplossinginspuitings, en ongeveer 19% hoër in manlike as vroulike adolessente na 4 nikotieninspuitings, wat daarop dui dat adolessente mans 'n toename in ΔFosB kan toon na minder blootstelling aan nikotien as adolessente vrouens. Boonop was ΔFosB-metings 15-17% hoër in die vStr en PFC van volwasse mans as waargeneem in volwasse wyfies, ongeag of hierdie diere as adolessente aan sout of nikotien blootgestel is. Laasgenoemde bevinding stem ooreen met 'n verslag wat aantoon dat volwasse mans effens hoër vlakke van ΔFosB in die nucleus accumbens-kern- en dopstreke vertoon as hul vroulike eweknieë en dat hierdie verskil teenwoordig is in diere wat met óf soutoplossing óf kokaïen (15 mg/kg) ingespuit is. vir 2 weke wat aandui dat hierdie verskil onafhanklik is van geneesmiddelblootstelling [45]. Na ons kennis het geen studies van adolessente of volwasse diere geslagsverskille in ΔFosB-uitdrukking na blootstelling aan nikotien ondersoek nie; hierdie bevindinge regverdig verdere ondersoek.
Kortom, adolessente diere wat verskille in gedragsreaktiwiteit teenoor 'n nuwe omgewing toon, toon ook verskille in: 1) die langtermyngevolge van nikotienblootstelling op sensitiwiteit vir etanol se effekte in volwassenheid; 2) die induksie van ΔFosB tydens herhaalde blootstelling aan nikotien; en 3) die volharding van ΔFosB na herhaalde blootstelling aan nikotien. Hierdie bevindinge verskaf 'n grondslag vir die ondersoek van verskille in die inherente kwesbaarhede van adolessente diere, eienskappe wat gekeur kan word met behulp van relatief eenvoudige gedragsmaatreëls.
Hooftrekke
- Blootstelling aan adolessente nikotien lei tot 'n alkohol CPP by hoë sensasie soekende volwassenes
- Blootstelling aan adolessente nikotien verhoog ΔFosB uitdrukking
- ΔFosB uitdrukking na adolessente nikotien duur voort tot volwassenheid by lae sensasie soekers
Erkennings
Navorsing is ondersteun deur die staat Florida en NIAAA van die National Institutes of Health onder toekenningnommer F32AA016449. Die inhoud is uitsluitlik die verantwoordelikheid van die skrywers en verteenwoordig nie noodwendig die amptelike sienings van die staat Florida of National Institutes of Health nie.
voetnote
Disclaimer van die uitgewer: Hierdie is 'n PDF-lêer van 'n ongeredigeerde manuskrip wat aanvaar is vir publikasie. As 'n diens aan ons kliënte voorsien ons hierdie vroeë weergawe van die manuskrip. Die manuskrip sal kopieëring, tikwerk en hersiening van die gevolglike bewys ondergaan voordat dit in sy finale citable vorm gepubliseer word. Let asseblief daarop dat tydens die produksieproses foute ontdek kan word wat die inhoud kan beïnvloed, en alle wettige disklaimers wat van toepassing is op die tydskrif betrekking het.
Verwysings
;