Ann NY Acad Sci. Skrywer manuskrip; beskikbaar in PMC 2011 Jul 22.
Gepubliseer in finale geredigeerde vorm as:
PMCID: PMC3141575
NIHMSID: NIHMS309807
Die uitgewery se finale geredigeerde weergawe van hierdie artikel is beskikbaar by Ann NY Acad Sci
Sien ander artikels in PMC dat noem die gepubliseerde artikel.
Abstract
Stressis een van die belangrikste faktore in dwelmmisbruik, veral in terugval en dwelm-soekende gedrag. Die meganismes wat onderliggend is aan die interaksies tussen stres en dwelmmisbruik is egter onduidelik. Vir baie jare het studies gefokus op die rol van die dopaminerge beloningstelsel in dwelmmisbruik. Ons resultate toon dat 'n verhoogde dopaminerge aktiwiteit veroorsaak word deur dwelmsensitisering en verskillende stressors deur die potensiaal van die ventrale subikulum-nucleus accumbens (NAc) -weg. Alhoewel die rol van die NE-stelsel in stres welbekend is, het sy betrokkenheid by dwelmmisbruik minder aandag gekry. Hierdie oorsig ondersoek die verskillende meganismes waarvolgens stressors die ventrale subikulum-accumbens-pad kan moduleer en hoe hierdie modulasies veranderinge in die gedragsreaksie op geneesmiddeladministrasie kan veroorsaak. In die besonder sal ons fokus op twee hoof afferente vir die NAc, die basolaterale amygdala en die ventrale subikulum van die hippokampus, en hul interaksies met die lokus coeruleus-norepinefriestelsel.
Ondersoeke na die patofisiologie van dwelmmisbruik het tradisioneel gefokus op die dopaminerge beloningstelsel in die ontwikkeling van verslawing, met spesifieke klem op die neurale veranderinge in beloningsgevoelige streke wat tydens verslawing, terugval en onthouding geïnduseer word. 1, 2. Herhaalde toediening van dwelmmiddels word vermoedelik 'n patologiese respons in die neurale kringloop wat betrokke is by die verwerking van natuurlike beloning, veroorsaak. Die meganismes wat aan hierdie allostatiese veranderinge onderliggend is, is 'n onderwerp van uitgebreide navorsing. 3. Die mesolimbiese stelsel wat gedeeltelik gevorm word deur die ventrale tegmentale area (VTA) en die nucleus accumbens (NAc), is 'n integrale deel van die brein se beloningskring. Mesolimbiese dopamien is betrokke by die verwerking van natuurlike en dwelmverwante belonings, bemiddel die hedoniese aspekte van lonende stimuli 4, en dien as 'n leersein vir gedragsbevordering 5. 'N Model is voorgestel vir breinveranderinge wat voorkom tydens die ontwikkeling van verslawing wat die aanhoudende kwesbaarheid verklaar om terug te val, selfs lank nadat dwelmopname opgehou het. Inderdaad, dwelm-geïnduceerde veranderinge in die sinaptiese plastisiteit in die mesolimbiese stelsel, veral die VTA en die NAc, en die moontlike rol van dopamienreseptore in die ontwikkeling van hierdie neuroadaptations, was die fokus van verskeie studies. Die modulasie van opwindende sinaptiese oordrag in die limbiese streke gedurende en na dwelmblootstelling het getoon dat dit 'n belangrike rol speel in dwelmherhaling en herinstelling 1. So morfologiese sowel as sinaptiese veranderinge van verskeie neuronale seltipes in die limbiese streke van die brein kan verantwoordelik wees vir langtermyn gedragsplastisiteit ryverslawing 6. Dit is nou goed gevestig dat die moeilikste fase in die behandeling van dwelmverslawing nie die dwelm-onttrekking is nie, maar om terugval te voorkom 7, 8. Terugval na dwelmverslawing is gewoonlik geassosieer met drang wat dwelms-soekende gedrag vergesel. Daar is voorgestel dat selfs na weke, indien nie maande van onttrekking, verslaafdes sensitief raak vir dwelmverwante omgewingswyses wat as eksterne stimuli dien vir drang 9-11.
Een van die vele faktore wat bekend is om by te dra tot terugval teen dwelmmisbruik, is stres. Inderdaad, talle kliniese sowel as diere studies het 'n oorheersende rol van stres in dwelmmisbruik en terugval getoon 12. Die meganismes wat onderliggend aan hierdie verhouding is, bly egter onduidelik. Stres en psigostimulante kruis sensibiliseer, met stres wat lei tot verhoogde responsiwiteit vir psigostimulante en omgekeerd. Een algemene kenmerk wat stres en dwelmsensensibilisering deel, is hul sterk afhanklikheid van konteks. Trouens, diere wat blootgestel word aan 'n stressor in 'n spesifieke konteks wys gedragsveranderinge in dieselfde konteks 13, 14, en psigostimulerende sensitiwiteit is groter wanneer die diere getoets word in dieselfde omgewing waarin die geneesmiddel afgelewer is 15, 16. 'N Streek wat in konteks-afhanklike prosesse betrek is, is die ventrale subikulum van die hippocampus (vSub). Die vSub is betrokke by konteks-afhanklike vreeskondisionering 17 asook ander konteksverwante prosesse 18-20. Die vSub is ook 'n sleutelstruktuur in stresverwante fisiologiese respons 21 en hiperdopaminerge reaksie op amfetamien 22, 23. Nog 'n sleutelstruktuur wat verband hou met stres is die basolaterale amygdala (BLA). Neuronale aktiwiteit binne die amygdala word sterk beïnvloed deur akute stressors, chroniese stresblootstelling, en gekondisioneerde aversive stimuli 24, 25. Synaptiese plastisiteit binne die amygdala word ook beïnvloed deur blootstelling aan stres 26. Wat belangrik is, is die BLA ook betrokke by dwelm terugval, veral deur die invloede van stres op dwelmverwante geheue te integreer 27. Daarbenewens bied die BLA 'n sterk bydrae tot die vSub 28. Die huidige hersiening sal fokus op die twee hoof afferente vir die NAc en beskryf hul moontlike rol in dwelm-terugval, dwelm-soekgedrag en hul verhouding tot stres.
Die dopamienbeloningstelsel
Dit is nou bekend dat mesolimbiese dopaminerge neurone verskillende toestande het. Dopaminerge neurone kan in twee groepe verdeel word op grond van hul aktiwiteit: spontaan aktief, wat ooreenstem met die populasie aktiwiteit van DA neurone, en inaktiewe neurone 29. Van die DA-neurone wat spontaan afvuur, word die vuurpatroon waargeneem om in twee aktiwiteitspatrone te bestaan: 'n stadige, onreëlmatige "toniese" vuurpatroon en 'n barstende "fasiese" patroon 30, 31. Die ontploffingspatroon word veroorsaak deur eksterne beloningsverwante stimuli by wakker gedrag, of deur stimulering van afferente 5, 22. Een van die belangrikste efferente van die mesolimbiese DA-stelsel is die NAc. Dus sal onreëlmatige vuuraktiwiteit die toniese DA-vlakke in die NAc moduleer, terwyl die geborste patroon die groot fasiese, oorgangspiek van dopamien in die sinaps bemiddel. 32. Hierdie twee brandpatrone word deur verskillende tipes afferente aan die VTA geïnduseer. Die uitbarstingsaktiwiteit word aangedryf deur glutamaatvrystelling in die VTA deur die pedunculopontine tegmentum (PPTg) 32, 33, terwyl bevolkingsontbranding wat die toniese vrystelling van dopamien bemiddel, veroorsaak word deur aktivering van 'n indirekte weg wat bestaan uit die vSub-NAc-ventrale pallidum-VTA (Figuur 1). Hierdie weg is bevestig deur die vermoë van kynurenicacid wat ingespuit word in die NAc en plaaslike inspuiting van muscimol / baclofen (spesifieke agoniste van GABAA / B reseptore) in die ventrale pallidum om die effekte van vSub-aktivering op DA-neuronbrand te blokkeer 32. Interessant genoeg is die twee vuurpatrone getoon om sinergisties te werk om 'n gepaste gedragsreaksie te bewerkstellig. So, ons het getoon dat die aantal DA neurone spontaan spontaan bepaal die aantal selle wat in burst geskiet kan word. 22. Daarom, stimuli wat vSub-aktiwiteit verhoog, verhoog die amplitude van die DA-stelsel reaksie op 'n bepaalde fasiese gebeurtenis.
Die ventrale subikulum en stres / dwelm terugval
Die vSub is die primêre uitset van die hippocampus, wat projeksies na baie limbiese verwante streke stuur, veral die NAc 34. Die vSub is betrokke by verskillende konteks-afhanklike prosesse soos vrees-kondisionering 17, 19, uitwissing 35, dwelmsensitisering 12 en stres 36.
Studies het getoon dat vSub-inaktivering die kokaïen en die cue-geïnduceerde herinstelling verminder, met die klem op die belangrikheid van die vSub in dwelm-soekende gedrag 37. Dwelm sensitiwiteit is voorgestel om dwelmmisbruik wat tydens die verslawing proses voorkom, te modelleer 38 en kan 'n belangrike rol speel in herinstelling en terugval in dwelm-abstinente vakke. Inderdaad, konteks is bekend dat dit 'n groot rol speel in herhaling van dwelmgedrag 37. Dwelm sensitiwiteit word beskryf as die herhaalde toediening van psigostimulante, soos kokaïen of amfetamien, wat lei tot 'n verhoogde respons op 'n daaropvolgende enkele geneesmiddeladministrasie 39. Hierdie gedrags sensibilisering is in vergelyking met die toename in dwelmmisbruik waargeneem in menslike dwelmmisbruik 38. Gedragsensitisering vir amfetamien is, ten minste gedeeltelik, toe te skryf aan 'n verhoogde mesolimbiese DA neuron-ry, wat afhanklik is van die vSub-NAc-roete. Trouens, die inaktivering van die vSub in amfetamien-sensitiewe rotte herstel die DA-populasie-aktiwiteit na basale vlakke en elimineer die gedragshiperresponsiwiteit van amfetamien 23. Daarbenewens veroorsaak kokaïensensitisering langtermyn potensiering in die vSub-NAc-roete wat afhanklik is van die aktivering van D1-reseptore. 40. Al hierdie studies ondersteun 'n belangrike rol van die vSub in dwelmsensitisering.
Dwelms van mishandeling betrek soortgelyke breinareas as dié wat betrokke is by die reaksie op stres. Stres kan gedefinieer word as 'n bedreiging vir die instandhouding van homeostatiese balans, en die stresrespons wat adaptiewe veranderinge inhou wat deur omgewingsfaktore gemoduleer word. 41. Baie studies het 'n toenemende rol van die vSub in verskillende stresreaksies getoon 42. Hippocampale letsels word dus gekoppel aan verhoogde plasmaspiegels van die adrenokortikotropiese hormoon (ACTH) en kortikosteroon onder stressor toestande 43, en 'n verminderde spanning drempel in diere 44. Een van die belangrikste stresresponsies van die vSub is om via multisynaptiese weë die respons van die hipotalamus-pituïtêre adrenale (HPA) as te verminder om te stres 45. Daarbenewens het ander limbiese stelselverwante streke, soos die prefrontale korteks, die amygdala en die NAc, getoon dat die HPA-as reguleer 45. Dit dui daarop dat limbiese inligting die aktiwiteit van die homeostatiese stelsels kan beïnvloed en disfunksionele stresintegrasie kan dysregulasie in hierdie stroombaan behels.
Die lokus coeruleus-norepinefrienstelsel (LC-NE) is een van die belangrikste stelsels wat in stres betrokke is. Trouens, die kortikotropien-vrystelling faktor, 'n hormoon wat die vrystelling van ACTH tydens stres sal veroorsaak, is getoon om die LC-NE-stelsel te aktiveer in reaksie op spesifieke uitdagings. 46. Dus, in vivo 47 en in vitro 48 studies het getoon dat die toediening van CRF gelyktydig 'n toename in LC-ontstekingstempo veroorsaak het met 'n toename in NE-efflux 47. Die vSub ontvang 'n prominente NE innervering van die LC 49, en NE kan 'n aktivering van vSub neurone produseer 50. By rotte word die vSub beskryf as die hoogste digtheid van beta-adrenerge reseptore in die hippocampale vorming 51. Aktivering van beta-adrenerge reseptore deur NE-vrystelling in die vSub kan dus 'n sterk modulatoriese effek veroorsaak deur die respons op glutamatergiese afferente insette aan die vSub te verhoog. 52, 53.
Stres- en dwelmmisbruik deel baie algemene kenmerke; in die besonder die vermoë om dopamien sowel as norepinefrien vrystelling in limbiese streke te veroorsaak 54 en hul sterk assosiasie met konteks, wat die vSub impliseer. Verder stres stres sensitief met psigostimulante. So sal 'n dier wat aan 'n stressor blootgestel word, 'n verhoogde responsiwiteit toon aan amfetamien wanneer dit blootgestel word aan 'n daaropvolgende toediening van die geneesmiddel, en andersom 16. Ons het getoon dat akute spanning wat veroorsaak word deur die a2h-spanningstoestandprotokol, 'n toename in die populasie-aktiwiteit in die VTA veroorsaak het en dat hierdie toename omgeskakel word deur die infusie van die natriumkanaal-inhibitor tetrodotoxien (TTX) in die vSub 55. Die 2hr selfbeheersingsprotokol wat in die vorige studie gebruik is, is beskryf om gedragsensensitiasie tot amfetamien te veroorsaak 56. Dus, die verhoogde VTA bevolkingsaktiwiteit vind plaas in pas met 'n sensitiewe gedragsreaksie op amfetamien; 'n reaksie wat ook omgeskakel word deur vSub-inaktivering 55.
Saam gesien, toon hierdie data dat die DA-hiperaktiwiteit wat beskryf word na 'n stresblootstelling of psigostimulerende sensitiwiteit, te wyte is aan 'n toename in die toniese skiet van VTA DA neurone en is afhanklik van hiperaktiwiteit in die vSub-NAc-roete. Aktivering van die vSub deur norepinefrien kan een moontlike meganisme wees wat onderliggend is aan die hiperaktiwiteit in die vSub efferente baan na die NAc.
Norepinefrien en stres / dwelm terugval
Norepinefrien (NE) is een van die mees volgehoue neurotransmitters in die brein en speel 'n belangrike rol in selektiewe aandag 57 algemene opwinding 58, en stres59, 60. Die norepinefriestelsel kom hoofsaaklik uit in die lokus coeruleus en, soos hierbo beskryf, speel 'n sentrale rol in die reaksie op stressors. So, 'n groot verskeidenheid van stressors sal die brandweer aktiwiteit van LC neurone verhoog 61 sowel as die omset van NE in baie projeksie streke van die LC 62. Die rol van NE in dwelmmisbruik is lankal verwaarloos, aangesien die dopamien-beloningstelsel die fokus van die meeste van die studies in hierdie veld was. Desondanks word NE-vrystelling gerapporteer om die herinstelling van dwelm-soekende gedrag te beïnvloed 63. Dus, die LC-NE-stelsel is getoon om geaktiveer te word tydens onttrekking van dwelms 64 en dit is voorgestel dat 'n deel van die versterkende eienskappe van die verslawende dwelm morfien gedeeltelik voortspruit uit die vermoë om stresgeïnduceerde NE-vrystelling te verminder en die angs wat met hierdie vrystelling geassosieer word 65. Daarbenewens het farmakologiese studies met behulp van alfa2 adrenerge outorceptoragoniste die rol van NE in stres-geïnduseerde herinstelling van dwelm-soekende 66, en alfa-2adrenerge antagoniste veroorsaak 'n toename in dopamien-afhanklike lokomotoriese aktiwiteit 67.
Behalwe dat die LC-NE-stelsel direk geaktiveer word, kan stresors ander strukture wat na die LC projekteer, soos die BLA, aktiveer. Dit is belangrik dat een struktuur wat 'n belangrike rol speel in die emosionele komponent van die stresrespons, die BLA is 68. Dus, stresvolle stimuli soos voetskok of stertklem veroorsaak aktivering van die amygdala 69, 70. Daarbenewens word sinaptiese plastisiteit binne die amygdala ook beïnvloed deur verskillende stressors 24, 26. Daarbenewens het chroniese, sowel as akute, stressors 'n toename in die aktiwiteit van BLA neurone veroorsaak 71. Die modulasie van LC-neuronaktiwiteit deur die BLA is egter indirek deur middel van aktivering van die sentrale kern van die amygdala (CeA) en die bedkern van die stria terminalis (BNST) wat die vrystelling van CRF in die dendritriese pericoerulear-streke sal veroorsaak 72. Dus, die BLA stuur opwindende insette aan die CeA 70, 'n struktuur wat dan die LC-NE-stelsel sal aktiveer deur CRF vry te stel 48. Die verhouding tussen die LC-NE-stelsel en die BLA is wederkerig. Dus, behalwe om 'n indirekte projeksie na die LC te stuur, ontvang die BLA direkte afleidende projeksies van die lokus coeruleus, en die NE-vrystelling deur die LC moduleer die aktiwiteit van BLA neuronsvia alfa- en beta-adrenerge reseptore 73 (Figuur 2).
Die BLA speel ook 'n belangrike rol in terugval na dwelm-soekende gedrag, aangesien inaktivering van hierdie kern die gekondisioneerde herstelwerk beïnvloed sonder om die effek van geneesmiddeladministrasie te moduleer 74. Daarbenewens het 'n ontkoppelingstudie getoon dat daar 'n sterk interaksie bestaan tussen die dopaminerge sisteem en die BLA-induksie van cue-evoked firing van neurone van die NAc wat beloning soekende gedrag bevorder 75.
Inset van die BLA en die vSub is beskryf om op dieselfde NAc neurone te konvergeer 28. Wederkerige verbindings tussen die BLA en die vSub is ook beskryf 28 wat daarop dui dat BLA en vSub met mekaar kan kommunikeer onafhanklik van hul konnektiwiteit in die NAc. Soos hierbo genoem, word die vSub voorgestel om die effek van stres gedeeltelik te bemiddel via die vSub-NAc-roete. Daarbenewens ontvang die vSub talle insette van stresverwante streke soos die LC-NE-stelsel, sowel as die BLA 28. Ons het onlangs bevind dat stimulasie van die LC-NE-stelsel en die BLA vSub-neuronale aktiwiteit aktiveer 50, en beide akute en chroniese stressors veroorsaak 'n toename van aktiwiteit in die twee insette 24, 76. So, een hipotese wat onderliggend is aan dwelmsensitisering en die modulasie daarvan deur stressors, kan die aktivering van die vSub-NAc-roete deur die LC-NE-stelsel en / of die BLA behels wat lei tot 'n toename in DA populasie-aktiwiteit, wat die verhoogde gedragsreaksie aan psigostimulante bemiddel .
Gevolgtrekking
Terugval na dwelm-soekende gedrag hang af van 'n komplekse verskeidenheid faktore: omgewingsverband wat die vSub, cue-geïnduceerde herinstelling van die BLA betref, en stresvolle gebeure wat 'n wydverspreide neurale stroombaan insluit, insluitende die vSub en BLA. Stresvolle gebeure en dwelmmisbruik het gemeenskaplike substrate. Albei veroorsaak sensibilisering, wat 'n konteks-afhanklike gebeurtenis is wat hiperaktivering van die mesolimbiese DA-stelsel behels. Die vSub is 'n sentrale struktuur wat 'n belangrike rol speel in die koördinering van die reaksie op stresvolle gebeure en dwelmsnavorsende gedrag. Ons het vasgestel dat die vSub, veral die vSub-NAc-roete, verantwoordelik is vir die hiperaktiwiteit van die DA-stelsel in reaksie op 'n stressor en dwelmsensitisering. Hierdie struktuur ontvang twee hoof insette wat bekend staan om geaktiveer te word deur verskillende stressors en betrokke by dwelm-soekende gedrag: die LC-NE-stelsel en die BLA.
Om beter te verstaan hoe dwelmadministrasie dwelm-terugval en dwelm-soekende gedrag kan veroorsaak, is dit belangrik om die patofisiologiese veranderinge wat voorkom in die stres-vSub-limbiese stelselkring, te bestudeer. Sulke inligting is belangrik om toekomstige farmakoterapie en behandeling vir verslawing te lei, via farmakologiese ingryping in een of meer strukture van hierdie kring, soos die vSub of die BLA.
Verwysings
;
