Erotiese stimulusverwerking onder amisulpride en reboxetine: 'n placebo-beheerde fMRI-studie in gesonde vakke (2014)

Int J Neuropsychopharmacol. 2014 Okt 31;18(2). pii: pyu004. doi: 10.1093/ijnp/pyu004.

Graf H¹, Wiegers M², Metzger CD², Walter M², Groen G², Abler B².

Abstract

AGTERGROND:

Verswakte seksuele funksie word toenemend erken as 'n newe-effek van psigofarmakologiese behandeling. Die onderliggende werkingsmeganismes van die verskillende middels op seksuele verwerking moet egter nog ondersoek word. Met behulp van funksionele magnetiese resonansiebeelding het ons voorheen die effekte van serotonergiese (paroksetien) en dopaminergiese (bupropion) antidepressante op seksuele funksionering ondersoek (Abler et al., 2011). Hier het ons die impak van noradrenergiese en antidopaminergiese medikasie op neurale korrelate van visuele seksuele stimulasie in 'n nuwe steekproef van vakke bestudeer.

METODES:

Negentien gesonde heteroseksuele mans (gemiddelde ouderdom 24 jaar, SD 3.1) onder subchroniese inname (7 dae) van die noradrenerge middel reboxetine (4 mg/d), die antidopaminergiese middel amisulpride (200mg/d), en placebo is ingesluit en bestudeer met funksionele magnetiese resonansie beelding binne 'n gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-beheerde, binne-vakke ontwerp tydens 'n gevestigde erotiese video-knipsel taak. Subjektiewe seksuele funksionering is geassesseer met behulp van die Massachusetts General Hospital-Seksual Functioning Questionnaire.

RESULTATE:

Relatief tot placebo, is subjektiewe seksuele funksionering onder reboksetien verswak tesame met verminderde neurale aktiverings binne die caudaatkern. Veranderde neurale aktiverings het gekorreleer met verminderde seksuele belangstelling. Onder amisulpried het neurale aktiverings en subjektiewe seksuele funksionering onveranderd gebly.

GEVOLGTREKKINGS:

In line with previous interpretations of the role of the caudate nucleus in the context of primary reward processing, attenuated caudate activation may reflect detrimental effects on motivational aspects of erotic stimulus processing under noradrenergic agents.

SLEUTELWOORDE:

amisulpried; erotiese stimulusverwerking; fMRI; verswakte seksuele funksie; reboksetine

Inleiding

Verswakte seksuele funksionering word toenemend erken as 'n newe-effek van psigofarmakologiese behandelings wat lewenskwaliteit en nakoming van behandelingsregimes beïnvloed (Taylor et al., 2005; Park et al., 2012; Baldwin et al., 2013; La Torre et al., 2013) met 'n groeiende belangstelling in die onderliggende meganismes. Aangesien seksuele disfunksie ook 'n algemene simptoom van psigiatriese versteurings, soos ernstige depressie, op sigself is, is suiwer behandelingsverwante effekte moeilik om te ondersoek by pasiënte wat geraak word (Baldwin en Mayers, 2003), requiring the investigation of treatment effects in healthy controls (Graf et al., 2014).

Intact sexual functioning is based on a complex interplay of cerebral and spinal centers as well as hormonal, peripheral, and autonomic functions. The influence of different neurotransmitters and pharmacological principles on these interactions is still largely unclear. We have already investigated the neural correlates of sexual stimulation in healthy subjects using functional magnetic resonance imaging (fMRI) under subchronic treatment (7 days) with the selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI), paroxetine, and with bupropion, a selective dopamine and noradrenaline (NA) reuptake-inhibitor. We demonstrated that subjectively impaired sexual functioning under the SSRI was accompanied by diminished neural activations within limbic and reward-related brain areas (Abler et al., 2011), wat moontlik verband hou met verhoogde wederkerige interaksies tussen orbitofrontale korteks en die ventrale striatum (Abler et al., 2012). Soos verwag van kliniese waarnemings (Coleman et al., 2001; Taylor et al., 2013), was verswakte seksuele funksionering nie duidelik onder bupropion nie, wat gelei het tot selfs verhoogde neurale aktiverings binne breinstreke wat verband hou met opvallende en emosionele stimulusverwerking (dws sublentikulêre verlengde amigdala). Terwyl hierdie teenoorgestelde effekte van SSRI- en dopamien- en NA-heropname-inhibeerderbehandelings getoon is vir direkte erotiese stimulasie, was verminderde aktivering binne fronto-pariëtale en cingulo-operkulêre aandagnetwerke duidelik vir beide bupropion en paroksetien tydens verwagtingsperiodes wat erotiese beeldstimuli voorafgegaan het (Graf et al., 2013). Dus, serotonergiese en noradrenerge/dopaminergiese medikasie het uiteenlopende en ooreenstemmende effekte getoon na gelang van die aspekte van erotiese stimulusverwerking wat ondersoek is. In lyn met vorige hipoteses (Pessiglione et al., 2006), is die dopaminergiese komponent van bupropion verantwoordelik gehou vir die verhoogde aktivering by direkte visuele erotiese stimulasie (Abler et al., 2011), en die noradrenerge komponent is geïnterpreteer om die effekte op die verwagting van erotiese stimulasie te bemiddel (Graf et al., 2013). Deur ons vorige ondersoek aan te vul met 'n nuwe steekproef van vakke, was ons van plan om die neurale effekte van monoaminergiese middels verder te ontwrig, deur nou 'n selektiewe noradrenergiese en 'n antidopaminerge behandeling toe te pas.

Die selektiewe noradrenalien heropname inhibeerder (SNRI), reboxetine, is 'n antidepressant met hoë selektiwiteit teenoor die noradrenalien vervoerder en relatief lae affiniteit vir die serotonien vervoerder, monoamien, histamien en asetielcholien reseptore (Hajos et al., 2004). Therefore, it presents a well-suited vehicle to investigate the impact of NA on neural correlates of sexual stimulation. Effects of reboxetine on some aspects of sexual functioning have already been reported in patients (Clayton et al., 2003b), with less detrimental effects compared with SSRIs (Whiskey en Taylor, 2013), veral met betrekking tot seksuele bevrediging, die vermoë om seksueel opgewonde te raak (Baldwin et al., 2006), en die bereiking van orgasme (Langworth et al., 2006). In ooreenstemming met gevalleverslae (O'Flynn en Michael, 2000; Haberfellner, 2002; Sivrioglu et al., 2007), rapporteer die produk se professionele inligting 'n algemeen verhoogde risiko om seksuele newe-effekte te ontwikkel in terme van erektiele disfunksie en langdurige/vertraagde en pynlike ejakulasie vir tot 10% van behandelde gevalle, met 'n verhoogde koers van sulke newe-effekte onder hoër dosisse in depressiewe pasiënte (Tanum, 2000).

The atypical antipsychotic drug amisulpride has high and selective affinity to postsynaptic D₂ en D₃ reseptore (Perrault et al., 1997; Castelli et al., 2001; Hartter et al., 2003). Die mees algemene hipotese om seksuele disfunksie onder antipsigotika te verklaar (sien La Torre et al., 2013 for review) is blockade of dopamine D₂ reseptore (Haddad en Sharma, 2007) in die tuberoinfundibulêre pad, met sekondêre verhogings van prolaktienvlakke (Park et al., 2012). Accordingly, we expected decreased activation of dopaminergic neural correlates of sexual stimulation in particular under this specific drug.

Deur die neurale korrelate van seksuele stimulusverwerking onder noradrenerge (reboksetien) en antidopaminergiese (amisulpried) medikasie in gesonde proefpersone te ondersoek, was ons van plan om resultate van ons vorige ondersoeke aan te vul met betrekking tot die neurale impak van serotonergiese en dopaminergiese beginsels in seksuele funksionering (Abler et al., 2011) en om die monoaminergiese meganismes ten opsigte van seksuele funksionering en stimulusverwerking binne 'n nuwe steekproef van gesonde mans verder te karakteriseer.

Materiaal en metodes

Deelnemers

Ons het 20 gesonde, heteroseksuele, manlike, regshandige proefpersone ondersoek onder subchroniese medikasie met amisulpride (AMS), reboksetien (REB) en placebo (PLA) in 'n ewekansige gebalanseerde volgorde. Uitsluiting van 1 proefpersoon van verdere ontleding as gevolg van serebrale patologie (gliotiese letsels) lei tot 'n finale steekproef van 19 deelnemers (gemiddelde ouderdom 24.0 jaar, SD 3.1; reeks 20-32). Deelnemers is gewerf deur persoonlike kommunikasie of geskrewe advertensies by die kampus van Ulm Universiteit. Voor die studie het elke deelnemer 'n volledige mediese evaluering ontvang, insluitend mediese geskiedenis, fisiese ondersoek en 'n gestruktureerde kliniese onderhoud vir DSM-IV-as I Psigiatriese versteurings. Deelnemers met enige huidige of vorige psigiatriese versteuring wat in die psigiatriese verkenning waargeneem is met oop vrae deur een van die studiegeneeshere (HG of BA) of met simptome gekodeer as "teenwoordig" of "subdrempel" in enige van DSM-IV As I Psigiatriese Afwykings-modules sou van die studie uitgesluit gewees het. Laboratoriumbloedtoetse en elektrokardiogramme is uitgevoer om nier-, lewer- of hartpatologie uit te sluit. Verdere uitsluitingskriteria was enige ernstige algemene mediese toestand, huidige of vorige neurologiese siekte, relevante basislyn seksuele disfunksie of seksuele versteurings, gebruik van onwettige dwelms en oormatige verbruik van kafeïen of alkohol. Met werwing, is basislyn depressiewe simptome geassesseer deur die Duitse weergawe (Hautzinger en Bailer, 1993) van die Sentrum vir Epidemiologiese Studies Depressieskaal (Radloff, 1977). Die Massachusetts General Hospital seksuele funksioneringvraelys (MGH-SFQ; Labbate en Lare, 2001) is toegedien om basislyn seksuele belangstelling, seksuele opwekking, vermoë om orgasme te bereik, vermoë om 'n ereksie te bereik en in stand te hou, en algehele seksuele bevrediging voor die studie te evalueer. Volgens die studieprotokol is die vraelys gewysig om veranderinge in subjektiewe seksuele funksionering slegs oor die afgelope week van medikasie te bepaal (Abler et al., 2011). By insluiting het proefpersone met somtellings van hierdie spesifieke vraelys rondom 10 (gemiddeld 10.7; SD 1.7) aangebied, wat onbelemmerde subjektiewe seksuele funksionering aandui.

Die studie is goedgekeur deur die plaaslike etiese komitee van Ulm Universiteit, en alle deelnemers het skriftelike ingeligte toestemming gegee wat ooreenstem met die Verklaring van Helsinki.

Bestudeer Ontwerp en Prosedures

Binne 'n gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-beheerde, binne-vak oorkruisontwerp, het vakke 200mg AMS (100mg twee keer per dag), 4mg REB (2mg twee keer per dag) en PLA (twee keer per dag) vir 7 dae elk ontvang, geskei deur 'n uitwasfase van ten minste 2 weke. Soos met ons vorige studieprotokol (Abler et al., 2011), is hierdie nuwe monster van proefpersone by 3 verskillende geleenthede ondersoek, en die fMRI-skanderings het op die sewende dag van medikasie plaasgevind, 2 uur na inname van die laaste kapsule. Proefpersone is gevra om alkohol parallel met die studiemedikasie en veral vir 3 dae voor fMRI te weerhou. Hulle is ook gevra om op die dag van die skanderings van koffie te weerhou. Om geneesmiddelblootstelling en nakoming te regverdig, is bloedmonsters na elke skandering (ongeveer 3 uur na geneesmiddelinname) verkry en na voltooiing van die hele studie ontleed. Die gemiddelde plasma-amisulfriedvlak was 137.7ng/ml (SD 54.8), en die gemiddelde plasmareboksetienvlak was 75.7ng/ml (SD 28.9). Bloedvlakke binne die verwagte omvang is opgespoor in elk van die 19 proefpersone vir beide middels, wat aandui dat die nakoming van dwelm-inname konsekwent was oor proefpersone.

Bykomende vraelyste

Seksuele funksionering gedurende die afgelope week met dwelm- of placebo-inname is geassesseer met behulp van die MGH-SFQ na elke skandering. Die MGH-SFQ bestaan uit 5 vrae met graderings van 1 tot 6. Kumulatiewe graderings wissel van 5 (minimale waarde: verbetering van seksuele funksionering) oor 10 (seksuele funksionering onveranderd in vergelyking met normaal) tot 30 (maksimale waarde: seksuele funksionering merkbaar verswak in vergelyking met met normaal). Graderings van <2 vir enkelvrae of 'n kumulatiewe telling >10 dui subjektief verswakte seksuele funksionering aan (vir besonderhede, sien Labbate et al., 2001; Abler et al., 2011). Side effects of medication were assessed by one of the study physicians (H.G. or B.A.) within a medical interview with open questions and a structured part (UKU side-effects scale, Lingjaerde et al., 1987) op elke sessie. Kalmerende effekte van die medikasie is geassesseer met die Stanford Sleepiness Scale (SSS; Hodes et al., 1973). Herhaalde-maatreëls variansie-analise (ANOVA) en post-hoc Newman Keuls-toetse is bereken om vraelysresultate te ontleed.

fMRI-stimuli

Erotiese en neutrale videogrepe is gebruik vir langdurige visuele stimulasie binne 'n standaard blokontwerp soos in ons vorige eksperiment (Abler et al., 2011). Erotiese videogrepe is uit kommersiële volwasse films onttrek en het seksuele interaksie (troetel, orale seks, vaginale omgang) tussen 1 man en 1 of 2 vroue uitgebeeld. Neutrale videogrepe het mans en vroue in emosioneel neutrale, nie-erotiese interaksies gewys. Erotiese en neutrale stimuli is gepas vir kleur, die aantal en geslag van proefpersone wat interaksie het, lengte van interaksie, en of die uitgebeelde proefpersone geklee of naak was. Nege videogrepe van elk van die 2 toestande is vir 20 sekondes elk aangebied, geskei deur 'n 20-sekonde fiksasieperiode, wat 'n totale paradigmalengte van 720 sekondes tot gevolg gehad het. Videogrepe is aangebied deur magnetiese resonansie-versoenbare videobril in 'n pseudo-ewekansige volgorde met 'n maksimum van 2 opeenvolgende snitte van dieselfde toestand. Die volgorde van dieselfde video-segmente is gebalanseer oor vakke en medikasie.

fMRI-verkryging

T1 anatomiese volume beelde (1x1x1-mm voxels) en funksionele magnetiese resonansie beelde is verkry met behulp van 'n 3T kop-net magnetiese resonansie beelding stelsel (Siemens Magnetom Allegra, Erlangen, Duitsland). Drie-en-twintig dwarsskywe is verkry met 'n beeldgrootte van 64×64 pixels en 'n gesigsveld van 192mm. Sny dikte was 3mm met 'n 0.75-mm gaping, wat gelei het tot 'n voxel grootte van 3x3x3.75mm.

Slices were oriented steeper than the bicommissural line at an angle of −15° between transversal and coronal planes to minimize the risk of susceptibility in basal structures of the brain including subcortical regions of interest (amygdala, basal ganglia, and inferior prefrontal regions). Because of the reduced number of slices as a consequence of the rather short repetition time (TR) of 1.5 seconds, there was no full brain coverage. Functional images were recorded using T2*-sensitive gradient echo echo-planar imaging measuring changes in BOLD contrast. A total of 487 volumes was obtained during viewing of video clips at a TR of 1500 milliseconds (TE 35 milliseconds, flip angle 90°). The first 7 images were acquired to allow for T1 saturation effects and later discarded. Two additional image acquisitions at the very beginning of each sequence and not saved to disk added to the T1 equilibration time (3 seconds). At the end of scanning, a high resolution T1-weighted structural image was obtained by administering a magnetization prepared rapid acquisition gradient echo sequence (TR = 2300 milliseconds, TE = 3.93 milliseconds, inversion time = 1100 milliseconds, flip angle = 12°, FoV = 256mm, matrix size: 256 x 256, voxel volume = 1mm³, snyoriëntasie: sagittaal; skandeertyd = 517 sekondes).

fMRI Analise

Beeldvoorverwerking en statistiese ontledings is uitgevoer met behulp van Statistiese Parametriese Kartering (Welkomdepartement, Londen, VK) met 'n ewekansige effekmodel vir groepontledings. Data van elke sessie is vooraf verwerk, insluitend snytydberekening, herbelyning en normalisering in 'n standaard sjabloon (Montreal Neurological Institute) met 'n ruimtelike resolusie van 2x2x2mm³. Smoothing was applied with an 8-mm FWHM isotropic Gaussian kernel. Intrinsic autocorrelations were accounted for by AR(1), and low frequency drifts were removed via high-pass filtering.

Analoog aan Abler et al. (2011), first-level analyses were performed for each subject. According to the general linear model, we defined 2 regressors to analyze each of the 2 types of video stimuli (erotic, nonerotic). Video blocks were modeled as timely extended events of 20 seconds and convolved with the hemodynamic response function. The 6 realignment parameters modeling residual motion were also included in the individual models. None of the time series contained movements of 1mm or more in any direction or rotations of >1 degree between consecutive volumes. The individual contrast images for erotic and nonerotic conditions were then included in a second-level group analysis using an ANOVA model with condition (erotic/nonerotic) as the first factor. Treatment (PLA/AMS/REB) was added as a second factor with 3 levels to test on significant interaction effects of treatment on the contrast of erotic vs nonerotic stimuli. A third factor modeled the subject-related variance.

Treatment effects were analyzed by computing 1-tailed condition-by-treatment interactions to account for 1 active compound and 1 active condition vs 1 placebo and 1 control condition (erotic, nonerotic; placebo, verum). Taking the one-sidedness of the t-contrasts into account, effects were considered significant at a statistical threshold of P<0.0025, ongekorrigeer op die voxelvlak en 'n groepomvang van ten minste 419 aaneenlopende betekenisvolle voxels wat ooreenstem met 'n vlak van P<0.05, gesinsgewyse fout (FWE) reggestel op die groepvlak.

Om beduidende korrelasies tussen fMRI-behandelingseffekte en individuele subjektiewe seksuele funksionering te ondersoek, het ons verder 'n meervoudige regressie-analise bereken wat elk van die 5 MHG-SFQ subskale binne die masker van die beduidende toestand-vir-behandeling-interaksie insluit. Die afhanklike veranderlikes was die individuele parameter skattings van toestand-vir-behandeling interaksie van kontrasterende placebo teen reboksetien. Regressors was elke individu se verskiltelling tussen placebo en reboksetien vir elk van die 5 subskale. Eenkantige t-kontraste is gebruik om te toets vir beduidende regressie-effekte. Effekte is as beduidend beskou op 'n vlak van P<0.0025 op die voxel-vlak en 'n groepomvang van ten minste 16 aaneenlopende betekenisvolle in-mask voxels, wat ooreenstem met 'n vlak van P<0.05, FWE gekorrigeer op die groepvlak.

Results

vraelyste

'n Gemiddelde Sentrum vir Epidemiologiese Studies Depressieskaal som-telling van 8.0 (SD 6.04) het geen relevante depressiewe simptome by die deelnemers aangedui nie.

Side effects as assessed by the UKU side effect scale did not appear for the following variables: increased duration of sleep, increased dream activity, dystonia, rigidity, hypokinesia/akinesia, hyperkinesia logic, tremor, akathisia, epileptic seizures, paraesthesias, increased salivation, diarrhea, micturition disturbances, polyuria/polydipsia, orthostatic dizziness, palpitations/tachycardia, increased tendency to sweating, rash, pruritus, photosensitivity, increased pigmentation, weight gain, weight loss, galactorrhoea, and gynaecomastia. At least one indication of a side effect under either drug was given for the following items, whereas between-treatment differences were not significant: concentration difficulties (F(2,36)=0.55; P=0.582), astenie/lusheid/verhoogde moegheid (F(2,36)=2.15; P=0.131), slaperigheid/sedasie (F(2,36)=1.61; P=0.214), gebrekkige geheue (F(2,36)=1.00; P=0.378), depression (F(2,36)=1.31; P=0.283), emotional indifference (F(2,36)=1.18; P=0.320), accommodation disturbances (F(2,36)=0.19; P=0.827), naarheid/braking (F(2,36)=0.24; P=0.788), constipation (F2,36)=0.08; P=0.924), en (spanning) hoofpyn (F2,36)=0.12; P=0.888). Beduidende verskille tussen behandelings is waargeneem vir die 3 newe-effekte: verminderde speekselafskeiding (F(2,36)=4.58; P=0.017), innerlike onrus (F(2,36)=3.71; P=0.034), en verminderde duur van slaap (F(2,36)=6.87; P=0.003). Post-hoc-toetsing het verminderde speekselafskeiding onder reboksetien (REB) getoon in vergelyking met placebo (P=0.033) en amisulpried (P=0.013), terwyl amisulpried (AMS) nie van placebo verskil het nie (P>0.05). Innerlike onrus was ook duideliker onder REB in vergelyking met AMS (P=0.032), maar nie relatief tot placebo nie (P=0.067); weereens, AMS en placebo het nie verskil nie (P>0.05). Verminderde duur van slaap is gerapporteer onder REB in vergelyking met placebo (P=0.006) en AMS (P=0.004), terwyl die duur van slaap nie betekenisvol verskil het onder AMS relatief tot placebo nie (P> 0.05). Dit is opmerklik in hierdie konteks dat 'n ANOVA vir herhaalde metings geen beduidende behandelingseffek op sedasie of slaperigheid getoon het onmiddellik na fMRI-skandering nie (SSS; F(2,36)=1.47; P=0.244; vir besonderhede sien Tabel S1).

Die gemiddelde algehele telling in die MHG-SFQ by inskrywing was 10.7 (SD 1.70) en 11.7 (SD 2.50) onder placebo. Gepaarde t-toetsing het geen betekenisvolle verskil tussen placebo en inskrywing tellings getoon nie (t(18)=−1.55; P=0.138), and MGH-SFQ-data upon enrollment were not considered further. Treatment effects on sum-scores in the MHG-SFQ were significant (F(2,36)=8.10; P=0.001). Post-hoc toetse (Newman Keuls) het meer verswakte seksuele funksionering onder die SNRI reboxetine bevestig in vergelyking met beide placebo (P=0.002) en amisulpried (P=0.003). Seksuele funksionering onder die antidopaminergiese middel amisulpried het nie verskil van placebo nie (P=0.850). Considering the different subscales (Tabel 1), het reboksetien nadelige effekte in verhouding tot óf placebo óf amisulpried gehad vir seksuele opwekking, orgasme en die vermoë om 'n ereksie te bereik/in stand te hou. Verminderde seksuele bevrediging is ook onder reboksetien waargeneem relatief tot amisulpried, maar nie in vergelyking met placebo nie. Vergelykings tussen amisulpried en placebo het nie betekenisvolle verskille in enige van die subskale getoon nie (Figuur 1A-B).

Resultate van die ANOVA met die faktor "Behandeling" (Reboxetine/Amisulpride/Placebo) op groepgemiddelde graderings vir elke subskaal van die MGH-SFQ.

Figuur 1.

A, Gemiddelde totale tellings (SD) in die Massachusetts Algemene Hospitaal Seksuele Funksionering Vraelys (MGH-SFQ). In die algemeen was subjektiewe seksuele funksionering aansienlik (P<0.05) verswak onder reboksetien in vergelyking met placebo en amisulpried. Seksueel ...

fMRI resultate

Belangrikste effekte

Herhaal tans vorige resultate (Abler et al., 2011), hoofeffekte van erotiese visuele stimulasie onder placebo (erotiese minus nie-erotiese videogrepe) in die huidige steekproef het aansienlik getoon (P< 0.05 FWE cluster level corrected) increased neural activations in the superior and inferior temporal gyrus, middle occipital gyrus, inferior parietal lobule, inferior frontal gyrus, precentral gyrus, insula, hippocampus, midbrain (comprising parts of the substantia nigra), putamen, and caudate nucleus.

Behandeling Effekte

Significant condition-by-treatment interactions were found for a cluster comprising the right caudate nucleus and parts of the right anterior putamen and the lentiforme nucleus. Post-hoc tests confirmed that these effects were related to attenuated neural activations under reboxetine compared with placebo (see Tabel 2; Figuur 2A-B). Die omgekeerde t-kontrastoetsing op verhoogde neurale aktivering onder reboksetien teen placebo het geen beduidende effekte aan die lig gebring nie. Verder is geen betekenisvolle resultate verkry wanneer placebo teen amisulpried of amisulpried teen reboksetien gekontrasteer is nie, selfs teen 'n meer toegeeflike statistiese drempel van P< 0.025 en sonder klusterkorreksies.

Beduidende behandeling-vir-toestand-interaksie by kontrastering van placebo minus reboksetien vir die kontras van erotiese minus nie-erotiese stimulasie (ANOVA; P < 0.0025, Uncorrected at the Voxel Level and a Cluster Extent of at Least 419 Contiguously ...

Figuur 2.

A, Beduidende placebo-by-reboxetine interaksie binne die regter kaudaatkern uitgebeeld in sagittale en transversale skywe by die piek voxel (P<0.0025, ongekorrigeer op die voxel-vlak en cluster-omvang van ten minste 419 aaneenlopend betekenisvol ...

Korrelasie Analise

'n Meervoudige regressie-analise is bereken om te toets vir verwantskappe van subjektief ervaarde veranderinge in seksuele funksionering en differensiële fMRI-aktiverings onder die SNRI-reboksetien teen placebo. Ons het 'n beduidende gedeeltelike korrelasie binne die ventrale deel van die regter kaudaatkern geopenbaar (gemiddelde gedeeltelike korrelasiekoëffisiënt r= 0.709, P = 0.05 FWE corrected at cluster level; number of voxels: 22; peak Z-value: 3.10; x, y, z =10, 22, 4) with the MGH-SFQ subscale “sexual interest” indicating that decreased neural activation was accompanied by decreased sexual interest (Figuur 3). Nie een van die ander MGH-SFQ subskale het betekenisvol gekorreleer met fMRI aktiveringsverskille nie.

Figuur 3.

Resultate van die meervoudige regressie-analise van fMRI-data en MGH-SFQ-subskale as regressors binne 'n masker wat die voxels bevat met 'n beduidende placebo-vir-reboksetien-interaksie (werklike groepgrootte: 565). 'n Beduidende korrelasie (gemiddelde gedeeltelike korrelasie ...

Bespreking

Brei ons vorige ondersoek uit (Abler et al., 2011) op neurale korrelate van seksuele stimulasie onder serotonergiese en dopaminergiese medikasie, in die huidige studie het ons gefokus op die effekte van noradrenergiese en antidopaminergiese medikasie binne 'n nuwe steekproef van vakke. Binne 'n dubbelblinde, placebo-beheerde, oorkruisontwerp, het ons 19 gesonde manlike vrywilligers ondersoek met behulp van 'n gevestigde erotiese videogreeptaak onder toediening van die noradrenerge middel reboksetien, die antidopaminerge middel amisulpried en placebo. Reboxetine het subjektiewe graderings van seksuele funksionering verminder in vergelyking met beide placebo en amisulpried, terwyl graderings van seksuele funksionering nie onder amisulpried verander het nie. Spesifiek, seksuele opwekking en die vermoë om orgasme te bereik en 'n ereksie te bereik en in stand te hou is beïnvloed onder reboksetien relatief tot placebo en amisulpried.

fMRI tydens erotiese stimulasie het beduidende aktiverings van breinstreke herhaal wat reeds in vorige studies gerapporteer is (Redoute et al., 2000; Park et al., 2001; Arnow et al., 2002; Walter et al., 2008; Metzger et al., 2010; Abler et al., 2011; Georgiadis en Kringelbach, 2012), wat dus die betroubaarheid van die funksionele uitdaging ondersteun. Beduidende behandeling-vir-toestand interaksies was uitsluitlik verwant aan reboksetien (SNRI) in terme van verminderde aktivering van die regte kaudaatkern in vergelyking met placebo en amisulpried. Boonop is aktiveringsveranderinge in die ventrale deel van die kaudaatkern gekorreleer met veranderinge in subjektiewe graderings van seksuele belangstelling. Saam met onveranderde gedragsdata is geen betekenisvolle behandelingseffekte op neurale aktivering op erotiese stimulasie waargeneem vir AMS relatief tot PLA nie.

Gegewe die rol van dopamien in die verwerking van seksuele stimuli (Abler et al., 2011; Oei et al., 2012) en die antidopaminergiese eienskappe (Castelli et al., 2001; Assem-Hilger en Kasper, 2005) van amisulpried, is meer uitgesproke effekte verwag as waargeneem (Figuur 2B). Hierdie afwesigheid van groter effekte kan heel waarskynlik geassosieer word met dosisafhanklike farmakologiese eienskappe van die geneesmiddel (Andrade, 2013). Antipsigotiese effekte van amisulpried is gerapporteer vir hoë dosisse van ongeveer 400 tot 600mg/d, wat lei tot betroubare D₂ reseptor besetting (Perrault et al., 1997). Verslae het egter antidepressante doeltreffendheid by laer dosisse van 50 tot 200mg/d (soos in ons studie gebruik) voorgestel deur presinaptiese dopamien outoreseptore te blokkeer (Perrault et al., 1997; Smeraldi, 1998; Montgomery, 2002). Hierdie ligte prodopaminerge effekte kan verantwoordelik wees vir die gebrek aan verswakte seksuele funksionering in ons steekproef. As 'n ander moontlike verduideliking, kan die huidige dosis amisulpried nie voldoende verhoogde plasmaprolaktienvlakke hê nie, wat algemeen gekoppel word aan amisulpriedverwante seksuele disfunksie (Hartter et al., 2003) en kan hul effekte via perifere eerder as sentrale dopaminergiese weë uitoefen.

Omdat die noradrenerge middel reboksetien gunstig gerapporteer is met betrekking tot seksuele disfunksie wat verband hou met antidepressiewe medikasie (Clayton and Zajecka, 2003a; Baldwin et al., 2006), het ons eerder minder nadelige effekte van hierdie middel verwag as wat waargeneem is. Maar vorige berigte van langdurige orgasme (Haberfellner, 2002), erektiele disfunksie en spontane ejakulasie (O'Flynn et al., 2000; Sivrioglu et al., 2007) sowel as anorgasmie (Langworth et al., 2006) onder reboxetine is in lyn met huidige resultate. As 'n omgekeerde u-kromme verhouding aanvaar word, kan 'n toename van noradrenerge neurotransmissie bo die optimum van 'n reeds gebalanseerde, gesonde NA-stelsel verband hou met die afname in seksuele funksionering, soortgelyk aan vorige resultate waar NA-oorstimulasie kognitiewe funksionering in gesonde proefpersone negatief beïnvloed het (Graf et al., 2011).

Funksioneel was beduidende behandelingseffekte op neurale aktiverings beperk tot die regte kaudaatkern met verswakte neurale aktiverings onder die SNRI-reboksetien in vergelyking met placebo of amisulpried. Aktivering van die kaudaatkern is konsekwent betrokke by aspekte van sosiale gedrag, romantiese liefde en erotiese stimulusverwerking (Redoute et al., 2000; Bartels en Zeki, 2004; Aron et al., 2005; Walter et al., 2008) met 'n lateralisasie na regs soos in ons studie (Aron et al., 2005; Walter et al., 2008). Verder, in vorige studies, is maatreëls van toenemende penisturgiditeit en ereksie geassosieer met verhoogde neurale aktiverings van die kaudaatkern (Park et al., 2001; Arnow et al., 2002). Tydens erotiese stimulasie is caudate nucleus aktivering gekoppel aan doelgerigte gedrag en beloning (Arnow et al., 2002). Alhoewel aktiwiteit binne die mees ventrale dele van die striatum, veral dié wat uit die nucleus accumbens bestaan, algemeen geassosieer word met die verwagting en ontvangs van aansporings, is 'n onlangse ondersoek in gesonde proefpersone (Miller et al., 2014) kan die verskillende aspekte van beloning vs motiveringsverwerking met differensiële aktivering langs die caudaat assosieer. Dorsale striatale aktivering het toegeneem met motivering, terwyl toenemende aktivering van meer ventrale dele van die kern toegeneem het met beloning. Daarom kan ons bevinding van verminderde caudate-aktivering onder reboksetien en die korrelasie van verminderde aktivering met verminderde seksuele belangstelling oorwegend motiverende aspekte van erotiese stimulasie uitdruk. In ooreenstemming met hierdie interpretasie het 'n onlangse studie oor die effekte van reboksetien by soortgelyke dosisse en ook in gesonde proefpersone onaangeraakte ventrale striatale aktiwiteit aan die lig gebring tydens verwerking van lonende voedselstimuli (McCabe et al., 2010).

Aangesien die striatum by mense nie beduidend deur noradrenerge neurone geïnnerveer word nie (Wallman et al., 2011), verswakte neurale aktiverings binne die caudaat onder die SNRI weerspieël heel waarskynlik 'n indirekte effek van verhoogde NA-vlakke. Wederkerige interaksies tussen die dopamien- en NA-stelsel (Guiard et al., 2008) en die inhiberende werking van NA op dopaminerge neurone (El Mansari et al., 2010) kan hier 'n verduideliking bied.

Beperkings

In die huidige studie is slegs manlike proefpersone ondersoek om bevooroordeelde resultate te vermy as gevolg van hormonale variasies wat verband hou met die menstruele siklus by vroue (bv. Abler, et al., 2013). Daarom kan die huidige resultate nie maklik na 'n vroulike monster oorgedra word nie, wat 'n bykomende studie sal vereis wat eksplisiet vir hormonale toestand beheer. Die verminderde duur van slaap onder reboksetien as 'n verwagte newe-effek van 'n noradrenerge middel kan 'n moontlike faktor wees om in te meng met data-verkryging onder 'n funksionele uitdaging. Resultate van die SSS wat onmiddellik na fMRI-skandering verkry is, het egter nie aangedui dat slaperigheid of sedasie 'n beduidende rol sou gespeel het nie. In vergelyking met subjektiewe assesserings by inskrywing, het ons 'n geringe hoewel onbeduidende toename in MGH-SFQ-somtellings reeds onder placebo waargeneem, wat kan aandui dat inligting oor vermeende newe-effekte selfs onder placebo 'n vorm van verwagtingseffekte kon veroorsaak het. Sulke verwagting-effekte sou egter verskille tussen verum en placebo opportunisties beïnvloed het, slegs as hierdie effekte MGH-SFQ-telling onder placebo sou verminder het wat lei tot 'n bevooroordeelde toename tussen verum en placebo. Die effense toename in MGH-SFQ-telling spreek teen hierdie moontlikheid.

Alhoewel vraelysdata goed kan inlig oor subjektiewe ervarings met seksuele funksionering, moet objektiewe metings van aspekte van seksuele reaksie, bv. penisturgiditeit, addisioneel in toekomstige studies oor dieselfde onderwerp oorweeg word. Op soortgelyke wyse kan 'n objektiewe meting van alkoholinname nuttig wees om verbale verslae oor die nakoming van die studieprotokol aan te vul, veral in 'n ondersoek na jong en gesonde universiteitstudente. Laastens kan verdere ondersoeke verskillende dosisse van dieselfde geneesmiddel in een eksperiment oorweeg om dosisafhanklike effekte te ondersoek wat die afwesigheid van 'n interaksie-effek onder die relatief lae dosis amisulpried kan verklaar.

Gevolgtrekking

Binne 'n dubbelblinde, placebo-beheerde, oorkruisontwerp het ons die neurale korrelate van erotiese stimulusverwerking in gesonde proefpersone onder die noradrenerge antidepressant reboxetine en die dopamienantagonis amisulpride ondersoek om geneesmiddeleffekte te ondersoek onafhanklik van andersins siekteverwante veranderinge in seksuele funksionering onder hierdie medikasie. Lae dosis amisulpried het nie subjektiewe graderings van seksuele funksionering verander nie, en gevolglik het neurale aktiverings onaangeraak gebly, wat verband kan hou met moontlike prodopaminergiese effekte onder lae dosisse van hierdie middel. Vir die noradrenergiese middel reboxetine het ons subjektief verswakte seksuele funksionering by gesonde vakke waargeneem, gepaard met verswakte neurale aktiverings binne die caudaatkern wat verminderde motiveringsaspekte van erotiese stimulusverwerking onder noradrenergiese middels kan weerspieël.

Aanvullende materiaal

Vir aanvullende materiaal wat hierdie vraestel vergesel, besoek http://www.ijnp.oxfordjournals.org/

Belangstelling

Alle skrywers verklaar dat daar geen mededingende finansiële belange of befondsing is met betrekking tot die werk wat beskryf word nie. C. Metzger en M. Walter is deur SFB-779 ondersteun.

Erkennings

We thank Prof. Dr C. Hiemke and his staff at the University of Mainz (Germany), Department of Psychiatry and Psychotherapy, for measuring drug serum levels.

Verwysings

Abler B, Seeringer A, Hartmann A, Grön G, Metzger C, Walter M, Stingl J. (2011). Neurale korrelate van antidepressant-verwante seksuele disfunksie: 'n placebo-beheerde FMRI-studie oor gesonde mans onder subchroniese paroksetien en bupropion. Neuropsigofarmakologie 36:1837–1847. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Abler B, Grön G, Hartmann A, Metzger C, Walter M. (2012). Modulation of frontostriatal interaction aligns with reduced primary reward processing under serotonergic drugs. J Neurosci 32:1329–1335. [PubMed]
Abler B, Kumpfmüller D, Grön G, Walter M, Stingl J, Seeringer A. (2013). Neurale korrelate van erotiese stimulasie onder verskillende vlakke van vroulike geslagshormone. PLoS One 8:e54447. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Andrade C. (2013). Lae dosis amisulpried en verhoging in serumprolaktien. J Clin Psychiatry 74: e558–560. [PubMed]
Arnow BA, Desmond JE, Banner LL, Glover GH, Solomon A, Polan ML, Lue TF, Atlas SW. (2002). Breinaktivering en seksuele opwekking by gesonde, heteroseksuele mans. Brein 125:1014–1023. [PubMed]
Aron A, Fisher H, Mashek DJ, Strong G, Li H, Brown LL. (2005). Beloning, motivering en emosiestelsels wat verband hou met intense romantiese liefde in die vroeë stadium. J Neurophysiol 94:327–337. [PubMed]
Assem-Hilger E, Kasper S. (2005). Psigofarma en seksuele disfunksie. J Neurol, Neurochi Psychiatr 6:30–36.
Baldwin D, Mayers A. (2003). Sexual side-effects of antidepressant and antipsychotic drugs. Adv Psychiatr Treat 0:202–210.
Baldwin D, Bridgman K, Buis C. (2006). Oplossing van seksuele disfunksie tydens dubbelblinde behandeling van ernstige depressie met reboksetien of paroksetien. J Psychopharmacol 20:91–96. [PubMed]
Baldwin DS, Palazzo MC, Masdrakis VG. (2013). Verminderde behandeling-ontluikende seksuele disfunksie as 'n potensiële teiken in die ontwikkeling van nuwe antidepressante. Depress Res Treat 2013:256841. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Bartels A, Zeki S. (2004). Die neurale korrelate van moederlike en romantiese liefde. Neurobeeld 21:1155–1166. [PubMed]
Castelli MP, Mocci I, Sanna AM, Gessa GL, Pani L. (2001). (-)S amisulpried bind met hoë affiniteit aan gekloonde dopamien D(3) en D(2) reseptore. Eur J Pharmacol 432:143–147. [PubMed]
Clayton AH, Zajecka J. (2003a) Lack of sexual dysfunction with the selective noradrenaline reuptake inhibitor reboxetine during treatment for major depressive disorder. Int Clin Psychopharmacol 18:151–156. [PubMed]
Clayton AH, Zajecka J, Ferguson JM, Filipiak-Reisner JK, Brown MT, Schwartz GE. (2003b) Gebrek aan seksuele disfunksie met die selektiewe noradrenalien heropname inhibeerder reboxetine tydens behandeling vir ernstige depressiewe versteuring. Int Clin Psychopharmacol 18:151–156. [PubMed]
Coleman CC, King BR, Bolden-Watson C, Boek MJ, Segraves RT, Richard N, Ascher J, Batey S, Jamerson B, Metz A. (2001). 'N Placebo-beheerde vergelyking van die effekte op seksuele funksionering van bupropion volgehoue vrystelling en fluoksetien. Clin Ther 23:1040–1058. [PubMed]
El Mansari M, Guiard BP, Chernoloz O, Ghanbari R, Katz N, Blier P. (2010). Relevansie van norepinefrien-dopamien-interaksies in die behandeling van ernstige depressiewe versteuring. SSS Neurosci Ther 16:e1–17. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Georgiadis JR, Kringelbach ML. (2012). Die menslike seksuele reaksiesiklus: breinbeeldbewyse wat seks met ander plesier verbind. Prog Neurobiol 98:49–81. [PubMed]
Graf H, Abler B, Freudenmann R, Beschoner P, Schaeffeler E, Spitzer M, Schwab M, Grön G. (2011). Neurale korrelate van foutmonitering gemoduleer deur atomoksetien in gesonde vrywilligers. Biol Psychiatry 69:890–897. [PubMed]
Graf H, Abler B, Hartmann A, Metzger CD, Walter M. (2013). Modulasie van aandagnetwerkaktivering onder antidepressante by gesonde vakke. Int J Neuropsychopharmacol 16:1219–1230. [PubMed]
Graf H, Walter M, Metzger CD, Abler B. (2014). Antidepressant-verwante seksuele disfunksie: perspektiewe van neuroimaging. Pharmacol Biochem Behav 121:138–145. [PubMed]
Guiard BP, El Mansari M, Blier P. (2008). Kruisgesprek tussen dopaminerge en noradrenerge sisteme in die rot ventrale tegmentale area, locus ceruleus en dorsale hippokampus. Mol Pharmacol 74:1463–1475. [PubMed]
Haberfellner EM. (2002). Seksuele disfunksie veroorsaak deur reboksetien. Farmakopsigiatrie 35:77–78. [PubMed]
Haddad PM, Sharma SG. (2007). Nadelige gevolge van atipiese antipsigotiese differensiële risiko en kliniese implikasies. CNS Dwelms 21:911–936. [PubMed]
Hajos M, Fleishaker JC, Filipiak-Reisner JK, Brown MT, Wong EH. (2004). Die selektiewe norepinefrien heropname inhibeerder antidepressant reboxetine: farmakologiese en kliniese profiel. SSS Dwelm Openb 10:23–44. [PubMed]
Hartter S, Huwel S, Lohmann T, Abou El Ela A, Langguth P, Hiemke C, Galla HJ. (2003). Hoe kom die bensamied antipsigotiese amisulpried in die brein? 'n In vitro-benadering wat amisulpried met klozapien vergelyk. Neuropsigofarmakologie 28:1916–1922. [PubMed]
Hautzinger M, Bailer M. (1993). Allgemeine Depressionsskala (ADS). Landsberg, Duitsland.
Hodes E, Zarcone V, Smythe H, Phillips R, Dement W. (1973). Kwantifisering van slaperigheid: 'n nuwe benadering. Psigofisiologie 10:431–436. [PubMed]
Labbate LA, Lare SB. (2001). Seksuele disfunksie by manlike psigiatriese buitepasiënte: geldigheid van die Massachusetts General Hospital seksuele funksioneringvraelys. Psychother Psychosom 70:221–225. [PubMed]
Langworth S, Bodlund O, Agren H. (2006). Doeltreffendheid en verdraagsaamheid van reboksetien in vergelyking met citalopram: 'n dubbelblinde studie in pasiënte met ernstige depressiewe versteuring. J Clin Psychopharmacol 26:121–127. [PubMed]
La Torre A, Conca A, Duffy D, Giupponi G, Pompili M, Grozinger M. (2013). Seksuele disfunksie wat verband hou met psigotropiese middels: 'n kritiese oorsig deel II: antipsigotika. Farmakopsigiatrie 46:201–208. [PubMed]
Lingjaerde O, Ahlfors UG, Bech P, Dencker SJ, Elgen K. (1987). Die UKU newe-effek gradering skaal. 'n Nuwe omvattende graderingskaal vir psigotropiese middels en 'n deursneestudie van newe-effekte by pasiënte wat neuroleptika behandel word. Acta Psychiatr Scand Suppl 334:1–100. [PubMed]
McCabe C, Mishor Z, Cowen PJ, Harmer CJ. (2010). Verminderde neurale verwerking van aversiewe en lonende stimuli tydens selektiewe serotonien heropname inhibeerder behandeling. Biol Psychiatry 67:439–445. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Metzger CD, Eckert U, Steiner J, Sartorius A, Buchmann JE, Stadler J, Tempelmann C, Speck O, Bogerts B, Abler B, Walter M. (2010). Hoëveld FMRI openbaar thalamokortikale integrasie van gesegregeerde kognitiewe en emosionele verwerking in mediodorsale en intralaminêre thalamiese kerne. Front Neuroanat 1:138 1–17. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Miller EM, Shankar MU, Knutson B, McClure SM. (2014). Dissosiasie van motivering van beloning in menslike striatale aktiwiteit. J Cogn Neurosci 26:1075–1078. [PubMed]
Montgomery SA. (2002). Dopaminergiese tekort en die rol van amisulpried in die behandeling van gemoedsversteurings. Int Clin Psychopharmacol 17:S9–15; bespreking S16–17. [PubMed]
Oei NY, Rombouts SA, Soeter RP, van Gerven JM, Both S. (2012). Dopamien moduleer beloningstelselaktiwiteit tydens onderbewuste verwerking van seksuele stimuli. Neuropsigofarmakologie 37:1729–1737. [PMC gratis artikel] [PubMed]
O'Flynn R, Michael A. (2000). Reboksetien-geïnduseerde spontane ejakulasie. Br J Psychiatry 177:567–568. [PubMed]
Park K, Seo JJ, Kang HK, Ryu SB, Kim HJ, Jeong GW. (2001). 'n Nuwe potensiaal van bloedoksigenasievlakafhanklike (BOLD) funksionele MRI vir die evaluering van serebrale sentrums van penis-oprigting. Int J Impot Res 13:73–81. [PubMed]
Park YW, Kim Y, Lee JH. (2012). Antipsigotiese-geïnduseerde seksuele disfunksie en die hantering daarvan. World J Mens Gesondheid 30:153–159. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Perrault G, Depoortere R, Morel E, Sanger DJ, Scatton B. (1997). Psigofarmakologiese profiel van amisulpried: 'n antipsigotiese middel met presinaptiese D2/D3 dopamienreseptorantagonisaktiwiteit en limbiese selektiwiteit. J Pharmacol Exp Ther 280:73–82. [PubMed]
Pessiglione M, Seymour B, Flandin G, Dolan RJ, Frith CD. (2006). Dopamien-afhanklike voorspellingsfoute ondersteun beloningsoekende gedrag by mense. Nature 442:1042–1045. [PMC gratis artikel] [PubMed]
Radloff L. (1977). Die CES-D skaal: 'n selfverslag depressie skaal vir navorsing in die algemene bevolking. Appl Psychol Measurement 1:385–401.
Redoute J, Stoleru S, Gregoire MC, Costes N, Cinotti L, Lavenne F, Le Bars D, Forest MG, Pujol JF. (2000). Breinverwerking van visuele seksuele stimuli by menslike mans. Hum Breinkaart 11:162–177. [PubMed]
Sivrioglu EY, Topaloglu VC, Sarandol A, Akkaya C, Eker SS, Kirli S. (2007). Reboksetien het erektiele disfunksie en spontane ejakulasie tydens ontlasting en miksie veroorsaak. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 31:548–550. [PubMed]
Smeraldi E. (1998). Amisulpride versus fluoxetine in patients with dysthymia or major depression in partial remission: a double-blind, comparative study. J Affect Disord 48:47–56. [PubMed]
Tanum L. (2000). Reboxetine: verdraagsaamheid en veiligheidsprofiel by pasiënte met ernstige depressie. Acta Psychiatr Scand Suppl 402:37–40. [PubMed]
Taylor MJ, Rudkin L, Hawton K. (2005). Strategies for managing antidepressant-induced sexual dysfunction: systematic review of randomised controlled trials. J Affect Disord 88:241–254. [PubMed]
Taylor MJ, Rudkin L, Bullemor-Day P, Lubin J, Chukwujekwu C, Hawton K. (2013). Strategieë vir die bestuur van seksuele disfunksie wat deur antidepressante medikasie veroorsaak word. Cochrane Database Syst Rev 5: CD003382. [PubMed]
Wallman MJ, Gagnon D, Ouer M. (2011). Serotonien-innervering van menslike basale ganglia. Eur J Neurosci 33:1519–1532. [PubMed]
Walter M, Stadler J, Tempelmann C, Speck O, Northoff G. (2008). Hoë resolusie fMRI van subkortikale streke tydens visuele erotiese stimulasie by 7 T. MAGMA 21:103-111. [PubMed]
Whiskey E, Taylor D. (2013). A review of the adverse effects and safety of noradrenergic antidepressants. J Psychopharmacol 27:732–739. [PubMed]