Biolpsigiatrie. Skrywer manuskrip; beskikbaar in PMC 2015 Oct 1.
Gepubliseer in finale geredigeerde vorm as:
Biolpsigiatrie. 2014 Okt 1; 76 (7): 550-558.
Gepubliseer op die internet 2014 Jan 8. doi: 10.1016 / j.biopsych.2013.12.014
PMCID: PMC4087093
NIHMSID: NIHMS564517
Rachel J. Donahue,1 John W. Muschamp,1 Scott J. Russo,2 Eric J. Nestler,2 en William A. Carlezon, Jr.1
Die uitgewery se finale geredigeerde weergawe van hierdie artikel is beskikbaar by Biolpsigiatrie
Sien ander artikels in PMC dat noem die gepubliseerde artikel.
Abstract
agtergrond
Chroniese sosiale nederlaagstres (CSDS) lewer volgehoue gedragsaanpassings in muise. In baie gedragsassays kan dit moeilik wees om vas te stel of hierdie aanpassings kerntekens van depressie weerspieël. Ons het studies ontwerp om die effekte van CSDS op sensitivity vir beloning te karakteriseer, aangesien anhedonia (verminderde sensitiwiteit vir beloning) 'n kenmerkende kenmerk van depressiewe afwykings by mense is. Ons het ook die gevolge van striatale ΔFosB ooruitdrukking of die N-metiel-D-aspartaat-antagonist-ketamien ondersoek, wat beide veerkragtigheid bevorder, op CSDS-geïnduseerde veranderinge in beloningsfunksie en sosiale interaksie.
Metodes
Ons het intrakraniale selfstimulasie (ICSS) gebruik om CSDS-geïnduseerde veranderinge in beloningsfunksie te kwantifiseer. Muise is geïmplanteer met laterale hipotalamiese (LH) -elektrodes en ICSS-drempels is gemeet na elke 10-daaglikse CSDS-sessie en tydens 'n 5-dag herstelperiode. Ons het ook ondersoek of akute toediening van ketamien (2.5-20 mg / kg, intraperitoneale) CSDS-geïnduceerde effekte op beloning of, in aparte muise, sosiale interaksie omkeer.
Results
CSDS verhoog ICSS drempels, wat afname in die lonende impak van LH stimulasie (anhedonia) toon. Hierdie effek is gedemp in muise wat ΔFosB in striatum ooruitdruk, in ooreenstemming met pro-veerkragtige aksies van hierdie transkripsiefaktor. Hoë, maar nie lae dosisse ketamien toegedien na voltooiing van die CSDS-regime het sosiale vermyding in verslaan muise verminder, alhoewel hierdie effek oorgang was. Ketamien het nie CSDS-geïnduceerde anhedonia in die ICSS-toets geblokkeer nie.
Gevolgtrekkings
Ons bevindings demonstreer dat CSDS aanhoudende anhedonia veroorsaak, en bevestig dat ΔFosB ooruitdrukking stresweerstand veroorsaak. Hulle dui ook aan dat akute ketamien versuim om CSDS-geïnduseerde anhedonia te verminder, ondanks die vermindering van ander depressieverwante gedragsafwykings.
INLEIDING
Chroniese stres word geïmpliseer in die etiologie en patofisiologie van angs en depressiewe afwykings (1-3). Alhoewel hierdie afwykings toenemend voorkom (4) en is geneig om aanhoudend en bestand te wees teen huidige behandelings (5,6), die meganismes waardeur stres hulle uitoefen, bly swak verstaan (7). Die validering van depressiemodelle is noodsaaklik om die gevolge van stres beter te verstaan, die neurobiologie van affektiewe afwykings te verhelder, en nuwe anti-stres- en antidepressante behandelings te ontwikkel.
Dieremodelle van depressie is afhanklik van hul vermoë om kernimptome van die wanorde by mense te naboots of te produseer, insluitend sosiale vermyding en anhedonia (verminderde sensitiwiteit vir beloning) (8,9). Chroniese sosiale nederlaagstres (CSDS) is 'n toenemend benutte model wat die etologiese relevansie van territoriale aggressie benut (10,11) en produseer hierdie kern simptome soos geassesseer in toetse wat sosiale interaksie en voorkeur vir sukrose en ander natuurlike belonings kwantifiseer (12-14). Verder word CSDS-effekte omgekeer deur chroniese maar nie akute toediening van fluoksetien of imipramien (12,15,16), standaard antidepressante medikasie wat algemeen gebruik word om depressiewe afwykings by mense te behandel. In teenstelling hiermee is standaard anxiolytiese medisyne ondoeltreffend (12). CSDS word dus beskou as 'n konstruksie-, gesig- en voorspellende geldigheid (10). Daar is egter voorgestel dat CSDS-geaktiveerde gedrag hul basis in angs het (17,18), en wat dikwels as anhedonia in sukrose-voorkeurtoetse geïnterpreteer word, kan eintlik die angsversterkte neofobie weerspieël.
Die primêre doelwit van die huidige studies was om die vermoë van CSDS te ondersoek om anhedonia te produseer, 'n kern kenmerk van depressiewe maar nie angsversteurings nie (8). Ons het intrakraniale selfstimulasie (ICSS) gebruik, 'n operante paradigma waarin muise selfbeheersing elektriese breinstimulasie beloon, om die effekte van CSDS direk op die gevoeligheid van beloning te bepaal (19,20). ICSS-gedrag word gedemp in knaagdiere onder toestande wat depressiewe-agtige state in mense veroorsaak, insluitend dwelmonttrekking21-25), onvoorspelbare en kroniese ligte spanning (26,27), en die toediening van kappa-opioïed-reseptoragoniste (28,29). Spesifiek, hierdie behandelings verhoog die drempelfrekwensie waarteen die stimulasie ondersteun reageer, 'n aanduiding van anhedonia (19). Verder maak die ICSS-paradigma voorsiening vir die studie van manipulasie-geïnduseerde veranderings in beloning sensitiwiteit oor tyd, en is ondeurdringbaar vir angs- en versadigingsverwante faktore wat ander paradigmas verwar wat gebruik word om beloningstelselfunksie te assesseer (bv. Sukrose voorkeur, geslag, dwelms van misbruik) (19).
Terselfdertyd het ons die vermoë van ketamien, 'n NMDA-reseptor antagonis (30), om die uitwerking van CSDS op sosiale vermyding en ICSS drempels te versag. Terwyl standaard antidepressante behandelings vertraagde terapeutiese effektiwiteit (dikwels enkele weke) toon, het onlangse studies bewys dat 'n enkele dosis ketamien vinnige (al tydelike) antidepressante response in depressiewe pasiënte kan lewer (31-37) Insluitend pasiënte wat behandelingsbestand is (32,34,38,39) En antidepressantagtige effekte in talle modelle van depressie (40-51). Om vas te stel of die terapeutiese-agtige aksies van ketamien gepaard gaan met amnestiese (leer- en geheueversteurings) effekte wat dikwels geassosieer word met NMDA-antagoniste (52,53) of anxiolytiese effekte (43) Ons het die prestasie in die passiewe vermyding en verhoogde plus doolhof (EPM) toetse ondersoek. As 'n manier om te evalueer of dit moontlik is om die effekte van CSDS op ICSS te versag, het ons studies ingesluit met ΔFosB-ooruitdrukkende muise, wat minder sensitief (veerkragtig) is vir CSDS (54).
MATERIAAL EN METODES
Diere en dwelms
Manlike C57BL / 6J-muise (6-8 weke) is van Jackson Laboratories (Bar Harbor, ME) gekoop, en manlike CD1-muise (afgetrede telers) is by Charles River Laboratories (Wilmington, MA) aangekoop. Inducible bitransgenic male mice that ΔFosB overexpressed were generated from crosses of NSE-tTA (line A) and TetOP-FosB (line A11) mice, and fully backcrossed to a C57BL / 6J background using a tetracycline-regulated gene expression system55). ΔFosB muise is op water wat doxycycline (DOX) (100 μg / ml) (Sigma, St Louis, Missouri) bevat, wat transgene uitdrukking onderdruk. Eksperimente is uitgevoer ~ 8 weke na DOX-staking, wanneer transgeniese uitdrukking van ΔFosB die maksimale (ΔFosB-ON-groep) is (55). Die helfte van die muise het vir die duur van die eksperiment op DOX gebly om as kontrole (ΔFosB-Control groep) te dien. Muise het vrye toegang tot voedsel en water gehad en is op 'n 12-h lig / donker siklus gehandhaaf. Alle prosedures is uitgevoer in ooreenstemming met die beleid van die National Institutes of Health en McLean Hospital. Ketamien is verkry uit Sigma-Aldrich (St. Louis, MO), opgelos in 0.9% sout (Voertuig), en toegedien intraperitoneaal (IP) teen 10 ml / kg. Beheermuise het identiese behandelings ontvang as verslaan muise.
Gedragsmanipulasies en toetse
CSDS is uitgevoer soos voorheen beskryf (10,12). CD1-muise (inwoners) is gekeur vir konsekwente aggressiewe gedrag (aanvalle <30 sek vir drie opeenvolgende siftingstoetse). Op elke tien opeenvolgende dae is die indringer (verslaan) muis in die tuishok van 'n inwonende muis geplaas en onderworpe aan 3 minute sosiale spanning. Na die nederlaagsessie is die muise in die hok geskei met 'n geperforeerde pleksiglasverdeler, wat deurlopende beskermde sensoriese blootstelling moontlik gemaak het. Verslane muise is elke dag aan 'n nuwe inwoner en hok blootgestel. Beheermuise word daagliks hanteer en in identiese hokopsette gehuisves as die verslane muise, maar oorkant 'n spesifieke muis. Afsonderlike groepe is gebruik vir ICSS en sosiale interaksie (SI) eksperimente.
ICSS is uitgevoer soos voorheen beskryf (19,28). Kortliks is muise (25-30 g) geïmplanteer met monopolêre elektrodes gemik op die laterale hipotalamus (LH). Muise is opgelei met 'n aflopende reeks (of "slaag") van 15 stimulasie frekwensie toetse (0.05 log10 eenheidstappe), 4 per dag, teen die minimum effektiewe stroom. CSDS en kontrole groepe het ekwivalente minimum strome (~ 75 μA). ICSS drempels (Theta-0) is bereken deur gebruik te maak van 'n minimale kwadraat lyn van die beste pas analise (19,56). Nadat stabiele basislyn drempels vasgestel is (+/- 15% vir 5 opeenvolgende dae, BL1-5), was muise onderworpe aan CSDS vir 10 dae (D1-10). Muise is aanvanklik in twee groepe geskei om te toets of die effekte van CSDS op ICSS-drempels afhanklik is van die tydsinterval tussen die nederlaag sessie en die ICSS toets: muise in die lang interval (LInt) groep is na die nederlaag in ICSS ~ 16 uur getoets, terwyl muise in die kort interval (ShInt) -groep na die nederlaag in ICSS ~ 6 uur getoets is (Figuur 1A). Na CSDS is muise na hul tuishokke teruggekeer en na-nederlaag in ICSS getoets vir 5 dae (P1-5). Vir ketamien-eksperimente het muise, na die laaste nederlaag sessie, óf 'n voertuig of ketamien (20 mg / kg) 1 uur ontvang.
Om ketamien-effekte op SI te bepaal, het 'n lae (2.5 mg / kg), of 'n hoë (20 mg / kg) dosis ketamien 24 uur voor die eerste dag van CSDS (Dag 0) of 1 uur na die finale nederlaag sessie (dag 10). Muise is by die interaksie-arena in rooi lig vir 15-min op dae 8-10 van CSDS gevestig. Vier-en-twintig uur na die finale nederlaag sessie (Dag 11) is sosiale benaderingsgedrag in die teenwoordigheid van 'n onbekende CD-1 ingesluit in 'n draadkas geassesseer soos voorheen beskryf (12, 57), met klein wysigings. SI-tellings is gedefinieer as die hoeveelheid tyd wat die muis gedurende 'n periode van 1 minute naby 'n omhulsel met 'n CD-2.5 (sosiale teiken) deurgebring het in vergelyking met wanneer die teikenhok leeg was. Omdat kontrolemuise meer tyd spandeer om met 'n huidige sosiale teiken te kommunikeer, is 'n SI-telling van 1 (gelyke tyd naby die sosiale teiken versus 'n leë omhulsel) gebruik as 'n afsnyding: SI-tellings> 1 word beskou as 'stresweerbaar' en tellings < 1 is beskou as 'stresgevoelig' (13). Die segregasie van verslaan muise in vatbare en veerkragtige subpopulasies word ondersteun deur uitgebreide gedrags-, neurobiologiese en elektrofisiologiese ontledings (13,54).
Passiewe-vermydingskondisionering is uitgevoer in 'n Gemini-vermystelselstelsel (San Diego Instruments, San Diego CA) soos voorheen beskryf (50) met geringe veranderinge. Tydens opleiding is muise 1 min akklimasie aan die ligkompartement gegee voor toegang tot die donker kompartement. Nadat 'n kruis aan die donker kompartement gemaak is, was muise gekondisioneer met twee opeenvolgende 2 sek (onbeduidende) voetskokke (0.2 mA), gevolg deur 'n 1 min-time-out. Muise is óf voertuig of ketamien (20 mg / kg) 1 uur gegee na kondisionering. Deurlopende latensies is later 24 uur gemeet. Om die effekte van ons ketamien op angsagtige gedrag te bepaal, is 'n afsonderlike kohort muise voor of EPM-toetsing van die voertuig of ketamien (20 mg / kg) 24 uur gegee. Muise is in die middel van 'n verhewe plus doolhof geplaas (elke arm 33 cm lank en 5 cm breed, met 2-teenoorgestelde arms gesluit met 16.5 cm hoë mure, doolhof verhewe 81 cm van vloer) in rooi lig en toegelaat om te verken vir 5 min .
Statistiese analise
Twee- en drie-rigting herhaalde maatreëls ANOVA is uitgevoer vir CSDS, ICSS, en passiewe vermydingsdata. Beduidende ANOVA's is verder ontleed met Bonferroni post hoc toetse. Effekte van ketamien op SI is geanaliseer met voorafbeplande kontraste (Bonferroni toetse) tussen beheer en verslaan muise binne elke behandelingsgroep, gebaseer op 'n spesifieke a priori hipotese dat ketamienbehandeling depressiewe-agtige gedrag in verswakte muise sou versag. Effekte op EPM-gedrag is geanaliseer met behulp van Student se t-toets. Die SI- en EPM toetse is video-opname en getoets deur ratate verblind tot behandelingstoestande.
RESULTATE
Die gevolge van sosiale nederlaag op ICSS-drempels is geëvalueer na elke episode van die nederlaag, wat ons in staat gestel het om veranderinge in responsiwiteit oor die hele CSDS-regime op te spoor (Figuur 1A, B). LInt en ShInt data word saam aangebied om 'n side-by-side vergelyking van interval-effek effekte op ICSS drempels te fasiliteer (Figuur 1B, C). Die effekte van CSDS op ICSS drempels hang af van groep [F (2,22) = 13.53, p<0.001] en dag [F (15,330) = 2.98, p<0.001], met 'n marginale groep X-dag interaksie (p= 0.054). CSDS verhoog die gemiddelde ICSS drempels (uitgedruk as% basislyn) in beide LInt en ShInt verslaan muise vergeleke met beheermaatreëls teen die tweede dag van die nederlaag (LInt: p<0.05, blink: p<0.001). ShInt-muise het hoër drempels gehad in vergelyking met LInt-muise slegs op P1 (p<0.05) (Figuur 1B). 'N Klein hoeveelheid muise was veerkragtig vir die effekte van CSDS op anhedonia in ICSS (nie getoon nie), in ooreenstemming met bevindinge in ander toetse (13). Aangesien daar geen algehele verskille in ICSS drempels tussen beheermuise in die LInt en ShInt groepe was nie (data nie getoon nie), is hierdie data gekonsolideer. Wanneer data uitgedruk word as enkele middele vir BL1-5, D1-10 en P1-5 vir elke groep, is die effekte van CSDS op ICSS-drempels afhanklik van die nederlaag [F (2,22) = 9.68, p<0.01], dag [F (2,44) = 21.57, p<0.001], en 'n nederlaag X dae interaksie [F (4,44) = 5.09, p<0.01] (Figuur 1C). Binne groep vergelykings het getoon dat ICSS drempels verhoog is in beide LInt en ShInt verslaan muise op D1-10 en P1-5 in vergelyking met BL1-5 (p<0.001). Tussen groepvergelykings het geblyk dat ICSS-drempels aansienlik verhoog is in LInt- en ShInt-verslane muise op D1-10 (p<0.001), en in verslane ShInt-muise op P1-5 (p<0.01), vergeleke met kontroles (Figuur 1C). Rou data van individuele verteenwoordigende beheer en verslaan (LInt) muise illustreer hoe CSDS 'n regswaartse verskuiwing in ICSS-koersfrekwensiefunksies op D1-10 kan veroorsaak in vergelyking met BL1-5 (Figuur 1D).
Omdat muise wat induktief ΔFosB in streatale streke oordra, is veerkragtig aan CSDS (54) en stresagtige toestande (58), het ons veronderstel dat ΔFosB-ON-muise, maar nie ΔFosB-Control-muise, veerkragtig sou wees op die effekte van CSDS op ICSS-drempels. Wanneer data uitgedruk word as enkele middele vir BL1-5, D1-10 en P1-5 vir elke groep, was die effekte van ΔFosB ooruitdrukking op CSDS-gemedieerde veranderinge in ICSS drempels afhanklik van DOX behandeling [F (1,4) = 13.25, p<0.05], dag [F (2,8) = 23.89, p<0.001], en 'n DOX behandeling X dae interaksie [F (2,8) = 16.40, p<0.01] (Figuur 2). CSDS verhoog ICSS drempels in ΔFosB-Control muise op D1-10 en P1-5 in vergelyking met BL1-5 (p<0.001) en op D1-10 en P1-5 in vergelyking met ΔFosB-ON muise (p<0.05), terwyl ΔFosB-ON muise veerkragtig was teen die anhedoniese effekte van CSDS. ΔFosB-ooruitdrukking het geen invloed op die minimum strome gehad nie, wat bevestig dat verhoogde ΔFosB self nie die sensitiwiteit vir LH-stimulasie beïnvloed nie (58).
CSDS het sosiale vermyding in verslaan muise wat met 'n voertuig behandel is, of 'n lae dosis ketamien (2.5 mg / kg) geproduseer (p se<0.05) maar nie by verslane muise wat met 'n hoë dosis ketamien (20 mg / kg) behandel is nie (Figuur 3A); daar was 'n hoof-effek van groep [F (1,60) = 15.75, p<0.001], maar geen hoofeffek van dosis of dosis X-groepinteraksie nie. 'N Plot van individuele SI-tellings vir verslane muise toon dat 'n klein aantal muise wat met voertuig behandel is (n = 3/12) of 'n lae dosis ketamien (n = 2/10) veerkragtigheid vertoon, terwyl 'n groter persentasie muise wat behandel is met 'n hoë dosis ketamien (n = 8/11) het veerkragtigheid vertoon (Figuur 3A, insetsel). Daar was geen beduidende verskille in óf afstandreise of snelheid tydens die SI-toets nie (Figuur 3B, C). Muise is 1 week later getoets om te bepaal of die antidepressante-effekte van die hoë dosis ketamien, soos gemeet in die SI-toets, aanhoudend is. Beide verslaan muise wat die voertuig ontvang het en verslaan muise wat ketamien (20 kg / kg) ontvang het, het sosiale vermyding getoon toe 1 week later (voertuig: p<0.001, ketamien: p<0.05) (Figuur 3D); daar was 'n hoof-effek van groep [F (1,36) = 21.10, p<0.0001], maar geen hoofeffek van dosis of dosis X groepinteraksie nie. Een enkele toediening van ketamien (20 mg / kg) 24 uur voor die eerste dag van CSDS het die sosiale vermyding nie verswak nie. CSDS het sosiale vermyding opgelewer by verslane muise wat voorheen behandel is met 'n voertuig of 'n hoë dosis ketamien (20 mg / kg) (p se<0.05) (Figuur 3E); daar was 'n hoof-effek van groep [F (1,21) = 1.57, p<0.001], maar geen hoofeffek van dosis of dosis X-groepinteraksie nie.
Om vas te stel of ketamien-effekte op CSDS-geïnduseerde sosiale vermyding as gevolg van die amnestiese effekte van hierdie dosis kon vergelyk, het ons passiewe vermydingsgeheue-retensie in 'n aparte kohort van voertuig- en ketamienbehandelde muise vergelyk. Al die muise het verhoogde deurstortings laat vertoon op die geheue retensie toetsdag [F (1,28) = 22.82, p<0.0001] (Figuur 4A). Daar was geen hoof effek van behandeling op die behoud van vrees geheue [F (1,28) = 0.14, ns] of dag X behandeling interaksie [F (1,28) = 0.24, ns]. In die EPM was daar geen verskille tussen voertuig- en ketamienbehandelde muise in ooparmtyd nie (t (20) = 0.61, ns) (Figuur 4B) of aantal ooparm-inskrywings (t (20) = 0.34, ns) (nie getoon nie).
Muise het ketamine of voertuig ontvang ná die finale nederlaag sessie, en voortgesette ICSS toets na behandeling (D10, P1-5). ICSS drempels verkry op voorbehandelingsdae (D1-9) is vir elke groep opgestel. Drempels op D10 en P1-5 is geanaliseer om die temporale effekte van ketamien te bepaal. Dieselfde dosis ketamien (20 mg / kg) wat sosiale vermyding in verswakte muise in die SI-toets verminder het, het nie anhedonia in die ICSS-toets verminder nie (Figuur 5); daar was 'n hoof-effek van groep [F (1,45) = 48.65, p<0.0001], maar geen beduidende groep X behandeling X dae interaksie nie. ICSS-elektrodeplasings kon nie onderskei word van die wat voorheen uitgebeeld is nie (28).
BESPREKING
CSDS produseer anhedonia in die ICSS paradigma in muise. Spesifiek, ons wys dat die CSDS die lonende impak van LH stimulasie verminder, soos gemeet deur die verhogings in ICSS drempels (19), met effekte wat voortduur tot 5 dae na CSDS. Hierdie resultate is breedweg in ooreenstemming met die resultate van vorige studies in rotte (59) en hamsters (60), wat gebruik maak van ander metodologieë om brein stimulasie beloning krag te kwantifiseer. Soos verwag op grond van vorige werk (54), wat getoon het dat muise wat ΔFosB oorbevooroordeel is, veerkragtig is vir die ontwikkeling van sosiale vermydings- en sukrose-voorkeurdefekte, het ons bevind dat muise ook veerkragtig is vir die anhedonia-inducerende effekte van CSDS in die ICSS-toets. Daarbenewens het ons die antidepressantagtige eienskappe van ketamien in die CSDS-paradigma ondersoek. Akute ketamienbehandeling in verslaan muise het sosiale vermyding in die SI-toets verminder. Hierdie akute effek is merkwaardig aangesien soortgelyke effekte eers waargeneem word na chroniese behandeling met fluoksetien of imipramien (12,16). Akute ketamien het egter geen effek op anhedonia in die ICSS-toets gehad nie. Ons bevindinge vul vorige werk aan wat toon dat CSDS voorkeur vir natuurlike belonings verminder (12,13,15), en dui aan dat ICSS 'n sensitiewe, betroubare en kwantifiseerbare metode is vir die opsporing van anhedoniese effekte van CSDS oor tyd in muise. Die resultate toon ook aan dat ketamien vinnige antidepressantagtige effekte op sommige, maar nie alle CSDS-geïnduseerde gedragsafwykings het nie.
In die CSDS-paradigma toon vatbare muise tekorte in sukrose-voorkeur wat dikwels as anhedonia geïnterpreteer word. Baie faktore bemoeilik egter die gebruik van sukrose toetse as 'n mate van anhedonia. Eerstens, hulle het nie betroubaarheid nie: CSDS is aangemeld om af te neem (14-18), Verhoog (61,62) of het geen effek nie (63,64) op sukrose voorkeur, met soortgelyke afwykings gerapporteer met behulp van die chroniese ligte stresparadigma (65,66). Tweedens kan sukrose toetse beskaamd wees deur die nuwigheid van die sukrose oplossing, aangesien chroniese stressors neofobie kan veroorsaak (67,68). Laastens is hul translasionele relevansie onduidelik, aangesien daar geen verskille in voorkeur is vir soet oplossings tussen individue met ernstige depressiewe versteuring en gesonde beheermaatreëls (69,70), en depressie en chroniese stres kan beide gewigsverlies of wins veroorsaak (8,71-73). Hierdie faktore dui daarop dat sukrose voorkeur en verbruik toetse alleen mag nie 'n gesig-geldige benadering vir die bepaling van anhedonia verteenwoordig. Alhoewel ons ICSS-studies nie aanspreek of hierdie sukrose-verwante toetse die beloningsfunksie reflekteer nie, bevestig hulle dat CSDS inderdaad anhedonia produseer.
Een voordeel van die ICSS-toets is dat dit daaglikse metings van beloningsfunksies in staat stel om akkurate analise te maak van die hoeveelheid CSDS wat nodig is om anhedonia te produseer. Herhaalde toetse is nie haalbaar in SI- of sukrose-voorkeurtoetse nie, aangesien ondervinding die resultate kan beïnvloed. Hier wys ons dat CSDS begin met 'n aansienlike verheffing van ICSS-drempels teen die tweede nederlaag sessie. Drempels bly gedurende die CSDS-tydperk en tot en met 'n week na die beëindiging daarvan, wat aanhoudende anhedonia toon. Hierdie drempelverhogings stem ooreen met die gevolge van ander pro-depressiewe behandelings, insluitende chroniese onvoorspelbare stres (26,27), dwelm onttrekking (22-25), en kappa-opioïed reseptor agoniste (29,58). Alhoewel drempels in beheermuise stabiel gebly het tydens D1-10, kan die nominale hoogteverhogings tydens P1-5 te wyte wees aan 'n idioskrasie van die eksperimentele ontwerp. Spesifiek, beheermuise is oor 'n verdeler gehuisves van 'n spesifikasie tydens D1-10, maar (soos alle vakke) was sosiaal geïsoleer tydens P1-5. Daar word vasgestel dat sosiale isolasie van volwasse knaagdiere anhedonia-verwante tekens veroorsaak (74).
Dit is belangrik dat ons demonstreer dat dit moontlik is om CSDS-geïnduceerde anhedonia in die ICSS-toets te verminder. Muise wat ΔFosB in D1-tipe medium stekelneurone striatum uitdruk (55) is minder sensitief vir CSDS-geïnduseerde toenames in ICSS-drempels. Dit is in ooreenstemming met vorige verslae dat hulle ook minder sensitief is vir CSDS-geïnduseerde sosiale vermyding (54) en die drempelverhogende effekte van U50488, 'n kappa-opioïede reseptor agonis wat bekend is om dysforia te produseer (58). Die vermoë van ΔFosB ooruitdrukking om die anhedoniese effekte van beide CSDS- en KOR-agoniste te blokkeer, dui op potensiële oorvleueling in molekulêre meganismes, soos voorheen voorgestel (75,76). Een moontlike meganisme waardeur ΔFosB stresweerstand kan bemiddel, is via induksie van GluR2 in die nucleus accumbens (NAc) wat glutamatergiese toon demp (54). Alhoewel ΔFosB-Control-muise groter toenames in ICSS-drempels toon, in vergelyking met dié wat in C57BL / 6J-muise gesien word, kan dit wees as gevolg van verskillende agtergrond van die stigterstamme; Inderdaad ΔFosB-Control-muise is ook meer sensitief vir CSDS-geïnduseerde sosiale vermyding (54).
Dit is moontlik dat die akute pynlike effekte van CSDS bydra tot verhoogde ICSS-drempels, aangesien akute pyn ICSS-drempels kan verhoog (77). Dit blyk onwaarskynlik dat die waargeneemde ICSS-drempelverhogings weens pyn alleen is, maar om verskeie redes. Eerstens, blootstelling aan stresvolle stimuli, insluitende CSDS, veroorsaak dikwels stresgeïnduceerde analgesie (75,78). Tweedens, het die ICSS-drempels verhef na die beëindiging van die nederlaag, wat aandui dat die uitwerking van CSDS verleng en onafhanklik van akute pyn is. Derdens, muise wat "getuig" sosiale nederlaag sessies vertoon depressiewe-agtige gedrag ten spyte van die gebrek aan fisiese kontak (79). Ten slotte, het CSDS nie anhedonia in muise geproduseer wat ΔFosB in striatum oordruk nie, waar dit stresbestendigheid bemiddel (54). Die huidige resultate dui daarop dat CSDS aanpassings binne breinbeloningspaaie lewer (12,13,15,54) wat lei tot die anhedoniese fenotipe.
Alhoewel standaard antidepressante die gedragseffekte van CSDS kan keer, is chroniese behandeling nodig (12,16). Omdat akute ketamien vinnige antidepressante effekte by mense het (31-39), het ons vasgestel of akute ketamienbehandeling die effekte van CSDS in muise omkeer. Ons het bevind dat 'n enkele dosis ketamien (20 mg / kg, IP) vinnige (~ 24 uur) antidepressantagtige effekte in die SI-toets veroorsaak ná blootstelling aan CSDS. Dit is in ooreenstemming met talle studies wat die vinnige effekte (binne ure) van subanestetiese dosisse ketamien by mense beskryf (31-39), selfs by pasiënte met behandelingsweerstandige depressie (32,34,38,39). Ketamien het ook vinnige antidepressantagtige effekte in ander dieremodelle, insluitend die gedwonge swem toets (FST) en stert suspensie toets (TST) (40,41,42,43,44,48,50), geleerde hulpeloosheid paradigma geleer (45,50,51), en chroniese ligte stresparadigma (46,47,49). Geen CSDS of akute ketamien het lokomotoriese aktiwiteit beïnvloed nie, 'n belangrike faktor om nie-spesifieke effekte uit te skakel op bruto motoriese uitset wat data-interpretasie kan kompliseer. Aangesien ketamien amnestiese effekte by knaagdiere veroorsaak (52,53), het ons die moontlikheid ondersoek dat ketamien met stresverwante leer en geheue inmeng. In ooreenstemming met vorige werk (50), het ons bevind dat 20 mg / kg ketamien nie in die passiewe vermydingstoets inmeng nie. Dit dui daarop dat die antidepressante-effekte van die geneesmiddel in ons studies nie te wyte is aan geheueverlies nie. Ons wys verder dat die akute ketamienbehandeling wat sosiale vermyding verminder, geen gedrag in die EPM beïnvloed nie, hoewel vorige verslae onvoldoende is (42,43). Saam, ons bevindings suggereer dat die effekte van ketamien in die SI-toets kan onderskei word van effekte op leer en geheue of angs.
Interessant genoeg het 'n enkele inspuiting van 20 mg / kg ketamien 24 uur voor dag een van CSDS geen effek op sosiale vermyding gehad nie, wat daarop dui dat 'n onvermoë om die ontwikkeling van herhaalde stresgeïnduceerde aanpassings te voorkom, ten minste met hierdie enkele dosis. Daarbenewens was die antidepressant-agtige effekte van ketamien in die SI-toets nie aanhoudend nie: muise wat weer getoets is 1 week later het nie voortgesette demping van CSDS-geïnduseerde sosiale vermyding getoon nie. Hierdie bevinding is oor die algemeen in ooreenstemming met kliniese studies wat daarop dui dat pasiënte wat op akute ketamien reageer dikwels binne enkele dae terugval (31,39,80) en met prekliniese verslae van akute maar nie aanhoudende antidepressantagtige effekte van ketamien in die FST en TST in muise (41,51,81), hoewel daar ook verslae van aanhoudende gevolge is (45,49,50,82). Hierdie verskille kan wees as gevolg van die intensiteit of tipe stres (bv. Sosiale stres versus FST of TST) of spanning verskille (41). Herhaalde ketamienbehandeling kan nodig wees om betroubare aanhoudende effekte te veroorsaak. Daar is onlangs berig dat herhaalde ketamienbehandeling by rotte nodig was om 'n langdurige veerkragtige fenotipe in die chroniese onvoorspelbare stresparadigma te lewer (81). Verder is daar bewyse dat chroniese ketamienadministrasie antidepressantagtige effekte veroorsaak by dosisse wat nie akuut effektief is nie (83). Daar is berigte dat herhaalde infusies by pasiënte met behandelingsweerstandige depressie kan lei tot 'n meer volgehoue antidepressante respons in vergelyking met 'n enkele infusie (84-86). Die wydverspreide gebruik van ketamien as 'n terapeutiese middel kan egter beperk word deur mishandeling aanspreeklikheid en ander newe-effekte (87-89). Die karakterisering van die tydsduur van ketamien-effekte in diermodelle kan help om kliniese behandelingsreëlings te optimaliseer.
Ten spyte van die gevolge vir sosiale vermyding, het akute ketamien nie die anhedoniese effekte van CSDS in die ICSS-toets geblokkeer nie. Dit was onverwags met inagneming van vorige verslae dat ketamien stresverwante afname in sukrose-voorkeur omkeer (45,48), en verhoog dopamien efflux in die NAc (90), 'n effek wat dikwels geassosieer word met verhoogde bui (91). Tot die beste van ons weet is daar geen verslae oor die vermoë van standaard antidepressante om die effekte van CSDS op ICSS te keer nie. Ons kan nie die moontlikheid uitsluit dat ketamienbehandeling CSDS-geïnduceerde anhedonia in die ICSS-toets kan keer deur ander behandelingsregimes (bv. Verskillende dosisse, herhaalde toediening) of muisstamme te gebruik nie. Alhoewel sulke studies buite die omvang van hierdie verslag is, word die aantal moontlike permutasies in eksperimentele ontwerp. Dierstudies wat herhaalde ketamienadministrasie behels, kan egter van beperkte waarde wees om te verstaan waarom die geneesmiddel klinies effektief is na akute toediening by mense (31).
CSDS induseer ook sterk angsagtige gedrag soos gemeet in verkenningstoetse, soos die verhoogde doolhof of oop veld (12,13). 'N Belangrike kenmerk van die CSDS-paradigma is egter dat dit hierdie angsagtige maatreëls kan onderskei van meer depressiewe tekens soos sosiale vermyding of sukrose-voorkeurdekorte. Spesifiek, maatskaplike vermyding en sukrose-voorkeur tekorte word effektief behandel met standaard antidepressante, maar nie anxiolytika nie (12). Daarbenewens vertoon muise wat 'n veerkragtige fenotipe vertoon (di diegene wat sosiale vermyding en sukrose-voorkeurdekorte het), wat gelykwaardige vlakke van angsagtige gedrag toon (15), soos gesien in muise wat ΔFosB ooruitdruk (54). Net so wys ons dat akute ketamien (20 mg / kg) een dimensie van depressiewe gedrag (sosiale vermyding) beïnvloed het, maar nie ander nie (anhedonia, angs, leer en geheue), wat daarop dui dat hierdie gedrag afsonderlike domeine verteenwoordig wat deur afsonderlike, oorvleuelende stroombane in die brein (92). Die molekulêre meganismes waardeur ketamien hierdie antidepressantagtige effekte produseer, word nie goed verstaan nie, maar kan veranderinge in glutamaatfunksie of proteïensintese binne breinstreke insluitend hippokampus en frontale korteks behels (45,46,47,50).
Erkennings
Hierdie navorsing is befonds deur toekennings van die Nasionale Instituut van Gesondheid (MH063266 tot WK; R01MH51399 en P50MH096890 tot EJN; MH090264 tot SJR). RJD is ondersteun deur 'n Opleidingsubsidie (T32MH020017) van die Nasionale Instituut vir Gesondheid.
voetnote
FINANSIËLE OPENBAARMAKINGS
Die outeurs rapporteer geen biomediese finansiële belange of potensiële botsende belange nie.
Disclaimer van die uitgewer: Hierdie is 'n PDF-lêer van 'n ongeredigeerde manuskrip wat aanvaar is vir publikasie. As 'n diens aan ons kliënte voorsien ons hierdie vroeë weergawe van die manuskrip. Die manuskrip sal kopieëring, tikwerk en hersiening van die gevolglike bewys ondergaan voordat dit in sy finale citable vorm gepubliseer word. Let asseblief daarop dat tydens die produksieproses foute ontdek kan word wat die inhoud kan beïnvloed, en alle wettige disklaimers wat van toepassing is op die tydskrif betrekking het.
Verwysings