Oormatige gebruik van kokaïen lei tot verminderde fasiese dopamien sein in die striatum (2014)

Nat Neurosci. Outeur manuskrip; beskikbaar in PMC 2016 15 Jan.

Gepubliseer in finale geredigeerde vorm as:

PMCID: PMC4714770

NIHMSID: NIHMS574802

Die uitgewery se finale geredigeerde weergawe van hierdie artikel is beskikbaar by Nat Neurosci

Sien kommentaar "Verlies van fasiese dopamien sein: 'n nuwe verslawing merker"in Nat Neurosci, volume 17 op bladsy 644.

Sien ander artikels in PMC dat noem die gepubliseerde artikel.

Abstract

Dwelmverslawing is 'n neuropsigiatriese versteuring wat gekenmerk word deur toenemende dwelmgebruik. Dopamien-neurotransmissie in die ventromediale striatum (VMS) bemiddel akute versterkende effekte van misbruikte dwelms, maar met langdurige gebruik word vermoed dat die dorsolaterale striatum (DLS) beheer oor dwelmsoektog oorneem. Ons het striatale dopamienvrystelling gemeet tydens 'n kokaïen self-administrasie regime wat eskalasie van dwelmgebruik in rotte veroorsaak het. Verbasend genoeg het ons gevind dat fasiese dopamien in beide streke afgeneem het namate die tempo van kokaïen-inname toegeneem het; met die afname in dopamien in die VMS beduidend gekorreleer met die tempo van eskalasie. Toediening van die dopamienvoorloper L-DOPA teen 'n dosis wat dopamiensein in die VMS aangevul het, het eskalasie omgekeer, waardeur die oorsaaklike verband tussen verminderde dopamienoordrag en oormatige dwelmgebruik gedemonstreer word. Dus, saam verskaf hierdie data meganistiese en terapeutiese insig in die oormatige geneesmiddelinname wat na vore kom na langdurige gebruik.

INLEIDING

Dwelmmisbruik is nou gekoppel aan die vrystelling van dopamien in die striatum,. Dwelmgebruikverwante veranderinge in dopamienneurotransmissie wissel egter in duur en substreek-. Stadige toenames in die ekstrasellulêre konsentrasie van dopamien in die ventromediale striatum (VMS), gestimuleer deur baie dwelmmiddels insluitend kokaïen, word aanvaar om die versterkende eienskappe van geneesmiddels te weerspieël, aangesien diere hul tempo van kokaïen-selfadministrasie reguleer om 'n verhoogde vlak van dopamienkonsentrasie in die omgewing te handhaaf. Binne die VMS is oorvleuelende vermeende rolle van dopamiensein in die kern- en dopsubstreke van die nucleus accumbens gerapporteer, maar met die klem op die dop vir die bemiddeling van primêre dwelmbeloning en die kern om as 'n substraat vir gekondisioneerde versterking op te tree.. Inderdaad, fasiese dopamienvrystelling in die nucleus accumbens-kern, wat vir 'n paar sekondes duur, word gekondisioneer tot die aanbieding van omgewingsstimuli wat herhaaldelik met die geneesmiddel gepaar is- en is in staat om dwelm soek en neem te beheer. Die kodering van sulke gekondisioneerde stimuli deur dopamienvrystelling word ook gevind in sensorimotoriese aspekte van die striatum (dorsolaterale striatum, DLS), 'n striatale substreek wat gekoppel is aan die ontwikkeling van gewone en kompulsiewe dwelmsoektog-. Dus word die vordering van dwelmgebruik na ontspanningsgebruik beskou as die betrokkenheid van dopamiensein in verskillende striatale substreke.,, met die klem op verskuiwing van die limbiese (VMS) na die sensorimotoriese (DLS) striatum tydens die ontwikkeling van gevestigde dwelm-soekende gedrag,. Dit is egter nie bekend of kodering van dwelmverwante aksies of stimuli deur fasiese dopamien verander namate matige dwelmgebruiksgedrag eskaleer nie.

Knaagdierparadigmas wat geag word om die oorgang van matige dwelmgebruik na verslawing die beste te modelleer, gebruik langdurige toegang tot die dwelm,, soos die uitbreiding van toegang van een (kort toegang, ShA) tot ses uur (lang toegang, LgA) per dag vir 'n tydperk van weke. So 'n dwelm self-toediening regimen is in staat om eskalasie te produseer en kompulsiewe dwelm soek, onder andere kardinale simptome wat substansafhanklikheid by mense kenmerk. Hier het ons getoets hoe LgA tot kokaïen die streeksdinamika van fasiese dopamiensein in die striatum beïnvloed wat voorheen gekenmerk is tydens stabiele ShA-dwelmgebruik om 'n beter begrip te verkry van die neurobiologiese meganismes onderliggend aan eskalasie van dwelmgebruik.

RESULTATE

Manlike Wistar-rotte met inwonende intraveneuse kateters is opgelei om kokaïen tydens daaglikse ShA-sessies self toe te dien en na verkryging is oorgeskakel na LgA-sessies in kamers wat toegerus is met twee neussteekpoorte. 'n Neussteek in die aktiewe poort het 'n infusie van kokaïen (0.5 mg/kg/infusie) en 20-s aanbieding van 'n ligte-toonstimulus op 'n vaste-interval (FI) 20 skedule van versterking ontlok. Reaksies in die tweede (onaktiewe) neussteekpoort, of in die aktiewe poort tydens stimulusaanbieding (20-s time-out), was sonder geprogrammeerde gevolg. Vir doeleindes van verslaggewing, word neussteekreaksies in die aktiewe poort buite die uittelperiode (dws dié wat 'n kokaïeninfusie ontlok het) verwys na "aktiewe neussteeksels" en dié in die onaktiewe poort buite die uittelperiode as "onaktief neussteek”. Die aantal aktiewe neussteekplekke het onaktiewe neussteekplekke aansienlik oorskry (hoofeffek van neussteekpoort: F(1, 23) = 383.226, P <0.001; Fig 1) gedurende elke week (P < 0.001). Na die oorskakeling van ShA na LgA, het kokaïen-inname mettertyd aansienlik toegeneem (hoofeffek van week: F(3, 69) = 25.504, P <0.001; Fig 1), soos konsekwent deur baie ander gerapporteer.

Figuur 1 

Eskalasie van dwelm wat oor die loop van weke

Om die langtermyndinamika van dopamienoordrag te bepaal, is longitudinale neurochemiese opnames gelyktydig in die nucleus accumbens-kern van die VMS en in die DLS by chronies ingeplante mikrosensors uitgevoer. met behulp van vinnige skandering sikliese voltammetrie (sien Aanvullende Fig. 1 vir histologiese verifikasie van elektrodeplasing). In die eerste week van LgA het ons 'n verbygaande toename in ekstrasellulêre dopamienkonsentrasie in VMS waargeneem na aktiewe reaksies (P <0.001; Fig. 2a). Hierdie patroon van aktivering het afgeneem tydens LgA waar dopamienvrystelling in die derde week aansienlik kleiner was as in die eerste (P < 0.001) en tweede (P = 0.030) weke (hoof effek van week: F(2,72) = 10.230, P <0.001; Fig. 2b). Fasiese dopamienvrystelling in die DLS het in die tweede week na vore gekom (P = 0.006; Fig. 2c) maar was afwesig in die derde week van LgA (hoofeffek van week: F(2,51) = 3.474, P = 0.039; aktiewe poke × week interaksie: F(2,51) = 4.021, P = 0.024; Fig. 2c, d). Hierdie data toon dat fasiese dopamienseine in VMS en DLS opeenvolgend na vore kom in verskillende stadiums van dwelmgebruik soortgelyk aan wat ons vir 'n ShA-regime gerapporteer het. Hierdie sein het egter in beide streke afgeneem in die loop van LgA, 'n tydperk waaroor dit bekend is dat die farmakokinetika van intraveneus toegediende kokaïen nie verander nie,.

Figuur 2 

Dopamiensein in VMS en DLS oor die loop van weke

Om die verband tussen die verlies van dopamiensein en eskalasie van dwelmverbruik te toets, het ons voordeel getrek uit individuele verskille in vatbaarheid om dwelmselfadministrasie tydens die LgA-regime te eskaleer deur diere in twee groepe te skei, afhangende van of hulle beduidende eskalasie getoon het gebaseer op lineêre regressie van dwelmverbruik oor LgA-sessies of nie (Fig. 3a, b). Validasie van hierdie skeiding van diere het getoon dat diere wat nie geëskaleer het nie, geen beduidende toename in aktiewe neussteek oor die loop van drie weke van LgA getoon het nie (hoofeffek van week: F(2,18) = 0.633, P = 0.542; Fig. 3b, links), terwyl verhoogde rotte hul inname aansienlik verhoog het (hoofeffek van week: F(2,26) = 14.826, P <0.001; Fig. 3b, reg; inname × week interaksie: F(2,44) = 4.674, P = 0.014) wat meer aktiewe neussteek as diere wat nie geëskaleer het gedurende die derde LgA-week (t)(22) = 2.307, P = 0.031; Fig. 3b). Veral, geëskaleerde diere het 'n verhoogde motivering getoon om kokaïen te bekom, soos gedemonstreer in 'n progressiewe verhouding taak (P = 0.028; Aanvullende Fig. 2). In geëskaleerde rotte was daar 'n beduidende afname in dopamienvrystelling in die VMS (hoofeffek van week: F(2,51) = 15.507, P <0.001; Fig. 3c, reg, en Aanvullende Fig. 3a). VMS dopamien vrystelling was egter stabiel in nie-geëskaleerde rotte (hoof effek van week: F(2,18) = 0.057, P = 0.945; Fig. 3c, links en Aanvullende Fig. 4a) wat aansienlik meer fasiese dopamien in die derde week verleen in vergelyking met verhoogde rotte (hoofeffek van inname: F(1,69) = 6.444, P = 0. 013; Fig. 3d, links; inname×week interaksie: F(1,70) = 4.303, P = 0.042). Hierdie verskil in dopamienvrystelling tussen geëskaleerde en nie-geëskaleerde rotte was duidelik gedurende die hele ses uur van selftoediening (t(43) = 2.599, P = 0.013). Dit is belangrik dat hierdie verskil nie voortgespruit het uit 'n algemene afname in dopamienfunksie in geëskaleerde diere nie, aangesien dopamienvrystelling na nie-voorwaardelike, eksperimenteer-geïnduseerde infusies van kokaïen nie tussen nie-geëskaleerde en geëskaleerde diere verskil het nie (P = 0. 605; Aanvullende Fig. 5a).

Figuur 3 

Individuele verskille in dwelmgebruiksgedrag en striatale dopamiensein

In teenstelling met die volgehoue ​​fasiese dopamienvrystelling in die VMS van nie-eskalerende rotte, het ons voorheen berig dat daar 'n afname in dopamienvrystelling was by diere wat drie weke van beperkte kokaïentoegang (ShA) van slegs een uur per daaglikse sessie ondergaan het.. Daarom het ons bykomende ontledings uitgevoer op die data wat van hierdie ShA-rotte verkry is om 'n gedetailleerde karakterisering van die verhouding tussen dopamienfunksie en dwelm-inname oor diere wat ShA- of LgA-kokaïen-selfadministrasie ondergaan het, moontlik te maak. Alhoewel daar nie 'n beduidende eskalasie van die gemiddelde dwelmverbruik oor diere tydens ShA was nie, was daar individuele verskille met 'n subset van diere (6 van 16) wat beduidende eskalasie van dwelm-inname oor drie weke van ShA kokaïen self-administrasie toon. Interessant genoeg was VMS fasiese dopamien in die derde week van ShA kokaïen self-administrasie in die groep diere wat stabiele dwelmverbruik gehandhaaf het (dws nie beduidende eskalasie getoon het nie) nie beduidend verskil van dié van nie-geëskaleerde diere in die derde week van LgA (P = 0.741; Aanvullende Fig. 5b). ShA-diere wat hul dwelm-inname verhoog het, het laer dosisse van dwelmverbruik getoon (32.7 ± 3.9 teenoor 43.9 ± 3.1 infusies in die eerste uur, P = 0.017) en minder verswakte dopamienvrystelling (P = 0.049; Aanvullende Fig. 5b) as diere wat hul inname onder LgA-toestande verhoog het. Nietemin was daar 'n nie-beduidende neiging vir verminderde VMS-dopamien in vergelyking met hul nie-eskalerende eweknieë (P = 0.094) en geen beduidende interaksie vir dopamienvrystelling oor tyd tussen ShA- en LgA-eskalerende rotte nie (geen inname × regime-interaksie nie: F(1,57) = 0.111 P = 0.740; Aanvullende Fig. 5b). Gegewe hierdie individuele verskille, het ons regressie-analise uitgevoer oor al die ShA- en LgA-rotte om te toets vir 'n direkte verband tussen dopamienvlakke en die graad van eskalasie, en beduidende negatiewe korrelasie gevind (ShA- en LgA-rotte saamgevoeg; r = -0.628 , P = 0.005) met die grootste eskalasie in diere wat die laagste dopamienvrystelling in week 3 gehad het (Fig. 3e, links). Daarom was die verswakking van dopamiensein in die VMS voorspellend van eskalasie van dwelm self-administrasie oor LgA en ShA dwelmtoegang regimes. Hierdie data beklemtoon dat die germane aspek wat verband hou met veranderinge in dopamien vrystelling is of diere eskaleer of nie, eerder as die self-administrasie regime waaraan hulle blootgestel is. per se. Net so vind ons dat eskalasie oor alle rotte 'n beduidende voorspeller is van verhoogde motivering vir kokaïen (P = 0.037, Aanvullende Fig. 6a), maar LgA/ShA-regime is nie, soos geassesseer in 'n progressiewe verhoudingskedule nie (P = 0.340, Aanvullende Fig. 6b).

In teenstelling met die VMS, het respons-voorwaardelike dopamienvrystelling in die DLS nie verskil tussen geëskaleerde en nie-geëskaleerde LgA-diere nie (hoofeffek van inname: F(1,48) = 0.472, P = 0. 496; Fig. 3d, reg en Aanvullende Fig. 3b en 4b), en daar was ook nie 'n beduidende verband tussen die helling van eskalasie en dopamienvrystelling oor diere wat ShA- of LgA-kokaïen-selfadministrasie ondergaan het nie (r = -0.112, P = 0.649; Fig. 3e, regs). Dus, terwyl dopamien in die VMS gekorreleer het met die eskalasie van dwelmgebruik, is 'n soortgelyke korrelasie nie waargeneem in die DLS nie, 'n breinstreek wat wyd geassosieer is met uitgebreide dwelm self-administrasie,,,.

Gegewe hierdie uitdagende korrelasie tussen neurochemie en gedrag, het ons veronderstel dat die afname in fasiese dopamien sein oorsaaklik was in die vervaardiging van eskalasie van dwelmgebruik, soortgelyk aan die toename in dwelmgebruik wat deur dopamienreseptorantagoniste geproduseer word.-, en dus sou die herstel daarvan 'n ommekeer in eskalasie veroorsaak (Fig. 4a). Daarom het ons geëskaleerde diere behandel (P = 0.024; Fig. 4b) met L-DOPA voor sessie begin om fasiese dopamien vrystelling te verhoog. L-DOPA dosisafhanklik (0, 10, 30 en 90 mg/kg, binneaars) verlaag kokaïen-inname (hoofeffek van L-DOPA: F(3,53) = 5.053, P = 0.004; Fig. 4b), met 30 mg/kg wat inname terugbring na die vooraf-eskaleerde vlak. Dit is belangrik dat die 30 mg/kg dosis L-DOPA voldoende was om fasiese dopamiensein in die VMS heeltemal te herstel (sien Aanvullende Fig. 7 vir opneemplekke) tydens dwelmgebruik (F(2,8) = 6.316, P = 0.023; Fig. 4c), 'n effek wat ook waargeneem word vir die volle ses uur van selfadministrasie (F(2,8) = 7.610, P = 0.0141). Die hoeveelheid fasiese dopamienvrystelling in die VMS het dus die hoeveelheid dwelminname tydens 'n kokaïen-selfadministrasiesessie voorspel (r = -0.525, P = 0.046; Fig. 4d). Hierdie gedragseffek van L-DOPA kan nie verklaar word deur veranderinge in die farmakologiese reaksie op kokaïen nie, aangesien die stadige konsentrasieveranderinge in VMS dopamien na toevallige dwelminfusie nie deur L-DOPA-behandeling verander is nie en in werklikheid nie verskil het tussen voor- eskalasie, eskalasie en eskaleerde L-DOPA-behandelde toestande (F(2,8) = 0.020, P = 0.980; Aanvullende Fig. 8). Verder is die effek van L-DOPA op dwelmverbruik ook waargeneem wanneer L-DOPA plaaslik in die VMS toegedien is (sien Aanvullende Fig. 9 vir infusieplekke) van geëskaleerde rotte voor 'n sessie (t(7) = 6.517, P <0.001; Fig. 4e). Saamgevat, toon hierdie stel studies dat 'n enkele dosis L-DOPA toegedien voor dwelmtoegang effektief is om dopamiensein te herstel en kokaïengebruik te normaliseer na die vooraf-eskaleerde toestand.

Figuur 4 

L-DOPA verminder verhoogde dwelm-inname deur VMS dopamien vrystelling aan te vul

Ons het vervolgens getoets of die gebruik van L-DOPA effektief sal wees om verhoogde geneesmiddelverbruik te verminder in langertermyn doseringsregimes, meer relevant vir kliniese toepassings. Eerstens het ons eksperimente uitgevoer om herhaalde infusie van L-DOPA op opeenvolgende dae tydens die induksie van eskalasie in te voer. Diere is opgelei om self kokaïen stabiel toe te dien en het dan óf na LgA oorgeskakel óf op ShA gebly waartydens hulle voor elke sessie vir twee weke met L-DOPA (30 mg/kg, binneaars) of soutoplossing ingespuit is (Fig. 5a). L-DOPA het dwelm-inname aansienlik beïnvloed op 'n regime-spesifieke wyse (hoofeffek van behandeling: F(1,53) = 9.297, P = 0.004; hoof effek van die regime: F(1,53) = 5.968, P = 0.018; Fig. 5a) met verminderde kokaïen-inname in LgA-diere (P = 0.004), maar nie ShA-diere nie (P = 0.170; Fig. 5a), en sonder effek op onaktiewe neussteeksels (LgA, P = 0.202; ShA, P = 0.101; data nie gewys nie). Daarom was die L-DOPA-behandeling effektief om eskalasie van dwelmverbruik tydens LgA te voorkom. Met die staking van behandeling het hierdie effek egter nie voortduur nie (P = 0.789; Fig. 5a). Tweedens het ons L-DOPA herhaaldelik toegedien op opeenvolgende dae in diere met gevestigde verhoogde dwelmverbruik. Diere is opgelei om self kokaïen self toe te dien en is daarna óf na LgA oorgeskakel óf vir drie weke op ShA gebly. Hierdie diere is dan behandel met L-DOPA of soutoplossing voor selftoedieningsessies in die derde week (Fig. 5b). LgA-opgeleide diere het 'n beduidende toename in kokaïengebruik gedurende die eerste twee weke getoon in vergelyking met ShA-opgeleide diere (hoofeffek van regime: F(1,51) = 15.706, P < 0.001; data nie gewys nie). L-DOPA-behandeling het 'n regime-spesifieke effek opgelewer (hoofeffek van behandeling: F(1,51) = 5.303, P = 0.025; hoof effek van die regime: F(1,51) = 11.884, P = 0.001; Fig. 5b), dalende kokaïen-inname in LgA-diere (P = 0.048), maar nie ShA-diere nie (P = 0.210; Fig. 5b) sonder om onaktiewe reaksie te bewerkstellig (LgA, P = 0.641; ShA, P = 0.664). Wat belangrik is, is dat die differensiële effek van L-DOPA op aktiewe neuspunte meer robuust was wanneer diere gegroepeer is in geëskaleerde en nie-geëskaleerde, in plaas van ShA en LgA (geëskaleerde diere, P = 0.005; nie-geëskaleerde diere, P = 0.421; Fig. 5c), wat aandui dat L-DOPA verhoogde kokaïen-inname verkieslik verminder het eerder as om dwelmverbruik te beïnvloed per se, 'n interaksie wat oor dae ontwikkel het (inname × behandeling (dag 1) interaksie: F(1,51) = 0.562, P = 0.457; maar inname × behandeling (dag 5) interaksie: F(1,51) = 4.091, P = 0.048). Dit is belangrik dat hierdie verskille tussen geëskaleerde en nie-geëskaleerde sub-bevolkings sowel as die de-eskalerende effekte van akute en chronies toegediende L-DOPA ook waargeneem word oor al ses ure van selfadministrasie (Aanvullende Fig. 10). Saam demonstreer hierdie bevindinge dat fasiese dopamienvrystelling afneem by diere wat hul kokaïeninname verhoog en dit herstel met herhaalde toediening van die dopamienvoorloper, L-DOPA, hierdie eskalasie voorkom en omkeer, wat bewys lewer dat verminderde dopamien eskalasie van dwelmselftoediening dryf.

Figuur 5 

L-DOPA voorkom en keer die eskalasie van dwelm-inname om

BESPREKING

In die huidige studie het ons fasiese dopamienvrystelling in die VMS en DLS ondersoek tydens eskalasie van geneesmiddelinname, 'n verskynsel wat 'n sleuteldiagnostiese kriterium vir dwelmafhanklikheid modelleer,. Ons bevindinge toon dat eskalasie geassosieer word met verminderde dopamiensein in beide die VMS en DLS, met die afname in dopamien in die VMS beduidend gekorreleer met die tempo van eskalasie. Hierdie effek blyk selektief te wees vir fasiese dopamien aangesien vergelykbare veranderinge nie in tonikum dopamien in die huidige studie waargeneem is nie, in vorige werk wat dieselfde regime in rotte gebruik het of verwante selfadministrasie-paradigmas by nie-menslike primate,. Daar was 'n aantal verslae van verminderde fasiese dopamienfunksie tydens dwelmonttrekking (getoets tussen 18 uur en sewe dae vanaf die laaste selftoedieningsessie) wat geassosieer word met verminderde sensitiwiteit vir kokaïen-. Terwyl ons 'n soortgelyke vermindering in die dopamienreaksie op kokaïen tussen ShA- en LgA-rotte waargeneem het (Aanvullende Fig. 5a), blyk dit dat hierdie effek nie relevant is vir eskalasie nie, aangesien die neurochemiese reaksie op nie-voorwaardelike kokaïen nie verskil tussen rotte wat eskaleer het en dié wat nie het nie (geen inname × regime-interaksie nie: F(1,34) = 1.964 P = 0.170; Aanvullende Fig. 5a). Net so het piekveranderinge in tonikum dopamienkonsentrasie tot 90 sekondes na voorwaardelike kokaïen, vermoedelik as gevolg van die farmakologiese aksies van kokaïen, nie verskil tussen die vooraf geëskaleerde en geëskaleerde toestand binne dieselfde diere nie (Aanvullende Fig. 8). Dus, die enigste aspek van dopamienoordrag wat ons waargeneem het wat eskalasie van dwelm-inname voorspel het, was die fasiese reaksie wat plaasgevind het onmiddellik na 'n aktiewe neussteek, wat 'n gekondisioneerde reaksie is hoofsaaklik op dwelmverwante leidrade,,. Hierdie neurochemiese reaksie het verminder by diere wat hul dwelm-inname verhoog het, wat herinner aan 'n normale leerproses waar dopamienvrystelling in die VMS wat deur 'n beloningsverwante stimulus ontlok word, afneem namate daardie stimulus tydelik voorspel word,. Die verswakking van dopamienvrystelling tydens selfadministrasie vind egter baie later in die leerproses plaas as wat verwag sou word vir gebeurlikheidsleer, lank na die verkryging van gevestigde dwelmgebruik. Verder, in diere wat nie hul dwelm-inname eskaleer nie, vind verswakking van fasiese dopamienvrystelling nie plaas nie, alhoewel hierdie diere asimptotiese diskriminerende instrumentele gedrag toon.

Op sigwaarde blyk ons ​​waarnemings van dalende dopamienvrystelling namate dwelmgebruik vorder in stryd te wees met verskeie kontemporêre teorieë oor verslawing. Teorieë wat fokus op dwelm-geïnduseerde aansporings sensitiseringsprosesse postuleer toenemende reaktiwiteit van die VMS dopamienstelsel na herhaalde blootstelling aan dwelmmiddels wat 'n sensitiewe reaksie op dwelm- en cue-blootstelling bemiddel, 'n verskynsel wat spesifiek robuust is na LgA. Konseptualiserings oor die rol van afwykende leer en gewoontevorming in dwelmverslawing dui daarop dat opkomende dopamiensein in die DLS toenemend beheer oor dwelmsoektog aanvaar,,. Boonop impliseer prominente berekeningsmodelle van verslawing spesifiek verhoogde dopamiensein na dwelmverwante leidrade as 'n dryfkrag na verslawing,. Omgekeerd blyk ons ​​bevindinge meer in ooreenstemming te wees met die dopamien-uitputting hipotese van verslawing, voorgestel deur Dackis en Gold, en verwante opponent-proses teorieë wat dwelmmisbruik-geïnduseerde onderdrukking van beloningsverwante prosesse beklemtoon. Sulke onderdrukking is veronderstel om kompenserende selfregulering van dwelmgebruik te veroorsaak om 'n voorkeurvlak van dwelmvergiftiging te handhaaf. Spesifiek, mense en diere vergoed vir verlaagde eenheidsdosis kokaïen met verhoogde reaksie,. Hierdie proses word gereguleer deur dopamienoordrag in die VMS en gevolglik veroorsaak die verlaging van dopamienoordrag (bv. deur dopamienreseptorantagonisme) 'n toename in die tempo van dwelmverbruik,. Daarom kan die vermindering in dopamiensein wat ons tydens LgA waargeneem het, kompenserende opregulering van geneesmiddelinname stimuleer om die voorkeurvlak van dronkenskap te bereik. Ter ondersteuning van hierdie hipotese was die vermindering van dopamien in die VMS die meeste uitgesproke by diere wat groter eskalasie van dwelmgebruik getoon het.

Ons het dus geredeneer dat die herstel van dopamienoordrag eskalasie sal verminder. Inderdaad, L-DOPA-toediening was effektief om die eskalasie van dwelm-inname te voorkom en om te keer. Die uitwerking van L-DOPA op dwelmgebruik het nie voortduur na beëindiging van behandeling nie, wat daarop dui dat dit nie die onderliggende neuro-aanpassing voorkom het nie. Daarom dui ons data aan dat eskalasie bemiddel word deur 'n proses wat gemanifesteer word deur 'n afname in fasiese dopamien tydens dwelmgebruik. Hierdie bevindinge verskaf meganistiese inligting vir die gebruik van L-DOPA in die kliniese behandeling van psigostimulerende misbruik, 'n strategie wat 'n paar belowende, maar algehele gemengde, uitkomste in 'n klein aantal onlangse kliniese proewe gehad het.. Spesifiek, aangesien L-DOPA verhoogde dwelmgebruik verminder het sonder om onthouding te veroorsaak, stel ons voor dat dit beter geskik is vir skadeverminderingsbenaderings en veral om verslaafdes toe te laat om 'n mate van beheer oor hul dwelmgebruik te herwin terwyl hulle gedragsterapieprogramme betree. Oor die algemeen toon ons bevindinge 'n afname in fasiese dopamienvrystelling wat plaasvind tydens uitgerekte dwelmtoegang wat die verskuiwing van ontspanning na onbeheerde dwelmgebruik bemiddel.

Metodes

diere

Volwasse manlike Wistar-rotte van Charles River (Hollister, CA, VSA) wat tussen 300g en 400g weeg, is individueel gehuisves en op 'n 12-uur lig/12-uur donker siklus gehou (ligte aan om 0700) met beheerde temperatuur en humiditeit met voedsel en water ad libitum beskikbaar. Alle dieregebruik is deur die Universiteit van Washington se Institusionele Dieresorg- en Gebruikskomitee goedgekeur, en chirurgiese prosedures is onder aseptiese toestande uitgevoer. Vir die voltammetrie-eksperimente het 50 diere chirurgie ondergaan, waarvan 29 deur die eksperimentele kateter deursigtigheid gehandhaaf het, ten minste een funksionele en histologies geverifieerde elektrode gehad het, en gedragskriteria geslaag het (sien hieronder). Vir die farmakologiese eksperiment het 28 van 32 rotte wat kateterinplanting ondergaan het, binneaarse kateter deursigtigheid gehandhaaf en is in die studie gebruik. Diere is gebalanseer in eksperimentele groepe gebaseer op hul selfadministrasietempo tydens ShA pre-eksperimentele opleiding. Steekproefgroottes is soortgelyk aan dié wat in vorige publikasies gerapporteer is.

Stereotaxiese chirurgie

Rotte is met isofluraan verdoof, in 'n stereotaksiese raam geplaas, met die niesteroïdale anti-inflammatoriese karprofen (5 mg/kg, onderhuids) toegedien en op 'n isotermiese kussing geplaas om liggaamstemperatuur te handhaaf. Die kopvel is afgevee met alkohol en betadien, gebad met 'n mengsel van lidokaïen (0.5 mg/kg) en bupivakaïen (0.5 mg/kg), en ingesny om die skedel bloot te lê. Gate is in die skedel geboor en dura mater is skoongemaak vir teiken van die DLS (1.2 mm anterior, 3.1 mm laterale en 4.8 mm ventraal na Bregma) en die nucleus accumbens kern van die VMS (1.3 mm anterior, 1.3 mm lateraal en 7.2 mm ventraal na Bregma). Een koolstofvesel-mikro-elektrode in die huis gemaak is in die VMS geposisioneer en 'n ander in die DLS, en 'n Ag/AgCl verwysingselektrode is in 'n aparte deel van die voorbrein ingeplant. In 'n ander stel diere is gidskanules (26 gauge; Plastics One, Roanoke, VA, VSA), wat deur "dummy" kanules van gelyke lengte afgesluit is, bilateraal ingeplant om die VMS te teiken. Elektrodes en gidskanule is vasgemaak met kranioplastiese sement wat deur skroewe aan die skedel geanker is. Na die operasie is die langwerkende, nie-steroïdale anti-inflammatoriese karprofen (5 mg/kg, onderhuids) aan rotte toegedien en op 'n isotermiese kussing geplaas om liggaamstemperatuur te handhaaf tot ambulant. Alle diere is met intraveneuse kateters ingeplant tydens 'n aparte operasie een week later.

Inplanting van binneaarse kateters

Rotte is verdoof met isofluraan, toegedien met die niesteroïdale anti-inflammatoriese karprofen (5 mg/kg, onderhuids), en op 'n isotermiese kussing geplaas om liggaamstemperatuur te handhaaf. Kateters is gemaak van silastiese buise met 'n buitenste deursnee van 0.6 mm en aan 'n "hub" aan die een kant (distaal tot aar-invoeging; Plastics One, VA, VSA) geheg vir aansluiting aan 'n infusiepomp. Kateters is onderhuids deur 'n insnyding op die rug tussen die skouers na die voorkant van die liggaam gedruk, en geanker in die regter halsaar, aangehelp deur 'n silikonrubberkraal naby die proksimale punt van die kateter. Optimale posisionering van die kateter is geverifieer deur bloed met negatiewe druk daarin te trek. Die naaf is toe vasgemaak deur 'n stuk Teflon-gaas wat aan omliggende weefsel vasgemaak is en insnydings is toegemaak, wat die naaf van die rot se rug laat uitsteek het. Die kateter is dan met 'n heparienoplossing (80 U/ml in soutoplossing) gespoel en met 'n viskose oplossing van polivinielpirolidon (PVP) en heparien (1000 U/ml) gevul. Die kateternaaf is bedek met 'n kort, gekrimpte stuk poliëtileenbuis en die PVP-oplossing het in die kateter gebly om deursigtigheid te verseker. Na die operasie is rotte toegelaat om vir ten minste vyf dae te herstel.

Kokaïen self-administrasie

Selfadministrasiesessies is tussen 0900 en 1700 uur gehou. Rotte het geleer om kokaïen self toe te dien (Sigma, St. Louis, MO, VSA) in 'n modulêre operante kamer (Med Associates, VT, VSA) wat toegerus is met twee neussteek-reaksietoestelle (poort met geïntegreerde aanduidingsligte) wat op aangrensende panele geleë is van dieselfde muur, 'n huislig en luidsprekers om suiwer-toon en wit-geraas stimuli te verskaf. Die operante kamer is gehuisves in 'n klank-gedempte buitenste kamer. Rotte (3-4 maande oud) is opgelei om kokaïen te bekom na aanleiding van 'n operante reaksie op FI20-versterkingskedule. Neussteek in die aktiewe poort (kant gebalanseer tussen diere) het gelei tot 'n onmiddellike binneaarse infusie van kokaïen (0.5 mg/kg oor ongeveer tien sekondes) gepaard met 'n 20-sekonde aanbieding van 'n oudiovisuele stimulus (verligting van die lig in die neus) steekpoort en toon; gekondisioneerde stimulus, CS). Tydens CS-aanbieding is 'n 20-sekonde-time-out ingestel waartydens neussteek nie tot verdere dwelminfusie of enige ander geprogrammeerde gevolge gelei het nie. Dwelmbeskikbaarheid tydens die sessie is aangedui deur wit geraas en verligting van die huislig. Om te beheer vir reaksie-spesifisiteit, is neussteek van die tweede (onaktiewe) poort gemonitor, maar is nooit versterk nie. Na voor-opleidingsessies met 'n maatstaf van vyf of meer aktiewe response per sessie op twee opeenvolgende sessies vir insluiting in die studie, is rotte daagliks toegang tot kokaïen gegee vir een uur per dag (kort toegang; ShA) vir een week en dan ses ure per dag (lang toegang; LgA) vir drie weke (vyf dae per week). Die aantal sessies om kriterium te bereik het tussen diere van twee tot vyf sessies gewissel. Gedragsresultate van 'n voorheen gerapporteerde kontrolegroep is gebruik as 'n basislyn om gedragsdata te vergelyk van rotte wat LgA-kokaïen-selfadministrasie ondergaan met rotte wat onder 'n ShA-regime van 'n gelyke aantal dae opgelei is.

Na die drie ShA- of LgA-weke van FI20-kokaïen-selfadministrasie, het 'n subset van rotte progressiewe verhoudingstoetsing ondergaan. Hierdie sessies was identies aan FI20-sessies, behalwe dat diere 'n toenemende aantal operante reaksies vir opeenvolgende infusies van kokaïen tydens hierdie sessie moes uitvoer. Die operante vereiste vir elke proef (T) was die afgeronde heelgetal van 1.4(T - 1) hefboompers, begin by 1 hefboomdruk (dit is 1, 1, 1, 2, 3, 5, 7, 10, 14, 20, 28, 40, 56, 79, 111, 155, 217, 304, 426) . Hierdie werkvereiste word so hoog dat diere uiteindelik ophou reageer en 'n "breekpunt" bereik. Die breekpunt is operasioneel gedefinieer as die totale aantal infusies wat verdien is voor 'n periode van dertig minute waartydens geen infusies verkry is nie.

L-DOPA/Benserazide toediening

L-DOPA (L-3,4-dihidroksifenielalanien) is in kombinasie met die perifere werkende DOPA dekarboksilase inhibeerder Benserazide gegee om perifere afbreek van L-DOPA (albei van Sigma, St. Louis, MO, VSA) te verminder. Beide middels is in soutoplossing opgelos en binneaars toegedien teen 'n volume van 1 ml/kg liggaamsgewig. L-DOPA is toegedien 30 minute voor die begin van die sessie teen 0, 10, 30 of 90 mg/kg, terwyl Benserazide konsekwent toegedien is teen 2 mg/kg, ongeag die L-DOPA dosis wat toegedien is. In 'n eerste stel studies (dosisrespons), is rotte op 'n enkele dag met L-DOPA behandel (Fig 4). Geen van die L-DOPA dosisse wat gebruik is, het algemene werkverrigting geïnhibeer of dyskinesie veroorsaak nie. Om potensieel verwarrende effekte van herhaalde L-DOPA-toediening te vermy, is rotte opgelei sonder L-DOPA-behandeling na aanleiding van "L-DOPA-sessies". In 'n tweede stel studies is diere met hierdie L-DOPA behandel voor elke selftoedieningsessie vir 'n tydperk van tot twee weke (Fig 5). In 'n derde stel studies, rotte wat verhoogde kokaïen-selfadministrasie tydens LgA getoon het, het die effekte van bilaterale infusie van L-DOPA (25-50 µg opgelos in 0.5 µl ACSF in elke halfrond; 0.25 µl/min; Sigma, St. Louis, MO, VSA) en ACSF in VMS oor dwelmgebruiksgedrag is ondersoek. Op infusiedae is die dummy-kanule vervang met 'n 33-gauge infusiekanule wat 1.0 mm verby die gidskanule uitgesteek het. Infusies is tien minute voor die aanvang van die sessie gegee. Na die infusie is die kanules vir twee minute in plek gelaat voordat dit verwyder is om die verspreiding van die geneesmiddel moontlik te maak.

Voltammetriese metings en analise

Vir dopamienopsporing deur vinnige skandering sikliese voltammetrie tydens eksperimentele sessies (opnames wat tydens twee sessies per week uitgevoer word), is kronies ingeplante koolstofvesel mikrosensors gekoppel aan 'n kopgemonteerde voltammetriese versterker, gekoppel aan 'n rekenaargedrewe data-verkryging en analisestelsel (National Instruments, TX, VSA) deur 'n elektriese draaier (Med Associates, VT, VSA) wat bo die toetskamer gemonteer is. Voltammetriese skanderings is elke 100 ms herhaal om 'n monstertempo van 10 Hz te bereik. Tydens elke voltammetriese skandering is die potensiaal by die koolstofveselelektrode lineêr verhoog van -0.4 V teenoor Ag/AgCl tot +1.3 V (anodiese sweep) en terug (katodiese sweep) teen 400 V/s (8.5 ms totale skanderingstyd) ) en gehou op -0.4 V tussen skanderings. Wanneer dopamien by die oppervlak van die elektrode aanwesig is, word dit tydens die anodiese sweep geoksideer om dopamien-o-kinoon te vorm (piekreaksie bespeur by ongeveer +0.7 V) wat terug gereduseer word na dopamien in die katodiese sweep (piekreaksie bespeur by ongeveer -0.3 V). Die daaropvolgende vloed van elektrone word as stroom gemeet en is direk eweredig aan die aantal molekules wat elektrolise ondergaan. Voltammetriese data is by 0.025 – 2,000 XNUMX Hz banddeurlaat gefiltreer. Die agtergrond-afgetrekte, tyd-opgeloste stroom verkry van elke skandering het 'n chemiese handtekening kenmerk van die analiet verskaf, wat die oplossing van dopamien van ander stowwe moontlik maak. Dopamien is geïsoleer van die voltammetriese sein deur chemometriese analise met behulp van 'n standaard opleidingstel gebaseer op elektries gestimuleerde dopamienvrystelling wat deur chronies ingeplante elektrodes opgespoor word. Dopamienkonsentrasie is geskat gebaseer op die gemiddelde post-inplanting sensitiwiteit van elektrodes. Voor die ontleding van die gemiddelde konsentrasie, is alle data glad gemaak met 'n 5-punt binne proeflopige gemiddelde. Die konsentrasie van dopamien is gemiddeld oor sewe sekondes (benaderde duur van die waargenome fasiese sein) na die operante reaksie (na-respons) of nie-kontingente aanbieding van die CS en is vergelyk met die gemiddelde konsentrasie oor die twee sekondes voor die operant reaksie (basislyn). Die CS is nie-voorwaardelik aangebied tydens elke opnamesessies wat in die tweede en derde weke uitgevoer is (twee keer per sessie vir 20 sekondes elk), maar nie gedurende die eerste week nie om inmenging met die assosiatiewe kondisionering tussen dwelmaflewering en die leidraad gedurende 'n tydperk te vermy waar hierdie vereniging vermoedelik nog besig was om te ontwikkel.

Statistiese analise

Individuele elektrochemiese seine is gemiddeld oor selfadministrasiesessie, en dan oor diere en weke, gemiddeld om statistiese krag te verhoog. Seine is vergelyk met behulp van meerveranderlike ANOVA's met reaksie, breinstreek, kokaïen-inname en week as faktore. Vir vergelyking met elektrochemiese data, is gedragsdata ook in weke ingegooi. Vir L-DOPA-eksperimente is gedragsdata (gemiddeld oor dae as dit op opeenvolgende dae toegedien word) van 'n onderskeie geneesmiddelbehandeling (geen behandeling, L-DOPA-dosis of voertuig) ontleed deur gebruik te maak van meerveranderlike ANOVA's met dwelmbehandeling, opleidingsregime, kokaïen-inname, en week as faktore. In die geval van beduidende hoofeffekte of interaksies, is post-hoc ontledings uitgevoer en P waardes is aangepas volgens die Holm-Bonferroni-korreksiemetode vir meervoudige toetsing. Plotte is gemaak met behulp van Prism (GraphPad Software, La Jolla, CA, VSA). Statistiese ontledings is uitgevoer met behulp van SPSS, weergawe 17.0 (Chicago, IL, VSA) en Prism. Data is geskik vir parametriese statistiese analise. Data-insameling en -analise is nie blind vir die toestande van die eksperimente uitgevoer nie.

Histologiese verifikasie van opname-terreine

Na voltooiing van eksperimentering is diere verdoof met 'n intraperitoneale inspuiting van ketamien (100 mg/kg) en xilasien (20 mg/kg). By diere met elektrode-inplantings is opnameplekke gemerk met 'n elektrolitiese letsel (300 V) voor transkardiale perfusie met soutoplossing gevolg deur 4%-paraformaldehied. Breintjies is verwyder en na-fikseer in paraformaldehied vir vier-en-twintig uur en dan vinnig in 'n isopentaanbad gevries, op 'n kryostaat gesny (50-µm koronale snitte, -20 °C), en gekleur met kresielviolet om te help met visualisering van anatomiese strukture en die elektrode-geïnduseerde letsel of infusie plekke.

Erkennings

Ons bedank Scott Ng-Evans, Christina Akers Sanford, Chad Zietz, Nicole Murray en Daniel Hadidi vir tegniese ondersteuning, en Monica Arnold en Jeremy Clark vir nuttige terugvoer. Hierdie werk is ondersteun deur die Duitse Navorsingstigting (Deutsche Forschungsgemeinschaft, DFG) Grant WI 3643/1-1 (IW), toekennings van die Alkohol- en Dwelminstituut (PEMP) en die Provost van die Universiteit van Washington (PEMP), en Nasionale Instituut van Gesondheidstoelaes T32-DA027858 (LMB), F32-DA033004 (PAG), P01-DA015916 (PEMP), R21-DA021793 (PEMP) en R01-DA027858 (PEMP).

voetnote

Skrywer bydraes

IW en PEMP het navorsing ontwerp, IW, LMB en PAG het navorsing gedoen, en IW het data ontleed; IW en PEMP het die referaat geskryf.

 

inligting oor die outeur

Die outeurs verklaar geen belangebotsing nie.

 

Verwysings

1. Everitt BJ, Robbins TW. Neurale stelsels van versterking vir dwelmverslawing: van aksies tot gewoontes tot dwang. Natuur neurowetenskap. 2005; 8: 1481-1489. [PubMed]
2. Di Chiara G, Bassareo V. Beloningstelsel en verslawing: wat dopamien doen en nie doen nie. Huidige mening in farmakologie. 2007;7:69–76. [PubMed]
3. Di Chiara G. Nucleus accumbens dop en kern dopamien: differensiële rol in gedrag en verslawing. Gedragsbreinnavorsing. 2002;137:75–114. [PubMed]
4. Ito R, Dalley JW, Howes SR, Robbins TW, Everitt BJ. Dissosiasie in gekondisioneerde dopamien vrylating in die kernklem se kern en dop in reaksie op kokaïenwyses en tydens kokaïen-soekende gedrag by rotte. J Neurosci. 2000; 20: 7489-7495. [PubMed]
5. Ito R, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ. Dopamienvrystelling in die dorsale striatum tydens kokaïensoekende gedrag onder die beheer van 'n dwelmverwante leidraad. Die Tydskrif vir Neurowetenskap: die amptelike tydskrif van die Vereniging vir Neurowetenskap. 2002;22:6247–6253. [PubMed]
6. Di Chiara G, Imperato A. Dwelms wat deur mense misbruik word, verhoog verkieslik sinaptiese dopamienkonsentrasies in die mesolimbiese stelsel van vry bewegende rotte. Verrigtinge van die Nasionale Akademie van Wetenskappe van die Verenigde State van Amerika. 1988;85:5274–5278. [PMC gratis artikel] [PubMed]
7. Wyse RA, Bozarth MA. 'n Psigomotoriese stimulantteorie van verslawing. Sielkundige oorsig. 1987;94:469–492. [PubMed]
8. Wyse RA, et al. Skommelinge in die kern akkumbeer dopamienkonsentrasie tydens binneaarse kokaïen-selfadministrasie by rotte. Psigofarmakologie. 1995;120:10–20. [PubMed]
9. Phillips PEM, Stuber GD, Heien ML, Wightman RM, Carelli RM. Subsekonde dopamien vrystelling bevorder kokaïen soek. Aard. 2003;422:614–618. [PubMed]
10. Stuber GD, Roitman MF, Phillips PEM, Carelli RM, Wightman RM. Vinnige dopamiensein in die nucleus accumbens tydens voorwaardelike en nie-voorwaardelike kokaïentoediening. Neuropsigofarmakologie. 2005;30:853–863. [PubMed]
11. Stuber GD, Wightman RM, Carelli RM. Uitwissing van kokaïen-selfadministrasie onthul funksioneel en tydelik afsonderlike dopaminerge seine in die kernklem. Neuron. 2005; 46: 661-669. [PubMed]
12. Owesson-White CA, et al. Neurale enkodering van kokaïen-soekende gedrag val saam met fasiese dopamienvrystelling in die accumbens kern en dop. Eur J Neurosci. 2009;30:1117–1127. [PMC gratis artikel] [PubMed]
13. Willuhn I, Burgeno LM, Everitt BJ, Phillips PEM. Hiërargiese werwing van fasiese dopamiensein in die striatum tydens die vordering van kokaïengebruik. Verrigtinge van die Nasionale Akademie van Wetenskappe van die Verenigde State van Amerika. 2012;109:20703–20708. [PMC gratis artikel] [PubMed]
14. Wit NM. Verslawende middels as versterkers: veelvuldige gedeeltelike aksies op geheuestelsels. Verslawing. 1996;91:921–949. bespreking 951–965. [PubMed]
15. Robbins TW, Everitt BJ. Dwelmverslawing: slegte gewoontes voeg by. Aard. 1999;398:567–570. [PubMed]
16. Berke JD, Hyman SE. Addiction, dopamine, en die molekulêre meganismes van geheue. Neuron. 2000; 25: 515-532. [PubMed]
17. Kalivas PW, Volkow ND. Die neurale basis van verslawing: 'n patologie van motivering en keuse. Die Amerikaanse joernaal vir psigiatrie. 2005;162:1403–1413. [PubMed]
18. Porrino LJ, Smith HR, Nader MA, Beveridge TJ. Die effekte van kokaïen: 'n verskuiwing teiken in die loop van verslawing. Vordering in neuro-psigofarmakologie en biologiese psigiatrie. 2007;31:1593–1600. [PMC gratis artikel] [PubMed]
19. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Bewys vir verslawing-agtige gedrag in die rot. Wetenskap. 2004; 305: 1014-1017. [PubMed]
20. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Dwelmsoektog word kompulsief na langdurige kokaïen-selfadministrasie. Wetenskap. 2004; 305: 1017-1019. [PubMed]
21. Ahmed SH, Koob GF. Oorskakeling van matige tot oormatige dwelminname: verandering in hedoniese setpunt. Wetenskap. 1998; 282: 298-300. [PubMed]
22. Jonkman S, Pelloux Y, Everitt BJ. Dwelm-inname is voldoende, maar kondisionering is nie nodig vir die opkoms van kompulsiewe kokaïensoek na uitgebreide selfadministrasie nie. Neuropsigofarmakologie. 2012;37:1612–1619. [PMC gratis artikel] [PubMed]
23. DSM-IV-TR. Diagnostiese en statistiese handleiding van geestesversteurings. Vol. IV. Amerikaanse Psigiatriese Vereniging; 2000.
24. Zernig G, et al. Verduideliking van die eskalasie van dwelmgebruik in substansafhanklikheid: modelle en toepaslike dierelaboratoriumtoetse. Farmakologie. 2007;80:65–119. [PubMed]
25. Clark JJ, et al. Chroniese mikrosensors vir longitudinale, subsekonde dopamienopsporing in diere wat hulle gedra. Natuur metodes. 2010;7:126–129. [PMC gratis artikel] [PubMed]
26. Pan HT, Menacherry S, Justisie JB., Jr. Verskille in die farmakokinetika van kokaïen in naïewe en kokaïen-ervare rotte. Tydskrif vir neurochemie. 1991;56:1299–1306. [PubMed]
27. Ahmed SH, Lin D, Koob GF, Parsons LH. Eskalasie van kokaïen-selfadministrasie hang nie af van veranderde kokaïen-geïnduseerde nucleus accumbens dopamienvlakke nie. Tydskrif vir neurochemie. 2003;86:102–113. [PubMed]
28. De Wit H, Wise RA. Blokkade van kokaïenversterking by rotte met die dopamienreseptorblokker pimozied, maar nie met die noradrenerge blokkers fentolamien of fenoksibensamien nie. Kanadese tydskrif vir sielkunde. 1977;31:195–203. [PubMed]
29. Ettenberg A, Pettit HO, Bloom FE, Koob GF. Heroïen en kokaïen binneaarse selfadministrasie by rotte: bemiddeling deur afsonderlike neurale stelsels. Psigofarmakologie. 1982;78:204–209. [PubMed]
30. Robledo P, Maldonado-Lopez R, Koob GF. Rol van dopamienreseptore in die nucleus accumbens in die lonende eienskappe van kokaïen. Annale van die New York Academy of Sciences. 1992;654:509–512. [PubMed]
31. Wightman RM, et al. Intydse karakterisering van dopamienoorloop en opname in die rotstriatum. Neurowetenskap. 1988;25:513–523. [PubMed]
32. Bradberry CW. Akute en chroniese dopamiendinamika in 'n niemenslike primaatmodel van ontspanningskokaïengebruik. J Neurosci. 2000;20:7109–7115. [PubMed]
33. Kirkland Henry P, Davis M, Howell LL. Effekte van kokaïen self-administrasie geskiedenis onder beperkte en uitgebreide toegang toestande op in vivo striatale dopamien neurochemie en akoestiese skrik in rhesus ape. Psigofarmakologie. 2009;205:237–247. [PMC gratis artikel] [PubMed]
34. Mateo Y, Lack CM, Morgan D, Roberts DC, Jones SR. Verminderde dopamien-terminale funksie en onsensitiwiteit vir kokaïen na kokaïen-binge selfadministrasie en ontneming. Neuropsigofarmakologie. 2005;30:1455–1463. [PubMed]
35. Ferris MJ, et al. Kokaïen self-administrasie produseer farmakodinamiese verdraagsaamheid: differensiële effekte op die sterkte van dopamien vervoerder blokkers, vrystellings, en metielfenidaat. Neuropsigofarmakologie. 2012;37:1708–1716. [PMC gratis artikel] [PubMed]
36. Calipari ES, et al. Metielfenidaat en kokaïen self-administrasie produseer duidelike dopamien terminale veranderinge. Verslawing biologie. 2012 [PMC gratis artikel] [PubMed]
37. Calipari ES, Ferris MJ, Zimmer BA, Roberts DC, Jones SR. Tydelike patroon van kokaïen-inname bepaal verdraagsaamheid teenoor sensibilisering van kokaïen-effekte by die dopamienvervoerder. Neuropsigofarmakologie. 2013;38 [PMC gratis artikel] [PubMed]
38. Schultz W, Dayan P, Montague PR. 'n Neurale substraat van voorspelling en beloning. Wetenskap. 1997;275:1593–1599. [PubMed]
39. Clark JJ, Collins AL, Sanford CA, Phillips PEM. Dopamienkodering van Pavloviaanse aansporingstimuli verminder met uitgebreide opleiding. J Neurosci. 2013;33:3526–3532. [PMC gratis artikel] [PubMed]
40. Robinson TE, Berridge KC. Die neurale basis van dwelm-drang: 'n aansporing-sensibiliseringsteorie van verslawing. Breinnavorsing. Breinnavorsing resensies. 1993;18:247–291. [PubMed]
41. Ferrario CR, et al. Neurale en gedragsplastisiteit wat verband hou met die oorgang van beheerde na geëskaleerde kokaïengebruik. Biologiese psigiatrie. 2005;58:751–759. [PubMed]
42. Rooierig AD. Verslawing as 'n berekeningsproses verkeerd gegaan. Wetenskap. 2004; 306: 1944-1947. [PubMed]
43. Keramati M, Gutkin B. Ongebalanseerde besluithiërargie by verslaafdes wat uit dwelm-gekaapte dopamien-spiraalkringloop kom. PloS een. 2013;8:e61489. [PMC gratis artikel] [PubMed]
44. Dackis CA, Gold MS. Nuwe konsepte in kokaïenverslawing: die dopamienuitputtinghipotese. Neurowetenskap en biogedrag resensies. 1985;9:469–477. [PubMed]
45. Lynch WJ, et al. 'N Paradigma om die regulering van kokaïen-selfadministrasie by menslike kokaïengebruikers te ondersoek: 'n gerandomiseerde proef. Psigofarmakologie. 2006;185:306–314. [PubMed]
46. ​​Pickens R, Thompson T. Kokaïen-versterkte gedrag by rotte: effekte van versterkingsgrootte en vaste verhoudinggrootte. Die Tydskrif vir farmakologie en eksperimentele terapeutika. 1968;161:122–129. [PubMed]
47. Mariani JJ, Levin FR. Psigostimulerende behandeling van kokaïenafhanklikheid. Die Psigiatriese klinieke van Noord-Amerika. 2012;35:425–439. [PMC gratis artikel] [PubMed]