J Neurosci. 2011 Jun 8; 31 (23): 8625-33.
St Onge JR, Abhari H, Floresco SB.
Bron
Departement Sielkunde en Breinnavorsingsentrum, Universiteit van British Columbia, Vancouver, British Columbia V6T 1Z4, Kanada
Abstract
Keuses tussen sekere en onseker belonings van verskillende groottes is voorgestel om bemiddel te word deur beide die frontale lobbe en die mesokortikolimbiese dopamien (DA) stelsel. By rotte ontwrig die sistemiese manipulasies van DA-aktiwiteit of inaktivering van die mediale prefrontale korteks (PFC) besluitneming oor risiko's en belonings. Dit is egter onduidelik hoe PFC DA-oordrag bydra tot hierdie prosesse. Ons het hierdie probleem aangespreek deur die effekte van farmakologiese manipulasies van D1- en D2-reseptore in die mediale (prelimbiese) PFC te ondersoek, tussen klein, sekere en groot, maar probabilistiese belonings. Rotte is opgelei op 'n probabilistiese verdiskonteringstaak waar een hefboom een pellet met 100% waarskynlikheid gelewer het, en die ander het vier pellets gelewer, maar die waarskynlikheid om beloning te ontvang, het oor blokke van proewe afgeneem (100, 50, 25, 12.5%). D1 blokkade (SCH23390) in die mediale PFC het voorkeur vir die groot / riskante opsie verminder. In teenstelling hiermee verminder D2 blokkade (etiklopied) probabilistiese diskontering en verhoogde riskante keuse. Die D1-agonis SKF81297 het 'n effense, onbeduidende toename in voorkeur vir die groot / riskante hefboom veroorsaak. D2-reseptorstimulasie (quinpirole) het egter 'n waardedaling in besluitneming veroorsaak, die verdiskonteringskurf afgeplat en keuse uitgeskei van of na die riskante opsie wanneer dit min of meer voordelig was. Hierdie bevindings dui daarop dat PFC D1 en D2 reseptore dissosieerbare, maar aanvullende bydraes tot die beoordeling van risiko's / belonings maak. Deur 'n fyn balans tussen D1 / D2-reseptoraktiwiteit te tref, kan DA help om hierdie oordele te verfyn, óf die uitbuiting van huidige gunstige omstandighede of die verkenning van meer winsgewende toestande as toestande verander.
Inleiding
Afwykings van die mesokortikolimbiese dopamienstelsel (DA) is gekoppel aan diep tekorte in die besluitneming wat verband hou met sekere psigiatriese siektes. Dit sluit in individue met skisofrenie (Hutton et al., 2002), Parkinson se siekte (Pagonabarraga et al., 2007) en stimulantverslawing (Rogers et al., 1999). Dieremodelle van besluitneming het aan die lig gebring dat manipulasies van DA-oordrag die keuse tussen klein, maklik verkrygbare belonings en groot, maar tog duurder belonings, kan verander. Sistemiese blokkade van D1- of D2-reseptore verminder die voorkeur om langer te wag of harder te werk om 'n groter beloning te verkry, terwyl toenemende DA-oordrag differensiële effekte uitoefen op besluitneming gebaseer op pogings of vertraging, wat die voorkeur vir groter belonings met 'n groter koste (Cousins et al., 1994; Cardinal et al., 2000; Denk et al., 2005; van Gaalen et al., 2006; Floresco et al., 2008a; Bardgett et al., 2009). Net so, wanneer rotte kies tussen klein, sekere en groot, maar riskante belonings op 'n probabilistiese verdiskonteringstaak, verminder stelselmatige toediening van D1- of D2-antagoniste voorkeur vir groot, riskante opsies (St. Onge en Floresco, 2009). Omgekeerd, D1 of D2 agonists vooroordeel keuse vir groot, riskante opsies. Aangesien talle breinstreke egter in risiko- / beloning-oordele (bv. Frontale lobbe, ventrale striatum, amygdala) (Floresco et al., 2008b) betrokke is, is die terminale gebiede waaraan DA mag optree om hierdie prosesse te beïnvloed, onduidelik .
DA moduleer veelvuldige kognitiewe funksies gemedieer deur verskillende streke van die prefrontale korteks (PFC), soos gedragsbepalings, werkgeheue en aandagsprosesse (Williams en Goldman-Rakic, 1995; Granon et al., 2000; Chudasama en Robbins, 2004; Floresco et al., 2006), dikwels in 'n omgekeerde U-vormige kurwe, waar te min of te veel DA-aktiwiteit sekere uitvoerende funksies benadeel. Daar was egter relatief min studies wat die bydrae van PFC DA-oordrag na verskillende vorme van koste / voordeelbesluitneming ondersoek. Die vermindering van DA-aktiwiteit in die anterior cingulaat verander inspanningsgebaseerde besluite (Schweimer et al., 2005; Schweimer en Hauber, 2006), terwyl blokkade of stimulasie van mediale PFC D1-reseptore die voorkeur vir groter vertraagde belonings verminder (Loos et al., 2010 ). In die besonder, daar is geen studies ondersoek wat die bydrae van verskillende PFC DA-reseptore tot risiko-gebaseerde besluitneming gedoen het nie.
Onlangse werk het die prelimbiese mediale PFC geïdentifiseer as 'n kritieke streek in die bemiddeling van probabilistiese verdiskontering, terwyl die aktiwiteit in ander subregio's (anterior cingulate, orbitofrontale, insulêre) nie bygedra het tot hierdie gedrag (St. Onge en Floresco, 2010) nie. Inaktivering van die mediale PFC verhoog die voorkeur vir groter, probabilistiese belonings wanneer die kans om dit te verkry, oor 'n sessie afgeneem het, maar verminderde keuse wanneer beloningswaarskynlikhede oor 'n sessie toegeneem het. Die resultate van hierdie studie het ons tot die gevolgtrekking gekom dat die mediale PFC dien om inligting oor veranderende beloningswaarskynlikhede te integreer om waardeverteenwoordigings op te dateer wat doeltreffender besluitneming fasiliteer. Gegewe die kritieke rol wat mesokortiese DA speel in ander vorms van kognisie (Floresco en Magyar, 2006), het die huidige studie die bydrae van prefrontale D1 / D2-reseptoraktiwiteit ondersoek na risiko-gebaseerde besluitneming met behulp van 'n probabilistiese verdiskonteringstaak.
Materiaal en metodes
Diere.
Manlike Long Evans-rotte (Charles River Laboratories) wat 275–300 g weeg aan die begin van gedragsopleiding, is vir die eksperiment gebruik. Met aankoms is rotte 1 week gegee om hulle aan te pas by die kolonie en was voedsel nog 'n week voor 85-90% van hul vryvoedingsgewig beperk tot gedrag. Rotte het ad libitum toegang tot water gekry vir die duur van die eksperiment. Voeding het aan die einde van die eksperimentele dag in die hokke van die rotte plaasgevind, en liggaamsgewigte is daagliks gemonitor om 'n bestendige gewigsverlies tydens voedselbeperking en -onderhoud of gewigstoename gedurende die res van die eksperiment te verseker. Alle toetse was in ooreenstemming met die Canadian Council of Animal Care en die Animal Care Committee van die Universiteit van British Columbia.
Apparaat.
Gedragstoetsing is uitgevoer in 12 operantkamers (30.5 × 24 × 21 cm; Med Associates) ingesluit in klankdempende bokse, elk toegerus met 'n waaier om ventilasie te verskaf en buitensporige geraas te masker. Elke kamer is toegerus met twee intrekbare hefbome, een aan elke kant van 'n sentrale voedselhouer waar voedselversterking (45 mg, Bio-Serv) deur middel van 'n pelletsdispenser gelewer is. Die kamers is verlig deur 'n enkele 100 mA huislig wat in die boonste middel van die muur teenoor die hefbome geleë is. Vier infrarooi foto's is aan die kante van elke kamer gemonteer. Lokomotoriese aktiwiteit is geïndekseer deur die aantal fotobeheerde breuke wat tydens 'n sessie plaasgevind het. Alle eksperimentele data is aangeteken deur 'n persoonlike rekenaar van IBM wat via 'n koppelvlak aan die kamers gekoppel is.
Hendel-druk opleiding.
Ons aanvanklike opleidingsprotokolle was identies aan dié van St. Onge en Floresco (2009), soos aangepas by Cardinal et al. (2000). Op die dag voor hul eerste blootstelling aan die kamers, het rottels ~25 suikerbeloningspellets in hul huishok gegee. Op die eerste dag van opleiding is 2-3-pellets in die kosbeker afgelewer en gebreekte pellets is op 'n hefboom geplaas voordat die dier in die kamer geplaas is. Rotte is eerste opgelei onder 'n 1-skedule met 'n vaste verhouding na 'n maatstaf van 60-perse in 30-min, eers vir een hefboom, en dan vir die ander hefboom herhaal (teenwaarts tussen die onderwerpe). Rotte is dan opgelei op 'n vereenvoudigde weergawe van die volle taak. Hierdie 90-proefnemings het begin met die hefbome teruggetrek en die operante kamer in die duisternis. Elke 40 s, 'n verhoor, is begin met die verligting van die huislig en die invoeging van een van die twee hefbome in die kamer. As die rat nie op die hefboom binne 10 s kon reageer nie, is die hefboom teruggetrek, die kamer verduister, en die verhoor is as 'n weglating aangeteken. As die rot binne 10 s gereageer het, het die hefboom teruggetrek en 'n enkele korrel is met 50% waarskynlikheid gelewer. Hierdie prosedure is gebruik om die rotte bekend te stel met die probabilistiese aard van die volle taak. In elke paar proewe is die linker of regter hefboom een keer aangebied, en die volgorde binne die twee proewe was willekeurig. Ratte is opgelei vir ~ 5-6 d tot 'n maatstaf van 80 of meer suksesvolle proewe (dws; ≤10 weglatings).
Probabilistiese verdiskonteringstaak.
Die primêre taak wat in hierdie studies gebruik is, is voorheen beskryf (Floresco en Whelan, 2009; Ghods-Sharifi et al., 2009; St. Onge en Floresco, 2009, 2010; St. Onge et al., 2010), en is oorspronklik verander van wat beskryf word deur Kardinaal en Howes (2005) (Fig. 1). Kortliks het rotte daaglikse sessies ontvang wat bestaan uit 72-proewe, geskei in 4-blokke van 18-proewe. Die hele sessie het 48 min geneem om te voltooi, en diere is 6-7 d per week opgelei. 'N Sessie het in die duisternis begin met albei hefbome teruggetrek (die interpreterende toestand). 'N Proef het elke 40 s begin met die verligting van die huislig en 3 se later die inbring van een of albei hefbome in die kamer (die formaat van 'n enkele verhoor word in Fig. 1). Een hefboom is aangewys as die groot / riskante hefboom, die ander die klein / sekere hefboom, wat konstant gebly het gedurende die opleiding (teenwaarts links / regs). As die rat nie reageer het deur 'n hefboom in 10 s van die hefboomaanbieding te druk nie, is die kamer terug na die interproefstatus tot die volgende verhoor (versuim). Wanneer 'n hefboom gekies is, het albei hefbome teruggetrek. Keuse van die klein / sekere hefboom het altyd een pellet met 100% waarskynlikheid gelewer; keuse van die groot / riskante hefboom het 4 pellets gelewer, maar met 'n spesifieke waarskynlikheid. Toe kos gelewer is, het die huislig op 'n ander 4 s gebly nadat 'n reaksie gemaak is, waarna die kamer teruggekeer het na die interpreterende toestand. Veelvuldige pellets is 0.5 s apart gelewer. Die 4-blokke bestaan uit 8-gedwonge keuse-proewe waarin slegs een hefboom aangebied is (4-proewe vir elke hefboom, in pare gerandomiseer), waardeur diere kan leer oor die relatiewe waarskynlikheid om die groter of kleiner beloning in elke blok te ontvang. Dit is gevolg deur 10 vrye keuse proewe, waarin albei hefbome aangebied is en die dier het die klein / sekere of die groot / riskante hefboom gekies. Die waarskynlikheid om 4-pellets te verkry nadat die groot / riskante hefboom gedruk is, het oor blokke gewissel: dit was aanvanklik 100%, daarna 50%, 25% en 12.5%, vir elke opeenvolgende blok. Die waarskynlikheid om die groot beloning op elke verhoor te ontvang, is getrek uit 'n vaste waarskynlikheidsverspreiding. Met behulp van hierdie waarskynlikhede sou die keuse van die groot / riskante hefboom voordelig wees in die eerste twee blokke en nadelig in die laaste blok, terwyl rotte 'n ekwivalente aantal voedselpellets kon verkry nadat hulle op die hefboom tydens die 25% -blok gereageer het. Daarom, in die laaste drie proefblokke van hierdie taak, behels die keuse van die groter beloningsopsie 'n inherente risiko om geen beloning op 'n gegewe proef te verkry nie. Latencies om 'n keuse te begin en algehele lokomotoriese aktiwiteit (fotobeheerde breek) is ook aangeteken. Rotte is op die taak opgelei totdat hulle (1) die groot / riskante hefboom tydens die eerste proefblok (100% waarskynlikheid) op minstens 80% van suksesvolle proewe gekies het en (2) stabiele basisvlakke van keuse, beoordeel deur 'n prosedure soortgelyk aan dié wat deur Winstanley et al beskryf is. (2005) en St. Onge en Floresco (2009). Kortliks is data uit drie opeenvolgende sessies geanaliseer met herhaalde-maatstawwe ANOVA met twee binne-onderwerp faktore (dag- en proefblok).
Figuur 1.
Taakontwerp. Kostevoordeel-afhanklikhede geassosieer met die reaksie op beide hefboom (A) en die formaat van 'n enkele vrye keuse verhoor (B) op die probabilistiese verdiskonteringstaak.
Beloningsgrootte diskriminasie taak.
Soos ons vroeër gedoen het (Ghods-Sharifi et al., 2009; Stopper en Floresco, 2011) het ons vooraf bepaal dat indien 'n spesifieke behandeling spesifiek die voorkeur vir die groot / riskante hefboom op die probabilistiese verdiskonteringstaak verminder, afsonderlike groepe diere sal opgelei en getoets word op 'n beloningsgrootte diskriminasie taak om te bepaal of hierdie effek was as gevolg van 'n waardedaling in diskriminasie tussen beloningsgroottes wat met die twee hefbome geassosieer word. In hierdie eksperimente is rotte opgelei om intrekbare hefbome te druk soos in die probabilistiese verdiskonteringstaak, waarna hulle op die diskriminasie taak opgelei is. Hier het rotte gekies tussen een hefboom wat een pellet en een wat vier pellets gelewer het, gekies het. Beide die klein en groot belonings is onmiddellik gelewer ná 'n enkele reaksie met 100% waarskynlikheid. 'N Sessie het bestaan uit vier blokke proewe, met elke blok wat bestaan uit 2 gedwonge keuse, gevolg deur 10 vrye keuse proewe.
Chirurgie.
Rotte is aan chirurgie onderworpe sodra die groep stabiele patrone van keuse vir 3 opeenvolgende dae vertoon het. Nadat die stabiliteitskriterium bereik is, is rotte voedsel ad libitum verskaf, en 2 d later het stereotaksiese chirurgie ondergaan. Rats is narkotiseerd met 100 mg / kg ketamienhidrochloried en 7 mg / kg xylazine en daarna geïmplanteer met bilaterale 23-gasklep-rooster in die prelimbiese gebied van die mediale PFC (plat skedel, anteroposterior, + 3.4 mm, mediale-laterale, ± 0.7 mm van bregma, en dorsoventraal, -2.8 mm van dura). Dertig gauge obdurators, spoel met die einde van die geleiderkanyle, bly in plek totdat die infusies gemaak is. Rotte is ten minste 7 d gegee om te herstel van die operasie voor toetsing. Gedurende hierdie herstelperiode is diere elke dag vir minstens 5 min hanteer en is voedsel beperk tot 85% van hul vrygewiggewig. Liggaamsgewigte is daagliks gemonitor om 'n bestendige gewigsverlies gedurende hierdie herstelperiode te verseker.
Mikroinfusie protokol.
Volgende herstel van 'n operasie, is rotte daarna heropgelei op óf die probabilistiese verdiskontering of beloning omvang diskriminasie taak vir ten minste 5 d en totdat, as 'n groep, vertoon hulle stabiele vlakke van keuse gedrag. Vir 3 d voor die eerste mikroinfusietoetsdag is obdurators verwyder en 'n bespot infusieprosedure is toegedien. Vlekvrye staal inspuiters is in die geleiderkanyle geplaas vir 2 min, maar geen infusie het plaasgevind nie. Hierdie prosedure het rotte aan die roetine van infusies toegedien om stres op die daaropvolgende toetsdae te verminder. Die dag na 'n stabiele afslag het die groep sy eerste mikroinfusie-toetsdag ontvang.
'N Ontwerp van binne-vakke is vir alle eksperimente gebruik. Die volgende middels is gebruik: die D1 antagonist R - (+) - SCH23390 hidrochloried (1.0 μg, 0.1 μg; Sigma-Aldrich), die D2 antagonist etiklopied hidrochloried (1.0 μg, 0.1 μg; Sigma-Aldrich), die D1 reseptor agonis SKF81297 (0.4 μg, 0.1 μg; Tocris Bioscience) en die D2 agonist quinpirole (10 μg, 1 μg; Sigma-Aldrich). Alle middels is opgelos in fisiologiese 0.9% sout, sonikasie tot opgelos, en beskerm teen lig. Die geselekteerde dosisse is almal goed gedokumenteer deur beide ons groep en ander om gedragsaktief aktief te wees wanneer dit intrakerebraal gegee word (Seamans et al., 1998; Ragozzino, 2002; Chudasama en Robbins, 2004; Floresco en Magyar; 2006; Floresco et al. 2006; Haluk en Floresco, 2009; Loos et al., 2010).
Infusies van die D1- en D2-antagoniste, agoniste en sout was bilateraal toegedien in die mediale PFC via 'n mikrospuitpomp wat verband hou met PE-buise en 30-meetkanne wat 0.8 mm verby die einde van die gids uitsteek teen 'n tempo van 0.5 μl / 75 s. Inspuitingskanne is in plek gelaat vir 'n addisionele 1-min om diffusie toe te laat. Elke rat het in sy huishok vir nog 'n 10-tydperk voor gedragstoetsing gebly.
Vier afsonderlike groepe rotte is gebruik om die effekte van elk van die vier verbindings (D1-antagonis, D2-antagonis, D1-agonis, D2-agonis) te toets. Die volgorde van behandelings (sout, lae dosis, hoë dosis) is teen rotte binne 'n spesifieke behandelingsgroep gebalanseer. Na die eerste infusietoetsdag het rotte 'n opleidingsdag (geen infusie) ontvang. As die keuse van 'n groot / riskante hefboom vir enige individuele rot op hierdie dag met meer as 15% afwyk van sy basislyn voor die infusie, het die rat 'n ekstra dag opleiding ontvang voor die tweede infusietoets. Op die volgende dag het rotte 'n tweede teenbalans infusie ontvang, gevolg deur nog 'n basislyn en uiteindelik die laaste infusie.
Histologie.
Na afloop van alle gedragstoetse is rotte in 'n koolstofdioksiedkamer doodgemaak. Brein is verwyder en vasgemaak in 'n 4% formalin oplossing. Die brein is gevries en gesny in 50 μm afdelings voordat dit gemonteer en gekleur word met cresylviolet. Plasings is geverifieer met verwysing na die neuroanatomiese atlas van Paxinos en Watson (1998). Die plekke van aanvaarbare infusies in die mediale PFC word in die regte panele van Figuur 2 aangebied.
Figuur 2.
Histologie. Skematiese van koronale dele van die rotbrein wat die omvang van aanvaarbare plekke van infusies toon deur die rostrale-caudale omvang van die mediale PFC vir alle rotte.
Data-analise.
Die primêre afhanklike maatstaf van belang was die persentasie keuses wat gerig is op die groot / riskante hefboom vir elke blok vrye keuse proewe, met inagneming van proefversuim. Vir elke blok is dit bereken deur die aantal keuses van die groot / riskante hefboom deur die totale aantal suksesvolle proewe te deel. Die keusegegewens vir elke geneesmiddelgroep is geanaliseer met behulp van tweerigting-binne-onderwerp ANOVA's, met behandeling (sout, lae dosis, hoë dosis) en proefblok (100, 50, 25, 12.5%) as die faktore binne die vak. Die belangrikste effek van blok vir die keusegegewens was beduidend in alle verdiskonteringseksperimente (p <0.05), wat daarop dui dat rotte die keuse van die groot / riskante hefboom verdiskonteer het, aangesien die waarskynlikheid van die groot beloning oor die vier blokke verander het. Hierdie effek sal nie verder genoem word nie. Reaksie-latensies, lokomotoriese aktiwiteit (fotostraalbreuke) en die aantal proefversuim is geanaliseer met eenrigting-ANOVA's.
Vorige afdeling Volgende afdeling
Results
Vier groepe diere is aanvanklik opgelei in afsonderlike eksperimente en toegeken aan een van die vier geneesmiddelgroepe. Die eerste twee groepe 16 elk, aangewys vir D1- en D2-antagonisteksperimente, benodig 'n gemiddelde van 28 d van opleiding voordat hulle stabiele keusevoorbereiding bereik en teenwaartse mikroinfusie toetse ontvang. Die tweede twee groepe 14- en 14-rotte vir die D1- en D2-agoniste het 'n gemiddelde van 34 d van opleiding benodig voordat hulle stabiele keuse prestasie behaal het. Reaksie latensie, lokomotoriese en proefverlies data op toetsdae vir al vier groepe word in Tabel 1 aangebied.
Tabel 1.
Lokomotie, proef versuim, en respons latensie data verkry na sout of dwelm infusies in die mediale PFC
D1 en D2 reseptor antagonisme en probabilistiese diskontering
D1 blokkade
Aanvanklik is 16 rotte opgelei vir hierdie eksperiment. Een dier is tydens 'n operasie dood en die data van drie ander is uitgeskakel weens onakkurate plasings, wat 'n finale n = 12 tot gevolg gehad het. Analise van die keusegegewens het aan die lig gebring dat intra-PFC-infusies van die D1-antagonis SCH23390 'n beduidende hoofeffek van die behandeling tot gevolg gehad het (F (2,22) = 3.26, p = 0.05) maar geen behandeling × blokinteraksie (F (6,66) = 0.92, ns). Die hoë dosis SCH23390 (1 μg) het die voorkeur vir die groot / riskante hefboom in laasgenoemde drie blokke aansienlik verminder (p <0.05; Fig. 3A), terwyl die lae dosis (0.1 μg) geen betroubare verandering in die keusegedrag opgelewer het nie. D1-blokkade het geen effek gehad op responslatensies (F (2,22) = 0.18, ns), proefversuim (F (2,22) = 0.54, ns) of lokomotortellings (F (2,22) = 1.66, ns ).
Figuur 3.
Effekte van DA-reseptormanipulasies in die mediale PFC op waarskynlike verdiskontering. Data word geteken in terme van die persentasie keuse van die groot / riskante hefboom tydens vrykeuseproewe volgens waarskynlikheidsblok (x-as). Simbole stel gemiddeld + SEM voor. Grys sterre dui op 'n beduidende hoofeffek (sout versus hoë dosis, p <0.05). Swart sterre dui op 'n beduidende verskil (p <0.05) tussen behandelingstoestande tydens 'n bepaalde waarskynlikheidsblok hoofeffek. A, infusies van die 1.0 μg dosis D1-antagonis SCH23390 versnel waarskynlike verdiskontering, wat die riskante keuse verminder. B, daarenteen, het infusies van die dosis 1.0 μg van die D2-antagonis etiklopried vertraging in verdiskontering en verhoogde riskante keuse. C, Die D1-agonis SKF81297 het 'n effense, nie-noemenswaardige toename in riskante keuse veroorsaak. D, infusies van die dosis 10 μg van die D2-agonis quinpirool, het verdiskontering afgeskaf, wat die riskante keuse tydens die aanvanklike blok verminder en die keuse tydens die finale blok verhoog.
D2 blokkade
Aanvanklik is 16 rotte opgelei vir hierdie eksperiment. Een dier is tydens die operasie dood en die data van drie ander is uitgeskakel weens onakkurate plasings, wat 'n finale n = 12 tot gevolg gehad het. Analise van die keusegegewens het ook 'n beduidende hoofeffek van behandeling getoon (F (2,22) = 3.76, p <0.05) maar geen behandeling × blokinteraksie (F (6,66) = 0.84, ns). In teenstelling met die gevolge van D1-reseptorblokkade, het die hoë dosis etiklopried (1 μg) egter die voorkeur vir die groot / riskante hefboom oor alle blokke aansienlik verhoog (p <0.05; Fig. 3B), met die lae dosis (0.1 μg) ) wat 'n effense, maar nie-noemenswaardige toename in keuse lewer. Eticlopride het geen effek gehad op responslatensies (F (2,22) = 0.63, ns), proefversuim (F (2,22) = 1.45, ns) of lokomotoriese tellings (F (2,22) = 0.99, ns) . Dus, blokkade van D1- of D2-reseptore in die mediale PFC het kwalitatief teenoorgestelde effekte op waarskynlike verdiskontering gehad. Die vermindering van D1-reseptoraktiwiteit het verhoogde verdiskontering van groter, onsekere belonings verhoog, terwyl D2-reseptor-antagonisme die verdiskontering verminder het, wat weerspieël word as die onderskeie risiko's onderskeidelik afneem en toeneem.
D1 en D2 reseptor stimulasie en probabilistiese diskontering
D1 stimulasie
Aanvanklik is 14-rotte opgelei vir hierdie eksperiment. Een dier gesterf het tydens die operasie en die data van die een rat is uitgesluit omdat sy basislyn keuse data is 2 SA's onder die gemiddelde van die res van die groep, wat lei tot 'n finale N = 12. Na die toediening van die D1-agonist SKF81297 in die mediale PFC, het rotte geneig om 'n effek te toon wat teenoor die D1-antagonis veroorsaak is, wat 'n matige toename in voorkeur vir die groot / riskante hefboom toon. Hierdie effek is numeries groter na behandeling met die laer, 0.1 μg dosis. Ten spyte van hierdie neiging het die ontleding van die keusedata nie 'n beduidende effek van behandeling geopenbaar nie (F (2,22) = 2.05, ns) of behandeling × blokinteraksie (F (6,66) = 0.10, ns; Fig. 3C), alhoewel 'n direkte Vergelyking tussen die lae dosis en soutbehandelingstoestande het 'n neiging getoon teenoor statistiese betekenis (p = 0.086). Die D1-agonis het ook geen effek gehad op reaksie laatstande (F (2,22) = 0.67, ns), proefomlatings (F (2,22) = 0.06, ns), of lokomotoriese tellings (F (2,22) = 0.36, ns).
D2 stimulasie
Weereens is 14 rotte opgelei vir hierdie eksperiment. Die gegewens van een rot is uitgesluit, omdat sy data oor basiese keuse geen prominente verdiskontering getoon het na die 34 d opleiding nie, terwyl die gegewens rakende 'n ander rot uitgeskakel is weens 'n onakkurate plasing, wat 'n finale n = 12 in hierdie groep tot gevolg gehad het. Behandeling met die D2-agonis-kinpirool het 'n effek op die keuse veroorsaak wat uniek was in vergelyking met die wat deur DA-reseptorantagonis of D1-agonis geïnduseer is. Analise van die keusedata het geen beduidende hoofeffek van behandeling getoon nie (F (2,22) = 0.05, ns), maar daar was 'n beduidende behandeling × blokinteraksie (F (6,66) = 2.33, p <0.05, Dunnett se p <0.05). Eenvoudige ontledings van die belangrikste effekte het verder getoon dat die lae dosis (1 μg) kinpirool geen invloed op die keuse gehad het nie, maar dat die hoë dosis (10 μg) 'n uitgesproke 'vervlakking' van die verdiskonteringskurwe veroorsaak. Spesifiek het hierdie dosis betekenisvol (p <0.05) die keuse van die groot / riskante hefboom in die aanvanklike 100% -blok verminder, maar die riskante keuse gedurende die laaste blok (12.5%) aansienlik verhoog as die soutinfusies (Fig. 3D). Boonop het rotte, na infusies van sout of 1.0 g g kinpirol, aansienlike verdiskontering van die groot / riskante opsie getoon, aangesien die kans om die groter beloning te kry, gedurende 'n sessie afgeneem het (p <0.005). Daarenteen het die keuse van hierdie opsie nie betekenisvol oor die vier blokke verander na behandeling met 10 μg kinpirool nie (p> 0.25). Quinpirole het geen effek gehad op proefversuim nie (F (2,22) = 0.84, ns) of lokomotoriese tellings (F (2,22) = 1.72, ns), alhoewel die hoë dosis die wagtyd van keuses oor die vier blokke (F ( 2,22) = 3.54, p <0.05 en Dunnett's, p <0.05; Tabel 1).
Win-stay / lose-shift analise
Infusies van selektiewe D1- of D2-reseptoragoniste of antagonis in die mediale PFC het elk duidelike effekte op die besluitneming veroorsaak. Om verdere insig te verkry oor hoe hierdie behandelings patrone van keuse en gevolglike veranderings in verdiskontering beïnvloed, het ons 'n aanvullende analise van die keusedata gedoen. Ons het spesifiek 'n keuse-vir-keuse-analise gedoen om vas te stel of veranderinge in gedrag te wyte was aan veranderinge in die waarskynlikheid dat ons die riskante hefboom sou kies nadat ons 'n groter beloning (win-stay-prestasie) verkry het, of veranderings in negatiewe terugvoersensitiwiteit (verloor-skuif) prestasie) (Bari et al., 2009; Stopper and Floresco, 2011). Diere se keuses tydens die taak is geanaliseer volgens die uitslag van elke voorafgaande vrye-keuringsproef (beloning of nie-beloning) en uitgedruk as 'n verhouding. Die aandeel win-stay-proewe is bereken uit die aantal kere wat die rat die groot / riskante hefboom gekies het nadat hy die riskante opsie in die voorafgaande proefneming gekies het en die groot beloning ('n oorwinning) verkry het, gedeel deur die totale aantal vrye keuse proewe waarin die rot die groter beloning gekry het. Omgekeerd is die verlies-skof-prestasie bereken vanaf die aantal kere wat rotte die keuse na die klein / sekere hefboom geskuif het nadat hulle die riskante opsie in die voorafgaande proefneming gekies het, en is dit nie beloon nie ('n verlies), gedeel deur die totale aantal vrykeuse-proewe wat lei tot 'n verlies.
Vanweë die probabilistiese aard van die taak was daar oor die vier eksperimente minstens 4-5 gevalle waar 'n individuele dier nie die groot / riskante hefboom gekies het nie (en kon dus nie 'n oorblywende of "verskuiwing" na 'n oorwinning nie of verlies) of het nie die groot beloning tydens 'n sekere waarskynlikheidsblok (veral laasgenoemde twee blokke) verkry nie. Dus, in een van hierdie gevalle, sou die noemer in die vergelyking wat gebruik word om hierdie verhoudings te bereken, nul wees vir ten minste een van die blokke, wat ons daarvan weerhou het om 'n blok-by-blokkie-analise van hierdie data te doen. Om dit te oorkom, is 'n analise vir alle proewe oor die vier blokke gedoen, soos ons vroeër gedoen het (Stopper en Floresco, 2011). Veranderinge in win-stay prestasie is gebruik as 'n algemene indeks van die impak wat die groot, riskante beloning op die daaropvolgende keusegedrag verkry het, terwyl veranderinge in verliesveranderingsprestasie gedien het as 'n indeks van negatiewe terugvoergevoeligheid oor die hele duur van die toets sessie.
Aangesien elk van die vier verbindings verskillende effekte op die keuse van gedrag veroorsaak, was ons veral geïnteresseerd om die effekte van elke verbinding direk met die behandeling van sout te vergelyk. Vir hierdie analise het ons data wat verkry is na behandeling met die mees effektiewe dosisse van elke middel en ooreenstemmende voertuiginspuitings gebruik (vir SKF81297 het ons data gebruik wat verkry is na behandeling met die laer dosis van 0.1 μg). Analise van win-stay- en verloor-shift-proewe het 'n beduidende vierrigting-interaksie van tipe proef (win-stay vs lose-shift) × behandeling (sout versus geneesmiddel) × reseptor (D1 vs D2) × medisyne (antagonis vs agonis) getoon. ) (F (1,44) = 11.92, p <0.05; Fig. 4, Tabel 2). Soos waargeneem met die analise van die algemene keuse, is hierdie vierrigting-interaksie gedryf deur die feit dat elke geneesmiddel 'n duidelike effek op wen-bly / verloor-skof neigings veroorsaak. Wat betref die prestasie van wenverblyf, onder kontroletoestande, vertoon rotte 'n sterk neiging (tussen 80 en 90%) om die riskante hefboom te kies nadat hulle hierdie hefboom in die voorafgaande proefneming gekies het en beloning ontvang, soos ons voorheen opgemerk het (Stopper en Floresco , 2011). Omgekeerd was diere geneig om na die klein / sekere hefboom te skuif na 'n "verlies" nadat hulle die groot / riskante hefboom op ~ 25-30% van hierdie proewe onder beheertoestande gekies het.
Figuur 4.
Effekte van PFC DA reseptor manipulasies op win-stay (grys bars) en los-verskuiwing (wit bars) tendense. Vir duidelikheid en vergelykende doeleindes word die data hier aangebied in terme van 'n verskil telling tussen die verhoudings verkry op dwelm versus sout behandelings (positiewe waardes dui op 'n verhoogde verhouding, negatiewe waardes 'n afname na dwelm behandeling relatief tot infusies). Rou data wat gebruik word in die algehele analise waaruit hierdie waardes verkry is, word in Tabel 2 aangebied. Win-stay-verhoudings indekseer die deel van die proewe waarvoor rotte die groot / riskante hefboom gekies het nadat die groter beloning op die vorige verhoor ontvang is. Verliesverhoudings indekseer die proporsie van proewe waarvoor rotte die keuse na die klein / sekere hefboom verskuif na onbeloonde keuse van die groot / riskante hefboom. Sterre dui op 'n beduidende verskil van sout op die 0.05-vlak. ns, nie beduidend nie.
Tabel 2.
Winsverblyf / verlies-skofverhoudings vir rotte wat die probabilistiese verdiskonteringstaak uitvoer na infusie van sout en die hoogste of mees effektiewe dosis D1- en D2-antagonis of agoniste
Eenvoudige hoof-effekanalise van die vierrigting-interaksie het aan die lig gebring dat die D1-antagonis SCH23390 nie die wenverblyfprestasie beïnvloed het nie, maar wel die neigings tot verlies-skof aansienlik verhoog (Dunnett's, p <0.05), wat daarop dui dat die afname in riskante keuse deur hierdie behandelings veroorsaak kan deels toegeskryf word aan verhoogde sensitiwiteit vir negatiewe terugvoer (dws weglating van beloning). Daarenteen het D2-blokkade met etiklopried (1 μg) die waarskynlikheid verhoog om die riskante opsie te kies na 'n 'wen' (p <0.05), terwyl dit 'n onbeduidende afname in verloor-skof-neigings veroorsaak. Dus blyk die toename in riskante keuse wat deur D2-blokkade veroorsaak word hoofsaaklik toe te skryf aan 'n verbeterde impak van die verkryging van 'n groot beloning op die daaropvolgende keuse.
Die D1-agonis SKF81297 (0.1 μg) het die win-verblyfprestasie aansienlik verhoog teenoor soutoplossing (p <0.05), maar het ook die teenoorgestelde effek van SCH23390 gehad, wat die neiging tot skuif verminder het na 'n verlies van die groot / riskante hefboom (p <0.05) . Daarenteen het kinpirool (10 μg) die teenoorgestelde effek van die D1-agonis op neigings vir wen-verblyf, wat die waarskynlikheid verminder om die groot / riskante hefboom na 'n 'wen' (p <0.05) te kies, wat dui op 'n verminderde sensitiwiteit vir ontvangs van groter, maar tog onseker belonings. Hierdie behandeling het geen beduidende uitwerking op die verhouding tussen verlies-verblyf gehad nie. Hierdie bevindings dui aan dat D1 versus D2-reseptormodulasie differensiële veranderinge in die keuseprestasie veroorsaak, wat gekenmerk word deur duidelike veranderinge in die impak van die verkryging van 'n groter beloning of negatiewe terugvoersensitiwiteit.
Beloningsgrootte diskriminasie
Blokkering van D1-reseptore of stimulering van D2-reseptore verminder voorkeur vir die groter, onseker beloning tydens sekere proefblokke van die verdiskonteringstaak. Om te bepaal of hierdie gevolge toegeskryf kan word aan 'n algemene ontwrigting in die diskriminasie tussen belonings van verskillende groottes, het ons 'n ander eksperiment uitgevoer waarin twee afsonderlike groepe rotte op 'n eenvoudiger taak opgelei is. Rotte het tussen twee hefbome gekies wat een of vier pellets gelewer het, beide met 100% waarskynlikheid. Vyftien rotte is opgelei vir 11 d op hierdie taak voor die ontvangs van die hoë dosis SCH23390 (1 μg) of quinpirole (10 μg) en soutinhoud. Die data vir een dier is verwyder as gevolg van 'n verkeerde plasing, wat 'n finale N van 6 in die SCH23390 groep en 8 in die quinpirole groep.
D1 blokkade
Na soutinfusies vertoon rotte 'n baie sterk vooroordeel teenoor die groter beloning, en kies hierdie opsie op byna 100% van die proewe (Fig. 5A). Na infusies van SCH23390 (1 μg) was daar geen voorkeurverandering teenoor die vierkorrelopsie nie (F (1,5) = 1.72, ns). In teenstelling met die keuse, het ons 'n effense toename in responslatensies gesien na D1-blokkade (soutoplossing = 0.81 ± 0.1 s, SCH23390 = 0.98 ± 0.1 s; F (1,5) = 7.18, p <0.05). Bewegingsaktiwiteit (F (1,5) = 4.86, ns) en proefversuim (F (1,5) = 1.0, ns) is nie beïnvloed deur SCH23390 nie. Alhoewel infusies van hierdie dosis SCH23390 die keuse van die groter beloningsopsie tydens die waarskynlike verdiskonteringstaak verminder, blyk dit nie dat die effek toegeskryf kan word aan 'n algemene vermindering in die subjektiewe waarde van groter belonings nie.
Figuur 5.
Effekte van DA-reseptormodulasie in die mediale PFC op beloningsgrootte diskriminasie. Rotte is opgelei om tussen twee hefbome te kies wat dadelik na 'n enkele pers met 'n vier- of eenpelletjie beloning gelewer het met 100% waarskynlikheid. A, D1 blokkade (SCH23390, 1 μg) het nie die voorkeur vir die groter vierpille beloning tydens vrye keuse proewe ten opsigte van soutbehandeling beduidend ontwrig nie. B, D2 reseptor stimulasie (quinpirole, 10 μg) het ook nie die voorkeur vir die groot beloning verander nie.
D2 reseptor stimulasie
'N Soortgelyke keuse-profiel is waargeneem vir die rotte wat die hoë dosis (10 μg) kinpirool in die mediale PFC ontvang. Weereens het rotte die vier-korrel-opsie op byna al die vrye-keuseproewe na sout-infusies gekies. Hierdie voorkeur is nie verander deur stimulasie van D2-reseptore (F (1,6) = 0.53, ns; Fig. 5B). Quinpirole het ook geen beduidende effek op latensies, bewegings of weglatings gehad nie (alle F-waardes <1.76, ns). Let daarop dat soortgelyke behandelings die keuse van die groter beloning vir die waarskynlike verdiskonteringstaak gedurende die eerste 100% waarskynlikheidsblok verminder het (Fig. 3B). 'N Moontlike verklaring vir hierdie verskil is dat diegene wat opgelei is in die verdiskonteringstaak, geleer het dat die relatiewe nut van die groot / riskante opsie gedurende 'n sessie, in teenstelling met rotte wat op die diskriminasie beloon word. Daar sal dus verwag word dat hul voorstelling van die relatiewe waarde van die groot beloningsopsie meer labiel sal wees as dié van rotte wat opgelei is vir die eenvoudiger taak en dus meer vatbaar vir ontwrigting. Gesamentlik toon die resultate van hierdie eksperiment dat alhoewel die blokkade van D1-reseptore en die stimulasie van D2-reseptore die keuse tussen klein, sekere en groot, waarskynlike belonings wesenlik verander, blyk dit nie dat hierdie effekte toegeskryf kan word aan meer fundamentele afwykings in die vermoë om te onderskei nie. tussen groter en kleiner belonings.
Bespreking
Hier berig ons dat D1- en D2-reseptore in die mediale PFC 'n kritiese invloed uitoefen op keuses tussen probabilistiese teenoor sekere belonings. Verder het die afnemende of toenemende aktiwiteit van elk van hierdie reseptore verskillende en soms tegengestelde veranderings in keuse geproduseer, wat daarop dui dat hulle elkeen afsonderlike, maar aanvullende modulerende beheer oor hierdie besluitnemingsprosesse uitoefen.
Effekte van D1 / D2 reseptor blokkade
Ons weet dit is die eerste demonstrasie dat blokkade van D1 of D2-reseptore in die mediale PFC inducerende effekte op gedrag veroorsaak. Vorige studies van hierdie aard het aan die lig gebring óf dat D1, maar nie D2, antagonisme ontwrig funksies soos aandag of werkende geheue (Williams en Goldman-Rakic, 1995; Seamans et al, 1998;.. Granon et al, 2000) of dat beide reseptore tree op koöperatiewe wyse om verskuiwing of vooroordeel gedrag weg van gekondisioneerde strafbeamptes (Ragozzino, 2002, Floresco en Magyar, 2006) te fasiliteer. Ons bevindinge wat SCH23390 en eticlopride veroorsaak teenoorgestelde uitwerking op keuse dui daarop dat normale besluitneming is afhanklik van 'n kritieke balans van frontale lob D1 en D2 reseptor aktiwiteit, en dat die verandering van hierdie balans veroorsaak afgezonderd veranderinge in keuse van sekere / onseker belonings.
PFC D1 blokkade verminder die voorkeur vir die groot / riskante opsie op 'n dosis afhanklike wyse, mees prominente tydens die laaste drie waarskynlikheidsblokke. SCH23390 het probabilistiese verdiskontering verhoog, wat gelyk het aan die effekte van hierdie verbinding wanneer dit sistemies toegedien word (St. Onge en Floresco, 2009). Interessant genoeg, die vermindering van DA-oordrag in menslike vakke via tyrosienuitputting lei ook tot meer konserwatiewe en swakker gehaltebesluitneming op die Cambridge Dobbeltaak (McLean et al., 2004). Ons resultate dui daarop dat hierdie effekte gedeeltelik bemiddel kan word deur verminderde prefrontale D1 aktivering. Keuse-keuse-analise het verder uitgewys dat hierdie verminderde voorkeur vir die riskante opsie gekoppel is aan 'n groter neiging om die klein / sekere opsie te kies na 'n nie-beloonde riskante keuse, wat daarop dui dat die gevolge vir besluitneming die gevolg kan wees van verhoogde sensitiwiteit vir negatiewe terugvoer. In 'n soortgelyke trant, blokkade van D1 reseptore in die prelimbic of anterior cingulate verminder voorkeur vir 'n groter beloning as hulle óf vertraag (Loos et al., 2010) of wat verband hou met 'n groter poging koste (Schweimer en Hauber, 2006). Gesamentlik dui hierdie bevindings daarop dat PFC D1 sein 'n groot invloed op koste / voordeel-evaluerings uitoefen, wat die vermoë vergemaklik om koste te oorkom wat met groter belonings geassosieer kan word om langtermynwinste te maksimeer.
In skrille kontras het PFC D2-reseptor blokkade verhoogde voorkeur vir die groot / riskante opsie, wat die verskuiwing in keuse vooroordeel vertraag, aangesien beloningswaarskynlikhede oor 'n sessie afgeneem het. In die besonder, hierdie effek lyk soos wat veroorsaak word deur PFC inaktivering onder soortgelyke taak toestande (St. Onge en Floresco, 2010). Ons glo egter nie dat dit 'n algemene toename in "riskante" gedrag op sigself weerspieël nie. Ons vorige bevindings het eerder tot ons gevolgtrekking gekom dat die mediale PFC 'n kritieke rol speel in die monitering van veranderinge in beloningswaarskynlikhede om gedrag dienooreenkomstig aan te pas. Die huidige resultate brei daarop uit, en onthul dat D2-reseptore 'n noodsaaklike bydrae lewer tot PFC-regulering van hierdie aspek van besluitneming. Hierdie skynbare toename in riskante keuse is meer prominent gedryf deur 'n groter neiging om die riskante opsie te kies nadat 'n groot beloning op die voorafgaande verhoor verkry is. Dus, eerder as om inligting te integreer oor die waarskynlikheid om die groter beloning oor verskeie proewe te verkry, het D2 blokkade die ontvangs van die groter beloning veroorsaak om 'n groter en meer onmiddellike impak op die rigting van die daaropvolgende keuse uit te oefen. Dit is in ooreenstemming met 'n onlangse studie in mense, waarin D2-antagonisme beide keuse van opsies geassosieer met hoër beloningswaarskynlikhede en ooreenstemmende veranderinge in ventromediale PFC-aktiwiteit (Jocham et al., 2011) verhoog. Gesamentlik toon hierdie bevindings dat PFC D1 en D2 reseptore afsonderlike, maar komplementêre bydraes tot besluitneming vorm. D1 reseptor aktiwiteit bevorder keuse van groter, nog onseker of duurder belonings, terwyl D2 reseptore versag die onmiddellike impak wat groter, probabilistiese belonings uit te oefen oor keuse vooroordeel, die fasilitering van die vermoë om gedrag aan te pas oor die lang termyn as die waarskynlikheid van die verkryging van hierdie belonings veranderinge.
Effekte van D1 / D2 reseptor stimulasie
Intra-PFC infusies van D1 agonist SKF81297, binne dosis wissel wat het getoon dat differensiële uitwerking op ander vorme van kognisie (aandag, werkende geheue) uit te oefen, het aansienlik verander nie riskant keuse, alhoewel hierdie behandelings effens toegeneem voorkeur vir die groot / riskante hefboom, mees prominente met die lae dosis. Interpretasie van hierdie nul-effek moet met omsigtigheid benader word, aangesien hierdie nie-monotone dosis / reaksie-effekte daarop dui dat SKF81297 'n effektiewe dosis bereik kan hê wat kleiner is as wat dit vir ander kognitiewe funksies mag wees. Daarbenewens het die 0.1 μg dosis aansienlike veranderingspatrone aangepas, toenemende winningsverbetering en dalende losskuiwingstendense, waar die rottes meer geneig was om die groot / riskante hefboom te kies volgens beide belonings en beloning weglatings. Nietemin het die feit dat toenemende dosisse SKF81297 nie 'n aansienlike verandering in keuse gehad het nie, daarop dui dat supranormale stimulering van PFC D1-reseptore nie wesenlik inmeng met besluitneming oor risiko's en belonings nie. In teenstelling hiermee vergelyk soortgelyke behandelings die keuse van groter vertraagde belonings (Loos et al., 2010), wat verdere ondersteuning verleen dat verskillende tipes koste / voordeelbesluitneming farmakologies kan dissosieer.
Die D2 agonist quinpirole het 'n ware "waardedaling" in die besluitneming veroorsaak, wat die verdiskonteringskurwe aansienlik afvlakke, met rotte wat geen waarneembare verdiskontering toon op veranderings in beloningswaarskynlikhede nie. Keuse van die vierpille-opsie is in die 100% -blok verminder (wanneer dit die voordeligste was), maar het toegeneem in die 12.5% -blok (wanneer dit die minste voordelig is). Na aanleiding van D2-stimulasie het die algehele verhouding van groot / riskante keuses nie verander in verhouding tot sout (~73%) nie, maar diere was heeltemal onsensitief vir veranderinge in hierdie waarskynlikhede. Dus, oormatige D2-reseptoraktivering het grootliks inmeng met die vermoë om die keuse aan te pas. Dit veroorsaak blykbaar dat rotte 'n eenvoudiger alternatiewe strategie oor blokke gebruik, terwyl 'n vooroordeel teenoor die groot / riskante hefboom behou word. Hierdie bevinding, in kombinasie met die effekte van etiklopied, stel voor dat die relatiewe vlakke van D2 (eerder as D1) reseptortoon in die mediale PFC 'n kritieke impak op hierdie aspek van besluitneming het, en óf die verhoging of afname van hierdie aktiwiteit kan inmeng met prestasie.
Die nadeelkeusepatroon wat deur quinpirole geproduseer word, het 'n opvallende ooreenkoms met dit wat veroorsaak word deur die motivering vir voedsel deur langtermyn vrye voeding (St. Onge en Floresco, 2009) te verminder. Hierdie aanvullende bevindinge maak dit aanloklik om te spekuleer dat hulle verwante verskynsels kan wees. Inderdaad, veranderinge in mediale PFC DA efflux is voorgestel om 'n algemene voedselbeloning of aansporingsmotiewe sein te weerspieël (Ahn en Phillips, 1999, Winstanley et al., 2006). Dus kan veranderinge in die bedrag van die vergoeding wat verloop van tyd verkry is, deur die ooreenstemmende fluktuasies in mesokortiese DA-vlakke aangedui word, wat deur middel van aksies op D2-reseptore gebruik kan word om veranderinge in die bedrag van die vergoeding wat met verloop van tyd verkry is, op te spoor en veranderinge in keuse vooroordeel. Dit volg dat die oorstroming van D2-reseptore hierdie dinamiese sein kan ontwrig, wat uiteindelik meer statiese patrone van keuse kan lewer.
Dissociable bydraes van PFC D1 en D2 reseptore tot risiko-gebaseerde besluitneming
Die vraag bly hoekom blokkade van D1- of D2-reseptore opponerende effekte op riskante keuse uitoefen, aangesien endogene DA beide reseptore aktiveer. Kontemporêre teorie oor hoe hierdie reseptore differensieel beïnvloed PFC neurale netwerk aktiwiteit kan insig gee in hierdie probleem (Durstewitz et al., 2000, Seamans en Yang, 2004). D1-reseptore is voorgestel om die invloed van swak insette te verminder, die netwerkaktiwiteit te stabiliseer sodat 'n enkele voorstelling PFC-uitset oorheers. Omgekeerd verswak D2-aktiwiteit inhibitiewe invloede, wat PFC-neurale ensembles toelaat om verskeie stimuli / voorstellings te verwerk en tesisse netwerke in 'n meer labiele toestand te plaas wat veranderinge in voorstellings kan toelaat.
Gedurende verskillende fases van die probabilistiese verdiskonteringstaak wat hier gebruik word, moet diere op sommige punte óf in 'n waarskynlikheidsblok handhaaf of verander (oor blokke) hul voorstelling van die relatiewe waarde van die groot / riskante opsie. Die teenstrydige effekte van D1 / D2-antagonisme wat hier beskryf word, kan dus differensiële bydraes van hierdie reseptore weerspieël tydens afsonderlike fases van die taak. D1-aktiwiteit kan die voorstelling van die relatiewe langtermynwaarde van die riskante opsie binne 'n bepaalde blok stabiliseer, die keuse van vooroordeel behou, selfs wanneer 'n riskante keuse lei tot 'n beloningverlies (hou die oog op die prys). Deur hierdie reseptore te blokkeer, sal diere meer sensitief wees om weglatings te beloon (dws toenemende verlies-verskuiwingstendense), en verminder riskante keuse. Omgekeerd, aangesien die groot / riskante opsie minder voordele oor blokke oplewer, kan D2-reseptore (moontlik op 'n ander neuronale bevolking) veranderinge in waardeverteenwoordigings fasiliteer. As sodanig sal die vermindering van hul aktiwiteit die opdatering van hierdie voorstellings en ooreenstemmende veranderinge in keuse vooroordeel ontwrig. Hierdie model kan ook gedeeltelik die gevolge van toenemende D1- en D2-reseptoraktiwiteite verreken, wat na verwagting sal lei tot óf meer volgehoue keuse van die groot / riskante opsie of onderskeidelik 'n "hipoflexibele" toestand. So, ons bevindinge dui daarop dat PFC DA toon 'n kritiese en komplekse bydrae lewer tot die risiko / beloning van oordele. Deur 'n goeie balans tussen D1 / D2-reseptoraktiwiteit te tref, kan mesokortiese DA help om koste / voordeel-besluite tussen opsies van wisselende grootte en onsekerheid te verfyn, óf die uitbuiting van huidige gunstige omstandighede of die verkenning van meer winsgewende toestande wanneer toestande verander.
voetnote
Hierdie werk is ondersteun deur 'n toekenning van die Kanadese Instituut van Gesondheidsnavorsing (MOP 89861) aan SBFSBF is 'n Michael Smith Stigting vir Gesondheidsnavorsing Senior Scholar en JRSO is die ontvanger van beurse van die Raad vir Natuurwetenskappe en Ingenieurswese van Kanada en die Michael Smith Stigting vir Gesondheidsnavorsing.
Korrespondensie moet gerig word aan dr. Stan B. Floresco, Departement Sielkunde en Breinnavorsingsentrum, Universiteit van British Columbia, 2136 West Mall, Vancouver, BC V6T 1Z4, [e-pos beskerm]
Kopiereg © 2011 die outeurs 0270-6474 / 11 / 318625-09 $ 15.00 / 0
Verwysings
1. ↵
1. Ahn S,
2. Phillips AG
(1999) Dopaminerge korreleer van sensoriese spesifieke versadiging in die mediale prefrontale korteks en kernakkoue van die rat. J Neurosci 19: RC29, (1-6).
Samevatting / GRATIS Volledige teks
2. ↵
1. Bardgett ME,
2. Depenbrock M,
3. Downs N,
4. Punte M,
5. Groen L
(2009) Dopamien moduleer inspanningsgebaseerde besluitneming by rotte. Behav Neurosci 123: 242-251.
CrossRefMedline
3. ↵
1. Bari A,
2. Eagle DM,
3. Mar AC,
4. Robinson ES,
5. Robbins TW
(2009) Dissociable effekte van noradrenalien, dopamien en serotonien opname blokkade op stop taak prestasie by rotte. Psigofarmakologie 205: 273-283.
CrossRefMedline
4. ↵
1. Kardinaal RN,
2. Howes NJ
(2005) Effekte van letsels van die kernkern se kern op keuse tussen klein sekere belonings en groot onseker belonings by rotte. BMC Neurosci 6: 37.
CrossRefMedline
5. ↵
1. Kardinaal RN,
2. Robbins TW,
3. Everitt BJ
(2000) Die effekte van d-amfetamien, chlordiasepoksied, alfa-flupenthixol en gedragsmanipulasies op die keuse van gesonde en ongemerkte vertraagde versterking in rotte. Psigofarmakologie 152: 362-375.
CrossRefMedline
6. ↵
1. Chudasama Y,
2. Robbins TW
(2004) Dopaminerge modulasie van visuele aandag en werkgeheue in die knaagdiervoorfrontale korteks. Neuropsigofarmacologie 29: 1628-1636.
CrossRefMedline
7. ↵
1. Niggies MS,
2. Wei W,
3. Salamone JD
(1994) Farmakologiese karakterisering van prestasie op 'n gelyktydige hefboomdruk / voedings-keuse prosedure: effekte van dopamien-antagonis, cholinomimetiese, kalmerende en stimulerende middels. Psigofarmakologie 116: 529-537.
CrossRefMedline
8. ↵
1. Denk F,
2. Walton ME,
3. Jennings KA,
4. Skerp T,
5. Rushworth MF,
6. Bannerman DM
(2005) Differensiële betrokkenheid van serotonien- en dopamienstelsels in koste-voordeelbesluite oor vertraging of moeite. Psigofarmakologie 179: 587-596.
CrossRefMedline
9. ↵
1. Durstewitz D,
2. Seamans JK,
3. Sejnowski TJ
(2000) Neurocomputational modelle van werkgeheue. Nat Neurosci 3 (Suppl): 1184-1191.
CrossRefMedline
10. ↵
1. Floresco SB,
2. Magyar O
(2006) Mesokortiese dopamien modulasie van uitvoerende funksies: buite werkgeheue. Psigofarmakologie 188: 567-585.
CrossRefMedline
11. ↵
1. Floresco SB,
2. Whelan JM
(2009) Perturbasies in verskillende vorme van koste / voordeel besluitneming veroorsaak deur herhaalde amfetamien blootstelling. Psigofarmakologie 205: 189-201.
CrossRefMedline
12. ↵
1. Floresco SB,
2. Magyar O,
3. Ghods-Sharifi S,
4. Vexelman C,
5. Tse MT
(2006) Meervoudige dopamienreseptor-subtipes in die mediale prefrontale korteks van die ratreguleer stelveranderings. Neuropsigofarmacologie 31: 297-309.
CrossRefMedline
13. ↵
1. Floresco SB,
2. Tse MT,
3. Ghods-Sharifi S
(2008a) Dopaminerge en glutamatergiese regulering van inspanning en vertragingsgebaseerde besluitneming. Neuropsigofarmacologie 33: 1966-1979.
CrossRefMedline
14. ↵
1. Floresco SB,
2. St Onge JR,
3. Ghods-Sharifi S,
4. Winstanley CA
(2008b) Cortico-limbiese-striatale stroombane wat verskillende vorme van kostevoordeelbesluitneming onderworpe. Cogn beïnvloed Behav Neurosci 8: 375-389.
CrossRefMedline
15. ↵
1. Ghods-Sharifi S,
2. St Onge JR,
3. Floresco SB
(2009) Fundamentele bydrae deur die basolaterale amygdala tot verskillende vorme van besluitneming. J Neurosci 29: 5251-5259.
Samevatting / GRATIS Volledige teks
16. ↵
1. Granon S,
2. Passetti F,
3. Thomas KL,
4. Dalley JW,
5. Everitt BJ,
6. Robbins TW
(2000) Verbeterde en benadeelde aandoening prestasie na infusie van D1 dopaminerge reseptore middels in rat prefrontale korteks. J Neurosci 20: 1208-1215.
Samevatting / GRATIS Volledige teks
17. ↵
1. Haluk DM,
2. Floresco SB
(2009) Ventrale striatale dopamienmodulasie van verskillende vorme van gedragsbepalings. Neuropsigofarmacologie 34: 2041-2052.
CrossRefMedline
18. ↵
1. Hutton SB,
2. Murphy FC,
3. Joyce EM,
4. Rogers RD,
5. Cuthbert Ek,
6. Barnes TR,
7. McKenna PJ,
8. Sahakian BJ,
9. Robbins TW
(2002) Besluitnemingstekorte by pasiënte met eerste episode en chroniese skisofrenie. Schizophr Res 55: 249-257.
CrossRefMedline
19. ↵
1. Jocham G,
2. Klein TA,
3. Ullsperger M
(2011) Dopamien-gemedieerde versterkingsleerseine in die striatum- en ventromediale prefrontale korteks onderlê waardegebaseerde keuses. J Neurosci 31: 1606-1613.
Samevatting / GRATIS Volledige teks
20. ↵
1. Loos M,
2. Pattij T,
3. Janssen MC,
4. Counotte DS,
5. Schoffelmeer AN,
6. Smit AB,
7. Spijker S,
8. Van Gaalen MM
(2010) Dopamienreseptor D1 / D5 genexpressie in die mediale prefrontale korteks voorspel impulsiewe keuse by rotte. Cereb Cortex 20: 1064-1070.
Samevatting / GRATIS Volledige teks
21. ↵
1. McLean A,
2. Rubinsztein JS,
3. Robbins TW,
4. Sahakian BJ
(2004) Die uitwerking van tyrosienuitputting by normale gesonde vrywilligers: implikasies vir unipolaire depressie. Psigofarmakologie 171: 286-297.
CrossRefMedline
22. ↵
1. Pagonabarraga J,
2. García-Sánchez C,
3. Llebaria G,
4. Pascual-Sedano B,
5. Gironell A,
6. Kulisevsky J
(2007) Gekontroleerde studie van besluitneming en kognitiewe inkorting in Parkinson se siekte. Mov Disord 22: 1430–1435.
CrossRefMedline
23. ↵
1. Paxinos G,
2. Watson C
(1998) Die rotbrein in stereotaksiese koördinate (Akademies, San Diego), Ed 4.
24. ↵
1. Ragozzino ME
(2002) Die effekte van dopamien D (1) reseptor blokkade in die prelimbic-infralimbiese gebiede op gedragsbepalings. Leer Mem 9: 18-28.
Samevatting / GRATIS Volledige teks
25. ↵
1. Rogers RD,
2. Everitt BJ,
3. Baldacchino A,
4. Blackshaw AJ,
5. Swainson R,
6. Wynne K,
7. Baker NB,
8. Jagter J,
9. Carthy T,
10. Booker E,
11. Londen M,
12. Deakin JF,
13. Sahakian BJ,
14. Robbins TW
(1999) Dissociable deficits in die besluitneming kognisie van chroniese amfetamin misbruikers, opiate misbruik, pasiënte met fokale skade aan prefrontale korteks, en tryptofaan-uitgeput normale vrywilligers: bewyse vir mono-aminergiese meganismes. Neuropsigofarmacologie 20: 322-339.
CrossRefMedline
26. ↵
1. Schweimer J,
2. Hauber W
(2006) Dopamien D1-reseptore in die anterior cingulêre korteks reguleer inspanningsgebaseerde besluitneming. Leer Mem 13: 777-782.
Samevatting / GRATIS Volledige teks
27. ↵
1. Schweimer J,
2. Saft S,
3. Hauber W
(2005) Betrokkenheid van katecholamien-neurotransmissie in die rat-anterior cingulaat in poging-verwante besluitneming. Behav Neurosci 119: 1687-1692.
CrossRefMedline
28. ↵
1. Seamans JK,
2. Yang CR
(2004) Die hoofkenmerke en meganismes van dopamien modulasie in die prefrontale korteks. Prog Neurobiol 74: 1-58.
CrossRefMedline
29. ↵
1. Seamans JK,
2. Floresco SB,
3. Phillips AG
(1998) D1-reseptormodulasie van hippokampale prefrontale kortikale bane wat ruimtelike geheue integreer met uitvoerende funksies in die rot. J Neurosci 18: 1613-1621.
Samevatting / GRATIS Volledige teks
30. ↵
1. St Onge JR,
2. Floresco SB
(2009) Dopaminerge modulasie van risiko-gebaseerde besluitneming. Neuropsigofarmacologie 34: 681-697.
CrossRefMedline
31. ↵
1. St Onge JR,
2. Chiu YC,
3. Floresco SB
(2010) Differensiële effekte van dopaminerge manipulasies op riskante keuse. Psigofarmakologie 211: 209-221.
CrossRefMedline
32. ↵
1. St Onge JR,
2. Floresco SB
(2010) Prefrontale kortikale bydrae tot risiko-gebaseerde besluitneming. Cereb Cortex 20: 1816-1828.
Samevatting / GRATIS Volledige teks
33. ↵
1. Stopper CM,
2. Floresco SB
(2011) Bydraes van die kernkomponente en sy subregio's na verskillende aspekte van risikobasige besluitneming. Cogn beïnvloed Behav Neurosci 11: 97-112.
CrossRefMedline
34. ↵
1. Van Gaalen MM,
2. Van Koten R,
3. Schoffelmeer AN,
4. Vanderschuren LJ
(2006) Kritiese betrokkenheid van dopaminerge neurotransmissie in impulsiewe besluitneming. Biolpsigiatrie 60: 66-73.
CrossRefMedline
35. ↵
1. Williams GV,
2. Goldman-Rakic PS
(1995) Modulasie van geheue velde deur dopamien D1 reseptore in prefrontale korteks. Natuur 376: 572-575.
CrossRefMedline
36. ↵
1. Winstanley CA,
2. Theobald DE,
3. Dalley JW,
4. Robbins TW
(2005) Interaksies tussen serotonien en dopamien in die beheer van impulsiewe keuse by rotte: terapeutiese implikasies vir impulsbeheerstoornisse. Neuropsigofarmacologie 30: 669-682.
Medline
37. ↵
1. Winstanley CA,
2. Theobald DE,
3. Dalley JW,
4. Kardinaal RN,
5. Robbins TW
(2006) Dubbele dissosiasie tussen serotonergiese en dopaminerge modulasie van mediale prefrontale en orbitofrontale korteks van impulsiewe keuse. Cereb Cortex 16: 106-114.
Samevatting / GRATIS Volledige teks
;