Orkestiese regulering van neurotransmittors op beloningsoekende gedrag (2014)

Oscar Arias-Carrión,^1,2 Xanic Caraza-Santiago,¹ Sergio Salgado-Licona,¹ Mohamed Salama,³ Sergio Machado,^4,5 Antonio Egidio Nardi,⁴ Manuel Menendez-González,⁶ en Eric Murillo-Rodríguez⁷

Die ventrale tegmentale area word sterk geassosieer met die beloningstelsel. Dopamien word vrygestel in gebiede soos die nukleusakkels en prefrontale korteks as gevolg van beloonende ervarings soos voedsel, seks en neutrale stimuli wat met hulle geassosieer word. Elektriese stimulasie van die ventrale tegmentale area of ​​sy uitsetpaaie kan self as 'n sterk beloning dien. Verskillende middels wat dopamienvlakke verhoog, is intrinsiek beloonend. Alhoewel die dopaminerge sisteem die hoeksteen van die beloningsisteem verteenwoordig, beïnvloed ander neurotransmitters soos endogene opioïede, glutamaat, γ-aminobutriensuur, asetielcholien, serotonien, adenosien, endokannabinoïede, oreksiene, galanien en histamien al hierdie mesolimbiese dopaminerge sisteem. Gevolglik word genetiese variasies van neurotransmissie gedink dat beloningverwerking wat op sigself kenmerkende sosiale gedrag en vatbaarheid vir verslawing kan beïnvloed. Hier bespreek ons ​​huidige bewyse oor die orkestiese regulering van verskillende neurotranmitters op beloningsgedrag en die potensiële uitwerking daarvan op dwelmverslawing.

Dwelms en natuurlike beloning

Een probleem wat verifikasie benodig, is of dwelms en natuurlike belonings dieselfde populasies van neurone aktiveer. Alhoewel daar oorvleueling in die breinstreke is wat geraak word deur natuurlike belonings en dwelmmiddels [4], soortgelyke oorvleueling in neurale populasies wat deur natuurlike belonings geraak word en dwelms kan nog nie bevestig word nie [5,6]. Gebaseer op vorige data, kan ons dwelmverslawing verstaan ​​deur natuurlike beloning te bestudeer? Onlangse bewyse dui daarop dat blootstelling aan sommige nie-dwelmbelonings "beskerming" van dwelmbelonings kan meebring. Byvoorbeeld, suiker en sacharine kan self-toediening van kokaïen en heroïen verminder [7].

Verskeie studies het getoon dat dwelmmisbruik gewoonlik begin deur die belangstelling van individue in natuurlike belonings (sensitiwiteit) te verhoog. Later verminder hierdie belangstelling met langdurige dwelmverbruik (dwang). Hierdie paradoks bly onverklaarbaar deur huidige verslawingsteorieë. Die aansporing sensitiwiteitsteorie word beskou as 'n belowende benadering tot hierdie paradoks, hoewel dit geen meganisme bied om die afname in belangstelling van natuurlike belonings te verduidelik nie, aangesien die blootstelling aan 'n geneesmiddel blootgestel word. Onlangs het Anselme 'n model beskryf wat die voornemende dinamiekmodel (ADM) genoem word, wat 'n sleutelrol van verwagting en aandag in motiveringsinteraksies voorstel [8]. Benewens die vertroue op sterk neuropsigofarmakologiese data, bied die ADM 'n oorspronklike begrip van motiveringspesifisiteit. Hierdie teorie kan erken word as 'n uitbreiding van die aansporing-sensibiliseringsteorie wat hipoteseer hoe dwelms interaksie met natuurlike belonings het.

Nog 'n hipotese is dat dwang te danke is aan neuroadaptations in die mesokortikolimbiese dopamienstelsel en glutamatergiese kortikolimbiese kringloop waarin die dopamienprojeksies ingebed is (Figuur 1) [9]. Dit is geïnspireer uit studies oor die rol van sellulêre gebeure onderliggend Synaptiese Plasticity prosesse van leer en die gedragseffekte van dwelms [10]. By sinaptiese plastisiteit beteken ons veranderinge op die vlak van die sinaps, tipies gemeet met behulp van elektrofisiologiese metodes (bv. Veranderinge in AMPA / NMDA verhouding). In dwelmverslawing word neurale bane blootgestel aan veranderinge wat deur die verslaafde dwelms oorgedra / oorgedra word, wat lei tot die dringende eienskap van verslawing [11]. Getuienis vir hierdie veranderinge kan gesien word in verskillende vorme van plastisiteit in breingebiede wat bekend staan ​​om motivering te beïnvloed en beloning te verwerk [12-14]. Hierdie aanpassings wissel van veranderde neurotransmittervlakke tot veranderde selmorfologie en veranderinge in transkripsionele aktiwiteit [15]. Morfologies is die meeste van hierdie neuroadaptasies gevind in die mesokortikolimbiese stelsel en die uitgebreide amygdala [13,15,16]. Aangesien hierdie streke prominente rolle speel in die regulering van bui en die verwerking van natuurlike belonings, is plastisiteit sterk gekoppel aan verslawende gedrag [7].

 

Figuur 1

Dopaminergiese stelsel en beloningverwerking. Dopaminerge neurone is in die midbrainstrukture substantia nigra (SNc) en die ventrale tegmentale area (VTA). Hul aksone produseer aan die striatum (caudate kern, putamen en ventrale striatum insluitend ...

Verslawing en plastisiteit

Op die gebied van dwelmverslawing is verskeie teorieë gebruik om die verband tussen plastisiteit en verslawing te verduidelik. Volgens die voorheen genoemde aansporing sensitiwiteitsteorie sensibiliseer herhaalde geneesmiddelblootstelling die aansporingsmotiverende eienskappe van dwelms en dwelmverwante leidrade. Hierdie veranderinge veroorsaak dat die sensitiewe nucleus accumbens (NAc) dopamien (DA) vrystel na blootstelling aan medisyne of verwante aanwysers (Figuur 1). Dit sou gedrag as oormatige drang vir die dwelm manifesteer. Dit kan eksperimenteel gemodelleer word deur dwelm-soekende gedrag te meet in reaksie op leidrade gekoppel aan geneesmiddeladministrasie by diere [17]. Dit is opmerklik dat sensibilisering universeel is vir die beloning van beide dwelm- en nie-medisyne geïnduseerde [18].

Nog 'n teorie wat plastisiteit aan verslawing kan koppel, is die teorie van die teenstanderproses [19]. Kortliks, dit veronderstel dat daar twee prosesse is wat tydens herhaalde ervarings voorkom: 1. affektiewe of hedoniese gewoontes, en 2. affektiewe of hedoniese onttrekking [20]. Hierdie teorie pas uniek by die patroon van opiaatmishandeling waar die vroeë euforiese effekte die affektiewe habituasieproses verteenwoordig, terwyl die onttrekkings manifestasies in die geval van onthouding die verslaafde bestuur om dwelm inname te soek [21].

Wat blyk te wees 'n uitbreiding van die teenstander proses teorie is die allostatiese model van brein motivering stelsels [19]. In Allostase het ons twee opponerende prosesse, 'n binne-stelsel aanpassing en 'n tussen-stelsel aanpassing. In die binne-stelsel proses ontlok die geneesmiddel 'n opponerende, neutraliserende reaksie binne dieselfde stelsel waarin die geneesmiddel sy primêre en onvoorwaardelike versterkende aksies ontlok, terwyl in die tussen-stelsel proses verskillende neurobiologiese stelsels wat die een aanvanklik deur die middel geaktiveer word word gewerf. Onlangs het George et al. Belangstelling getoon in veranderinge in die dopaminerge- en kortikotropien-vrystelfaktorstelsels as onderskeidelik binne-stelsel en tussen-stelsel-neuroadaptasies, wat die opponentproses tot misbruikmiddels onderliggend maak [22]. Hulle het veronderstel dat herhaalde gekompromitteerde aktiwiteit in die dopaminerge sisteem en volgehoue ​​aktivering van die CRF-CRF1R-stelsel met onttrekkingsafwykings kan lei tot 'n allostatiese vrag wat aansienlik bydra tot die oorgang na dwelmverslawing. Akute onttrekking van dwelmmiddels veroorsaak teenstanders se prosesagtige veranderinge in beloning-neurotransmitters in spesifieke elemente van beloningskringe wat verband hou met die mesolimbiese dopaminerge sisteem en die werwing van die uitgebreide amygdala- en CRF-stresstelsels wat motivering teen die akute hedoniese effekte van dwelmmiddels teenstaan. Sulke veranderinge in die dopamien en CRF, hierdie breinstelsels wat verband hou met die ontwikkeling van motiveringsaspekte van onttrekking, word veronderstel om 'n belangrike bron van neuroadaptiewe veranderinge te wees wat verslawing dryf en onderhou. Verminderde dopaminerge funksie in die nukleusbuis en verlengde amygdala mag deelneem aan die gewasvermoë van die a-proses, dit wil sê, of die akute versterkingsdoeltreffendheid van natuurlike belonings en dwelmmiddels, terwyl die werwing van die CRF-CRF1-stelsel en moontlik die dinorfien / κ opioïed stelsel in die CeA, BNST en VTA tydens onttrekking kan deelneem aan die ontstaan ​​van die b-proses, dit wil sê, of negatiewe emosionele toestand wat die motivering dryf om dwelms te soek. Alhoewel sommige bewyse dui daarop dat die dopaminerge en CRF-stelsels met mekaar in wisselwerking is, is navorsing op hierdie gebied skaars. Dit is onbekend of die aanvanklike aktivering van die dopaminerge sisteem in die VTA (a-proses) nodig is vir die toename in CRF-vrylating in die verlengde amygdala en VTA (b-proses) in dwelmafhanklike en onttrekde vakke wat lei tot kompulsiewe dwelm soek en verhoogde drang na die dwelm. As sodanig kan herhaalde onttrekkingsafwykings en volgehoue ​​aktivering van die CRF-CRF1R-stelsel lei tot 'n allostatiese vrag wat aansienlik bydra tot die oorgang na dwelmverslawing.

'N Derde teorie om die rol van neuroplastisiteit in verslawing te beskryf, is die werwing van gewoontegebaseerde neurokringkunde deur middel van herhaalde geneesmiddelblootstelling [14]. By kokaïen selfbeheersing in diere is daar veranderinge in glukosemetabolisme en vlakke van dopamien D2-reseptore en dopamien-vervoerder wat aanvanklik die ventrale striatum beïnvloed. Hierdie veranderinge brei later uit om die dorsale striatum te beïnvloed [23]. Hierdie progressie van plastisiteit van ventraal tot dorsale striatum kan die oorgang van doel- tot gewoonte-gebaseerde leer in ouer werke verantwoord [24].

'N Alternatiewe hipotese wat daarop dui dat neurale areas wat elektriese selfstimulasie van die brein ondersteun (ESSB), 'n basiese emosionele breinbaan vorm. Dit is wat ons die SEEKING / EXPECTANCY-stelsel kan noem. Hierdie stelsel verander die individu se houding teenoor die omgewing en skep verwagtingstoestande wat die pad vir toekomstige belonings baan [25]. Wat interessant blyk oor hierdie hipotese is dat die aktivering van SEEKING deur organismes as beloonend beskou word, wat lei tot ESSB sonder die behoefte aan enige tradisionele vorm van verbruiksaktiwiteit en eksplisiete sensoriese belonings [25,26]. Op grond van dwelmadministrasie, mikroinjecties en letselstudies lyk die ML-DA-stelsel as 'n noodsaaklike komponent van die lonende effekte van MFB-stimulasie [27]. Selfs in die geval van opioïede (wat afsonderlike lonende effekte het), is diere geneig om selfverbindings te verbind wat DA-vlakke in ML-areas verhoog [25,26,28]. Alhoewel intrakraniale selfstudie-studies die rol van baie ander neurochemikalieë wat verskil van DA in breinbeloning en benaderingsfunksies, openbaar [28] bly die ML-DA-stelsel die hoof neurochemiese wat blykbaar betrokke te wees by die hele trajek van die SEEKING-stelsel. Onlangs het Alcaro en Panksepp voorgestel dat verslaafdes oor die algemeen gekenmerk word deur 'n abnormale uitdrukking van SEEKING [29]. As depressie gekenmerk word deur 'n algemene vermindering van soek na dring, kan verslawing beskryf word as 'n herorganisasie van so 'n verswakte emosionele ingesteldheid rondom spesifieke en dikwels gevaarlike omgewingsgedrewe aktiwiteite. In hul affektiewe neuro-etiese oogpunt is verslawing die resultaat van 'n emosionele krimping as gevolg van 'n toenemende werwing van die SEEKING emosionele ingesteldheid deur herinneringe aan verslawende belonings en begeertes om die dysforia wat voortspruit uit dwelmonttrekking te verlig [30].

Verskeie lyne van bewyse ondersteun die gevolgtrekking dat die brein se mesensiefaliese dopamienstelsel betrokke is by die sensasie en reageer op die beloning van 'n wye reeks modaliteite. Die presiese rol van dopamien in beloningverwerking is egter steeds 'n saak van ondersoek [26,31,32]. Aanvanklik is geglo dat dopamien 'n plesier of hedoniese sein dra, wat die beloningswaarde van ervare voorwerpe aandui [32,33]. Hierdie verduideliking het bewys dat dit te simplisties is. Die ontvangs van belonings kan verhoogde dopaminerge aktiwiteit oproep, maar daar is talle toestande waarvoor dit nie inhou nie. Verskeie hipoteses is voorgestel om die hedonia hipotese te vervang [27,33]. Hierdie hersiening fokus op die teorie dat aktiwiteit verander in dopamienneurone 'n fout in die voorspelling van die tyd en hoeveelheid onmiddellike en toekomstige belonings (die voorspellingsfouthipotese) kodeer. Verhoogde dopaminerge aktiwiteit word veronderstel om aan te dui dat die onmiddellike of toekomstige vooruitsig vir beloning beter was as wat voorheen verwag is, terwyl verminderde dopaminerge aktiwiteit die omgekeerde [34]. Hierdie sein kan gebruik word om te leer om voordele te voorspel asook om besluite te neem wat daarop gemik is om belonings te bekom [27,35].

Dopaminergiese stelsel en beloningverwerking

In die volwasse brein is dopaminerge (DA) neurone 'n anatomies en funksioneel heterogene groep selle, gelokaliseer in die mesencephalon, diencephalon en die olfaktoriese bol [32,36]. Byna al die DA selle woon egter in die ventrale deel van die mesencephalon (Figuur 1). Mesodiencephalic DA neurone vorm 'n spesifieke neuronale groep wat die substantia nigra pars compacta (SNc), die ventrale tegmentale area (VTA) en die retrorubrale veld (RRF) insluit. Waarskynlik is die bekendste die nigrostriatale stelsel, wat ontstaan ​​in die SNC en strek sy vesels in die caudate-putamen-kern en speel 'n noodsaaklike rol in die beheer van vrywillige beweging [37,38]. Meer mediaal vir hierdie pad is die mesolimbiese en mesokortiese DA-stelsel, wat voortspruit uit DA neurone wat teenwoordig is in die VTA en betrokke is by emosieverwante gedrag, insluitende motivering en beloning [33,39,40]. Die mesolimbiese DA-stelsel sluit in die DA-selle van die VTA wat hoofsaaklik na die nukleusakkapentjies, die olfaktoriese tuberkel, maar ook die septum-, amygdala- en hippokampus inneem. In die mesokortiese DA-stelsel strek die VTA sy vesels in die prefrontale, cingulêre en perirhinaale korteks. As gevolg van die oorvleueling tussen hierdie twee sisteme word hulle dikwels gesamentlik na verwys as die mesokortikolimbiese stelsel (Figuur 1) [41,42].

By mense is daar relatief min neurone in die SN en VTA, wat minder as 400,000 in die SN en ongeveer 5,000 in die VTA nommer [36,43]. Alhoewel die aantal neurone klein is, is die projeksies van individuele neurone taamlik uitgebrei en het dit dus 'n groot invloed op die breinfunksie. Daar word vermoed dat 'n tipiese DA-neuron in die middelbrein die totale aksonale lengte (insluitend kollaterale) het, ongeveer 74 cm [36]. Synaptiese verbindings is ewe groot, met 500,000-terminale wat algemeen is vir 'n individuele neuron [36]. In die striatum, waar DA-terminale op hul digste is, verteenwoordig hulle ongeveer 20% van alle sinapse in die struktuur [44,45].

Uit hul verskillende kerne vorder DA axons medies waar hulle by die middelkapsel (MFB) aansluit en projekteer na die interne kapsule [36]. Uit die interne kapsule vertak die aksone af om sinapse te vorm in hul teikengebiede [36]. Substantia nigra neurone eindig hoofsaaklik in die caudate en putamen nuclei (striatum), wat die nigrostriatale stelsel vorm. DA-aksone wat uit die VTA ontstaan, word hoofsaaklik in die ventrale deel van die striatum beëindig; 'n streek genaamd die nucleus accumbens (NAc), en is die hoofkomponente van die mesolimbiese stelsel [36].

Die diverse fisiologiese optrede van DA word bemiddeld deur ten minste vyf afsonderlike G-proteïengekoppelde reseptor subtipes [46,47]. Twee D1-soortgelyke reseptor subtipes (D1A-1D en D5) koppel aan die G-proteïen Gs en aktiveer adenylyl-siklas [46,47]. Die ander reseptor subtipes behoort aan die D2-agtige subfamilie (D2, D3, en D4) en is prototipies van G-proteïengekoppelde reseptore wat adenylyl-siklas en geaktiveerde K + kanale inhibeer [46,47].

Die DA-reseptore het 'n soortgelyke patroon aan die verspreiding van projeksie-neurone [32,48]. Die relatiewe konsentrasie van D1-agtige reseptore in vergelyking met D2-reseptor is hoër in die prefrontale korteks, terwyl die konsentrasie van D2-agtige reseptore verhef is in die caudatekern, putamen en die kern van die mens [46,49]. Alhoewel D1- en D2-reseptore op molekulêre vlak teenoorgestelde effekte het, tree hulle dikwels sinergisties op wanneer meer komplekse uitsette in ag geneem word [50,51].

DA tree op via G-proteïengekoppelde reseptore op 'n tipiese neuromodulatoriese wyse [52]. DA-vrylatingsterreine word onmiddellik buite die sinaptiese spleet geplaas [53,54]. Sodra vrygestel word, diffundeer DA in die ekstrasellulêre vloeistof waaruit dit stadig verwyder word as gevolg van heropname en metabolisme [55]. DA beïnvloed nie die geleiding van ontvanklike membrane nie, maar verander hul reaksie op afleidende insette [56,57]. Hierdie drie aspekte (ekstrasynaptiese vrystelling, G-proteïen-gekoppelde reseptor seintransduksie en 'n modulerende meganisme) dra by tot 'n basiese kenmerk van DA-oordrag, dit wil sê die lang vertraging wat plaasvind tussen stimulusgebonde aktiwiteit (burst-afvuur) en funksionele veranderinge in ontvanklike elemente. Daar word beraam dat, na elektriese stimulasie van DA-neurone, 'n verandering in aktiwiteit in striatale neurone aangeteken word na 'n vertraging van ongeveer 300 ms [58]. Alhoewel die ontploffing van DA neurone ontplof kom in reaksie op motiveringsverwante stimuli [59], is dit onwaarskynlik dat hierdie fasiese DA seine in 'n wesenlike mate die gedragsreaksie beïnvloed (bemiddel deur vinnige oordragpaaie) tot dieselfde stimulus wat hulle veroorsaak het [60,61]. Dus, 'n meer realistiese siening van die DA se rol in reaksie behels DA as 'n vertraagde versterker van reaksie, wat die gedragsimpak van stimuli beïnvloed wat die een volg wat die vrylating daarvan veroorsaak het [60,61].

Self-toegedien dwelms beïnvloed dopaminerge sisteem

'N Afsonderlike studierigting wat DA-stelsels in beloningsverwerking identifiseer, het begin met 'n ondersoek na die versterkende eienskappe van dwelmmiddels. Die meeste bevindings ondersteun die gevolgtrekking dat verslawende dwelms die gemeenskaplike eienskap deel van die verbetering van die effek van middelbrein-DA-funksie, veral op die vlak van hul terminale in die nucleus accumbens [62,63]. Kokaïen is 'n monoamine opname blokker wat bind met die grootste affiniteit vir dopamien vervoeraars. DA-opnametransporteurs, op sy beurt, is die dominante meganisme vir die verwydering van dopamien uit sinapse. Blokkering van die transportvoerders verhoog dus DA se doeltreffendheid aansienlik. Dit is hierdie effek wat geglo word die oorsaak van kokaïenverslawing [64]. Amfetamiene werk via 'n soortgelyke metode. Benewens die blokkeer van DA-opnametransporter, word amfetamiene ook deur die transportvoerders opgeneem, en deur intracellulêre effekte word 'n omkering van die vervoerderfunksie veroorsaak [65,66].

Die gevolg is 'n netto vrystelling van DA deur opneemverskaffers, en dus verhoogde DA-funksie. Ander dwelmmiddels het meer indirekte uitwerking op DA-funksie [67,68]. Alkohol word geglo om breinfunksie hoofsaaklik te beïnvloed deur die funksie van GABA-reseptore te verbeter, die primêre inhibitoriese reseptore in die brein [69]. Etanol is bekend om die vuursnelheid van neurone in die substantia nigra pars reticulata te verminder [70], wat op sy beurt geglo word om die afbrand van DA neurone te beperk [70,71]. Deur hierdie neurone te inhibeer, veroorsaak alkohol 'n netto toename in DA-selontsteking, en verhoogde DA-vrylating in die striatum en die nucleus accumbens [72,73]. Opiate veroorsaak 'n soortgelyke vrystelling van DA in die striatum [74], beide deur disinhibition in die VTA en deur direkte effekte op DA terminale [74,75]. Verder verminder blokkering van opioïede reseptore in óf die VTA of nucleus accumbens heroïen self-administrasie [76]. Self-toediening van nikotien word ook geblokkeer deur infusie van dopamienreseptorantagoniste of deur letsel van dopamienneurone in die nukleusbuis [77]. Dus is die DA-stelsel voorgestel om krities betrokke by nikotienverslawing te wees [78]. Die voorstel dat die DA-stelsel deel kan uitmaak van 'n finale gemeenskaplike pad vir die versterkende effekte van dwelmmiddels, is baie aantreklik en pas goed met die literatuur oor selfbeheersing van die brein [79]. Verder veroorsaak chroniese blootstelling aan dwelmmiddels langtermyn aanpassings in cAMP konsentrasies, tyrosien hidroksielase produksie, DA ekspression, reseptorkoppeling na G-proteïene, en basale vuursnelheid van VTA-DA neurone [80,81]. Hierdie meganismes is vermoedelik onderhewig aan verslawing en dra by tot terugval na dwelms wat volgende periodes van onthouding neem [17,82,83].

Dwelmverslawing is nie so eenvoudig 'n verskynsel nie, aangesien die skakel na die DA-stelsel egter sal voorstel. Muise geteel sonder DA-transporters, wat die substraat vir kokaïen-effekte op die DA-stelsel is, is steeds in staat om kokaïenverslawing te ontwikkel [84,85]. Hierdie ontdekking het voorgestel dat die gevolge van kokaïen op serotonergiese en noradreneriese transporteurs ook 'n belangrike rol kan speel in dwelmmisbruik [86]. Hierdie idee word verder ondersteun deur die feit dat verhoogde serotonergiese funksie verminder selfadministrasie van alkohol [87,88]. Ongeag, terwyl die presiese meganismes van dwelmmisbruik en dwelmverslawing onduidelik is, is dopamien gevind om 'n kritieke rol in beide verskynsels te speel, waardeur die verband tussen breindopamienstelsels en beloningverwerking versterk word (Figuur 2).

 

Figuur 2

Neurotransmitter regulasie van beloning-soek gedrag. Die algemene pad van beloning-soekende gedrag in die brein is die mesolimbiese dopamienweg. Hierdie weg word deur baie natuurlike stowwe in die brein gemoduleer om normale te lewer ...

Dit blyk dat die tradisionele neurale beloningstelsel uitgebrei kan word om twee afsonderlike, maar onderling verbindende stelsels, die limbiese stelsel in die aansporing sensibilisering van dwelms en die prefrontale korteks (PFC) in te sluit in die beheer van inhibitiewe beheer oor dwelmgebruik. Voorlopige studies bied konsekwente bewyse van 'n verband tussen langdurige geneesmiddeladministrasie, neuroadaptasies van die PFC (spesifiek die drie PFC-striatotalamiese stroombane, die DLPFC, OFC en ACC) en die volharding van dwelm-soekende gedrag. Neuroimaging studies het getoon dat kokaïen geïnduseerde gedragstekorte geassosieer word met strukturele abnormaliteite in die OFC en ACC, en hipoaktiwiteit van frontale kortikale streke, spesifiek die ACC en PFC. Opiaatverslawing verleen verminderde vermoëns op besluitneming. In hierdie situasie het neuroimaging studies abnormale neurale response in die PFC getoon; hulle het die verswakte aktiwiteit in die ACC gewysig, met veranderde reaksies binne die DLPFC en OFC. Die disfunksie in hierdie frontstreke het bevind word geassosieer met tekorte in uitvoerende funksie en besluitnemingsvermoë by opiate afhanklike individue. Die gebrekkige besluitneming sal ongetwyfeld die verslaafde lewe in gevaar stel wat onbehoorlike besluite in verskillende situasies sal maak. Alkoholafhanklikheid is geassosieer met verminderde vlakke van kognitiewe inhibitiewe beheer, impulsiewe gedrag en risikobesluitende besluitnemingsvaardighede. Neuroimaging studies van alkohol afhanklike individue onthul verminderde DLPFC brein volume saak, wat ondersteun is deur funksionele neuroimaging studies, wat gevind dat veranderinge in impuls beheer gekoppel word deur hipoaktiwiteit van die DLPFC. Dit blyk dus dat alkoholafhanklike individue die risiko loop dat gebrekkige breinkringe betrokke is in die vermoë om riskante situasies te voorkom. Dit op sy beurt sou die moontlikheid verminder om abstinent te bly en kan help om die hoë tempo van terugval onder alkoholafhanklike individue te verduidelik [89].

'N Groot literatuurstuk dui aan dat die dop subregio van die NAc 'n belangrike rol speel in die verwerking van die primêre motiverende eienskappe van belonende en aversive stimuli [90]. Psigostimulante veroorsaak voorkeur vrystelling van dopamien in die dop [91], en diere sal dopamien-agoniste self direk toedien in hierdie streek [92]. Farmakologiese inhibisie van die dop verhoog gemotiveerde gedrag en hedoniese reaksies op smaakstimuli [93]. In ooreenstemming met hierdie bevindings, het Wheeler en kollegas, 2011 waargeneem - deur middel van vinnige-skandering, sikliese voltammetrie om reële tyd dopamien vrystelling te ondersoek in rotte wat 'n soet smaakkreet ervaar wat die vertraagde beskikbaarheid van kokaïen voorspel en tydens selfadministrasie - dat dopamien vrystelling in hierdie streek, maar nie die kern-substreek nie, word vinnig verhef deur smaaklike, en verminder deur onaangename smaakstimuli [94]. Daarbenewens het hulle getoon dat hierdie vinnige skommelinge in vrylating verander kan word deur devaluasie van geleerde verenigings, spesifiek die voorspellende en tydelike verhouding van die smaak na die beskikbaarheid van kokaïen. 'N Vinnige dopamien vrylating is egter tydens kokaïen self-administrasie waargeneem en vir aanwysings vir onmiddellike kokaïenlewering (óf smaakmiddels of oudiovisueel).

Dynorphinsisteem en dopamien

Die dynorfineagtige peptiede blyk te wees geïntegreer in die breinbeloningsisteem. Vorige studies dui daarop dat stimulasie van kappa-opioïed-reseptore lei tot 'n negatiewe emosionele toestand deur die vrystelling van dopamien in die striatum te inhibeer. Kappa-Opioïed-reseptorantagoniste het kragtige antidepressante-effekte [95] Daarbenewens is voorgestel dat chroniese dwelminname neuroadaptations in die brein-dynorfienstelsel veroorsaak wat dwelm-geïnduseerde dopamien vrystelling inhibeer. Alhoewel die verhoogde produksie van dynorfienagtige peptiede aanvanklik die effekte van dwelmmiddels teen misbruik kan teenwerk, sal dieselfde aanpassings negatiewe effekte hê as die dwelminname ophou om die spoor te verlaat vir die onopgemaakte neuroadaptasies wat deur die dynorfiene gegee word. Dit is waardig om te sien dat kappa-opioïed-reseptoragoniste die geneesmiddelonttrekkingsimptomatologie kan verminder deur glutamatergiese, GABAergiese of noradrenergiese oordrag in die brein te verminder [96]. Soos gesien kan dwelminname aanpassings in die dynorphinsisteem veroorsaak, meestal in die caudate putamen, globus pallidus en die ventrale pallidum [97]. Onlangse werke het aan die lig gebring dat hierdie gebiede 'n deurslaggewende rol speel in die beheer van gemoedstoestande, buiten hul bekende rol vir die beheer van motoriese funksies. Hierdie data sal dynorphins as belangrike pleisters in beloningstelsel en inturnering voorstel. Die ondersoek na hul rol sal nuttig wees om verdere terapieë vir dwelmmisbruik te verduidelik.

Individuele variasies

Gedurende die afgelope jaar is genetiese diversiteit in menslike bevolking 'n belangrike onderwerp in kliniese navorsing [98]. Daar is veronderstel dat algemene genetiese variante kan bydra tot genetiese risiko vir sommige siektes en dat hulle die onderwerp se reaksie op dwelmmisbruik kan beïnvloed. Onlangs het dit getoon dat inter-individuele variasies duidelik is op die gebied van dwelmbelonende [99]. In 1999, Volkow et al., die intensiteit van euforie gekoppel aan die hoeveelheid dopamien vrystelling na D2 stimulasie [100]. Hierdie bevindings het variasies onder getoetsde vakke getoon. In 'n ander verslag is 'n korrelasie tussen die vrylating van dopamien in reaksie op amfetamien en dwelm soekgedrag demostrate [101]. 'N FMRI studie korreleer selfgradering van alkoholinname met striatale aktiwiteit; Dit kan aantoon dat striatale aktivering subjektiewe gevoelens en dwelmbeloning kan beïnvloed. Die veelvuldige ondersoeke wat die afname van D2-reseptor beskikbaarheid toon, benodig verdere regverdiging of dit 'n effek is van dwelmmisbruik, of inherente subjektiewe karakter wat aan verslawing voorspel [102].

Hypocretin / Orexin-stelsel en die beloningstelsel

Hypokretien / Orexien (Hcrt) neurone is uitsluitlik in die hipotalamus geleë, veral in die perifere, dorsomediale en laterale gedeeltes [103,104]. Hcrt-vesels word breed deur die brein geprojekteer en het oor die algemeen opwindende effekte op hul postsynaptiese selle [105-107]. Hcrt-neurone reguleer opwinding en is getoon om betrokke te wees by voedselbeloning en dwelm-soekende gedrag [105]. Anatomies is orexienneurone goed geposisioneer om beloningsfunksionering te verander [103,104]. Hcrt-neurone projekteer beloningsverwante breinstreke, insluitende die nukleus accumbens (NAc) en VTA, en Hcrt aktiveer VTA-DA neurone direk deur Hcrt-1 receptor [108]. Dit dui op 'n moontlike rol vir Hcrt in beloningsfunksie en motivering, in ooreenstemming met vorige studies wat Hcrt in voeding impliseer. Trouens, die aktivering van Hcrt-neurone het getoon dat dit sterk gekoppel is aan voorkeure vir leidrade wat verband hou met dwelm- en voedselbelonings [109]. Dopaminergiese neurone wat in die VTA ontstaan ​​en in die voorhoede, veral die NAc, projekteer, is klassiek geïdentifiseer as die 'beloningstoets'32]. Dwelmmiddels stimuleer hierdie pad. ICV of plaaslike VTA infusies van Hcrt is getoon om dwelm-soekende of voedsel-soekende gedrag in knaagdiere te herstel [109,110]. Omgekeerd is die subkutane morfien (μ-opioïede reseptoragonist) -induksieplekvoorkeur en hiperlokomotie waargeneem in wildtipe muise afgeskaf in muise wat die prepro-Hcrt-geen ontbreek het [111], en inspuitings van 'n Hcrt-1 reseptor antagonis in die VTA blok die ontwikkeling van morfien-gekondisioneerde plek voorkeur [111]. In vivo inspuiting met 'n selektiewe PKC-remmer chelerythrine chloride of 2-3-1-methyl-1H-indol-3-ylmaleimide HCl (Ro-32-0432) in die ventrale tegmentale area (VTA) het die plekvoorkeur aansienlik onderdruk en verhoogde vlakke van dopamien in die nucleus accumbens (NAcc) geïnduseer deur intra-VTA inspuiting van Hcrt [112]. Hierdie resultate ondersteun sterk die idee dat aktivering van die orexienbevattende neuron in die VTA lei tot die direkte aktivering van mesolimbiese dopamienneurone deur die aktivering van die PLC / PKC-roete via G (q11) alfa of Gbetagamma-subeenheid-aktivering, wat kan wees geassosieer met die ontwikkeling van sy lonende effek.

Onlangse werk het interessante insigte verskaf oor die sellulêre en molekulêre meganismes wat onderliggend is aan hierdie effekte deur aan te dui dat Hcrt-1-insette aan die VTA die NMDAR (N-metiel-d-aspartaat-reseptor) -gemedieerde neurotransmissie versterk deur 'n C-afhanklike proteïenkinase-invoeging van NMDARs in VTA dopamienneuron sinapse in sny voorbereidings [113,114] Verder, in vivo toediening van 'n Hcrt-1-reseptor antagonis blokkeer lokomotoriese sensitiwiteit vir kokaïen en sluit kokaïen-geïnduceerde potensiëring van opwekkende strome in VTA dopamienneurone in [113,114]. Hierdie resultate dui op 'n belangrike rol vir Hcrt-sein in die VTA in die neurale plastisiteit wat met beloning geassosieer word, en dui aan dat Hcrt ook bydra tot kokaïen-geïnduceerde psigomotoriese sensitiwiteit en beloning. Hierdie bevindings beklemtoon die sleutelrol van orexien in die meganismes van beloning en dwelmverslawing. Konsekwent is prepro-Hcrt-knockout-muise minder vatbaar as wilde-tipe diere om morfienafhanklikheid te ontwikkel, soos gemeet deur fisiese onttrekkingsreaksies [115]. Interessant genoeg is sommige narkolepsipatiënte met dagse slaperigheid wat met amfetamienagtige stimulante en / of natriumoksibaat (γ-hidroksibutiraat, ook bekend as GHB) lank reeds selde dwelmmisbruik behandel is [116]. Hierdie waarnemings dui op die sterk funksionele interaksie tussen Hcrt-paaie en die DA-stelsel [117].

In die rotstudies is kokaïen-soek na die uitsterwing van opleiding hervat deur weer blootstelling aan dwelmverwante leidrade. Hierdie cue-geïnduseerde herinstelling van kokaïen-soekende of konteks-geïnduseerde herinstelling van kokaïen-soekende [118] is geblokkeer deur sistemiese toediening van 20 of 30 mg / kg SB (ORX-1-blokker) [119]. Soortgelyke resultate is egter nie verkry op die gebruik van OxR2 antagonist 4pyridyl methyl (S) -tert-leucyl 6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisisquinoline (4PT), wat 'n unieke rol aandui van orexin sein spesifiek by OxR1 in kokaïen-soekende [119]. Daarbenewens het SB aangetoon dat dit self-toediening van etanol, nikotien, hoë vet voedsel en sukrose sal verminder [120], sowel as etanol inname in alkohol-voorkeur uitgekeerde rotte [121]. Soos gesien kan word, speel Orexin-stelsel 'n belangrike rol in beloning.

Orexin en onthouding

Die funksie van orexin-stelsel blyk te wees verwant aan hul webwerf. Dus, beloning-soek funksies word hoofsaaklik geassosieer met orexin selle in LH, terwyl arousale- en stresverwante prosesse gekoppel is aan orexienneurone in die DMH en PeF [122]. Verskeie studies ondersteun hierdie mening. Byvoorbeeld, PeF- en DMH-oreksienneurone toon verhoogde Fosaktivering tydens waking in vergelyking met slaap [123]. Aan die ander kant aktiveer neuroleptika LH-oreksienneurone [124]; chroniese etanolverbruik het die area van orexin mRNA uitdrukking in LH verhoog, maar nie DMH / PeF nie. Hierdie differensiële funksies van orexienneurone dui op verskillende netwerkverwantskappe wat verband hou met opwinding of beloning. So, LH orexin selle projekteer na VTA of mediale prefrontale korteks (mPFC) [124]. Terwyl PeF / DMH-oreksienneurone geïnvesteer word deur ander hipotalamiese streke [117].

Kortikotropien-vrymakende faktor (CRF) en orexien / hipokretien

Onlangs is voorgestel dat die N / OFQ (nociceptin / orphanin FQ) en Orx / Hct neuropeptidestelsels interaksie met die CRF-stelsel het. N / OFQ inhibeer die aktiwiteit van Orx / Hcrt neurone [125]. Hierdie effek sal lei tot die hipotese dat N / OFQ ook Orx / Hcrt funksies moduleer, insluitend gedragsreaksie op spanning, angs, beloning en verslawing. Ondersoek na hierdie interaksies sal 'n belangrike fokus wees op toekomstige navorsing oor stresregulerende neuropeptidergiese sisteme [126].

Histaminerge stelsel en beloning

Alhoewel dopaminerge sisteem die hoeksteen in beloning verteenwoordig, is ander neurotransmitterstelsels soos endogene opioïede, glutamaat, GABA, asetielcholien, serotonien, adenosien, endokannabinoïede, oreksiene, galanien en histamien gevind om die lonende en psigomotoriese effekte van verslawende middels te moduleer [127]. Verskeie studies het aan die lig gebring dat die histaminerge sisteem die mesolimbiese dopamien-oordrag moduleer. Daarbenewens lyk dit asof die belonende eienskappe van dwelms verander word. Die ondersteuning van hierdie hipotese is die bevinding dat dopamienanatagoniste nie kliniese doeltreffendheid in die behandeling van dwelmmisbruik kon bewys nie. Dit is bevestig deur die bevinding dat die H-omgekeerde agonis BF2.649 (Tiprolisant) histamienneuronale aktiwiteit verbeter het en verminderde metamfetamien-geïnduceerde lokomotoriese aktiwiteit [128].

Die breinhistaminerge sisteem

Die tuberomamillêre kern (TM) bestaan ​​uit relatief min neurone, wat die hoofbron van histamien in die brein vorm. Histaminerge neurone het egter 'n wye netwerk van projeksies wat die meeste breinareas kan bereik. Maar daar is inter-streke variablitiy met betrekking tot die digtheid van hierdie projeksies met die hoogste digtheid in die hipotalamiese kern. H reseptore is G proteïengekoppelde reseptore (GPCRs): die. Drie van die vier H-reseptore 1-3 word wyd versprei in die soogdier sentrale senuweestelsel. H-reseptore is hoofsaaklik postsynapties geleë en verwek opwekkende aksies op heelbreinaktiwiteit. H1-reseptor word gekoppel aan G q / 11 wat lei tot aktivering van fosfolipase C, met die twee tweede boodskappers, DAG en en IP (3). H2, aan die ander kant, word gekoppel aan Gs en aktiveer adenylyl-siklasase, PKA en cAMP-respons element bindende proteïen (CREB). Inteendeel, H3 reseptore word gekoppel aan G i / o met inhibeer adenylyl siklase. Dit maak hulle inhibitiewe reseptore. Hulle kan die sintese en vrystelling van verskeie neurotransmitters insluitend DA, noradrenalien, GABA en asetielcholien inhibeer [129].

Die koppeling van die histaminerge na dopaminerge stelsels

Hoë digtheid van H2- en H3-reseptore word gevind met striatum (insluitende die NAc) by muise, rotte, ape en mense [130]. Daarbenewens bevat striatale cholinergiese interneurone H1 [131]. Ten spyte van die groot kontroversie, het verskeie verslae gevind dat antagoniserende H1 verslawingagtige effekte in diere en mense kan veroorsaak deur die vrystelling van dopamien te verbeter. Die verhouding tussen die twee stelsels is egter nie so eenvoudig nie, aangesien histamien op verskillende neuronale stelsels kan optree om midde-dopamienaktiwiteit te inhibeer of te aktiveer. Deur middel van H1 reseptore wat moontlik op streatale cholinergiese interneurone geleë is, kan histamien die mesolimbiese stelsel aktiveer. In teenstelling kan histamien dopamien-oordrag verminder deur H 3-reseptore wat of presynapties op dopamien-terminale of postsynapties op GABAergiese neurone in die striatum geleë is [132].

Sentrale Ghrelin-stelsel en beloning

Ghrelin-stelsel het belangrike skakel tot die beheer van voedselinname en energiebalans [133]. Ghrelin-stelsel sluit die paaie in wat geaffekteer word deur stimulering van ghrelienreseptor, GHS-R1A (groeihormoon secretagogue receptor 1A). GHS-R1A is wyd versprei in die brein; insluitende die hipotalamus, breinstam, tegmentum en hippokampus. Die "sentrale ghrelin seinstelsel" is die term beskryf die farmakologie van hierdie reseptor die beste, aangesien dit aktiwiteit toon in die afwesigheid van ghrelienligand [134]. Die eerste idee van GHS-R1A was in die 1980s wanneer 'n peptied die groeihormoon-vrygestelde peptied 6 (GHRP6) genoem het, wat ontdek is dat dit 'n stimulant van die hipotalamo-pituïtêre groei-as is [135]. Later is hul ligand GHS-R1A deur Merck & Co. Group beskryf. Die ontdekking dat die hipotalamuselle wat deur GHRP-6 geaktiveer is, nog 'n mylpaal in hierdie stelselontdekking was. Die presiese meganismes van ghrelien wat die beloning beïnvloed, moet verder ondersoek word. Dit lyk egter of dit verband hou met die cholinerge-dopaminerge beloningstelsel. GHS-R1A word voor en na-sinapties in die VTA uitgedruk [136] sowel as op cholinergiese neurone in die LDTg [137]. Dickson et al. [137] het voorgestel dat die sentrale ghrelin seinstelsel as versterker van beloningsversterkers optree deur die stelpunt van die dopaminerge neurone in die VTA te verander. Meer interessant is die bevinding dat GHSR1A aktiwiteit toon in die afwesigheid van ligand. Dit sal bevraagteken of dit ghrelin self is wat 'n sein bied om die beloningsmeganisme te verbeter. Trouens, GHS-R1A is inderdaad onafhanklik van ghrelien gereguleer via heterodimerisasie na die dopamien D1-agtige reseptor [138]. Dit is nog nie bekend hoe die dopamien D1-reseptor die sentrale ghrelin-seinwerking beïnvloed nie en die fisiologiese relevansie van hierdie dimerisasie moet nog bepaal word. Daarbenewens is ghrelin-stelsel gekoppel aan die beloning van alkohol [139,140], kokaïen, amfetamien [141], en lekker eetbare kos [142]. Gesamentlik impliseer hierdie studies dat sentrale ghrelin seinering, insluitend die GHS-R1A, 'n nuwe teiken vir die ontwikkeling van behandelingstrategieë vir verslawende gedrag kan wees [139].

Galanin en beloningstelsel

Die dermpeptide galanien is in die 80s ontdek [143]. Hierdie ontdekking is gevolg deur ander wat aandui dat galaninis ook deur die brein versprei word. Hierdie ligande blyk te wees gekoppel aan verskeie kritiese funksies, insluitend voedingsgedrag, pynmodulasie, beslaglegging, leer en geheue [144]. Daar is drie galanienreseptore: GalR1, GalR2 en GalR3 [145]. Hulle is G-proteïen gekoppel en kan Gi en Go proteïene aktiveer [146]. Benewens die aktiveer van Gi en Go proteïene as GalR1-3, aktiveer GalR2 ook Gq proteïene [146] en kan kalsium sein en die aktiwiteit van stroomaf effektore soos PKC [147]. Dit sou komplekse funksies van verskillende galanienreseptor subtipes aandui.

Galaniene en dopamienstelsel

Galanien verminder stimulasie-ontlokte dopamien vrystelling in ratstriatale snye deur middel van 'n meganisme wat Gi-proteïene behels [148]. Dit is in ooreenstemming met die vermoë van galanien om glutamaat te verminder, maar nie GABA-vrystelling in striatale snye nie. Daarbenewens kan intraveneutiese toediening van galanien DOPA-akkumulasie in die striatum-, NAc- en olfaktoriese tuberkels verhoog en lokomotoriese aktiwiteit by rotte verminder [149]. Aangesien die netto effek op gedrag hipoaktiwiteit is, suggereer die skrywers dat die toename in DOPA-akkumulasie die gevolg is van 'n afname in dopamien, wat 'n autoreceptor-gemedieerde toniese inhibisie van dopamien sintese verlig. Die effek van galanien op DOPA-akkumulasie vind ook plaas wanneer galanien in die VTA geïnkorporeer word, maar nie die NAc nie, wat daarop dui dat die VTA 'n primêre werkplek is vir die effekte van galanien op die mesolimbiese stelsel [149]. In ooreenstemming met hierdie hipotese verminder galanien lokomotoriese aktiwiteit by rotte wanneer dit in die ventrikel, die VTA of die hipotalamus ingespuit word [150]. Saam met hierdie resultate word voorgestel dat galanien-effekte in die VTA die aktiwiteit van die mesolimbiese stelsel kan verlaag.

Alhoewel galanien op sy eie geen invloed op die aantal TH immunoreaktiewe neurone het nie, verhoog die behandeling met dibutyryl cAMP die aantal TH-positiewe neurone, en hierdie effek word met galanien verlaag. Hierdie kulture druk GalR1, GalR2, en in 'n mindere mate GalR3-receptor mRNA, maar behandeling met dibutyryl-cAMP verhoog spesifiek GalR1mRNA-vlakke. Daarom kan galanien middelslagdopamienaktiwiteit inhibeer deur 'n vermindering van TH-aktiwiteit gemedieer deur aktivering van GalR1-reseptore. Terwyl GalR1 knockout-muise en wilde tipe muise nie verskil in basislynbeweging nie [151].

Galanin moduleer verslawing-verwante gedrag

In ooreenstemming met die vermoë van galanien om midde-dopamienaktiwiteit te moduleer, het 'n aantal studies getoon dat die galanienstelsel modulêre dwelmverwante gedrag moduleer. Byvoorbeeld, die toediening van galanien in die laterale ventrikels verswak die ontwikkeling van gekondisioneerde plekvoorkeur vir morfien in muise [152]. In ooreenstemming met hierdie bevinding is knockout-muise wat die galanienpeptied ontbreek, in teenstelling met kongeniese wilde tipe muise, sensitief vir die lokomotoriese stimulanteienskappe van morfien en toon verhoogde morfien-gekondisioneerde plekvoorkeur [153]. Verskeie ander skakels tussen die galanienstelsel en opioïedverslawing is aangemeld. Chroniese, sistemiese inspuiting van morfien in rotte af reguleer galanienuitdrukking in die verlengde amygdala op 'n mu-opioïed-reseptor afhanklike wyse [154], terwyl GalR mRNA tydens die opiate-onttrekking in die LC verhoog word [155]. Daarbenewens word enkel nukleotied polimorfismes in die menslike galaniengen geassosieer met heroïneverslawing [156]. Galanien is ook getoon om die gedragsreaksie op psigostimulante te moduleer. Muise wat die galanienpeptied ontbreek, is meer sensitief vir die lonende effekte van kokaïen soos gemeet deur gekondisioneerde plekvoorkeur [157]. Gevolglik is transgeniese muise wat galanien uitdruklik minder sensitief vir die stimulerende effekte van amfetamien, in vergelyking met wilde tipe muise [158]. Saamgestel, dui hierdie data aan dat die algehele effek van galanien in die brein is om gedragsreaksies op morfien en psigostimulante te verminder.

In teenstelling met morfien en psigostimulante kan galanien alkoholverbruik onder verskeie eksperimentele toestande verhoog. Toediening van galanien in die derde ventrikel of in die PVN van die hipotalamus verhoog vrywillige alkoholinname by normale rotte, 'n effek wat ook waargeneem word in die teenwoordigheid van voedsel en by rotte wat gekies word vir hoë alkoholinname [159]. Die teenoorgestelde effekte van galanien op morfien-, amfetamien- en kokaïenbeweging en beloning in vergelyking met alkoholinname dui daarop dat verskillende breinareas hierdie twee stelle antwoorde bemiddel. Dit is aanloklik om te spekuleer dat galanien-effekte op hipotalamiese bane wat betrokke is by voeding, belangrik is vir die effek daarvan op alkoholinname, terwyl modulasie van stelsels wat op die mesolimbiese dopamien-stelsel saamkom, kan krities wees vir die effekte daarvan op psigotimulerende en opiateverwante gedrag. Die vermoë van galanien om norepinefrien, serotonien, asetielcholien en glutamaat vrystelling te verander, kan die aktiwiteit van dopamienneurone indirek verander, wat lei tot modulasie van dwelmverwante gedrag. Saamgestel, dui 'n groot, konvergente bewyse aan dat endogene galanien 'n toniese remming op verskeie neurotransmitterstelsels uitoefen wat medikasie selfadministrasie en onttrekkingsimptome kan bemiddel. Toekomstige studies wat fokus op die vermoë van galanien om die mesolimbiese baan in vivo en in vitro te moduleer, sal nodig wees om 'n beter begrip te verkry van hoe farmakologiese middels wat op die galanienstelsel gemik is, gebruik kan word om dwelmverslawing by mense te behandel [160].

1. Arias-Carrion O, Stamelou M, Murillo-Rodriguez E, Menendez-Gonzalez M, Poppel E. Dopaminerge beloningstelsel: 'n kort integrale resensie. Int Arch Med. 2010; 3: 24. [PMC gratis artikel] [PubMed]
2. Pagnoni G, Zink CF, Montague PR, Berns GS. Aktiwiteit in menslike ventrale striatum is toegesluit aan foute van beloningvoorspelling. Nat Neurosci. 2002; 5 (2): 97-98. [PubMed]
3. Shizgal P. Neurale basis van nut skatting. Curr Opin Neurobiol. 1997; 7 (2): 198-208. [PubMed]
4. Childress AR, Ehrman RN, Wang Z, Li Y, Sciortino N, Hakun J, Jens W, Suh J, Listerud J, Marquez K, Franklin T, Langleben D, Detre J, O'Brien CP. Voorspel tot passie: limbiese aktivering deur “onsigbare” dwelm- en seksuele aanduidings. PLoS EEN. 2008; 3 (1): e1506. [PMC gratis artikel] [PubMed]
5. Carelli RM. Nucleus accumbens sel firing tydens doelgerigte gedrag vir kokaïen vs. 'natuurlike' versterking. Physiol Behav. 2002; 76 (3): 379-387. [PubMed]
6. Robinson DL, Carelli RM. Onderskeidende subsette van nukleus sluit neurone in om te reageer op etanol versus water. Eur J Neurosci. 2008; 28 (9): 1887-1894. [PMC gratis artikel] [PubMed]
7. Olsen CM. Natuurlike belonings, neuroplastisiteit, en nie-dwelmverslawing. Neuro Farmacologie. 2011; 61 (7): 1109-1122. [PMC gratis artikel] [PubMed]
8. Anselme P. Die effek van blootstelling aan dwelms op die verwerking van natuurlike belonings. Neurosci Biobehav Eerw. 2009; 33 (3): 314-335. [PubMed]
9. Kalivas PW, Volkow ND. Die neurale basis van verslawing: 'n patologie van motivering en keuse. Is J Psigiatrie. 2005; 162 (8): 1403-1413. [PubMed]
10. Ghitza UE, Zhai H, Wu P, Airavaara M, Shaham Y, Lu L. Rol van BDNF en GDNF in dwelmbeloning en terugval: 'n resensie. Neurosci Biobehav Eerw. 2010; 35 (2): 157-171. [PMC gratis artikel] [PubMed]
11. Wanat MJ, Willuhn Ek, Clark JJ, Phillips PE. Fasiese dopamien vrylating in eetlusse gedrag en dwelmverslawing. Curr Drug Abuse Eerw. 2009; 2 (2): 195-213. [PMC gratis artikel] [PubMed]
12. Frascella J, Potenza MN, Brown LL, Childress AR. Gedeelde breinprobleme maak die weg oop vir nonsubstance verslawing: verslawing verslawing by 'n nuwe gewrig? Ann NY Acad Sci. 2010; 1187: 294-315. [PMC gratis artikel] [PubMed]
13. Koob GF, Volkow ND. Neurokringkunde van verslawing. Neuropsychopharmacology. 2010; 35 (1): 217-238. [PMC gratis artikel] [PubMed]
14. Pierce RC, Vanderschuren LJ. Skop die gewoonte: die neurale basis van ingeburgerde gedrag in kokaïenverslawing. Neurosci Biobehav Eerw. 2010; 35 (2): 212-219. [PMC gratis artikel] [PubMed]
15. Russo SJ, Dietz DM, Dumitriu D, Morrison JH, Malenka RC, Nestler EJ. Die verslaafde sinaps: meganismes van sinaptiese en strukturele plastisiteit in kernklemme. Neigings Neurosci. 2010; 33 (6): 267-276. [PMC gratis artikel] [PubMed]
16. Mameli M, Bellone C, Brown MT, Luscher C. Kokaïen omsit reëls vir sinaptiese plastisiteit van glutamaat-oordrag in die ventrale tegmentale area. Nat Neurosci. 2011; 14 (4): 414-416. [PubMed]
17. Robinson TE, Berridge KC. Resensie. Die aansporing sensibilisering teorie van verslawing: sommige huidige kwessies. Philos T Roy Soc B. 2008; 363 (1507): 3137-3146. [PMC gratis artikel] [PubMed]
18. Avena NM, Hoebel BG. 'N Dieet wat suikerafhanklikheid bevorder, veroorsaak dat gedragsoorgevoeligheid tot 'n lae dosis amfetamien lei. Neuroscience. 2003; 122 (1): 17-20. [PubMed]
19. Koob GF, Le Moal M. Review. Neurobiologiese meganismes vir motors motiverende prosesse in verslawing. Philos T Roy Soc B. 2008; 363 (1507): 3113-3123. [PMC gratis artikel] [PubMed]
20. Solomon RL, Corbit JD. 'N Motors-proses-teorie van motivering. I. Temporale dinamika van invloed. Psychol Eerw. 1974; 81 (2): 119-145. [PubMed]
21. Solomon RL. Die teenstander-proses teorie van verworwe motivering: die koste van plesier en die voordele van pyn. Am Psychol. 1980; 35 (8): 691-712. [PubMed]
22. George O, Le Moal M, Koob GF. Allostase en verslawing: rol van die dopamien- en kortikotropieneverspreidende faktorstelsels. Physiol Behav. 2012; 106 (1): 58-64. [PMC gratis artikel] [PubMed]
23. Porrino LJ, Daunais JB, Smith HR, Nader MA. Die groeiende effekte van kokaïen: studies in 'n nie-menslike primaatmodel van kokaïen-selfadministrasie. Neurosci Biobehav Eerw. 2004; 27 (8): 813-820. [PubMed]
24. Balleine BW, Dickinson A. Doelgerigte instrumentale aksie: gebeurlikheids- en aansporingsleer en hul kortikale substrate. Neuro Farmacologie. 1998; 37 (4-5): 407-419. [PubMed]
25. Alcaro A, Huber R, Panksepp J. Gedragsfunksies van die mesolimbiese dopaminerge sisteem: 'n affektiewe neuro-etologiese perspektief. Brein Res Ds. 2007; 56 (2): 283-321. [PMC gratis artikel] [PubMed]
26. Ikemoto S, Panksepp J. Die rol van nukleus volg dopamien in gemotiveerde gedrag: 'n verenigende interpretasie met spesiale verwysing na beloning. Brain Res Brain Res Ds. 1999; 31 (1): 6-41. [PubMed]
27. Wyse RA. Dopamien en beloning: die anhedonia-hipotese 30 jaar later. Neurotox Res. 2008; 14 (2–3): 169–183. [PMC gratis artikel] [PubMed]
28. Ikemoto S. Breinbeloningskringe verby die mesolimbiese dopamienstelsel: 'n neurobiologiese teorie. Neurosci Biobehav Eerw. 2010; 35 (2): 129-150. [PMC gratis artikel] [PubMed]
29. Alcaro A, Panksepp J. Die ondersoekende gedagte: primêre neuro-affektiewe substraten vir aangename aansporingstoestande en hul patologiese dinamika in verslawing en depressie. Neurosci Biobehav Eerw. 2011; 35 (9): 1805-1820. [PubMed]
30. Koob GF. Dinamika van neuronale stroombane in verslawing: beloning, antireward en emosionele geheue. Pharmacopsychiatry. 2009; 42 (Suppl 1): S32-S41. [PMC gratis artikel] [PubMed]
31. Berridge KC, Robinson TE. Wat is die rol van dopamien in beloning: hedoniese impak, beloning leer, of aansporing salience? Brain Res Brain Res Ds. 1998; 28 (3): 309-369. [PubMed]
32. Arias-Carrion O, Poppel E. Dopamien, leer en beloning-soekende gedrag. Acta Neurobiol Exp. 2007; 67 (4): 481-488. [PubMed]
33. Phillips AG, Vacca G, Ahn S. 'n Top-down perspektief op dopamien, motivering en geheue. Pharmacol Biochem Behav. 2008; 90 (2): 236-249. [PubMed]
34. Montague PR, Dayan P, Sejnowski TJ. 'N Raamwerk vir mesensfaliese dopamienstelsels gebaseer op voorspellende Hebreeuse leer. J Neurosci. 1996; 16 (5): 1936-1947. [PubMed]
35. Montague PR. Integrasie van inligting by enkele sinaptiese verbindings. Proc Natl Acad Sci VSA A. 1995; 92 (7): 2424-2425. [PMC gratis artikel] [PubMed]
36. Bjorklund A, Dunnett SB. Dopamiene neuron stelsels in die brein: 'n update. Neigings Neurosci. 2007; 30 (5): 194-202. [PubMed]
37. Smith Y, Villalba R. Striatale en ekstrastriatale dopamien in die basale ganglia: 'n Oorsig van sy anatomiese organisasie in normale en Parkinsoniese brein. Mov Disord. 2008; 23 (Suppl 3): S534-S547. [PubMed]
38. Barbeau A. Levodopa-terapie op hoë vlak in Parkinson se siekte: vyf jaar later. Trans Am Neurol Assoc. 1974; 99: 160-163. [PubMed]
39. Yim CY, Mogenson GJ. Elektrofisiologiese studies van neurone in die ventrale tegmentale area van Tsai. Brein Res. 1980; 181 (2): 301-313. [PubMed]
40. D'Ardenne K, McClure SM, Nystrom LE, Cohen JD. BOLD antwoorde wat dopaminerge seine weerspieël in die menslike ventrale tegmentale area. Wetenskap (New York, NY) 2008; 319 (5867): 1264-1267. [PubMed]
41. Wise RA. Voorgrondsubstraten van beloning en motivering. J Comp Neurol. 2005; 493 (1): 115-121. [PMC gratis artikel] [PubMed]
42. Wise RA. Dopamien, leer en motivering. Nat Eerw 2004; 5 (6): 483-494. [PubMed]
43. Weidong L, Shen C, Jankovic J. Etiopathogenese van Parkinson siekte: 'n nuwe begin? Neurowetenskaplike. 2009; 15 (1): 28-35. [PubMed]
44. Zhou FM, Wilson CJ, Dani JA. Cholinergiese interneuron eienskappe en nikotiniese eienskappe in die striatum. J Neurobiol. 2002; 53 (4): 590-605. [PubMed]
45. Zhou FM, Wilson C, Dani JA. Muskariene en nikotiniese cholinergiese meganismes in die mesostriatale dopamienstelsels. Neurowetenskaplike. 2003; 9 (1): 23-36. [PubMed]
46. Missale C, Nash SR, Robinson SW, Jaber M, Caron MG. Dopamienreseptore: van struktuur tot funksie. Physiol Eerw. 1998; 78 (1): 189-225. [PubMed]
47. Vallone D, Picetti R, Borrelli E. Struktuur en funksie van dopamienreseptore. Neurosci Biobehav Eerw. 2000; 24 (1): 125-132. [PubMed]
48. Saji H, Iida Y, Kawashima H, Ogawa M, Kitamura Y, Mukai T, Shimazu S, Yoneda F. In vivo beeldvorming van die brein dopaminerge neurotransmissie stelsel in klein diere met 'n hoë-resolusie enkelfoton emissie bereken tomografie. Anal Sci. 2003; 19 (1): 67-71. [PubMed]
49. Jaber M, Robinson SW, Missale C, Caron MG. Dopamienreseptore en breinfunksie. Neuro Farmacologie. 1996; 35 (11): 1503-1519. [PubMed]
50. Verhoeff NP. Radiotracer beeldvorming van dopaminerge oordrag in neuropsigiatriese versteurings. Psigofarmakologie. 1999; 147 (3): 217-249. [PubMed]
51. Piccini P. Neurodegeneratiewe bewegingsversteurings: die bydrae van funksionele beeldvorming. Curr Opin Neurol. 2004; 17 (4): 459-466. [PubMed]
52. Greengard P. Die neurobiologie van dopamien sein. Biosci Rep. 2001; 21 (3): 247-269. [PubMed]
53. Sesack SR, Carr DB, Omelchenko N, Pinto A. Anatomiese substrate vir glutamaat-dopamien interaksies: bewyse vir spesifisiteit van verbindings en ekstrasynaptiese aksies. Ann NY Acad Sci. 2003; 1003: 36-52. [PubMed]
54. Lapish BK, Kroener S, Durstewitz D, Lavin A, Seamans JK. Die vermoë van die mesokortiese dopamienstelsel om in verskillende tydelike modusse te funksioneer. Psigofarmakologie. 2007; 191 (3): 609-625. [PubMed]
55. Venton BJ, Zhang H, Garris PA, Phillips PE, Sulzer D, Wightman RM. Real-time dekodering van dopamien konsentrasie verander in die caudate-putamen tydens toniese en fasiese afvuur. J Neurochem. 2003; 87 (5): 1284-1295. [PubMed]
56. O'Donnell P. Dopamienopening van voorhoedse neurale ensembles. Eur J Neurosci. 2003; 17 (3): 429-435. [PubMed]
57. Surmeier DJ, Ding J, Dag M, Wang Z, Shen W. D1 en D2 dopamien-reseptormodulasie van striatale glutamatergiese sein in striatale medium-spinyneurone. Neigings Neurosci. 2007; 30 (5): 228-235. [PubMed]
58. Gonon F. Langdurige en ekstrasynaptiese opwekkende werking van dopamien gemedieer deur D1-reseptore in die ratstriatum in vivo. J Neurosci. 1997; 17 (15): 5972-5978. [PubMed]
59. Schultz W. Word formele met dopamien en beloning. Neuron. 2002; 36 (2): 241-263. [PubMed]
60. Schultz W. Veelvoudige dopamienfunksies by verskillende tydskursusse. Annu Rev Neurosci. 2007; 30: 259-288. [PubMed]
61. Schultz W. Gedragsdopamien seine. Neigings Neurosci. 2007; 30 (5): 203-210. [PubMed]
62. Di Chiara G, Imperato A. Geneesmiddels wat deur mense misbruik word, verhoog die sinaptiese dopamien konsentrasies in die mesolimbiese stelsel van vrybewegende rotte. Proc Natl Acad Sci VSA A. 1988; 85 (14): 5274-5278. [PMC gratis artikel] [PubMed]
63. Olive MF, Koenig HN, Nannini MA, Hodge CW. Stimulering van endorfien-neurotransmissie in die nukleusbalk deur etanol, kokaïen en amfetamien. J Neurosci. 2001; 21 (23): RC184. [PubMed]
64. Lin Z, Uhl GR. Dopamien-vervoerdermutante met kokaïenweerstand en normale dopamienopname bied teikens vir kokaïen-antagonisme. Mol Pharmacol. 2002; 61 (4): 885-891. [PubMed]
65. Zahniser NR, Sorkin A. Handel van dopamien-transporteurs in psigostimulerende aksies. Semin Cell Dev Biol. 2009; 20 (4): 411-417. [PMC gratis artikel] [PubMed]
66. Kahlig KM, Lute BJ, Wei Y, Loland CJ, Gether U, Javitch JA, Galli A. Regulering van dopamienvervoerhandel deur intracellulêre amfetamien. Mol Pharmacol. 2006; 70 (2): 542-548. [PubMed]
67. Zhu J, Reith ME. Rol van die dopamien-vervoerder in die werking van psigostimulante, nikotien en ander dwelmmiddels. CNS Neurol Disord Drug Doelwitte. 2008; 7 (5): 393-409. [PMC gratis artikel] [PubMed]
68. Kienast T, Heinz A. Dopamien en die siek brein. CNS Neurol Disord Drug Doelwitte. 2006; 5 (1): 109-131. [PubMed]
69. Kumar S, Porcu P, Werner DF, Matthews DB, Diaz-Granados JL, Helfand RS, Morrow AL. Die rol van GABA (A) reseptore in die akute en chroniese effekte van etanol: 'n dekade van vordering. Psigofarmakologie. 2009; 205 (4): 529-64. [PMC gratis artikel] [PubMed]
70. Mereu G, Gessa GL. Lae dosisse etanol inhibeer die ontbranding van neurone in die substantia nigra, pars reticulata: 'n GABAergiese effek? Brein Res. 1985; 360 (1-2): 325-330. [PubMed]
71. Windels F, Kiyatkin EA. GABAergiese meganismes in die regulering van die aktiwiteitsstatus van substantia nigra pars reticulata neurone. Neuroscience. 2006; 140 (4): 1289-1299. [PubMed]
72. Robinson DL, Howard EC, McConnell S, Gonzales RA, Wightman RM. Dispariteit tussen toniese en fasiese etanol-geïnduseerde dopamien verhoog in die nukleus accumbens van rotte. Alkohol Clin Exp Res. 2009; 33 (7): 1187-96. [PMC gratis artikel] [PubMed]
73. Howard EC, Schier CJ, Wetzel JS, Gonzales RA. Die dopamienreaksie in die kernklem se kern-dopgrens verskil van dié in die kern en dop tydens operante etanol-selfadministrasie. Alkohol Clin Exp Res. 2009; 33 (8): 1355-65. [PMC gratis artikel] [PubMed]
74. Haile CN, Koste TA, Koste TR. Farmakogenetiese behandelings vir dwelmverslawing: alkohol en opiate. Is J Dwelm Alkohol Mishandeling. 2008; 34 (4): 355-381. [PubMed]
75. Kreek MJ, LaForge KS, Butelman E. Farmakoterapie van verslawings. Nat Rev Drug Discov. 2002; 1 (9): 710-726. [PubMed]
76. Churchill L, Klitenick MA, Kalivas PW. Dopamien uitputting reproduseer projeksies vanaf die nukleus accumbens en ventrale pallidum wat opioïed-geïnduceerde motoriese aktiwiteit bemiddel. J Neurosci. 1998; 18 (19): 8074-8085. [PubMed]
77. Sorge RE, Clarke PB. Rotte self-administreer intraveneuse nikotien gelewer in 'n nuwe rook-relevante prosedure: effekte van dopamien-antagoniste. J Pharmacol Exp Ther. 2009; 2009: 2009. [PubMed]
78. Le Foll B, Gallo A, Le Strat Y, Lu L, Gorwood P. Genetika van dopamienreseptore en dwelmverslawing: 'n omvattende oorsig. Behav Pharmacol. 2009; 20 (1): 1-17. [PubMed]
79. Rothman RB, Gendron T, Hitzig P. Hipotese dat mesolimbiese dopamien (DA) 'n sleutelrol speel in die bemiddeling van die versterkende effekte van dwelms van mishandeling sowel as die belonende effekte van ingestelde gedrag. J Subst Abus Behandel. 1994; 11 (3): 273-275. [PubMed]
80. Brami-Cherrier K, Roze E, Girault JA, Betuing S, Caboche J. Rol van die ERK / MSK1 seinroete in chromatienhervorming en breinreaksies op dwelmmiddels. J Neurochem. 2009; 108 (6): 1323-1335. [PubMed]
81. Zhang D, Zhang H, Jin GZ, Zhang K, Zhen X. Enkel dosis morfien het 'n lang effek op dopamienneuronaktiwiteite opgelewer. Mol Pain. 2008; 4: 57. [PMC gratis artikel] [PubMed]
82. Berridge KC, Kringelbach ML. Affektiewe neurowetenskap van plesier: beloning in mense en diere. Psigofarmakologie. 2008; 199 (3): 457-480. [PMC gratis artikel] [PubMed]
83. Berridge KC. Die debat oor dopamien se rol in beloning: die saak vir aansporing salience. Psigofarmakologie. 2007; 191 (3): 391-431. [PubMed]
84. Rocha BA, Odom LA, Barron BA, Ator R, Wilde SA, Forster MJ. Differensiële responsiwiteit vir kokaïen in C57BL / 6J en DBA / 2J muise. Psigofarmakologie. 1998; 138 (1): 82-88. [PubMed]
85. McNamara RK, Levant B, Taylor B, Ahlbrand R, Liu Y, Sullivan JR, Stanford K, Richtand NM. C57BL / 6J-muise vertoon verminderde dopamien D3-reseptor-gemedieerde lokomotoriese inhibitiewe funksie relatief tot DBA / 2J-muise. Neuroscience. 2006; 143 (1): 141-153. [PMC gratis artikel] [PubMed]
86. Belej T, Manji D, Sioutis S, Barros HM, Nobrega JN. Veranderinge in serotonien- en norepinefrienopname-terreine na chroniese kokaïen: voor- na-onttrekkings-effekte. Brein Res. 1996; 736 (1-2): 287-296. [PubMed]
87. Johnson BA. Rol van die serotonergiese stelsel in die neurobiologie van alkoholisme: implikasies vir behandeling. CNS-middels. 2004; 18 (15): 1105-1118. [PubMed]
88. Johnson BA. Opdatering oor neurofarmakologiese behandelings vir alkoholisme: wetenskaplike basis en kliniese bevindinge. Biochem Pharmacol. 2008; 75 (1): 34-56. [PMC gratis artikel] [PubMed]
89. Fout J, Sheppard D, Fitzgerald PB, Yucel M, Lubman DI, Bradshaw JL. Addiction, kompulsiewe dwelmsoektog, en die rol van frontostriatale meganismes in die beheer van inhibitiewe beheer. Neurosci Biobehav Eerw. 2010; 35 (2): 248-275. [PubMed]
90. Kelley AE. Funksionele spesifisiteit van ventrale striatale kompartemente in appetitiewe gedrag. Ann NY Acad Sci. 1999; 877: 71-90. [PubMed]
91. Aragona BJ, Cleaveland NA, Stuber GD, Dag JJ, Carelli RM, Wightman RM. Voorkeursverhoging van dopamien-oordrag binne die nucleus accumbens-dop deur kokaïen is toeskryfbaar aan 'n direkte toename in fasiese dopamien-vrystelling gebeure. J Neurosci. 2008; 28 (35): 8821-8831. [PMC gratis artikel] [PubMed]
92. Ikemoto S, Qin M, Liu ZH. Die funksionele verdeling vir primêre versterking van D-amfetamien lê tussen die mediale en laterale ventrale striatum: is die verdeling van die accumbens kern, dop en olfaktoriese tuberkel geldig? J Neurosci. 2005; 25 (20): 5061-5065. [PMC gratis artikel] [PubMed]
93. Reynolds SM, Berridge KC. Positiewe en negatiewe motivering in die nukleusakkapselskulp: tweewaardige rostrokaudale gradiënte vir GABA-verwekde eet, smaak "hou" / "afkeurende" reaksies, plaas voorkeur / vermyding en vrees. J Neurosci. 2002; 22 (16): 7308-7320. [PubMed]
94. Wheeler RA, Aragona BJ, Fuhrmann KA, Jones JL, Dag JJ, Cacciapaglia F, Wightman RM, Carelli RM. Kokaïen leidrade dryf teenstrydige konteks-afhanklike verskuiwings in beloningverwerking en emosionele toestand. Biolpsigiatrie. 2011; 69 (11): 1067-1074. [PMC gratis artikel] [PubMed]
95. Land BB, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M, Melief EJ, Chavkin C. Die dysforiese komponent van stres word gekodeer deur aktivering van die dynorphin kappa-opioïde stelsel. J Neurosci. 2008; 28 (2): 407-414. [PMC gratis artikel] [PubMed]
96. Hjelmstad GO, Fields HL. Kappa opioïede reseptor aktivering in die kern accumbens inhibeer glutamaat en GABA vrylating deur middel van verskillende meganismes. J Neurofisiolo. 2003; 89 (5): 2389-2395. [PubMed]
97. Frankel PS, Alburges ME, Bush L, Hanson GR, Kish SJ. Striatale en ventrale pallidumdinorfienkonsentrasies word aansienlik verhoog in menslike chroniese kokaïengebruikers. Neuro Farmacologie. 2008; 55 (1): 41-46. [PMC gratis artikel] [PubMed]
98. Machado S, Paes F, Velasques B, Teixeira S, Piedade R, Ribeiro P, Nardi AE, Arias-Carrion O. Is rTMS 'n effektiewe terapeutiese strategie wat gebruik kan word om angsversteurings te behandel? Neuro Farmacologie. 2012; 62 (1): 125-134. [PubMed]
99. Fergusson DM, Horwood LJ, Lynskey MT, Madden PA. Vroeë reaksies op cannabis voorspel later afhanklikheid. Arch Gen Psychiatry. 2003; 60 (10): 1033-1039. [PubMed]
100. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Gifford A, Hitzemann R, Ding YS, Pappas N. Voorspelling van versterkingsreaksies vir psigostimulante by mense deur breindopamien D2-reseptorvlakke. Is J Psychiatr. 1999; 156 (9): 1440-1443. [PubMed]
101. Leyton M, Boileau I, Benkelfat C, Diksic M, Baker G, Dagher A. Amfetamien-geïnduceerde toenames in ekstrasellulêre dopamien, dwelm wil en nuwigheid soek: 'n PET / [11C] raklopride studie by gesonde mans. Neuropsychopharmacology. 2002; 27 (6): 1027-1035. [PubMed]
102. Yacubian J, Buchel C. Die genetiese basis van individuele verskille in loonverwerking en die skakel na verslawende gedrag en sosiale kognisie. Neuroscience. 2009; 164 (1): 55-71. [PubMed]
103. Peyron C, Tighe DK, van die Pol AN, die Lecea L, Heller HC, Sutcliffe JG, Kilduff TS. Neurone wat hipokretien (orexien) bevat, produseer verskeie neuronale stelsels. J Neurosci. 1998; 18 (23): 9996-10015. [PubMed]
104. Thannickal TC, Moore RY, Nienhuis R, Ramanathan L, Gulyani S, Aldrich M, Cornford M, Siegel JM. Verminderde aantal hipokretienneurone in menslike narkolepsie. Neuron. 2000; 27 (3): 469-474. [PubMed]
105. Sakurai T. Die neurale kring van orexien (hipokretien): handhawing van slaap en wakkerheid. Nat Eerw 2007; 8 (3): 171-181. [PubMed]
106. Datum Y, Ueta Y, Yamashita H, Yamaguchi H, Matsukura S, Kangawa K, Sakurai T, Yanagisawa M, Nakazato M. Orexins, orexigeniese hipotalamiese peptiede, wisselwerking met outonome, neuro-endokriene en neuroregulatoriese stelsels. Proc Natl Acad Sci VSA A. 1999; 96 (2): 748-753. [PMC gratis artikel] [PubMed]
107. Van die Pol AN. Hipotalamiese hipokretien (orexien): robuuste innervering van die rugmurg. J Neurosci. 1999; 19 (8): 3171-3182. [PubMed]
108. Nakamura T, Uramura K, Nambu T, Yada T, Goto K, Yanagisawa M, Sakurai T. Orexin-geïnduceerde hiperlokomotie en stereotipie word bemiddel deur die dopaminerge sisteem. Brein Res. 2000; 873 (1): 181-187. [PubMed]
109. Harris GC, Wimmer M, Aston-Jones G. 'N rol vir laterale hipotalamiese orexine neurone in beloning soek. Aard. 2005; 437 (7058): 556-559. [PubMed]
110. Boutrel B, Kenny PJ, Specio SE, Martin-Fardon R, Markou A, Koob GF, die Lecea L. Rol vir hipokretien in die bemiddeling van stres-geïnduseerde herinstelling van kokaïen-soekende gedrag. Proc Natl Acad Sci VSA A. 2005; 102 (52): 19168-19173. [PMC gratis artikel] [PubMed]
111. Narita M, Nagumo Y, Hashimoto S, Narita M, Khotib J, Miyatake M, Sakurai T, Yanagisawa M, Nakamachi T, Shioda S, Suzuki T. Direkte betrokkenheid van orexinergiese stelsels in die aktivering van die mesolimbiese dopamienweg en verwante gedragsinduksie deur morfien. J Neurosci. 2006; 26 (2): 398-405. [PubMed]
112. Narita M, Nagumo Y, Miyatake M, Ikegami D, Kurahashi K, Suzuki T. Implikasie van proteïenkinase C in die oreksien-geïnduceerde vermeerdering van ekstrasellulêre dopamienvlakke en sy lonende effek. Eur J Neurosci. 2007; 25 (5): 1537-1545. [PubMed]
113. Borgland SL, Taha SA, Sarti F, Fields HL, Bonci A. Orexin A in die VTA is van kritieke belang vir die induksie van sinaptiese plastisiteit en gedrags sensitiwiteit vir kokaïen. Neuron. 2006; 49 (4): 589-601. [PubMed]
114. die Lecea L, Jones BE, Boutrel B, Borgland SL, Nishino S, Bubser M, DiLeone R. Verslawing en opwekking: alternatiewe rolle van hipotalamiese peptiede. J Neurosci. 2006; 26 (41): 10372-10375. [PubMed]
115. Georgescu D, Zachariou V, Barrot M, Mieda M, Willie JT, Eisch AJ, Yanagisawa M, Nestler EJ, DiLeone RJ. Betrokkenheid van die laterale hipotalamiese peptied orexien in morfienafhanklikheid en onttrekking. J Neurosci. 2003; 23 (8): 3106-3111. [PubMed]
116. Guilleminault C, Carskadon M, Dement WC. Oor die behandeling van vinnige oogbeweging narkolepsie. Boog Neurol. 1974; 30 (1): 90-93. [PubMed]
117. Cason AM, Smith RJ, Tahsili-Fahadan P, Moorman DE, Sartor GC, Aston-Jones G. Rol van orexien / hipokretien in beloning-soek en verslawing: implikasies vir vetsug. Physiol Behav. 2010; 100 (5): 419-428. [PMC gratis artikel] [PubMed]
118. Smith RJ, Tahsili-Fahadan P, Aston-Jones G. Orexien / hipokretien is nodig vir kontekstgedrewe kokaïen-soek. Neuro Farmacologie. 2010; 58 (1): 179-184. [PMC gratis artikel] [PubMed]
119. Smith RJ, Sien RE, Aston-Jones G. Orexine / hipokretien sein by die orexin 1 reseptor reguleer cue-elected cocaine-soek. Eur J Neurosci. 2009; 30 (3): 493-503. [PMC gratis artikel] [PubMed]
120. Richards JK, Simms JA, Steensland P, Taha SA, Borgland SL, Bonci A, Bartlett SE. Inhibisie van orexien-1 / hipokretien-1-reseptore inhibeer yohimbine-geïnduceerde herstel van etanol en sukrose wat in Long Evans-rotte soek. Psigofarmakologie. 2008; 199 (1): 109-117. [PMC gratis artikel] [PubMed]
121. Honigberg SM, Lee RH. Snf1 kinase verbind voedingspaaie wat meiosis beheer in Saccharomyces cerevisiae. Mol Cell Biol. 1998; 18 (8): 4548-4555. [PMC gratis artikel] [PubMed]
122. Harris GC, Aston-Jones G. Arousal en beloning: 'n digotomie in oreksienfunksie. Neigings Neurosci. 2006; 29 (10): 571-577. [PubMed]
123. Estabrooke IV, McCarthy MT, Ko E, Chou TC, Chemelli RM, Yanagisawa M, Saper CB, Scammell TE. Fos-uitdrukking in oreksienneurone wissel met gedragstoestand. J Neurosci. 2001; 21 (5): 1656-1662. [PubMed]
124. Fadel J, Bubser M, Deutch AY. Differensiële aktivering van oreksienneurone deur antipsigotiese middels geassosieer met gewigstoename. J Neurosci. 2002; 22 (15): 6742-6746. [PubMed]
125. Xie X, Wisor JP, Hara J, Crowder TL, LeWinter R, Khroyan TV, Yamanaka A, Diano S, Horvath TL, Sakurai T, Tol L, Kilduff TS. Hypokretien / orexien en nociceptien / orphanin FQ reguleer analgesie korrek in 'n muismodel van stresgeïnduceerde analgesie. J Clin Invest. 2008; 118 (7): 2471-2481. [PMC gratis artikel] [PubMed]
126. Martin-Fardon R, Zorrilla EP, Ciccocioppo R, Weiss F. Rol van aangebore en dwelmgeïnduceerde disregulasie van breinstres en opwekkingstelsels in verslawing: Fokus op kortikotropieneverspreidende faktor, nociceptien / orphanine FQ, en orexien / hipokretien. Brein Res. 2010; 1314: 145-161. [PMC gratis artikel] [PubMed]
127. Lester DB, Rogers TD, Blaha CD. Asetielcholien-dopamien-interaksies in die patofisiologie en behandeling van CNS-afwykings. CNS Neurosci Ther. 2010; 16 (3): 137-162. [PubMed]
128. Lin JS, Dauvilliers Y, Arnulf I, Bastuji H, Anaclet C, Parmentier R, Kocher L, Yanagisawa M, Lehert P, Ligneau X, Perrin D, Robert P, Roux M, Lecomte JM, Schwartz JC. 'N Inverse agonis van die histamien H (3) reseptor verhoog wakkerheid in narkolepsie: studies in orexien- / - muise en pasiënte. Neurobiol Dis. 2008; 30 (1): 74-83. [PubMed]
129. Haas HL, Sergeeva OA, Selbach O. Histamien in die senuweestelsel. Physiol Eerw. 2008; 88 (3): 1183-1241. [PubMed]
130. Pillot C, Heron A, Cochois V, Tardivel-Lacombe J, Ligneau X, Schwartz JC, Arrang JM. 'N Gedetailleerde kartering van die histamien H (3) reseptor en sy geen transkripsies in rotbrein. Neuroscience. 2002; 114 (1): 173-193. [PubMed]
131. Ogawa S, Yanai K, Watanabe T, Wang ZM, Akaike H, Ito Y, Akaike N. Histamienreaksies van groot neostriatale interneurone in histamien H1 en H2 reseptor uitklopmuise. Brein Res Bull. 2009; 78 (4-5): 189-194. [PubMed]
132. Brabant C, Alleva L, Quertemont E, Tirelli E. Betrokkenheid van die breinhistaminerge sisteem in verslawing en verslawingverwante gedrag: 'n omvattende oorsig met die klem op die potensiële terapeutiese gebruik van histaminerge middels in geneesmiddelafhanklikheid. Prog Neurobiol. 2010; 92 (3): 421-441. [PubMed]
133. Lall S, Tung LY, Ohlsson C, Jansson JO, Dickson SL. Groeihormoon (GH) -afhanklike stimulasie van adipositeit deur GH secretagogues. Biochem Biophys Res Commun. 2001; 280 (1): 132-138. [PubMed]
134. Holst B, Schwartz TW. Konstitusiewe ghrelienreseptor aktiwiteit as 'n seinpunt in eetlusregulering. Neigings Pharmacol Sci. 2004; 25 (3): 113-117. [PubMed]
135. Bowers CY, Momany FA, ​​Reynolds GA, Hong A. Op die in vitro en in vivo aktiwiteit van 'n nuwe sintetiese heksapeptied wat op die pituïtêre funksie optree om groeihormoon spesifiek vry te stel. Endokrinologie. 1984; 114 (5): 1537-1545. [PubMed]
136. Abizaid A, Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M, Borok E, Elsworth JD, Roth RH, Sleeman MW, Picciotto MR, Tschop MH, Gao XB, Horvath TL. Ghrelin modulateer die aktiwiteit en sinaptiese insette organisasie van midbrain dopamienneurone terwyl hulle aptyt bevorder. J Clin Invest. 2006; 116 (12): 3229-3239. [PMC gratis artikel] [PubMed]
137. Dickson SL, Hrabovszky E, Hansson C, Jerlhag E, Alvarez-Crespo M, Skibicka KP, Molnar CS, Liposits Z, Engel JA, Egecioglu E. Blokkade van sentrale nikotien-asetielcholienreceptor-signalering verswak ghrelin-geïnduceerde voedselinname in knaagdiere. Neuroscience. 2010; 171 (4): 1180-1186. [PubMed]
138. Jiang H, Betancourt L, Smith RG. Ghrelin versterk dopamien sein deur kruisspraak wat die vorming van groeihormoon-sekondagoge-reseptor- / dopamienreseptor-subtipe 1-heterodimere insluit. Mol Endokrinol. 2006; 20 (8): 1772-1785. [PubMed]
139. Jerlhag E, Landgren S, Egecioglu E, Dickson SL, Engel JA. Die alkohol-geïnduseerde lokomotoriese stimulasie en accumbal dopamien vrystelling word onderdruk in ghrelin knockout-muise. Alkohol. 2011; 45 (4): 341-347. [PubMed]
140. Jerlhag E, Egecioglu E, Landgren S, Salome N, Heilig M, Moechars D, Datta R, Perrissoud D, Dickson SL, Engel JA. Vereiste van sentrale ghrelin sein vir alkoholbeloning. Proc Natl Acad Sci VSA A. 2009; 106 (27): 11318-11323. [PMC gratis artikel] [PubMed]
141. Jerlhag E, Egecioglu E, Dickson SL, Engel JA. Ghrelin reseptor antagonisme verswak kokaïen- en amfetamien-geïnduceerde lokomotoriese stimulasie, akkumulale dopamien vrylating, en gekondisioneerde plek voorkeur. Psigofarmakologie. 2010; 211 (4): 415-422. [PMC gratis artikel] [PubMed]
142. Egecioglu E, Jerlhag E, Salome N, Skibicka KP, Haage D, Bohlooly YM, Andersson D, Bjursell M, Perrissoud D, Engel JA, Dickson SL. Ghrelin verhoog die inname van kosbare kos in knaagdiere. Verslaafde Biol. 2010; 15 (3): 304-311. [PMC gratis artikel] [PubMed]
143. Tatemoto K, Rokaeus A, Jornvall H, McDonald TJ, Mutt V. Galanin - 'n nuwe biologies aktiewe peptied uit varkdarm. FEBS Lett. 1983; 164 (1): 124–128. [PubMed]
144. Xu XJ, Hokfelt T, Wiesenfeld-Hallin Z. Galanin en spinale pyn meganismes: waar staan ​​ons in 2008? Cell Mol Life Sci. 2008; 65 (12): 1813-1819. [PubMed]
145. Kolakowski LF Jr, O'Neill GP, Howard AD, Broussard SR, Sullivan KA, Feighner SD, Sawzdargo M, Nguyen T, Kargman S, Shiao LL, Hreniuk DL, Tan CP, Evans J, Abramovitz M, Chateauneuf A, Coulombe N , Ng G, Johnson-LP, Tharian A, Khoshbouei H, George SR, Smith RG, O'Dowd BF. Molekulêre karakterisering en uitdrukking van gekloonde menslike galanienreseptore GALR2 en GALR3. J Neurochem. 1998; 71 (6): 2239–2251. [PubMed]
146. Lang R, Gundlach AL, Kofler B. Die galanienpeptiedfamilie: reseptor farmakologie, pleiotropiese biologiese aksies, en implikasies in gesondheid en siekte. Pharmacol Ther. 2007; 115 (2): 177-207. [PubMed]
147. Hawes JJ, Narasimhaiah R, Picciotto MR. Galanien en galanienagtige peptied moduleer neurietgroei deur proteïenkinase C-gemedieerde aktivering van ekstrasellulêre seinverwante kinase. Eur J Neurosci. 2006; 23 (11): 2937-2946. [PubMed]
148. Tsuda K, Tsuda S, Nishio I, Masuyama Y, Goldstein M. Effekte van galanien op dopamien vrystelling in die sentrale senuweestelsel van normotensiewe en spontane hipertensiewe rotte. Am J Hypertens. 1998; 11 (12): 1475-1479. [PubMed]
149. Ericson E, Ahlenius S. Voorgestelde bewyse vir inhibitiewe effekte van galanien op mesolimbiese dopaminerge neurotransmissie. Brein Res. 1999; 822 (1-2): 200-209. [PubMed]
150. Weiss JM, Boss-Williams KA, Moore JP, Demetrikopoulos MK, Ritchie JC, Wes CH. Toets die hipotese dat locus coeruleus hiperaktiwiteit depressieverwante veranderinge veroorsaak deur galanien. Neuropeptiede. 2005; 39 (3): 281-287. [PubMed]
151. Holmes A, Kinney JW, Wrenn BK, Li Q, Yang RJ, Ma L, Vishwanath J, Saavedra MC, Innerfield CE, Jacoby AS, Shine J, Iismaa TP, Crawley JN. Galanin GAL-R1 reseptor null mutant muise vertoon verhoogde angs-agtige gedrag spesifiek vir die verhoogde plus-doolhof. Neuropsychopharmacology. 2003; 28 (6): 1031-1044. [PubMed]
152. Zachariou V, Parikh K, Picciotto MR. Sentraal geadministreerde galanienblokke morfienplekvoorkeur in die muis. Brein Res. 1999; 831 (1-2): 33-42. [PubMed]
153. Hawes JJ, Brunzell DH, Narasimhaiah R, Langel U, Wynick D, Picciotto MR. Galanien beskerm teen gedrags- en neurochemiese korrelate van opiaatbeloning. Neuropsychopharmacology. 2008; 33 (8): 1864-1873. [PMC gratis artikel] [PubMed]
154. Befort K, Filliol D, Ghate A, Darcq E, Matifas A, Muller J, Lardenois A, Thibault C, Dembele D, Le Merrer J, Becker JA, Poch O, Kieffer BL. Mu-opioïede reseptor aktivering induceer transkriptionele plastisiteit in die sentrale verlengde amygdala. Eur J Neurosci. 2008; 27 (11): 2973-2984. [PubMed]
155. Zachariou V, Thome J, Parikh K, Picciotto MR. Opregulering van galanien bindingsplekke en GalR1 mRNA vlakke in die muis lokus coeruleus na chroniese morfien behandelings en neerslag morfien onttrekking. Neuropsychopharmacology. 2000; 23 (2): 127-137. [PubMed]
156. Levran O, Londono D, O'Hara K, Nielsen DA, Peles E, Rotrosen J, Casadonte P, Linzy S, Randesi M, Ott J, Adelson M, Kreek MJ. Genetiese vatbaarheid vir heroïenverslawing: 'n kandidaat-genassosiestudie. Genes Brein Behav. 2008; 7 (7): 720-729. [PMC gratis artikel] [PubMed]
157. Narasimhaiah R, Kamens HM, Picciotto MR. Effekte van galanien op kokaïen-gemedieerde gekondisioneerde plekvoorkeur en ERK-signalering in muise. Psigofarmakologie. 2009; 204 (1): 95-102. [PMC gratis artikel] [PubMed]
158. Kuteeva E, Hokfelt T, Ogren SO. Gedrags karakterisering van jong volwasse transgeniese muise wat galanien oordruk onder die PDGF-B promotor. Reguleer Pept. 2005; 125 (1-3): 67-78. [PubMed]
159. Schneider ER, Rada P, Darby RD, Leibowitz SF, Hoebel BG. Orexigeniese peptiede en alkoholinname: differensiële effekte van orexien, galanien en ghrelien. Alkohol Clin Exp Res. 2007; 31 (11): 1858-1865. [PubMed]
160. Picciotto MR, Brabantse C, Einstein EB, Kamens HM, Neugebauer NM. Effekte van galanien op mono-aminergiese stelsels en HPA-as: Potensiële meganismes onderliggend aan die effekte van galanien op verslawing- en stresverwante gedrag. Brein Res. 2010; 1314: 206-218. [PMC gratis artikel] [PubMed]