Geheue en verslawing het neurale stroombane en molekulêre meganismes gedeel. (2004)

Opmerkings: Verslawing behels veranderinge in die normale breinproses soos die studie sê. Daarom lei dwelm- en gedragsverslawing tot dieselfde groot veranderinge in dieselfde kring (mediale voorbreinbundel).

Neuron. 2004 Sep 30; 44 (1): 161-79.

Kelley AE.

Bron

Departement van Psigiatrie en Neurowetenschappen Opleidingsprogram, Universiteit van Wisconsin-Madison Mediese Skool, 6001 Navorsingspark Boulevard, Madison, WI 53719, VSA. [e-pos beskerm]

Abstract

'N Belangrike konseptuele voorgang in die afgelope dekade was die verstandhouding dat die proses van dwelmverslawing die gemeenskaplike gemeenskap met neurale plastisiteit in verband met natuurlike beloning leer en geheue aandui. Basiese meganismes met betrekking tot dopamien, glutamaat, en hul intrasellulêre en genomiese teikens was die fokus van die aandag in hierdie navorsingsgebied. Hierdie twee neurotransmitterstelsels, wyd versprei in baie streke van korteks, limbiese stelsel en basale ganglia, blyk 'n belangrike integrerende rol in motivering, leer en geheue te speel, en sodoende adaptiewe gedrag modulerende. Baie dwelms van misbruik oefen egter hul primêre effekte net op hierdie weë en kan volgehoue ​​sellulêre veranderinge in motiveringsnetwerke veroorsaak, wat dus lei tot wanadaptiewe gedrag. Huidige teorieë en navorsing oor hierdie onderwerp word vanuit 'n geïntegreerde stelselsperspektief hersien, met spesiale klem op sellulêre, molekulêre en gedragsaspekte van dopamien D-1 en glutamaat NMDA-sein, instrumentele leer en dwelmbehandeling.

Hoof teks

Inleiding

Op 'n stadium in ons evolusionêre geskiedenis het mense begin om psigoterapeutiese middels te gebruik. Die gebruik van die coca plant kan ten minste 7000 jaar teruggespoor word, en daar is argeologiese bewyse dat die betaalmoer (bevat arekolien, 'n muskariene agonis) 11,000 jaar gelede in Thailand en 13,000 jaar gelede in Timor gekou is. (Sullivan en Hagen, 2002). Inderdaad, daar is 'n noue evolusionêre verhouding tussen plant alkaloïede en brein neurotransmitters; senuweestelsels van beide werweldiere en ongewerwelde diere bevat chemiese transmitters en reseptore wat opvallend ooreenstem met die struktuur van plant-afgeleide geneesmiddels. Kannabinoïede, nikotien, kokaïen en opiate handel oor breinproteïensubstraten wat hierdie verbindings spesifiek bind; Alkohol beïnvloed ook hierdie substrate indirek. By mense is hierdie en ander dwelmmiddels in staat om gevoelens van positiewe emosie of plesier te veroorsaak en om negatiewe emosionele toestande soos angs en depressie te verlig. (Nesse en Berridge, 1997). By kwesbare individue dra herhaaldelike gebruik van psigo-middels egter die risiko van afhanklikheid en verslawing, wat gekenmerk word deur verlies aan beheer oor dwelmversoekende gedrag en ernstige nadelige gevolge Koob et al. 2004 en Volkow en Fowler 2000. Die verslawingspuzzel het al baie dekades die aandag van klinici, sielkundiges en farmakoloë gevange geneem - maar dit is eers in die afgelope jare dat groot vooruitgang in molekulêre, kognitiewe en gedragswetenskaplike wetenskap 'n integrerende raamwerk verskaf het om hierdie probleem te benader.

Miskien is die mees betekenisvolle konseptuele voorgang die groeiende begrip dat die verslawingsproses ooreenkomste met neurale plastisiteit in verband met natuurlike beloning leer en geheue aandui. Spesifiek, basiese sellulêre meganismes wat dopamien, glutamaat, en hul intrasellulêre en genomiese teikens behels, was die fokus van intensiewe navorsing in beide die areas van beloningsverwante leer en verslawing. Hierdie twee neurotransmitterstelsels, wyd versprei in baie streke van korteks, limbiese stelsel en basale ganglia, blyk 'n belangrike integrerende rol in motivering, leer en geheue te speel. Daar word tans geglo dat gekoördineerde molekulêre sein van dopaminerge en glutamatergiese sisteme, veral deur dopamien D-1 en glutamaat N-metaal-D-aspartaat (NMDA) en α-aminotoksied-3-hydroxy-5-metielisoksasool-4-propioniensuur (AMPA) reseptore, is 'n kritieke gebeurtenis in die induksie van intrasellulêre transkripsionele en translasionele kaskades wat lei tot aanpassingsveranderings in geenuitdrukking en sinaptiese plastisiteit, die herkonfigurasie van neurale netwerke, en uiteindelik gedrag. Normaalweg gebruik die brein hierdie meganismes om antwoorde in organismes te optimaliseer wat uiteindelik oorlewing bevorder; dit is duidelik hoogs aanpasbaar om te leer waar of onder watter omstandighede voedsel aangetref word of gevaar ervaar word en gedragsaktiwiteite dienooreenkomstig te verander. Baie dwelmmiddels oefen hul primêre uitwerking presies op hierdie weë en kan skynbaar baie langtermyn, miskien selfs permanente veranderinge in motiveringsnetwerke veroorsaak, wat sodoende lei tot wanadaptiewe gedrag Berke en Hyman 2000, Hyman en Malenka 2001, Kelley en Berridge 2002 en Koob en Le Moal 1997.

In hierdie oorsig wil ek hoofsaaklik fokus op dopaminerge en glutamatergiese neuronale netwerke en hul interaksies. Ek oorweeg eers die probleem van biologiese motivering en sy neurale onderbou in 'n evolusionêre konteks, met die klem op die vroeë filogenetiese ontwikkeling van molekulêre stelsels wat geskik is vir plastisiteit. Huidige navorsing oor dopamien- en glutamaat-gekodeerde stelsels in verhouding tot sinaptiese plastisiteit en adaptiewe motoriese leer word dan hersien. Ten slotte probeer ek hierdie bevindings te koppel aan verwante werk oor dwelmmisbruik van misbruik, wat parallelle maak met betrekking tot gedeelde meganismes tussen geheue en verslawing. Benewens die verligting van basiese meganismes, het werk op plastisiteit in proefmotiveringstelsels belangrike implikasies vir menslike gesondheid. Maladaptiewe gebruik van dwelms (verslawing) en van ons mees belangrike natuurlike beloning, kos (vetsug), terwyl dit nie natuurlik verband hou met etiologie nie, vorm saam die belangrikste publieke gesondheidsprobleme wat ontwikkelde menslike samelewings in die 21ste eeu ondervind.

'N Evolusionêre raamwerk vir plastisiteit in motiveringstelsels

Ten einde die verband tussen geheue en verslawing te verstaan, is dit veral nuttig om dwelmgebruik en die stelsels waarop hulle vanuit 'n breë evolusionêre perspektief handel, te oorweeg. Soos hierbo genoem, iewers in die evolusionêre ontwikkeling van Homo sapiens, individue en kulture het dwelm- en alkoholgebruik in die daaglikse lewe begin inkorporeer. Hierdie gedrag het waarskynlik ontwikkel as gevolg van toevallige blootstelling aan verbindings in wilde plante. Byvoorbeeld, argeologiese bewyse dui daarop dat aboriginals dwarsdeur Australië gebruik gemaak het van inheemse nikotienbevattende plante vir tien duisende jare voor die aankoms van koloniste (Sullivan en Hagen, 2002), en dit is goed gevestig dat inheemse volke in die Andes-streek van Suid-Amerika die coca-plant goed voor sy verbouing oor 7000 jaar gelede ontgin het. (Schultes, 1987). Fruktivore vertebrate het miljoene jare lae vlakke van alkohol gebruik, in ryp vrugte wat deur voëls en soogdiere geëet word. Alkohol is deur menslike samelewings vir meer as 6000 jaar verbou. (Dudley, 2002). Dit is duidelik dat, ongeag of dit voorkom deur veedoenende of doelgerigte kultivêre, psigo-middels, versterk word, deurdat hierdie gedrag herhaal word om hierdie middels te verkry. Dwelms wat as versterkers dien, is nie 'n unieke menslike verskynsel nie. Baie spesies, soos rotte, muise en nie-menslike primate, sal die meeste dwelms wat deur mense gebruik of misbruik word, direk self-administreer, soos alkohol, heroïen, en ander opiate, kannabinoïede, nikotien, kokaïen, amfetamien en kafeïen. Diere sal 'n operante reaksie uitvoer, byvoorbeeld om 'n hefboom te druk om intraveneuse infusie van hierdie verbindings te verkry, en in sommige gevalle (soos kokaïen) sal die middel selfbeheersing tot die punt van die dood word, sonder om ander noodsaaklike belonings te ignoreer. soos kos en water Aigner en Balster 1978 en Bozarth en Wise 1985. Dit is merkwaardig dat 5-dag-oue rotpoppe leer om geure te kies wat met morfien geassosieer is. (Kehoe en Blass, 1986); selfs kreef toon positiewe plek kondisionering aan psigostimulante (Panksepp en Huber, 2004). Let daarop dat in al hierdie voorbeelde, leer het plaasgevind - die organisme toon 'n aanpassing in gedrag wat vermoedelik 'n mate van beloningswaarde van die geneesmiddel weerspieël, of meer presies, die waarde van die staat wat dit veroorsaak. Hierdie gedragsbevindings dui nie net daarop dat daar algemene chemiese en molekulêre substrate is wat dwelm toegang oor phyla beloon nie, maar ook dat 'n kritiese kenmerk van dwelm-organisme interaksie plastisiteit is. Hoekom is dit so?

Voordat jy dink oor hoe belonende gebeure of dwelms plastisiteit in die brein verander, is dit nuttig om met twee belangrike persele te begin. Eerstens bestaan ​​spesifieke en fylogeneties antieke motiveringsisteme in die brein en het ontwikkel in die loop van miljoene jare van evolusie om aanpassing en oorlewing te verseker. Die primêre wortels van motivering kan selfs in bakterieë, die vroegste vorm van lewe op aarde, waargeneem word. Byvoorbeeld, E. coli bakterieë het komplekse genetiese masjinerie wat hulle na nutriënte soos suiker en weg van irritante en gifstowwe lei Adler 1966 en Qi en Adler 1989. Tweedens, hierdie stelsels word betrek deur persepsie van omgewingsprikkel, dit wil sê inligting, en wanneer dit so verloof is, genereer spesifieke affektiewe toestande (positiewe of negatiewe emosies) wat tydelike, kragtige bestuurders en / of gedragsgedragers is. Positiewe emosies dien gewoonlik om die organisme in kontak te bring met potensieel voordelige hulpbronne - voedsel, water, grondgebied, paring of ander sosiale geleenthede. Negatiewe emosies dien om die organisme teen gevaar te beskerm-hoofsaaklik om te verseker dat die geveg of vlug reaksies of ander toepaslike verdedigingsstrategieë, soos onderdanig gedrag of onttrekking, beskerming van grondgebied of familie, en die vermyding van pyn. Breinstelsels monitor die eksterne en interne (liggaamlike) wêreld vir seine en beheer die eb en vloei van hierdie emosies. Verder word die chemiese en molekulêre handtekening vir die opwekking van motiverende toestande en die inisiëring van plastisiteit (bv. Monoamiene, G proteïengekoppelde reseptore, proteïenkinases, CREB) vir die grootste deel hoogs bewaar deur die evolusie (Kelley, 2004a).

Spesiale Doel Motiveringstelsels

Wat die eerste uitgangspunt betref, bevat die vertebrate brein meervoudige selektiewe stelsels wat aangepas is vir spesifieke doeleindes, soos paring, sosiale kommunikasie en inname. Daar bestaan ​​ooreenstemmende stelsels in die ongewerwelde brein. 'N Neuro-anatomiese raamwerk vir die organisasie van motiveringsstelsels is onlangs omvattend ontwikkel, met die klem op wat sogenaamde "gedragsbeheerkolomme" (Swanson, 2000). Swanson stel voor dat baie goed gedefinieerde en hoogs onderling verwante stelle kerne in die hipotalamus en sy breinstam uitbreidings toegewy is aan die uitwerking en beheer van spesifieke gedrag wat nodig is vir oorlewing: spontane lokomotoriese gedrag en eksplorasie, en inname, defensiewe en reproduktiewe gedrag. Diere met kroniese transksies waarin die hipotalamus gespaar word, kan min of meer eet, drink, reproduseer en verdedigende gedrag toon. Terwyl die brein onder die hipotalamus oorgedra word, vertoon die dier slegs fragmente van hierdie gedrag, wat deur motorpatroongenerators geaktiveer word. in die breinstam. Baie komplekse neurochemiese, anatomiese en hormonale gekodeerde stelsels bestaan ​​om die oorlewing van die individu en die spesie te optimaliseer, wat wissel van opioïede wat noodoproepe in rotpoppe geskei van hul ma na sekssteroïede wat seksuele differensiasie en reproduktiewe gedrag rig. Dus, honger, dors, seks, aggressie en die behoefte aan lug, water en skuiling of grondgebied is spesifieke motiveringstoestande wat bestaan ​​om die organisme na te streef om die stimuli wat sy basiese oorlewing aanspreek, te soek.

Motiverende stelsels word geaktiveer deur hewige stimuli, wat tot affektiewe state lei

Hierdie toestande word egter te alle tye geaktiveer (met die uitsondering van asemhaling); slegs in reaksie op spesifieke toestande, situasies of behoeftes sal motiveringskringe gebruik word, wat tot die tweede uitgangspunt lei - dat hierdie paaie geaktiveer word deur spesifieke omgewingsinhoud (interne of eksterne) stimuli of sintuiglike toestande en versterk en aangewakker word deur beïnvloed or emosie. Dit is gepostuleer dat motivering die "potensiële"Vir gedrag wat ingebou is in 'n stelsel van gedragsbeheer (Buck, 1999). Emosies of affektiewe toestande is die Readout van hierdie spesiale doelstelsels wanneer geaktiveer, dit is die manifestasie van die potensiaal. Byvoorbeeld, alle organismes het instinktiewe, ingeboude meganismes vir defensiewe gedrag in die gesig van bedreiging of gevaar; Wanneer bedreiging teenwoordig is, word die stelsels geaktiveer en spesies-spesies verdedigings gedrag. Dus, neurale en chemiese stelsels bestaan ​​vir inname, aggressie en selfverdediging, maar dit word normaalweg slegs onder die toepaslike omstandighede gemanifesteer, of "verhuis" (die Latynse wortel van die woord emosie). Hierdie uitgangspunt is belangrik om verslawing te verstaan, omdat dwelmmiddels kortstondige effekte op emosie uitoefen (bv. Heroïen of kokaïeninducerende euforie, alkohol of bensodiasepiene wat angs, nikotien wat aandag gee) verbeter, maar het ook nadelige langtermyn-neuroadaptiewe effekte op die rustende toestand van kernmotiveringstelsels en hul sensitiwiteit vir versteuring. 'N Skematiese oorsig van hierdie idees, ook bespreek deur Nesse en Berridge (1997) word getoon in Figuur 1.

Breinkringloop betrokke by geheue en verslawing

Die voorafgaande rekening dui aan dat daar spesifieke breinnetwerke is wat motivering en emosies onderdruk en dat beide funksionering en aanpassing (plastisiteit) binne hierdie netwerke geaktiveer word deur ekstrasellulêre en intrasellulêre molekulêre signalering. In onlangse dekades het kennis oor hierdie netwerke vinnig gevorder in terme van die gedetailleerde begrip van hul funksionele organisasie, konnektiwiteit, neurochemiese en neurohumorale integrasie, molekulêre biologie en rol in kognisie en gedrag. Die doel van hierdie afdeling is om 'n baie gekondenseerde oorsig te gee van die sleutelelemente en basiese organisasie van hierdie netwerke, met spesifieke fokus op breinstreke en -paaie wat algemeen in die aptyt leer en dwelmverslawing betrokke is. 'N Aantal meer in-diepte uitstekende resensies van anatomie wat verband hou met gemotiveerde gedrag bestaan, waarna die leser verwys word vir meer gedetailleerde inligting asook teoretiese implikasies van brein-neuro-argitektuur Risold et al. 1997 en Swanson 2000. Die onderliggende tema is dat, deur evolusie, toenemende anatomiese en molekulêre kompleksiteit van kortikotalamostriatale kringe groter beheer en meer komplekse interaksies met hardgekoppelde hipotalamiese breinstamkringe (die "gedragsbeheerkolomme" of spesiale doelstelsels) moontlik gemaak het. As gevolg van die ryk plastisiteit van korteks en geassosieerde gebiede soos striatum, is soogdiere in staat om buitengewoon buigsaam gemotiveerde gedrag en, as 'n evolusionêre newe-effek soos dit, is ingestel om hoogs sensitief te wees vir dwelms wat hierdie stelsels aktiveer. Figuur 2 verskaf 'n diagram van hierdie relevante neurale stelsels.

Wederkerige kommunikasie tussen Subcortical Special Purpose Systems en die Uitgebreide Neocortex

Die kern van hierdie basiese model van gemotiveerde gedrag is die waardering van die belangrikste insette van hierdie hipotalamastelsels, die kenmerke van sy organisasie ten opsigte van ander groot breinstreke en sy teikens (sien Figuur 2). Soos hierbo uitgewerk word, word motiverings-emosionele stelsels in aksie veroorsaak deur spesifieke seine-energie tekorte, osmotiese wanbalans, olfaktoriese leidrade, dreigende stimuli wat op die stelsel inwerk en aktiwiteit in spesifieke breinpaaie instel (en beëindig) . By hoër soogdiere bereik neurale en chemiese seine van sensoriese stelsels die gedragsbeheerkolom op verskeie maniere, deur beide anatomiese en neuro-endokriene roetes. 'N Tweede kritieke belangrike inset van die gedragsbeheerkolom kom egter uit die serebrale korteks, insluitend massiewe direkte en indirekte afferente uit gebiede soos hippokampus, amygdala, prefrontale korteks, striatum en pallidum. Via hierdie insette het die motiverende kern toegang tot die hoogs komplekse rekenaar-, kognitiewe en assosiatiewe vermoëns van die serebrale korteks. Byvoorbeeld, die hippokampus is 'n breinstruktuur wat 'n sleutelrol speel in assosiatiewe geheue netwerke, die kodering en konsolidering van nuwe omgewingsinligting en die leer van verhoudingsinligting tussen omgewingsimpakke (Morris et al., 2003). Hippocampale insette van subikulum behartig die kaakaspek van die kolom wat betrokke is by voergebruik en verskaf belangrike ruimtelike inligting om navigasiestrategieë te beheer. plek selle word gevind in streke van die mammillêre liggame sowel as hippocampus, anterior thalamus en striatum Blair et al. 1998 en Ragozzino et al. 2001. Die amygdala se rol in waardasie en leer van beloning Kardinaal et al. 2002 en Schoenbaum et al. 2000, veral in sy laterale en basolaterale aspekte (wat nou verband hou met die frontotemporale assosiasie korteks) kan die laterale hipotalamus, 'n sleutelbeloning en opwekkende integratiewe knoop binne die hipotalamus beïnvloed. Inderdaad, onlangse studies het hierdie idee ondersteun; Ontkoppeling van die amygdalo-laterale hipotalamabaan verhoed nie voedselinname per se nie, maar verander subtiele assessering van die vergelykende waarde van die kos gebaseer op leer of sensoriese aanwysings (Petrovich et al., 2002). In sommige van ons onlangse werk verhoed die inaktivering van die amygdala uitdrukking van ingeënt gedrag wat deur straling-hipotalamiese kringloop gemedieer word. (Will et al., 2004). Die prefrontale korteks is ook 'n kritiese deel van die motiveringsnetwerk, bemiddelende uitvoerende funksies, werkgeheue en reaksie-leiding; Benewens massiewe wederkerige verbindings met baie ander kortikale streke, word dit ook wyd aan die hipotalamus geprojekteer (Floyd et al., 2001). Benewens die invloed van hipotalamo-breinstamweë, het al hierdie belangrike kortikale streke-hippokampus, amygdala en prefrontale korteksprojek uitgebrei na die striatum, met behulp van glutamaat as die primêre neurotransmitter (verwys na Figuur 2). Die thalamus stuur ook digte glutamaat-gekodeerde projeksies aan alle neocortex en striatum. Al hierdie gebiede beskik oor hoë vlakke van die hoof subtipes van glutamaatreseptore-NMDA, AMPA / kainaat, en metabotropiese reseptore. Aangesien aktiwiteitsafhanklike, glutamaat-gekodeerde sinaptiese modifikasie die hoofmodel vir langtermyn-plastisiteit in die senuweestelsel is (Malenka en Nicoll, 1999), is dit nie verbasend dat glutamatergiese aktiwiteit in hierdie komplekse netwerke die gedrag van die netwerk en van die organisme fundamenteel kan verander nie, soos hieronder uiteengesit.

'N Bykomende sleutelkomponent tot die plastisiteit van hierdie stroombane is dopamien (DA). Dopaminerge neurone is geleë in die middelbrein, binne die ventrale tegmentale area en substantia nigra. Hulle stuur hul aksone deur die mediale voorbreinbundel en innerverende wye streke binne die stelsels wat hierbo uiteengesit is - hoofsaaklik striatum, prefrontale korteks, amygdala en hippocampus. Dopaminerge ontvangs en die intrasellulêre invloed van DA-sein word bemiddel deur die twee hoof subtipes G-proteïengekoppelde DA-reseptore, die D-1-familie (D-1 en D-5) en D-2-familie (D-2/3 en D-4). Ander amiene, soos serotonien en norepinefrien, wat hierdie voorbreingebiede innerveer, speel ook duidelik 'n belangrike rol in sinaptiese plastisiteit; Aangesien die ontwikkeling van belangrike teorieë oor verslawing en motivering gebaseer is op die rol van dopamien, sal die onderhawige bespreking egter beperk word tot die interaksie van die stelsel met glutamaat. 'N Bykomende kritieke strukturele kenmerk wat van toepassing is op die onderhawige argument is kolokalisering van dopaminerge en glutamatergiese terminale naby dieselfde dendritiese stekels Sesack en Pickel 1990, Smith en Bolam 1990 en Totterdell en Smith 1989. 'N Voorbeeld van hierdie reëling in 'n striatale medium, stekelneuron, word getoon in Figuur 3.

Die potensiaal vir sellulêre plastisiteit in kortikale en striatale streke word grootliks vergroot in vergelyking met breinstam en hipotalamiese stelsels. Inderdaad, geen uitdrukkingspatrone kan hierdie uitbreiding in evolusionêre ontwikkeling openbaar nie. Plastisiteitsverwante gene, soos dié wat proteïenkinases koördineer, CREB, onmiddellik vroeë gene en proteïene van postsynaptiese digtheid, word verryk in kortikostriatale stroombane. 'N voorbeeld van ons materiaal, getoon in Figuur 4, toon dat die korteks en striatum, in vergelyking met diencephalic strukture, ryk is aan die proteïenproduk van die geen zif268 (Ook bekend as NGFI-A), 'n transkripsiefaktor wat betrokke kan wees by glutamaat- en dopamien-gemedieerde plastisiteit Keefe en Gerfen 1996 en Wang en McGinty 1996. Dus, die filogeneties mees onlangse ontwikkelde en uitgebreide breinstreek (neocortex) is ingewikkeld bedraad om met die voorouderlike gedragsbeheerkolomme te kommunikeer en te beïnvloed en is in staat om komplekse sellulêre plastisiteit op grond van ondervinding te ontwikkel.

Soos die oorsprong van die term sou voorstel, moet motivering uiteindelik lei tot gedragsaksies. Aksies vind plaas wanneer die motoriese uitsette van hierdie stelsels aangedui word - of dit deur outonome uitset (hartklop, bloeddruk), visceroendokriene uitset (kortisol, adrenalien, vrystelling van geslagshormone) of somatomotoriese uitset (bv. Voortbeweging, instrumentale gedrag, gesigs- / mondelinge antwoorde, defensiewe of parende posture). Tydens gekoördineerde uitdrukking van konteks-afhanklike gemotiveerde gedrag word verskillende kombinasies van hierdie effektorstelsels gebruik. Inderdaad, al die gedragsbeheerkolomme projekteer direk na hierdie motoriese effektoroute (sien Figuur 2). In soogdiere word bewuste, vrywillige beheer van aksies verder geaktiveer deur die oorgang van kortikale stelsels op die basiese sensoriese refleksiewe netwerke. Daarbenewens is daar wydverspreide kommunikasie tussen die serebrale hemisfere en motor effektor netwerke. 'N Bykomende hoofbeginsel vir die organisasie van die gedragsbeheerkolomme is dat hulle massaal projekteer terug na die serebrale korteks / vrywillige beheerstelsel direk of indirek via die dorsale thalamus, soos aangetoon in Figuur 2 Risold et al. 1997 en Swanson 2000. Byvoorbeeld, byna die hele hipotalamus projekteer na die dorsale thalamus, wat op sy beurt projekteer vir wydverspreide streke van neocortex. Daarbenewens het onlangs gekenmerkde neuropeptide-gekodeerde stelsels geopenbaar dat orexien- / hipokretien- en melanien-konsentrerende hormoonbevattende selle binne die laterale hipotalamus (wat self intieme toegang tot endokriene, energiebalans en outonome gebiede het) direk na wydverspreide streke binne neocortex, amygdala, hippocampus en ventrale striatum en kan baie belangrik wees vir gedragsregulering en opwinding. Baldo et al. 2003, Espana et al. 2001 en Peyron et al. 1998. Figuur 5 toon voorbeelde van hipotalamiese ingeboude voorhoofstreke uit ons werk (Baldo et al., 2003). Hierdie voorwaartse hipotalamiese projeksie na die serebrale hemisfere is 'n uiters belangrike anatomiese feit om die begrippe hierbo uiteengesit te begryp, dat die intieme toegang van assosiatiewe en kognitiewe kortikale gebiede tot basiese motiveringsnetwerke die generering van emosies of die manifestasie van "motiveringspotensiaal" moontlik maak. In die primaatbrein het hierdie wesenlike wisselwerking tussen filogenetiese ou gedragsbeheerkolomme en die meer onlangs ontwikkelde korteks ondergeskikte hoër orde prosesse soos taal en kognisie 'n tweerigtingstraat vir die beheer van motiverende state aangeskakel. Nie net kan stroombane wat vrywillige motoraktiwiteite beheer, besluitneming en uitvoerende funksies beïnvloed en modulerende basiese dryfkragte nie, maar aktiwiteit binne die kernmotiveringnetwerke kan emosionele kleur na bewuste prosesse lei en hulle bevoordeel op maniere wat nie geredelik toeganklik is vir die bewuste verstand nie. Hierdie idee, gefokus op sekere teorieë van verslawing wat gewoonte en outomatiese meganismes beklemtoon (bv. Everitt et al. 2001 en Tiffany en Conklin 2000), kan die sleutel wees vir die verstaan ​​van menslike motiverings-dryf, insluitende diegene wat met verslawing verband hou.

Dopamien- en Glutamaat-geïnisieerde Plastisiteit: Van Sel tot Gedrag

Daar is nou baie bewyse dat integrasie van dopamien- en glutamaat-gekodeerde seine op die sellulêre en molekulêre vlak 'n fundamentele gebeurtenis is wat die langtermyn-plastisiteit en beloningverwante leer in kortikostriatale netwerke onderlig. Inderdaad, die groot huidige model stel voor dat selle waarop dopaminerge en glutamatergiese seine inwerk (bv. Mediumgroot spinyneurone binne striatum, of piramidale selle binne korteks) as toevallige detektors in assosiatiewe leerprosesse Berke en Hyman 2000, Horvitz 2002, Kelley et al. 2003, Reynolds en Wickens 2002 en Sutton en Beninger 1999. Glutamaat kodeer dus relatief spesifieke sensoriese, motoriese en mnemoniese inligting in kortikokortikale, kortikostriatale en thalamokortiese sisteme, terwyl dopamienneurone in globale sin gereageer word op onvoorspelbare, lonende of belangrike gebeure in die omgewing. Horvitz 2000 en Schultz 2002. Die gekoördineerde sein van beide van hierdie stelsels speel 'n noodsaaklike rol in die vorming van sinaptiese konfigurasies en die verandering van die aktiwiteit van neurale ensembles.

Selbewyse

In die modelstelsels wat bestudeer word, hoofsaaklik die dorsale en ventrale striatum en prefrontale korteks, is daar konvergente bewyse dat dopamien-insette, veral stimulering van D-1-reseptore, neuronale opwinding, membraanpotensiale ossillasies en die vooroordeel van inkomende opwekkingstelsels aansienlik verander. Piramidale en medium stekel neurone vertoon ongewone, nie-lineêre oorgangstelsels; word gewoonlik byna stil gehou deur 'n baie negatiewe rustende membraanpotensiaal wat hoofsaaklik deur K gedryf word⁺ strome ("down state"), skuif hulle van tyd tot tyd die staat na 'n meer depolariseerde "up state" waar hulle aksiepotensiale kan genereer (Wilson en Kawaguchi, 1996). Hierdie toestande, wat nodig is vir die selontbranding en oordrag van koherente seine na motoriese uitsetgebiede, is afhanklik van insette van serebrale korteks en thalamus O'Donnell en Grace 1995 en Wilson 1995. Hierdie oorgange is waarskynlik van kritieke belang vir sowel die stabiliteit van die stelsel as die versameling van inligtingsvloei; die massiewe eksitatoriese insette van korteks sou giftig wees sonder die kragtige innerlike regstelling van kaliumstrome; Tog is opsomming van spesifieke, opvallende opwindende seine die keuse van spesifieke insette wat tans die mees relevante is. Deur differensiaal met AMIT- en NMDA-gemedieerde strome te wissel, moduleer dopamien hierdie keuringsproses, en sy postsynaptiese effekte hang grootliks af van die huidige membraanpotensiaal. Byvoorbeeld, D-1-reseptoraktivering het twee hoof postsynaptiese effekte en lyk ook nodig vir sellulêre plastisiteit en uiteindelik vir die versterking van die geselekteerde kortikostriatale ensemble en bevordering van nuwe aanpassingsgedrag. Hoe gebeur dit?

Eerstens het D-1-reseptoraktivering belangrike interaksies met beide K⁺ kanale en L-tipe Ca²⁺ kanale. D-1 aktivering verhoog K⁺ strome naby die ruspotensiaal, wat die onderdrukking van opwinding bevorder (Pacheco-Cano et al., 1996). Byna meer depolariseerde state het egter D-1 stimulasie die teenoorgestelde effek; Dit toeneem opgewondenheid deur die verbetering van L-tipe Ca²⁺ strome (Hernandez-Lopez et al., 1997). 'N Aantal studies in striatum en korteks toon dat dopamien D-1-reseptoraktivering die NMDA-opgewekte opwekking verhoog Cepeda et al. 1993, Cepeda et al. 1998, Harvey en Lacey 1997 en Wang en O'Donnell 2001. Seamans en kollegas het in 'n studie in die prefrontale korteks (PFC) getoon dat D-1-agoniste selektief volgehoue ​​(NMDA-gemedieerde) komponente van die eksitatoriese postsynaptiese stroom verhoog; hulle stel voor dat hierdie neuromodulatoriese meganisme die sleutel kan wees in die handhawing van aktiwiteitspatrone wat noodsaaklik is vir die werkgeheue (Seamans et al., 2001). Daar is addisionele bewyse dat DA seine 'n invloedryke rol speel om state te aktiveer en in stand te hou. Byvoorbeeld, oorgange na state in prefrontale neurone word geblokkeer deur die toepassing van 'n D-1-antagonis (Lewis en O'Donnell, 2000); 'n Soortgelyke uitkoms is waargeneem in striatale neurone (Wes en Grace, 2002).

Integrasie van 'n stelselsbenadering met elektrofisiologiese metodologieë, in beide snywerk en in vivo modelle, het baie geopenbaar oor netwerkplastisiteit in paaie wat motivering onderrig en leer beloon. Daar is aansienlike bewyse van die afgelope dekade dat stimulasie van kortikale insette aan stralatale selle LTP of BPK kan veroorsaak, afhangende van stimulasieparameters, striatale gebied en verskeie sinaptiese toestande Pennartz et al. 1993, Centonze et al. 2003, Lovinger et al. 2003, Nicola et al. 2000 en Reynolds en Wickens 2002. Byvoorbeeld, LTP in striatale snye is afhanklik van die tydelike toeval van eksitatoriese insette met dopamien D-1 aktivering Kerr en Wickens 2001 en Wickens et al. 1996. Stimulering van hippocampale of amygdala afferente na ventrale striatum induceer langtermyn plastisiteit (Mulder et al., 1997), en daar is bewyse van belangrike interaksies of gate tussen hierdie insette (Mulder et al., 1998). Floresco en kollegas het getoon dat D-1- en NMDA-reseptore aan hierdie proses deelneem Floresco et al. 2001a en Floresco et al. 2001b. Die werk van Jay en kollegas beklemtoon verder die rol van D-1 en NMDA-afhanklike sein en geassosieerde intrasellulêre gebeure in sistemiese plastisiteit; langtermyn potensiëring in hippokampale prefrontale sinapse hang af van koaktivering van DA D-1- en NMDA-reseptore sowel as intrasellulêre kaskade waarby PKA betrokke is. Gurden et al. 1999, Gurden et al. 2000, Jay et al. 1995 en Jay et al. 1998. Inderdaad, die hippocampus kan 'n belangrike streek wees vir die bepaling van sinaptiese integrasie binne die ventrale striatum, aangesien dit noodsaaklik lyk vir die instandhouding van toestande (en dus spykvuur) in ventrale striatale neurone. Goto en O'Donnell het gemeld dat sinchrone aktiwiteit tussen die ventrale hippocampus en ventrale striatum waargeneem word (Goto en O'Donnell, 2001) en die analise van die temporale organisasie van sinaptiese konvergensie tussen prefrontale en ander limbiese (bv. amygdala, hippokampus, paraventrikulêre thalamus) insette lewer bewyse vir inset seleksie en toeval opsporing (Goto en O'Donnell, 2002). Saam met hierdie indrukwekkende reeks neurofisiologiese data, bied die ondersteuning van die idee dat synaptiese integrasie van DA- en glutamaat-gemedieerde seine by verskeie nodusse in kortikotalamiese striatale netwerke deelneem aan die vorming van neurale aktiveringspatrone wat nuwe leer kan weerspieël.

Molekulêre en Genomiese Benaderings

As ekstrasellulêre temporale koördinasie van DA en glutamaat seinstelling die herkonfigurasie van neurale netwerke moontlik maak, moet hierdie sein weerspieël word in die aktiwiteit van intrasellulêre seintransduksie molekules, soos sikliese AMP en proteïenkinases, in regulering van sekere gene en in nuwe proteïensintese by die sinaps. Sulke aktiwiteite is natuurlik wel die basis vir leer en geheue, en in die afgelope jaar is baie uitstekende opsommings voorsien (bv. Abel en Lattal 2001, Kandel 2001 en Morris et al. 2003). Hier wil ek spesifiek fokus op voorbeelde van DA- en glutamaat-gemedieerde veranderings in transkripsie en vertaling wat spesiale relevansie vir aanpassings in kortikostriatale netwerke kan hê. Die dendritiese stekels van piramidale selle in korteks en stekelne neurone in ventrale en dorsale striatum word beskou as die vernaamste plek van sinaptiese modifikasie (verwys na Figuur 3). Soos vroeër aangedui, kom dopaminerge en glutamatergiese aksone saam op dieselfde dendritiese stekels, in die nabyheid van mekaar Sesack en Pickel 1990, Smith en Bolam 1990 en Totterdell en Smith 1989. Die belangrikste intracellulêre biochemiese kaskade onderliggend aan responses op stimulasie wat lei tot langtermyn plastisiteit word goed uitgewerk. Aktiwiteit by die glutamaat sinaps behels die aktivering van AMPA reseptore en spanning afhanklike NMDA reseptore, wat lei tot groot toevoer van kalsium deur NMDA kanale. Dopamien reguleer die uitdrukking van cAMP via interaksies met D-1 en D-2 (G proteïengekoppelde) reseptore. Hierdie verskillende tweede boodskappers aktiveer veelvuldige kinase paaie, insluitende PKA, PKC, CaMK, en ERK / MAP / RSK kinases, wat met mekaar kommunikeer, die vloei van kalsium beheer en konvergeer op sleutel transkripsionele elemente soos CREB. Fosforilering van CREB lei tot CREB binding aan talle responselemente in baie gene, wat dus lei tot die induksie van geenuitdrukking en sintese van baie sinaptiese proteïene, waarvan sommige hieronder bespreek word. CREB is 'n interessante kandidaat vir 'n toevallige detektor betrokke by assosiatiewe leer, aangesien dit gereguleer word deur beide kalsium en PKA, wat onderskeidelik die glutamaat- en dopamien seine omsit. (Silva et al., 1998). Die intrasellulêre proteïen DARPP-32 en een van sy hoof teikens, proteïenfosfatase-1 (PP-1), is ook 'n belangrike regulator van die fosforileringstoestand van baie intrasellulêre effektore (Greengard et al., 1998). 'N Vroeë gebeurtenis in sinaptiese plastisiteit is die induksie van 'n verskeidenheid onmiddellike vroeë gene en transkripsiefaktore, wat wydverspreid versprei word, maar veral verryk in kortikostriatale strukture soos c-FOS, c-Junie, NGFI-B, homer1A, ania 3, boog, en zif268 (NGFI-A, krox-24). Induksie van baie van hierdie gene het getoon dat dit NMDA en / of DA D-1 afhanklik is. Byvoorbeeld, fosforilering van CREB en induksie van vroeë respons-gene word deur NMDA en / of D-1-antagoniste geblokkeer. Das et al. 1997, Konradi et al. 1996, Lys et al. 1997, Steiner en Kitai 2000, Steward and Worley 2001b en Wang et al. 1994. So is baie besonderhede van dopaminerge en glutamaatreguleerde biochemiese weë toegelig (soos opgesom in Figuur 3), maar hoe hierdie meganismes vertaal in stabiele sinaptiese verandering en veranderinge in gedrag bly onbekend.

Opwindende onlangse bevindings bied nuwe aanwysings vir navorsing in die oorbrug van hierdie uitdagende gapings. Sommige van hierdie fokus op nuwe interaksies tussen glutamaat- en D-1-reseptore. Byvoorbeeld, bykomend tot konvergente seine binne die neuron, verskyn daar direkte fisiese interaksies tussen D-1 en NMDA reseptore. Baie onlangse ondersoeke in hippocampale weefsel toon duidelike proteïen-proteïen-interaksies wat die funksie van NMDA-reseptore reguleer, met spesifieke streke in die karboksale stert van die D-1-reseptor wat wissel met NR1-1a en NR2A subeenhede van die NMDA reseptor Lee et al. 2002 en Pei et al. 2004. Hierdie interaksie laat verhoogde plasmamembraaninvoeging van D-1-reseptore toe, wat 'n potensiële basis bied vir verhoogde plastisiteit met DA-vrylating. In ooreenstemming met hierdie idee word gerapporteer dat aktivering van die NMDA-reseptor in gekultiveerde striatale neurone 'n herverdeling van D-1 (maar nie D-2) reseptore vanaf die binnekant van die sel na die plasmamembraan van dendritiese ruggraat veroorsaak nie, wat ook 'n funksionele toename in adenylaat-siklasase-aktiwiteit tot gevolg het (Scott et al., 2002). Opmerklik, die omgekeerde kan waar wees, ten minste vir AMPA-reseptore; stimulering van D1-reseptore in gekweekte kern accumbens neurone verhoog oppervlak AMPA (gluR1) reseptor uitdrukking (Chao et al., 2002), 'n proses afhanklik van PKA (Mangiavacchi en Wolf, 2004).

Verdere insig in translasionele veranderinge wat deur NMDA-D-1-interaksies geïnduceerd word, kan verskaf word deur werk op proteïensintese by dendritiese sinaptiese terreine en organisasie van proteïene vir postsynaptiese digtheid. Baie opwindende werk is uitgevoer op dendrities geteikende mRNAs soos boog (aktiwiteitsgereguleerde sitoskeletale proteïen) en CaMKII (Steward and Schuman, 2001). Arc is 'n vroeë responsgen waarvan die mRNA selektief gemik is op onlangs geaktiveerde sinaptiese terreine, waar dit vertaal en opgeneem word in die postsynaptiese digtheidskompleks (Steward and Worley, 2001a). Hierdie selektiewe aktivering en teikening word geblokkeer deur plaaslike infusie van NMDA reseptore antagoniste (Steward and Worley, 2001b). Arc blyk dus een van baie proteïene te wees (bv. PSD-95, Shank, Homer, om net 'n paar te noem) wat fisies gekoppel is aan die NMDA-reseptor en bydra tot beide funksie en steierwerk van pasgemaakte sinapse deur beheer van dendritiese ruggraat vorming (Sheng en Lee, 2000).

Adaptiewe Gedrag, Leer en Beloning: Van Dendriete tot Besluitneming

Die volgende vraag fokus op hoe sulke sellulêre en molekulêre verskynsels onderliggend aan glutamaat-dopamien interaksies kan lei tot die aanpassings in gedragsaksies wat leer weerspieël. Alhoewel daar 'n groot literatuur op die sellulêre basis van verskillende tipes leer en geheue is, sal ek vir die doel van hierdie bespreking fokus op doelgerigte instrumentele leer. Instrumentele leer, waarin 'n organisme 'n nuwe motoriese reaksie leer om 'n positiewe uitkoms te verkry (verkryging van kos by honger, vermyding van gevaar of pyn), is een van die mees elementêre vorme van gedragsaanpassing Dickinson en Balleine 1994 en Rescorla 1991. Inderdaad, selfs Aplysia kan opgelei word om betrokke te raak by 'n geleerde instrumentele reaksie; Opmerklik, dopamien is betrokke by die vorming van hierdie reaksie (Brembs et al., 2002). Reaksie leer word bemiddel deur die ontwikkeling van kennis (of 'n kognitiewe voorstelling) van 'n gebeurlikheid tussen die aksie en die uitkoms of doel (die "beloning"). Baie empiriese werk ondersteun die idee dat diere kennis van gebeurlikhede ontwikkel en sensitief is vir veranderinge in gebeurlikhede, motiverende state, huidige en vorige waarde van die versterker, ensovoorts. Colwill en Rescorla 1990 en Dickinson en Balleine 1994. Pavloviese aanwysings, stimuli of kontekste wat met beloning geassosieer word, het ook 'n sterk impak op instrumentale leer Kardinaal et al. 2002 en Rescorla 1991. Rescorla stel voor dat die drie hoofelemente wat tydens instrumentele leer voorkom, die reaksie of aksie, die uitkoms of beloning, en die stimulus of konteks wat met die beloning geassosieer word, almal binêre assosiasies met mekaar deel. Binêre assosiasies kan uitgebrei word na meer komplekse hiërargiese voorstellings waarin die stimulus verband hou met die reaksie-uitkoms verhouding (sien Figuur 6).

Sulke leer sou 'n stelsel benodig wat selektief gedrag versterk wat aanvanklik deur stogastiese prosesse gegenereer word; die aanpasbare waarde van aksies moet geopenbaar word deur sinaptiese veranderinge in stroombane wat relevant is vir daardie gedrag (neurale "waardesisteme" [Friston et al., 1994]). Neurale netwerkteorie en berekeningsmodellering het hierdie probleem van versterkingsleer aangespreek. Kunsmatige versterkingsleer (RL) stelsels pas hul gedrag aan met die doel om die voorkoms van versterkende gebeure oor tyd te maksimeer Barto 1995 en Sutton en Barto 1981. RL-modelle gebruik reaksie-afhanklike terugvoer wat die uitkomste evalueer en die leerder in staat stel om prestasie aan te pas om die "goedheid" van gedrag te maksimeer. Barto merk op dat so 'n stelsel vertraagde sowel as onmiddellike gevolge moet evalueer en 'ingewikkelde handvatsels en die gevolge daarvan in die tyd moet hanteer'. Dit word die “tydelike kredietopdragprobleem” genoem. In die sogenaamde "akteur-kritikus" -argitektuur binne die neurale netwerk, voorsien die "kritikus" (wat toegang het tot konteks en motiveringstoestand) die "akteur" terugvoer oor gedragsproduksie en gee gewig aan die akteur se onmiddellik voorafgaande aksies. Nauw verwant aan hierdie idee is wiskundige modelle wat die tydelike-verskil-algoritme van versterkingsleer gebruik (Sutton en Barto, 1998). In hierdie model, wat voorgestel word om die gedrag van die dopaminerge neurone tydens diere leer te verduidelik Schultz 2002 en Schultz et al. 1997, leer is afhanklik van die mate van onvoorspelbaarheid van primêre versterkers. Netwerke enkodeer 'n "voorspellingsfout" in reële tyd, wat gebaseer is op die verskil tussen die werklike voorkoms van 'n versterker en sy voorspelling; Nie meer leer vind plaas wanneer die gebeurtenis heeltemal voorspel word nie en die foutterm is nul. Die model word toegepas op beide Pavlovian en instrumentele of gedragsleer (Schultz en Dickinson, 2000). In laasgenoemde geval word gedragsaksies geëvalueer in verhouding tot onvoorspelbare gebeurtenisse (byvoorbeeld 'n ewekansige hefdruk en 'n onverwagte voedselpille), en die voorspellingsfout word bereken wat dan latere voorspellings en prestasie verander. 'N Netwerk wat geskik is vir versterkingsleer, sal ook sinagoges op blywende maniere moet kan aanpas, met behulp van 'n Hebbiese leermeganisme, waarin pre- en postsynaptiese aktiwiteit die langtermynveranderinge in sellulêre funksies beïnvloed. Verskeie berekeningsmodelle het glutamatergiese presynaptiese insette by striatale medium-spinyneurone, postsynaptiese styging in kalsium ingesluit, en die presiese tydsberekening van die dopamien-sein as basis vir wysigbare synaptes ingebed binne 'n kortikostriatale netwerk. Kotter 1994, Pennartz 1997 en Wickens en Kötter 1995.

Kortikostriatale netwerke is pragtig ontwerp om die vereistes van adaptiewe motoriese leer wat hierbo uiteengesit word, te hanteer, beide in terme van hul anatomiese en molekulêre argitektuur. Inderdaad, daar is baie eksperimentele bewyse dat stelsels wat prefrontale korteks, striatum, amygdala en dorsale en ventrale striatum aan die instrumentele leer deelneem. Ons het getoon dat glutamaat en dopamien-gemedieerde sein in baie van hierdie streke van kritieke belang is vir die aanpassings wat nodig is vir nuwe motoriese leer. In die model wat ons gebruik, moet honger diere 'n eenvoudige hendel-pers taak leer om sukrose pellets te verkry Andrzejewski et al. 2004 en Pratt en Kelley 2004. Ons is veral geïnteresseerd in die vroeë leerperiode, wanneer die dier intensiewe verkenning in 'n operante kamer verrig (in ons huidige diens van hierdie taak het dit reeds 'n mate van ondervinding in hierdie kamer beleef met willekeurige, onverwagte sukrose pellets aangebied word). Gedurende hierdie tydperk is die rat motiverend en motories geaktiveer (snuffels, rears, ambulate, neuspokke, in effek, "voëls") as gevolg van die ontberingstoestand en die aktiverende effekte van die geleentheidsbeloning. 'N Ewekansige hefdruk lei tot beloningspresentasie; Na aanleiding van verskeie van hierdie ewekansige parings, begin rotte die hefboompers te herhaal. Alhoewel, vir 'n individuele rot, die gebeurlikheidsverteenwoordiging redelik vinnig ontwikkel (hoewel dit verskeie dae van opleiding kan neem), word die spoed en doeltreffendheid van die gedrag relatief stadig verkry; Oor baie dae verbeter die dier sy prestasie en druk dit teen 'n baie hoë tempo (sien Figuur 7).

Ons het bevind dat die infusie van die selektiewe NMDA-antagonis AP-5 in sekere kortikolimbiese terreine (insluitend die kernakkumulator-kern, basolaterale amygdala en mediale prefrontale korteks) tydens hierdie vroeë leerperiode die vermoë van rotte ontwrig of afskakel om reaksie-uitkomsgebeurtenisse te leer Kelley 2004b en Kelley et al. 2003. Opmerklik, sulke infusies in dieselfde rotte, sodra hulle die taak geleer het (wat hulle almal doen wanneer hulle opgelei word sonder dwelmbehandeling), het geen effek op gedrag nie (op die meeste plekke). Ruimtelike gedrag en aversiewe leer behels ook die aktivering van glutamaatreseptore binne die nucleus accumbens De Leonibus et al. 2003, Roullet et al. 2001 en Smith-Roe et al. 1999. Verkryging van instrumentale gedrag is ook afhanklik van DA D-1-reseptoraktivering, en verdere data dui daarop dat toevallige opsporing van D-1- en NMDA-reseptoraktivering in die accumbens-kern, prefrontale korteks en miskien ander streke nodig is vir leer Baldwin et al. 2002b en Smith-Roe en Kelley 2000. Dwelms wat inmeng met AMPA en muskariene reseptorfunksie, versteur ook leer, wat daarop dui dat meervoudige komplekse seine interaksie het om plastisiteit te beheer (PJ Hernandez et al., Ingedien; Pratt en Kelley, 2004a). Met betrekking tot intrasellulêre seinvertering, stel onlangse data ook 'n rol voor vir PKA en de novo proteïensintese in die kern accumbens Baldwin et al. 2002a en Hernandez et al. 2002. Dit is interessant om daarop te let dat blokkade van proteïensintese in die motoriese korteks geen invloed op gebeurlikheidsleer het nie, maar die verbetering van instrumentale motoriese vaardigheid oor sessies benadeel. (Luft et al., 2004). Terwyl gekoördineerde aksie van dopamien- en glutamaatstelsels verskillende rolle kan speel in hierdie verskillende voorhoofstreke (bv. Die amygdala sal waarskynlik verskillende soorte inligting verwerk as die hippokampus of accumbens-kern), het intrige insigte in onlangse ondersoeke voorgestel. Byvoorbeeld, die Pavloviese kontekstuele leidrade wat met beloning geassosieer word, het 'n kragtige invloed op die aktiveer en reguleer deurlopende gedrag Corbit et al. 2001, Dayan en Balleine 2002 en Dickinson en Balleine 1994. NMDA reseptor blokkade in die kern accumbens kern verhoed die verkryging van Pavlovian benadering gedrag (Di Ciano et al., 2001), wat daarop dui dat NMDA-reseptoraktivering in hierdie streek nodig is vir belangrike aanwysers om beheer oor benaderingsresponse te verkry. Interessant genoeg het 'n DA-antagonis in daardie studie ook sterk benadeel in die aanpak van leer, en 'n AMPA-antagonis het die prestasie van die geleerde respons beïnvloed. Lesies en dopamien uitputting binne die accumbens afskaf ook geleerde benaderingsgedrag Parkinson et al. 1999 en Parkinson et al. 2002. Hierdie werk dui daarop dat vroeë stimulus-stimulus (Pavlovian) assosiasies die produksie van instrumentale reaksies beïnvloed wat kan lei tot toekomstige positiewe uitkomste en dat hierdie invloed DA- en glutamaataktiwiteit in die amygdalo-accumbens-pad vereis (Kardinaal et al., 2002).

Ons eie analise van die mikrostruktuur van gedrag in die operante kamer bied ook insig in die gedragsmeganismes onderliggend aan ontwrigting in leer wat geïnduseer word deur glutamaat- of dopamienantagoniste (PJ Hernandez et al., Ingedien; PJ Hernandez et al., 2003, Soc. Neurosci. , abstrak, volume 29). Benewens die meet van hefboomdruk tydens instrumentele leer, teken ons ook neuspokkies in die kosbak. 'N Onverantwoorde reaksie is nodig om die kos eintlik te verkry, maar ook grootliks onder hoë-opwekking of 'n keer-beloningstoestande. Ons het hierdie antwoorde ontleed in die eerste paar sessies van die taak en het 'n rekenaarprogram gebruik wat die volgorde en tydsverhouding van gebeure (neuspoot, hefdrukdruk, beloningsaflewerings) stamp. Sedert (in meer onlangse eksperimente, bv. Pratt en Kelley, 2004) Ons ontwerp die taak sodanig dat alle diere tydens die eerste 2-dae "vry," ewekansig afgelewer word, en aangesien die meeste diere nog nie geleer het om te druk nie, bied hierdie sessies die geleentheid om die temporale organisasie van gedrag rondom verlossingslewering te meet. , voor of tydens vroeë instrumentele leer. Soos waargeneem kan word in Figuur 8, het diere onder die invloed van AP-5 drasties verlaagde vlakke van neuspokke, selfs wanneer versterkers digtheid gelyk gestel word tussen geneesmiddel- en beheergroepe. Verder, as die latensie tussen versterker en neuspote gemeet word, sowel as die waarskynlikheid dat 'n neuspoot voorkom, aangesien die versterker pas afgelewer is, vind ons gemerkte verskille in die gedrag van diere met ACCDA-blokkade. Hierdie rotte het byna drie keer gedompel om pellets te herwin en die waarskynlikheid verlaag dat 'n neuspot sou ontstaan ​​na 'n versterker aflewering. Tog, ons ander studies toon geen effek op algemene motoriese aktiwiteit in nonlearning kontekste, of op voedsel inname of enige aspek van eetgedrag Kelley et al. 1997 en Smith-Roe et al. 1999, en die dwelm behandelde rotte verteer altyd die pellet sodra hulle dit kry. Dus, algemene motivering of motoriese gestremdhede kan nie vir hierdie profiel verantwoordelik wees nie. Die DA D-1-antagonis het ook neuspokke verminder, maar tot veel minder van 'n graad, en het geen invloed op latensies of waarskynlikhede gehad nie (data nie getoon nie). Hierdie profiel dui daarop dat glutamaatseine wat op NMDA-reseptore in die accumbens optree, van kritieke belang kan wees om die uitset en spoed van bewerkingsreaksies te verhoog. onder sekere motiverende en kontekstuele toestande. As die uitset van hierdie reaksies oor 'n beperkte tydsperiode hoog is, is die waarskynlikheid dat 'n willekeurige druk op die hefboom sal plaasvind, hoër. Onder die invloed van AP-5 lyk dit asof rotte minder pogings aanwend om te druk of om neus te steek, ondanks die aanbieding van opwekkingsinduserende voedselkorrels. Alhoewel die presiese meganismes nog nie duidelik is nie, voorkom AP-5 op die een of ander manier die voorkoms van assosiatiewe prosesse tussen beloningaflewering en die optrede van die dier. Dit kan wees dat striatale stekelrige neurone moet oorskakel na die NMDA-gemedieerde op-toestand vir die produksie van 'n kritieke vlak van voedingsreaksies en dus beloningsresponsparings. DA (wat met elke onverwagte beloning fisies vrygestel word) is ongetwyfeld betrokke by hierdie vroeë verkrygingsperiode; Benewens ons data, het Wickens en kollegas gevind dat die verkryging van 'n hefboom-druk-reaksie vir elektriese breinstimulasie nou korreleer met DA-stimulasie-geïnduseerde potensiering van kortio -ostriatale sinapse, en hulle stel voor dat so 'n meganisme die sleutel is vir die integrasie van beloning met konteks-afhanklike reaksie waarskynlikhede en vooroordeel van gedragsaksies Reynolds et al. 2001 en Wickens et al. 2003.

Ons en ander het onlangs begin ondersoek wat vroeë responsgenes of postsynaptiese digtheid proteïene betrokke kan wees in vroeë stadiums van beloning leer. Kelly en Deadwyler het byvoorbeeld getoon boog word sterk gehandhaaf in kortikolimbiese netwerke tydens die verkryging van 'n instrumentale taak soortgelyk aan ons s'n Kelly en Deadwyler 2002 en Kelly en Deadwyler 2003, en ons vind dit ook boog, homer1A, en zif26 (NGFI-A) word op kortikale en striatale terreine in die vroeë fase van instrumentele leer opgerig (PJ Hernandez et al., 2004, Soc. Neurosci., abstract, Volume 30) (voorbeelde van data getoon in Figuur 8). Ondersteunende bewyse vir noue verwante tipes leer word verskaf deur Everitt en kollegas se werk, wat die induksie van zif268 in kortikolimbiese-striatale netwerke in motiveringsverwante kontekste Hall et al. 2001, Thomas et al. 2002 en Thomas et al. 2003. In ooreenstemming met die rekenkundige idee dat verrassing, nuwigheid of onvoorspelbare gebeure die verhoog vir nuwe leer gestel het, boog en homer1A bevind word sterk geherreguleer in hippokampus en kortikale netwerke na die verkenning van 'n nuwe omgewing (Vazdarjanova et al., 2002), wat kan verduidelik hoekom ons hierdie gene vind om deur opreguleer te word, selfs in diere wat nog nie geleer het nie, maar ervaar word met 'n ewekansige voedselpille-aanbieding en is betrokke by sterk verkennende reaksies. Aangesien aktiwiteitsgeïnduceerde uitdrukking van die meeste van hierdie gene blyk te wees afhanklik van NMDA-aktivering Sato et al. 2001, Steward and Worley 2001b en Wang et al. 1994, dui hierdie bevindinge daarop dat die vorming van instrumentele geheue, soos ander tipes leer, aktiwiteitsafhanklike onmiddellike vroeë genexpressie in verskeie breinstreke vereis, wat dan weer bydra tot sinaptiese en netwerkwysigings.

Dopamien- en Glutamaat-geïnisieerde Plasticiteit: Geneesmiddels en Verslawing

Bogenoemde rekening dui daarop dat glutamaat-dopamien-interaksies binne kortikolimbiese-striatale netwerke en die intrasellulêre en molekulêre gevolge van hierdie interaksies 'n kritieke rol speel in appetitiewe instrumentele leer. Baie bewyse het die afgelope dekade toegeval om hierdie hipotese te ondersteun. 'N Uitbreiding van hierdie hipotese ten opsigte van verslawing is dat dwelms met verslawende potensiaal hul effekte uitoefen deur hierdie selfde weë en meganismes wat belangrik is in normale versterkingsleer en dat hierdie eienskap sentraal staan ​​in hul vermoë om verslawende gedrag te vestig. Hierdie twee ondersoeke, die neurobiologie van leer en geheue en die neurobiologie van verslawing, het grootliks voordeel getrek uit vooruitgang binne elke veld wat die ander informeer. In onlangse jare was daar 'n aantal uitstekende resensies oor verslawing met hierdie fokus (bv. Berke en Hyman 2000, Kardinaal en Everitt 2004, Di Chiara 1998, Hyman en Malenka 2001 en Wit 1996). Vir die doeleindes van die huidige hersiening wil ek fokus op voorbeelde van relatief onlangse ontdekkings en om dit te koppel aan sommige van die idees wat vroeër in die koerant voorgestel is.

Sellulêre en Molekulêre Benaderings

Daar is oortuigende bewyse dat dwelmmiddels diepgaande effekte op glutamaat- en dopamien seinering het. Die meeste van hierdie fokus is op kernklemme, prefrontale korteks en ventrale tegmentale area, die hoofstreke wat in die neurale veranderinge geassosieer word met verslawing, hoewel ander gebiede ook ondersoek word, soos amygdala en hippocampus Everitt et al. 1999 en Vorel et al. 2001. Daar is 'n groot aantal studies wat toon dat chroniese of herhaalde blootstelling aan dwelmmiddels sinaptiese proteïene wat verband hou met dopaminerge en glutamatergiese sinapse, aansienlik verander; slegs enkele voorbeelde sal hier gegee word. Dit is goed gevestig dat dwelmmiddels merkbare effekte uitoefen op G-proteïen-gemedieerde sein en op hierdie manier die reaksie van die neuron op baie ekstrasellulêre stimuli kan verander. (Hyman, 1996). 'N Onlangse studie deur Bowers et al. toon aan dat 'n aktivator van G-proteïen seinverandering, AGS3, volgehoue ​​in die prefrontale korteks en kernklemme opgerig word na die beëindiging van chroniese kokaïenbehandeling (Bowers et al., 2004). Opvallend, hierdie veranderinge duur tot 2 maande in die prefrontale korteks na beëindiging van kokaïenbehandeling. Hulle het ook bevind dat antisense aan AGS3 toegedien word in die PFC geblokkeerde kokaïen priming-geïnduceerde herstel van kokaïen-soek gedrag. Veranderinge in 'n addisionele familie van G-proteïenreguleerders, RGS, is ook vir kokaïen getoon Biskop et al. 2002 en Rahman et al. 2003. Hierdie studies dui daarop dat dwelmmiddels molekules verander in baie vroeë stadiums van intrasellulêre sein of "poortwagters" van biochemiese cascades stroomaf. Ander langdurige effekte van chroniese dwelmbehandeling sluit in veranderinge in deltaFosB en die stroomafwaartse teiken CdK5 Bibb et al. 2001 en Nestler et al. 1999. Daar is verder getoon dat Homer1 proteïene, wat vroeër genoem word as belangrik vir die postsynaptiese digtheidskompleks in plastisiteit, ook verander word deur kokaïen (Ghasemzadeh et al., 2003). 'N Interessante idee is dat Homerproteïene voorgestel word om die intensiteit van kalsiumsignaal na G-proteïengekoppelde reseptore te "tune" en om die frekwensie van Ca te reguleer²⁺ ossillasies deur middel van RGS proteïene (Shin et al., 2003). 'N verdere elegante studie het getoon dat volgehoue ​​afname in PSD-95, 'n kritiese sinaptiese steierproteïen, gevind is in muise wat chronies met kokaïen behandel is, selfs so laat as 2 maande na die beëindiging van behandeling (Yao et al., 2004). In hierdie muise word sinaptiese plastisiteit (LTP) by gfrontamatergiese sinapse van prefrontale buigbaarheid versterk, wat daarop dui dat die volgehoue ​​afregulering van PSD-95 kan bydra tot langdurige aanpassings waargeneem word in verslawing. Dit is buitengewoon dat selfs 'n enkele blootstelling aan dwelms 'n blywende impak kan hê; 'n enkele blootstelling aan kokaïen, amfetamien, nikotien, morfien of etanol (asook 'n enkele blootstelling aan stres) het langtermyn potensiering van AMPA-strome in dopamien selle veroorsaak Saal et al. 2003 en Ungless et al. 2001, terwyl langtermyndepressie by GABAergiese sinapse in die VTA waargeneem is, na aanleiding van een blootstelling aan etanol (Melis et al., 2002). Accumbens en hippocampale sinaptiese plastisiteit is verander deur 'n enkele blootstelling aan THC (Mato et al., 2004). Saamgestel, dui hierdie groep studies (wat 'n klein seleksie voorstel) aan dat baie seinproteïene binne die postsynaptiese digtheid in streke wat belangrik is vir motivering en leer fundamenteel verander word op langtermyn met chroniese (of selfs akute) blootstelling na dwelms. Baie van hierdie proteïene is vasgestel om belangrik te wees in beide sinaptiese en stelselsmodelle van geheue, soos reeds genoem.

Aanpassings in breinareas wat belangrik is vir leer en motivering, sou daarop dui dat 'n fundamentele kenmerk van verslawing verander of nuwe leer is in reaksie op herhaalde selfadministrasie van 'n stof in spesifieke omstandighede of kontekste (beide emosioneel en omgewing). Inderdaad, groot teoretiese verslae van verslawing, dat leer- en geheuestelsels "patologies ondermyn word" en dat hierdie verandering tot kompulsiewe gewoontes lei wat moeilik beheerbaar is (Everitt et al., 2001) of dat sulke stelsels abnormaal sensitief is, wat lei tot oormatige toeskryfbaarheid of motivering van verskeie dwelmverwante leidrade of emosionele toestande (Robinson en Berridge, 2001). Alhoewel die oorsaak of verduideliking van verslawing ongetwyfeld baie kompleks en multifaktoriaal sal wees, bied 'n verskeidenheid van onlangse data wat dwelm-soekende of dwelmversorgende paradigmas gebruik, sterk aan hierdie algemene begrippe. 'N Belangrike voorskot in hierdie verband was die gebruik van herinstellings dwelm-soek modelle, waarin dwelm-geassosieerde aanwysings, stres of die dwelm self gebruik word om te herstel in diere waarin reaksie uitgeblus is weens die verwydering van die versterker (Shaham et al., 2003). Hierdie paradigma word voorgestel om terugval te modelleer na 'n tydperk van dwelmafstoting. Glutamaat (en dopamien) vrylating binne kernklemme neem toe tydens dwelmversoekende gedrag, en glutamaatantagoniste wat in hierdie streek ingedien word, blokkeer kokaïen-priming-geïnduseerde herinstelling van geneesmiddel soek (Cornish en Kalivas, 2000). Ten minste een bron van toename in accompensiaal ekstrasellulêre glutamaat tydens geneesmiddel soek is waarskynlik die prefrontale korteks. (McFarland et al., 2003). Daarbenewens veroorsaak herhaalde kokaïen verhoogde vlakke van glutamaat in die accumbens-kern in samewerking met gedragsensensitiasie (Pierce et al., 1996). Wolf en kollegas het bevind dat diskrete stimuli gepaard met kokaïen (maar nie onaangeraakde stimuli) verhoogde glutamaatvlakke in die nucleus accumbens veroorsaak (Hotsenpiller et al., 2001). 'N Rol vir dopamien en veral D-1-reseptore is ook voorgestel. Byvoorbeeld, die aanbieding van dwelmverwante leidrade kan die herstel van reageer (dwelmsoektog) oplewer in diere wat uitgeblaas het; hierdie herinstelling is afhanklik van D-1-reseptoraktivering Alleweireldt et al. 2002, Ciccocioppo et al. 2001 en Khroyan et al. 2003. Infusies van antagoniste in die accumbens dop of basolaterale amygdala verminder ook of kokaïen soek Anderson et al. 2003 en et al. 2001, en 'n baie onlangse studie toon elegant dat gelyktydige aktivering van DA-reseptore binne die basolaterale amygdala en van AMPA-reseptore met die accumbens kern nodig is vir kokaïen wat onder beheer van dwelmverwante stimulus soek. (Di Ciano en Everitt, 2004). Sommige onlangse opwindende data met 'n nuwe vinnige scan-sikliese voltammetrie tegniek wat DA-vrystelling by 100 ms-intervalle kan toets, toon direkte bewyse vir verhoogde dopamien vrylating tydens kokaïen soek. Kokaïenverwante aanwysers veroorsaak ook vinnige stygings in ekstrasellulêre DA in diere waar die leidrade gekoppel is aan kokaïenlewering, maar nie in diere waar die leidrade ongepaar was nie. (Phillips et al., 2003). Hierdie groep het ook 'n baie soortgelyke profiel van subkondome dopamien vrystelling in verhouding tot natuurlike beloning (sukrose) vertoon; Suksrose-geassosieerde leidrade het ook vinnige vrystelling veroorsaak (Roitman et al., 2004). Hierdie studies dui op verdere gemeenskappe tussen plastiese veranderinge onderliggend aan natuurlike en dwelmbelonings. Laastens, werk met sensibiliseringsmodelle toon dat vorige chroniese blootstelling aan stimulante die gewilligheid van rotte verhoog om vir dwelm-selfinspuiting te werk (Vezina et al., 2002), wat daarop dui dat langtermyn molekulêre en sellulêre veranderinge inderdaad motivering vir die dwelm verander en (in sommige gevalle) motivering vir natuurlike belonings (Fiorino en Phillips, 1999).

Terwyl bogenoemde bespreking hoofsaaklik op stimulante fokus, is dit belangrik om in gedagte te hou dat ander dwelmmiddels soos alkohol, nikotien en opioïede ook duidelike sellulêre effekte op DA en glutamatergiese stelsels uitoefen. Daar is bewyse dat beide glutamaat- en dopamienstelsels aan beide die akute en langtermyn-effekte van nikotien deelneem Dani et al. 2001, Kenny et al. 2003, Mansvelder en McGehee 2000 en Pontieri et al. 1996 en alkohol Brancucci et al. 2004, Koob et al. 1998, Lovinger et al. 2003 en Maldve et al. 2002.

Kontekstuele kondisionering, dwelmgeheue en beloning

In die afgelope dekade is daar baie aandag gefokus op dwelm-kondisioneringsmodelle en die analise van die neurale basis van die Pavlovian-kondisioneringsprosesse wat medikasie beheer. Hierdie veld het gegroei van vroeë kliniese waarnemings wat verslaafdes verhaal, wat gelyk het om abnormaal te reageer op dwelmverwante kontekstuele leidrade O'Brien et al. 1992 en Wikler 1973. Omgewingswyses wat voorheen met die geneesmiddelstaat verband hou, kan kragtige determinante wees in terugval (Stewart et al., 1984). Inderdaad, navorsing met die herstel van opioïed- en kokaïenverslaafdes dui daarop dat 'n veranderde emosionele toestand met fisiologiese toestande deur geneesmiddelverwante aanwysers verkry kan word. Byvoorbeeld, dit is bevind dat dwelmverwante leidrade (video's van heroïne-toebehore, "kook-up" -rituele, koop en verkoop) kan lei tot outonome reaksies soos verhoogde hartklop en bloeddruk sowel as subjektiewe gevoelens van drang Childress et al. 1986 en Sideroff en Jarvik 1980. Voorgekomde outonome reaksies is ook gedokumenteer in nikotien- en alkoholafhanklikheid Kaplan et al. 1985, Ludwig et al. 1974 en Droungas et al. 1995. In onlangse jare het neuroimaging studies betekenisvolle breinaktiwiteitspatrone aangetoon wanneer verslaafdes blootgestel word aan dwelmverwante leidrade; die meeste van die studies dui op 'n kritieke rol vir prefrontale korteks en verwante kringe soos die amygdala (vir resensies, sien Goldstein en Volkow 2002, Jentsch en Taylor 1999 en Londen et al. 2000). Byvoorbeeld, funksionele MRI ondersoeke dui daarop dat die blootstelling aan kokaïen leidrade by kokaïen misbruikers verlief geraak en aktivering van amygdala en prefrontale kortikale streke (Bonson et al., 2002) en 'n soortgelyke studie met behulp van streeks serebrale bloedvloei het aktivering in amygdala en cingulêre korteks aangedui Childress et al. 1999 en Kilts et al. 2001. Sulke studies toon aan dat by mense, assosiatiewe prosesse en stimulusgeïnduceerde aktivering van spesifieke motiverende toestande weerspieël dwelmverkragting of wil, sleutelelemente van die verslawende proses is.

Onlangse werk met behulp van diermodelle het ook die vraag aangespreek oor hoe herhaalde assosiatiewe parings van dwelms en die omgewing breinbane wat belangrik is vir motivering en leer, verander. Robinson en kollegas het modulerende kragtige effekte van omgewingsnuus en konteks getoon op gedrags- en molekulêre indices van dwelmsensitisering Anagnostaras en Robinson 1996, Badiani et al. 1997 en Badiani et al. 1998. Hierdie groep het onlangs gewys dat amfetamien induseer boog uitdrukking in die striatum en prefrontale korteks tot 'n groter mate in 'n relatiewe nuwe omgewing in vergelyking met die huishok (Klebaur et al., 2002). Hierdie geen, wat vroeër bespreek is met betrekking tot plastisiteit en veranderinge in die postsynaptiese digtheid, kan moontlik betrokke wees by dwelmgeïnduceerde veranderinge in ruggraatvorming in prefrontale korteks en striatum, wat langer as 3 maande na die staking van geneesmiddelbehandeling (Li et al., 2003).

Ons eie werk het gefokus op konteksverwante veranderinge in vroeë respons- en plastisiteitsverwante gene in kortikolimbiese stroombane. Ons en ander het getoon dat die blootstelling van rotte tot dwelm-gepaste omgewings induksie van c-FOS uitdrukking in hierdie breinstreke. Byvoorbeeld, morfien-gepaarde aanwysers (wat ook gekondisioneerde lokomotoriese aktivering veroorsaak) veroorsaak Fos-proteïenuitdrukking die sterkste in die mediale prefrontale, ventrolaterale orbitale en cingulêre korteks; hierdie induksie is konteks spesifiek deurdat diere wat soortgelyke vorige morfienbehandeling gegee het en blootgestel is aan 'n ongepaarde konteks, nie verhoogde fosfiese uitdrukking toon nie Schroeder et al. 2000 en Schroeder en Kelley 2002. Konteksspesifieke c-FOS induksie in prefrontale gebiede is getoon vir kokaïen, amfetamien, nikotien, bier en smaaklike kos Franklin en Druhan 2000a, Hotsenpiller et al. 2002, Neisewander et al. 2000, Schroeder et al. 2001 en Topple et al. 1998. Onlangs het ons hierdie verskynsel noukeuriger ondersoek met nikotienadministrasie by rotte, wat die respons van gene soos boog (CA Schiltz et al., Ingedien; CA Schiltz et al., 2003, Soc. Neurosci., Abstract, Volume 29). Alle rotte het nikotien en sout in verskillende omgewings gegee. Maar op die toetsdag het die helfte van die diere in hul nikotienpaaromgewing en half in hul soutpaaromgewing gegaan. Nikotienverwante aanwysings word sterk versterk boog uitdrukking nie net in prefrontale korteks nie, maar ook in wydverspreide sensorimotoriese kortikale streke (sien Figuur 9). In ooreenstemming met die idee dat die PFC krities is vir die invloed van dwelmverwante leidrade op gedrag, blokkeer plaaslike inaktivering van die mediale PFC heeltemal kokaïen-geïnduksieerde gekondisioneerde gedragsaktivering (Franklin en Druhan, 2000b).

Hierdie profiel van vroeë responsgenduksie dui daarop dat die kortikale netwerke wat normaalweg belangrik is vir plastisiteits- en konsolidasieprosesse, verander word deur herhaalde dwelm-konteksparings. Dit is nie duidelik wat die geneinduksie in diere verteenwoordig nie, maar die neurale aktivering in menslike eksperimentele paradigmas word dikwels geassosieer met drang of dwelmverwante gedagtes. Miskien is hierdie geenaktivering verteenwoordig 'n "mismatch", 'n onverwagse gebeurtenis waarin aanwysings voorspel word (dwelm, voedsel) teenwoordig is, maar die primêre beloning volg nie. Terugval kan maande of selfs jare na die beëindiging van dwelmopname en lang periodes van onthouding voorkom, wat daarop dui dat baie stabiele, miskien selfs permanente veranderinge in die brein voorkom wat kan bydra tot hierdie kwesbaarheid. Aangesien die prefrontale korteks krities is vir baie kognitiewe funksies wat inhibitiewe beheer, besluitneming en emosionele regulering behels, het baie gespekuleer dat neuromolekulêre veranderinge in hierdie breingebied sentraal kan wees in die verlies aan beheer wat gevorderde toestande van verslawing meebring. Jentsch en Taylor 1999, Londen et al. 2000 en Volkow en Fowler 2000. In terugval, individue versuim om 'n rasionele keuse te maak, ten spyte van hul voormalige oplossing en blykbare kennis van toekomstige nadelige uitkomste. Gekonfronteer deur eksterne leidrade wat as "dwelmherinnerings" dien, kan sulke individue gekondisioneerde outonome reaksies en kragtige drange ervaar. As prefrontale kortikale funksie gekompromitteer word deur globale sellulêre en molekulêre signaleringsafwykings, kan die mate van vrywillige beheer wat die onderwerp oor hierdie gevoelens het, aansienlik benadeel word. Inderdaad, 'n belangrike kognitiewe model van verslawing stel dat gedagtes en gedrag wat verband hou met dwelmopname, so geautomatiseerd en gewoontes word dat hul generasie en opvoering onder min vrywillige beheer is (Tiffany en Conklin, 2000).

Sintese en gevolgtrekkings

In hierdie oorsig word die basiese meganismes wat deur natuurlike beloning leerprosesse en dwelmmiddels gedeel word, oorweeg binne 'n evolusionêre en integrerende neurale stelselraamwerk. Neurochemiese gekodeerde breinbane het ontwikkel om as kritieke substraten te dien in die aanpas van aanpasbare gedrag en in die maksimalisering van fiksheid en oorlewing. Die ontwikkeling van motiverings-emosionele sisteme in soogdiere het sy molekulêre wortels in die gedrag van organismes miljoene en selfs miljarde jare gelede. Hierdie stelsels stel diere in staat om stimuli te soek wat die beskikbaarheid van hulpbronne (voedsel, paring geleenthede, veiligheid, skuiling) verbeter en om gevaar teen roofdiere te voorkom. 'N Belangrike kenmerk van hierdie stroombaan, ten minste in soogdierhersiene, is wederkerige en vooropstaande skakels tussen kernmotiveringstelsels binne die hipotalamus- en breinstam en hoër-orde kortikostriatale en limbiese strukture. Hierdie kruisteksie tussen kortikale en subkortikale netwerke stel intieme kommunikasie tussen filogenetiese nuwer breinstreke moontlik, met komplekse kognisie, leer en plastisiteit onderworpe, met basiese motiveringsisteme wat bestaan ​​om oorlewingsgedrag te bevorder. Neurochemiese en intrasellulêre molekulêre kodering gee 'n buitengewone hoeveelheid spesifisiteit, buigsaamheid en plastisiteit binne hierdie netwerke. Plastisiteit binne hierdie kringe word ten minste gedeeltelik bemiddel deur die toevallige opsporing van glutamaat- en dopamien-gemedieerde sein en die intracellulêre en genomiese gevolge daarvan. Terwyl motiverings-emosionele stelsels gewoonlik 'n hoogs funksionele en aanpasbare rol in gedrag en leer dien, kan hulle op wanadaptiewe maniere in die geval van verslawing geraak word. Toekomstige navorsing sal ongetwyfeld dieper insig verkry in die chemiese, genetiese en organisatoriese aard van breinbeloningskringe en die verandering daarvan in verslawing.

Kopiereg © 2004 Cell Press. Alle regte voorbehou.