Selektiewe kodering van kokaïen teenoor natuurlike belonings deur Nucleus Accumbens Neurons is nie verwant aan chroniese dwelmblootstelling (2003) nie.

Regina M. Carelli en

Joyce Wondolowski

+ Skrywer Affiliasies

1. Departement Sielkunde, Die Universiteit van Noord-Carolina by Chapel Hill, Chapel Hill, Noord-Carolina 27599-3270

Abstract

Ons het vroeër berig dat subsets van nucleus accumbens (Acb) neurone differensieel kodeer inligting oor doelgerigte gedrag vir "natuurlike" (kos en water) teenoor kokaïenbeloning in diere wat goed opgelei is om die dwelm self te administreer (Carelli et al., 2000). Hier het ons ondersoek of herhaalde blootstelling aan kokaïen die kardinale bepalend van die selektiewe kodering van kokaïen versus waterversterking deur Acb neurone is.

Acb selle is aangeteken tydens 'n water-kokaïen meervoudige skedule vanaf die eerste dag van kokaïen blootstelling sowel as tydens herhaalde sessies. Spesifiek, diere is aanvanklik opgelei om 'n hefboom vir water te druk en is dan chirurgies voorberei vir ekstracellulêre opname in die Acb. Na 1-week is Acb-selle aangeteken tydens die verkryging van die water-kokaïen meervoudige skedule.

Omdat gedragsreaksie vir water reeds ingestel is, is opleiding op die meervoudige skedule verdeel in drie komponente wat ooreenstem met die verkryging van selfadministrasie: (1) "aanvanklike" (dag 1 van selfadministrasie), (2) "betroubaar" (selfadministrasiegedrag was teenwoordig maar wisselvallig) en (3) "stabiel" (kokaïenrespons was stabiel).

Gedurende die aanvanklike komponent was die persentasie waterselektiewe neurone hoog vergeleke met kokaïenneurone. Dit het egter ongeveer gelyk geword met herhaalde selfadministrasie-ervaring (dws tydens die stabiele komponent). Opmerklik genoeg was die persentasie neurone wat oorvleuelende (soortgelyke) neuronale afvuurpatrone vertoon tydens die aanvanklike blootstelling aan kokaïen laag (<8%) en het laag gebly tydens betroubare en stabiele komponente.

Hierdie bevindings ondersteun die siening dat afsonderlike neurale stroombane in die Akb verskillende inligting oor kokaïen versus natuurlike beloning koördineer en dat hierdie funksionele organisasie nie 'n direkte gevolg van chroniese dwelmblootstelling is nie.

Inleiding

Die nucleus accumbens (Acb) is wesenlik betrokke by die bemiddeling van die versterkende eienskappe van "natuurlike" belonings en misbruikte stowwe (Kelley, 1999; Koob en LeMoal, 2001; wyse, 1982, 1997, 1998). Elektrofisiologiese opnames in gedragende diere ondersteun hierdie siening deur aan te toon dat 'n subset van Acb neurone vier soorte patroonontladings binne enkele sekondes van die versterkte respons vir intraveneuse kokaïen vertoon (Carelli en Deadwyler, 1994; Carelli, 2000). Drie van die vier seltipes is ook tydens waterversterking waargeneem. Om aan te spreek of kokaïen 'n neurale stroombaan inskakel wat normaalweg inligting oor natuurlike versterkers verwerk, het ons 'n reeks studies voltooi wat die aktiwiteit van dieselfde Acb neurone tydens verskeie skedules gevolg het vir twee natuurlike versterkers (bv. Water en voedsel). of een van daardie natuurlike versterkers en intraveneuse kokaïen (Carelli et al., 2000). Die resultate het getoon dat die meerderheid neurone soortgelyke oorvleuelende neuronale vuurpatrone uitgestal het oor die twee natuurlike versterker toestande. In teenstelling het slegs 8% van Acb-selle soortgelyke vuurpatrone vertoon relatief tot reageer op water (of voedsel) teenoor kokaïen. Hierdie bevindinge dui aan dat duidelike bevolkings van Acb neurone 'versterker-selektiewe' aktiwiteit vertoon en inligting anders oor kokaïen versus natuurlike belonings verwerk..

Die voormelde studie is egter voltooi in diere wat goed opgelei is om kokaïen self te administreer (dws na 2-3-weke opleiding). 'N aantal verslae dui daarop dat herhaalde toediening van kokaïen lei tot sellulêre "neuroadaptations" in die Acb (Henry en White, 1991; White et al., 1995; Xi et al., 2002) wat veralgemaak is om diere op te wek (Peoples et al., 1999). Dit is dus moontlik dat neuroadaptations in die Acb, wat die gevolg is van herhaalde kokaïen-selfadministrasie (SA), onderhewig kan wees aan Acb-versterker-selektiewe patroonontladings wat beide in ons aanvanklike verslag as voorheen waargeneem word (Bowman et al., 1996). Byvoorbeeld, herhaalde blootstelling aan kokaïen kan die responsiwiteit van Acb-selle verander tot kortikale of subkortiese insette wat kan definieer hoe bepaalde subgroepe van Acb-neurone koördineer-selektiewe inligting in die gedragende dier kodeer (Pennartz et al., 1994; Carelli, 2002b). Dit kan dus wees dat kokaïen aanvanklik in 'n neurale kring in die Acb tik wat normaalweg inligting oor natuurlike (water) beloning verwerk, maar dat hierdie kring gereorganiseer word deur blootstelling aan chroniese middels om inligting oor kokaïen selektief te kodeer.

Om hierdie moontlikheid te ondersoek, is Acb neurone hier aangeteken tydens 'n waterkokaïen meervoudige skedule vanaf die eerste sessie van kokaïen blootstelling eerder as na uitgebreide selfadministrasie opleiding. Daar is veronderstel dat as versterkerselektiewe selontbranding afhanklik is van chroniese blootstelling aan kokaïen, moet Acb-selle soortgelyke vuurpatrone oor beide versterkerstoestande tydens aanvanklike blootstelling aan die geneesmiddel vertoon. In hierdie geval moet voorheen gedokumenteerde versterkerselektiewe patrone ontladings progressief ontwikkel oor dae met herhaalde selfadministrasie-ervaring. Alternatiewelik, as neurone wat inligting oor kokaïen koördineer, nie dieselfde selle is wat inligting oor watervergoeding ongeag dwelmgeskiedenis verwerk nie, moet versterkerselektiewe aktiwiteit so vroeg as Sessie 1 van die veelvuldige skedule waargeneem word (dws tydens aanvanklike kokaïenblootstelling).

Materiaal en metodes

Waterversterkings opleiding. Manlike Sprague Dawley-rotte (Harlan Sprague Dawley, Indianapolis, IN), ~90-120 d oud en weeg 275-350 gm, is gebruik as vakke (n = 8). Diere is individueel gehuisves en onderhou by ≥85% van hul preoperatiewe liggaamsgewig deur regulering van waterinname. Spesifiek, diere het 10-15 ml water per dag (bykomend tot 1.0-1.5 ml water wat gedurende die sessie verbruik is) gedurende die eksperiment se duur toegedien. Eksperimentele sessies is uitgevoer in 'n 43 × 43 × 53 cm-pleksiglaskamer (Med Associates, St Albans, VT) gehuisves binne 'n kommersiële klankdempende bakkie (Fibrocrete, Crandall, GA). Aan die een kant van die kamer was twee insleepbare hefbome (Coulbourn Instruments, Allentown, PA) wat 17 cm uitmekaar gesit het met 'n waterhouer tussen die hefbome (7 cm van elke hefboom en 2.5 cm van die onderkant van die kamer).

Diere is aanvanklik opgelei om 'n hefboom in die kamer vir waterversterking op 'n vaste verhouding 1 (FR1) skedule van versterking te druk. Elke hefboomdepressie het gelei tot die lewering van water (0.05 ml) in die houer wat aangedui word deur die hefboom (20 sek) en die aanvang van 'n kliktoonstimulus (10 kliek / sek; 80 db; 800 Hz; 20 sek).

Chirurgie. Na 2-3-weke van wateropleiding is diere met ketamienhidrochloried (100 mg / kg) en xylazinehidrochloried (20 mg / kg) narkotiseel en is chirurgies voorberei vir selfadministrasie en ekstrasellulêre opname in die Akb binne dieselfde operasie met behulp van gevestigde prosedures. Vir selfadministrasie is 'n kateter in die jugulêre aar ingeplant en dan subkutaan na die rug geroer en aan 'n koppelstuk gekoppel (Caine et al., 1993; Carelli en Deadwyler, 1994). Diere is ook voorberei vir chroniese ekstrasellulêre opname in die Acb soos hierbo beskryf (Carelli en Deadwyler, 1994). Elektrodes is ontwerp en gekoop van 'n kommersiële bron (NB Labs, Denison, TX). Die skikking het bestaan ​​uit agt mikrogolwe (deursnee, 50 μm) in een ry gerangskik met 'n punt skeiding van ~0.25 mm. Die hele skikking het 'n benaderde rostral-caudale afstand van ~ 2 mm bereik. In sommige gevalle (n = 4 rotte), 'n tweede tipe skikking wat voorheen beskryf is (Carelli et al., 2000) was gebruik. Hierdie skikking bestaan ​​uit "bundels" van agt mikrogolwe (deursnee, 50 μm) wat in drie rye gereël is. Die eerste ry bevat twee drade met 'n punt skeiding van ~ 0.25 mm. Die tweede en derde rye bevat drie drade (punt skeiding, ~0.25 mm). Die hele skikking het 'n afstand van ~ 0.35-0.65 mm anteroposterior (AP) en 0.35-0.65 mm mediolaterale (ML) bereik. Elke skikking het ook 'n gronddraad bevat wat 3-4 mm in die brein in die silinder in die skikking geplaas is en ~5 mm caudal tot bregma. Skikkings is permanent bilateraal ingeplant in die Acb (AP, + 1.7 mm; ML, 1.5 mm; dorsoventraal, 6.0-7.5 mm, relatief tot bregma, vlakskedel).

Water-kokaïen meervoudige skedule. Een week na kateter- en elektrode-inplanting is prekirurgiese gedragsprestasie vir waterversterking herstel. Neuronale aktiwiteit is aangeteken tydens alle daaropvolgende gedragsessies wat 'n veelvoudige skedule van water- en kokaïen versterking insluit. Dieselfde parameters wat gebruik word vir waterversterking wat hierbo beskryf word, is in die meervoudige skedule gebruik. In hierdie geval het diere egter toegang gehad tot die waterversterkte hefboom vir 8-10-min, gevolg deur 'n 20 sec time-periode (geen hefboom verleng) en uitbreiding van 'n tweede ruimtelik-onderskeibare hefboom wat verband hou met kokaïen versterking (2 hr). Die begin van die selfadministrasie gedeelte van die meervoudige skedule is aangedui deur die aanvang van 'n liggelyste posisie 6.5 cm bokant die tweede hefboom en hefboomverlenging. Lewer depressie op 'n FR1 skedule het gelei tot intraveneuse kokaïen aflewering (0.33 mg per infusie, opgelos in steriele heparineerde soutvoertuig) oor 'n 6 sek periode deur middel van 'n rekenaarbeheerde spuitpomp (Model PHM-100; Med Associates). Elke dwelm-infusie is dadelik gesignaleer deur terugtrekking van die hefboom (20 sek) en die aanvang van 'n toonstimulus (65 db; 2900 Hz) aangebied oor 'n 20 sek interval (14 sec verby die duur van die pomp).

Elektrofisiologiese opnames. Elektrofisiologiese prosedures is al voorheen beskryf (Carelli en Deadwyler, 1994; Carelli et al., 2000). Kortliks, voor die aanvang van elke sessie, was die onderwerp verbind aan 'n buigsame opname kabel wat aan 'n kommutator gekoppel is (Med Associates), wat feitlik onbelemmerde beweging binne die kamer toegelaat het. Die hoofstuk van elke opname kabel bevat 16 miniatuur eenheid-wins veld effek transistors. Acb-aktiwiteit is tipies aangeteken differensieel tussen elke aktiewe en onaktiewe (verwysings) elektrode van die permanent geïmplanteerde mikrovate. Die inaktiewe elektrode is voor die aanvang van die sessie ondersoek om die afwesigheid van neuronale spykaktiwiteit te verifieer en gedien as die differensiële elektrode vir ander elektrodes met selaktiwiteit. On-line isolasie en diskriminasie van neuronale aktiwiteit is bereik deur gebruik te maak van 'n neurofisiologiese stelsel wat kommersieel beskikbaar was (multikanaal-verkrygingsverwerker, MAP System, Plexon, Dallas, TX). Veelvuldige venster-diskriminasie modules en hoëspoed analoog-digitale seinverwerking in samewerking met rekenaarprogrammatuur het isolasie van neuronale seine moontlik gemaak op grond van golfvormontleding. Die neurofisiologiese stelsel het 'n verskeidenheid digitale seinverwerkers (DSPs) vir kontinue spikeherkenning ingesluit. Die ADV's het 'n deurlopende parallelle digitale uitset van neuronale spike-gebeurtenisse aan 'n rekenaar verskaf. Nog 'n rekenaar beheerde gedragsgebeurtenisse van die eksperiment (Med Associates) en gestuur digitale uitsette wat ooreenstem met elke gebeurtenis na die MAP-boks om tydgestempel te word saam met die neurale data. Die neurofisiologiese stelsel het die vermoë om tot vier neurone per mikrofoon op te neem deur real-time diskriminasie van neuronale aksiepotensiale te gebruik. In die huidige studie is egter een tot twee neurone per mikrovlies aangeteken (Chang et al., 1994; Nicolelis et al., 1997). Kriteria vir die identifisering van verskillende neurone op 'n enkele draad is al voorheen beskryf (Chang et al., 1994; Nicolelis et al., 1997; Nicolelis, 1999; Carelli et al., 2000). Kortliks, diskriminasie van individuele golfvorms wat ooreenstem met 'n enkele sel, is bereik met behulp van sjabloonanalise prosedures, tydspanningskaste, of die "off-line sorter" -program wat deur die neurofisiologiese sagteware stelsel (MAP-stelsel, Plexon) verskaf word. Die sjabloonanalise prosedure behels die neem van 'n "monster" van die golfvorm en die bou van 'n sjabloon van daardie ekstracellulêre golfvorm. Daaropvolgende aksiepotensiale wat ooreenstem met hierdie golfvorm is as dieselfde sel ingesluit. By die gebruik van tydspanningskaste word 'n steekproef van die golfvorm geneem en dan word die eksperimentele twee bokse daarop oorgesteek (tipies een op die stygende ledemaat en die ander op die dalende ledemaat van die ekstrasellulêre golfvorm). Daaropvolgende gemonsterde neurone word as geldig aanvaar wanneer hulle deur albei bokse beweeg. Die parameters vir isolasie en diskriminasie van enkel-eenheid aktiwiteit is bepaal en gered deur gebruik te maak van die neurofisiologiese programmatuur en voor elke sessie aangepas te word (byvoorbeeld om "nuwe" neurone wat op 'n gegewe mikrovlies elektrode verskyn of die inaktiewe elektrode te verander) te diskrimineer. . Die off-line sorteringsprogram laat die sortering van spykgolfvorms toe wat ooreenstem met die aktiwiteit van individuele neurone na voltooiing van die eksperiment. Hierdie gesofistikeerde program gebruik 'n verskeidenheid van metodes om individuele golfvorms te isoleer, insluitend die handleiding van groepe in drie-dimensionele ruimte, met behulp van hoofkomponentprojeksies (Plexon).

Data-analise. Gedragsreaksie is gekenmerk deur kumulatiewe responsrekords wat die drukverslagpatrone tydens die waterkokaïen meervoudige skedule toon. Tydens die aanvanklike selfadministrasie sessies waar diere gereeld of gereeld nie gereageer het op die geneesmiddel nie, is neurale aktiwiteit gekenmerk deur strokies wat die verrigtingsyfers vir individuele neurone oor tyd toon. In ander gevalle is rasteruitstallings en peri-gebeurtenis histogramme (PEH's) voltooi wat die aktiwiteit van elke sel vertoon gedurende 'n 20-sekondydinterval wat die water- of kokaïenversterkte hefdruk druk. Tipes patroonontladings (PRE), versterkingsverhoging (RFe), versterkingsinhibisie (RFi) en PR + RF] is voorheen beskryf en is gekenmerk deur differensiële gemiddelde vuurspoed binne vier tydperiodes in elke PEH (Carelli en Deadwyler, 1994; Carelli et al., 2000). Die vier tydperke binne elke PEH was (1) basislyn, gedefinieer as die tydsperiode (-10 tot -7.5 sek) voor die aanvang van die versterkte hefdruk-respons, (2) -respons, gedefinieer as die tydperk (-2.5 tot 0 sek) onmiddellik voor en tydens die uitvoering van die versterkte reaksie, (3) versterking, gedefinieer as die tydsperiode (0-2.5 sek) onmiddellik na die respons, en (4) herstel, gedefinieer as die tydsperiode (7.5-10 sek) na die versterkte reaksie.

Kriteria vir die klassifikasie van elke neuron in een van die vier tipes patroonontladings is al voorheen beskryf (Carelli et al., 2000). Kortliks is 'n neuron as tipe PR geklassifiseer as dit 'n ≥40% toename in vuursnelheid toon binne 'n 1 sek periode van maksimum ontlading gedurende die reaksie tydperk net in vergelyking met sy onderskeie basislyn aktiwiteit. As 'n neuron 'n 40% toename in aktiwiteit toon wat in die responsfase begin het en sonder onderbreking in die versterkingsfase verleng is, is dit ook as 'n PR-neuron geklassifiseer. 'N Neuron is as RFe geklassifiseer as dit 'n ≥40% toename in selontbranding toon binne 'n 1-sekondestyd van maksimum ontlading gedurende die versterkingsfase alleenlik (dws korttermyn-RFe-selle) of as dit 'n 40% toename in afvuur vertoon het tydens beide die versterkings- en herstelfases (langtermyn-RFe-selle), in vergelyking met die onderskeie baseline-aktiwiteit. Neurone wat as RFi geklassifiseer is, het 'n ≥40% afname in vuurspoed binne 'n 1-sekondesperiode gedurende die reaksie- en versterkingsperiodes gehad, in vergelyking met die onderskeie baseline-vuurkoers. 'N Neuron is gekategoriseer as PR + RF as dit 'n ≥40% toename in aktiwiteit vertoon gedurende 'n 1 sek periode binne beide die respons- en versterkingsperiodes (maar nie die herstelfase nie) in vergelyking met die onderskeie basislynkoers. Daarbenewens moes neurone wat as PR + RF geklassifiseer is, 'n vermindering in aktiwiteit vertoon tot baseline vlakke tussen die twee piekontladings. Niefasiese (NP) neurone het soortgelyke vuurspoed oor die vier tydse epoker vertoon sonder dat die 40% veranderinge in aktiwiteitseienskappe van die vier tipes patroonontladings hierbo beskryf. Statistiese bevestiging van bogenoemde seltipe klassifikasie is bereik met behulp van a t toets vir afhanklike monsters wat gemiddelde piek (PR, RFe, PR + RF) of trog (RFi) vuurkoerse vir alle neurone van 'n gegewe tipe vergelyk met hul onderskeie basislynkoerse.

Bevolkingshistogramme van genormaliseerde selontbranding is gegenereer vir alle fasies-aktiewe neurone gedurende die 20-sekondydinterval, wat die water- of kokaïenversterkte reaksie versterk deur gebruik te maak van prosedures wat voorheen beskryf is (Carelli et al., 2000). Kortliks is neuronale vuurpatrone van alle PR, RFe, RFi en PR + RF-selle aangeteken tydens die meervoudige skedule vir water- en kokaïen versterking aangebied as saamgestelde PEHs opgesom oor alle selle van 'n spesifieke tipe en genormaliseer relatief tot die gemiddelde gemiddelde vuurspoed van elke neuron. Normalisering van selontbranding word toegelaat vir 'n ondersoek na veranderinge in die aktiwiteit van populasies van selle ongeag verskille in algehele spoed van afsondering tussen individuele neurone (Carelli en Deadwyler, 1994).

Histologie. Na afloop van die laaste eksperiment is diere narkoseer met natriumpentobarbital (50 mg / kg) en 'n 10 μA stroom geslaag vir 6 sek deur alle opname-elektrodes. Die rat is geperfumeer met 4% paraformaldehied en die brein is verwyder, geblokkeer en gesny (50 μm) dwarsdeur die rostral-caudale omvang van die Acb. Afdelings is vir thionien gebrand en teen Pruisiese blou teenstrydig om 'n blou puntreaksieproduk te vertoon wat ooreenstem met die ligging van die gemerkte elektrodespit (Groen, 1958; Carelli en Deadwyler, 1994). Die prosedure wat gebruik is om elektrode-plasings te rekonstrueer, was soos volg. Serie-afdelings is onder 'n ligmikroskoop ondersoek en die liggings van gemerkte elektrode wenke is opgestel vir alle vakke op koronale afdelings geneem uit die stereotaksiese atlas van Paxinos en Watson (1997). Die posisie binne die verskillende streke van die Acb (kern-, dop- en rostralpool) en grense tussen hierdie streke is bepaal deur ondersoek van gemerkte elektrodepuntliggings in verhouding tot (1) die grense van die vlek op die vlak van die rostralpool en (2) presiese "landmerke" in die brein (byvoorbeeld die anterior kommissie), en (3) die anatomiese rangskikking van die Acb soos uitgebeeld in die stereotaksiese atlas van Paxinos en Watson (1997).

Results

Gedrag

Diere is aanvanklik opgelei om 'n hefboom vir waterversterking te druk en dan is Acb-selontbranding aangeteken tydens die verkryging van kokaïen-selfadministrasie binne 'n waterkokaïen meervoudige skedule. Gevolglik is gedrag op die veelvuldige skedule verdeel in drie komponente (aanvanklik, betroubaar en stabiel) op grond van gedragspatrone gedurende die selfadministrasiefase van elke sessie. Let daarop dat in goed opgeleide diere (Fig 1, onderkant), selfadministrasiegedrag word gekenmerk deur 'n "bars" van reaksie aan die begin van die sessie, gevolg deur gereeld reageer met gemiddelde interinfusieintervalle (INTs) van ~5 min. 'N Voorbeeld van gedragspatrone oor die drie komponente word getoon vir een verteenwoordigende dier in Figuur 1.

 

   

Bekyk groter weergawe:   

• In hierdie bladsy
• In 'n nuwe venster
• Laai af as PowerPoint Slide

Figuur 1.   

Kumulatiewe rekords wat die gedragspatroon vir 'n enkele dier toon tydens die verkryging van selfadministrasie in 'n waterkokaïen meervoudige skedule. Tydens die eerste sessie van kokaïenblootstelling (aanvanklik) het die dier 28-response vir water voltooi met 'n gemiddelde INT van 22.19 sek. Gedurende die selfadministrasie fase is water drie keer op die kokaïen hefboom geplaas (aangedui deur oop pylpunte), en die dier is verskeie kere geplaas (aangedui deur geslote pylpunte). Tydens die eerste sessie van betroubare reaksie was die druk van die hefboom vir water stabiel (16 persen, INT, 22.08), en reageer op intraveneuse kokaïen was teenwoordig maar wisselvallig. Gedurende die stabiele komponent (dag 7) was gedragsreaksie stabiel vir beide water (21 response, gemiddelde INT, 42.85 sek) en kokaïen (22 response, gemiddelde INT, 6.13 min).

Die eerste komponent (aanvanklike) het die eerste meervoudige skedule sessie ingesluit. In alle diere was gedragsreaksie vir waterversterking stabiel (gemiddelde antwoorde, 22.25 ± 1.3; gemiddelde INT, 32.75 ± 5.77 sek). Gedurende die aanvanklike selfadministrasiefase het die gedragsreaksie vir intraveneuse kokaïen egter ook nie plaasgevind nie of wisselvallig was. Tipies moes die proefpersone die diere met verskeie infusies van kokaïen prikkel. Priming was nie beperk tot die begin van die sessie nie, maar is dikwels deur die sessie gegee. In sommige gevalle is 'n druppel water op verskeie kere op die kokaïen hefboom geplaas om beweging na die hefboom te begin.

Die volgende 2-6 d van opleiding op die meervoudige skedule is geklassifiseer as die betroubare komponent, wat minder wisselvallige (maar nie stabiele) selfadministrasie gedrag weerspieël nie. Tydens die eerste betroubare sessie oor alle diere het reaksie op waterversterking stabiel gebly (gemiddelde antwoorde, 22.38 ± 1.12; gemiddelde INT, 24.92 ± 1.40 sek). Gedurende die selfadministrasie fase moes die eksperiment steeds die dier met hoogstens drie infusies van kokaïen voer om die dwelm te reageer (water is nooit op die kokaïen hefboom geplaas nie). In sommige gevalle was priming infusies nie nodig nie, maar gedrag was steeds wisselvallig. In teenstelling met die eerste dag van kokaïenblootstelling het alle diere op hierdie stadium van opleiding gereageer op die dwelm. In alle diere was die gemiddelde aantal antwoorde vir kokaïen 20.50 ± 1.81, met 'n gemiddelde INT van 4.04 ± 1.07 min.

Na 6-9 d van opleiding, het diere uitgestal stabiel reageer gedurende beide fases van die meervoudige skedule. Spesifiek, waterversterkte reaksie is gekenmerk deur 21.38 ± 1.21 response, met 'n gemiddelde INT van 30.75 ± 3.57 sek. Stabiele reaksie op intraveneuse kokaïen het bestaan ​​uit die volgende vereistes. Eerstens was dwelm primes nie nodig om te reageer nie. Tweedens het diere tipies 'n reaksie gehad om te reageer aan die begin van die selfadministrasiefase ("load-up" gedrag), gevolg deur gereeld gespasieerde reaksie. Oor al die diere (n = 8), was die gemiddelde aantal oplaaibare response 2.75 ± 0.49, met 'n gemiddelde INT van 0.76 ± 0.15 min. Na die oplaai het die diere gereeld gespasieer gereageer met 'n gemiddelde aantal antwoorde van 18.87 ± 1.29 en 'n gemiddelde INT van 6.42 ± 0.17 min.

Nucleus accumbens sel firing tydens die eerste (eerste) sessie van die water-kokaïen meervoudige skedule

'N Totaal van 97-neurone is aangeteken (agt rotte) tydens die eerste meervoudige skedule sessie (dws dag 1 van kokaïenblootstelling). Van die 97-selle het 24-neurone (25%) een van drie tipes patroonontladings uitgestal relatief tot die waterversterkte reaksie soos voorheen beskryf (Carelli et al., 2000). Kortliks het 'n deel stel neurone 'n toename in vuursnelheid binne sekondes uitgestal, wat die versterkte reaksie voorafgegaan het en as PR-selle geklassifiseer (n = 5 selle; 21%). Ander neurone het toenemend geskiet ná die reaksie, RFe (n = 15 selle; 62%), of 'n remming in selontsteking onmiddellik voor of na die reaksie, RFi (n = 4 selle; 17%). Voorbeelde van die drie tipes neuronale vuurpatrone word aangetoon in Figuur 2.

 

   

Bekyk groter weergawe:   

• In hierdie bladsy
• In 'n nuwe venster
• Laai af as PowerPoint Slide

Figuur 2.   

PEH's wat drie tipes neuronale vuurpatrone toon wat binne sekondes van die hendel-pers-reaksie (FR1) vir waterversterking waargeneem word. Top, Voorbeeld van 'n Acb-neuron wat verhoogde vuurspoed toon binne sekondes voorafgaande aan die versterkte respons (PR). Middel, Nog 'n neuron wat verhoogde ontbranding toon onmiddellik na reaksie voltooiing (RFe). Onderkant, 'n derde Acb-sel wat binne enkele sekondes voor en na die reaksie (RFi) 'n merkbare inhibisie in agtergrondvuurvlakke toon. R, Versterkte antwoorde. Elke PEH bevat 250-houers hier en in die daaropvolgende figure.

Soos hierbo aangedui, was kokaïen selfadministrasie baie wisselvallig op dag 1 van die veelvuldige skedule en het dikwels dwelm primes ingesluit om te reageer. Nietemin, in verskeie gevalle het diere op die eerste dag van opleiding begin druk vir intraveneuse kokaïen. Opmerklik, vir dié diere, het Acb patrone ontlote relatief tot die hefboom druk op kokaïen "voorgekom" binne hierdie eerste sessie van kokaïen blootstelling. 'N Voorbeeld van een sulke neuron word aangetoon in Figuur 3. Die sessie het begin met 'n waterversterkingsfase (23-proewe) waartydens die Acb-sel geen verandering in vuurspoed vertoon het relatief tot die waterversterkte reaksie nie (dws geklassifiseer as NP, data nie getoon nie). Die aktiwiteit van dieselfde Acb sel gedurende die selfadministrasie fase word in die strokies in Figuur 3. Die gedragsresponspatroon tydens die selfadministrasiefase word in die kumulatiewe rekord getoon (elke opwaartse afbreking dui op 'n kokaïenversterkte reaksie). Aan die begin van die SA fase het die rathendel agt keer in relatief vinnige opeenvolging (Lever Presses: Begin van SA) gedruk. Gedurende hierdie tydperk het die Acb-sel voortgegaan om nonphasic firing te vertoon (Fig 3; boonste linker strookkaart) (vier of agt antwoorde word met pyltjies aangedui). Daarna het die dier 'n pouse in reaksie uitgestal en is daar binne die volgende 30-min periode 'n totaal van vyf eksperimentele gelewer kokaïen-priming infusies gegee. Soos verwag, het die sel niefasiese afvuur uitgestal relatief tot die priming infusies (bo middelste PEH, twee van vyf primes word getoon). Kort daarna het die dier homself sonder enige primes gedruk en 27 addisionele kokaïen versterkde antwoorde voltooi. Teen die einde van die eerste sessie van selfadministrasie-opleiding het die dier betroubare hefboomgedrag begin uitsteek, en 'n RF-patroon ontlading het ontstaan. Spesifiek, RF-vuur was teenwoordig tydens die laaste ses proewe van die 2 hr selfadministrasie fase. Hierdie bevinding word geïllustreer vir die laaste vier proewe van die sessie in die onderste regstreekse strookkaart Figuur 3.

 

   

Bekyk groter weergawe:   

• In hierdie bladsy
• In 'n nuwe venster
• Laai af as PowerPoint Slide

Figuur 3.   

Opkoms van kokaïen-selektiewe Acb-patroon ontslag tydens die aanvanklike blootstelling aan kokaïen in die water-kokaïen meervoudige skedule. Kumulatiewe rekord toon gedragspatrone tydens die kokaïen-selfadministrasie-komponent op dag 1 van die meervoudige skedule. Let daarop dat die dier vinnig aan die begin van die fase vir intraveneuse kokaïen gereageer het, gevolg deur verskeie priming infusies. Daarna is gedragsreaksies vir kokaïen waargeneem, alhoewel ietwat wisselvallig. Strokies toon Acb-selontsteking in verhouding tot die hefboom-druk wat aan die begin van die selfadministrasie-komponent (links bo, aangedui met pyle) tydens priming infusies van kokaïen (top sentrum, aangedui deur pyle) en relatief tot die laaste vier hefboom pers antwoorde in die sessie (onder regs, aangedui met pyltjies). Let op die aanvang van RFe-patroonaktiwiteit tydens die einde van die sessie. Dieselfde neuron het NP ontbrand ten opsigte van waterversterkte reaksie (data nie getoon nie).

Nog 'n voorbeeld van versterker selektiewe selontbranding op dag 1 van die veelvuldige skedule word in Figuur 4. In hierdie geval het die dier 28-tye vir waterversterking (gemiddelde INT, 21.19 ± 0.28 sek) gedruk. Soos in die top PEH-rasters in Figuur 4, het die Acb-sel RFe-aktiwiteit uitgestal met betrekking tot waterversterkte hefdrukke. By die aanvang van die selfadministrasie fase het die dier dadelik begin reageer op die kokaïen hefboom. Dieselfde neuron het gedurende die eerste drie proewe van die selfadministrasiefase RFe-ontbranding voortgesit en dan na niefasiese aktiwiteit (aangedui deur die pyltjie in die raster) verskuif. Na 'n totaal van agt perse, het die dier gestop en druk, en daarna vyf keer met intraveneuse kokaïen gepomp met die toneelkrag-stimulus. Let daarop dat die Acb-sel nie deur die kokaïenprimer geaktiveer is nie (sien gedeelte van raster-gemerkte primes). Daarna het die dier nog sewe antwoorde voltooi sonder addisionele priming infusies. Alhoewel gedragsreaksie vir kokaïen aan die einde van die sessie teenwoordig was, het die sel voortgegaan met nonfasiese aktiwiteit.

 

   

Bekyk groter weergawe:   

• In hierdie bladsy
• In 'n nuwe venster
• Laai af as PowerPoint Slide

Figuur 4.   

'N Voorbeeld van water selektiewe sel vuur tydens Sessie 1 van die veelvuldige skedule. Links, PEH's toon dat die Acb-sel RFe-aktiwiteit uitgestal het relatief tot die waterversterkte respons (bo). Dieselfde Acb-sel het NP-aktiwiteit uitgestal in verhouding tot die kokaïenversterkte respons (onderkant). Regs, Raster vertoning toon die aktiwiteit van dieselfde neuron wat in die PEH's oor alle proewe van die sessie getoon word. Die sel het RFe-aktiwiteit tydens die waterversterkingsfase en binne die eerste drie toetse van kokaïen gereageer. Dit is gevolg deur 'n verskuiwing na niefasiese aktiwiteit wat voortgesit is tydens priming infusies (aangedui deur primes in raster) en gedurende die res van die selfadministrasie fase.

Om die aktiwiteit van Acb neurone tydens dag 1 van kokaïen blootstelling op te som, is selontbranding ontleed in vergelyking met versterkte reaksie op water teenoor die proewe waarin elke dier op hul eie (geen primes) vir intraveneuse kokaïen gereageer het nie. Omdat die diere nie goed opgelei was nie, was die aantal kokaïenversterkte antwoorde relatief klein (gemiddelde 12.25 ± 3.92 response). Nietemin het 'n duidelike aktiwiteitspatroon uit hierdie analise ontstaan. Van die 97-selle wat tydens die eerste meervoudige skedule-sessie aangeteken is, het 42-neurone patroonontladings uitgestal ten opsigte van water- of kokaïenversterkte reaksie. Van die 42-selle het slegs drie neurone (7%) soortgelyke tipes neuronale ontladings getoon ten opsigte van versterkte reaksie op water en kokaïen. Die oorblywende 39 neurone (93%) het een van drie tipes patroonontladings (PR, RFe, RFi) uitgestal ten opsigte van die waterversterkte respons (n = 24 selle) of kokaïen versterkte respons (n = 14) maar nie albei nie. Die oorblywende neuron vertoon patroonontladings onder beide versterkertoestande maar van verskillende tipes.

Die saamgestelde PEHs in Figuur 5 toon 'n opsomming van genormaliseerde skiet vir kokaïen-selektiewe neurone oor beide versterker toestande. Let daarop dat hierdie bevolking van Acb-neurone niefasiese aktiwiteit vertoon het relatief tot hefboompers wat op waterversterking (links PEH's) reageer. In teenstelling hiermee, hoewel die patroonontladings nie baie sterk was nie, het dieselfde Acb-neurone een van die drie tipes patroonontladings (PR, RFe, RFi) in vergelyking met die hendel-persreaksie vir kokaïen (links PEH's) getoon. Omdat kokaïenprime dikwels op dag 1 van selfadministrasie opleiding gegee is (Figs. 1, 3), is die aktiwiteit van dieselfde neurone ook ondersoek in verhouding tot die primere (reaksie-onafhanklike kokaïen-infusies wat gepaard gaan met die toon-huislig-stimulus). Geen beduidende verskille is waargeneem in gemiddelde vuurspoed 5 sek voor teenoor 5 sek onmiddellik na kokaïen primes vir PR (gemiddelde koers voor, 4.45 ± 2.18; gemiddelde koers na, 3.28 ± 1.77; p > 0.05), RFe (gemiddelde koers voor, 2.55 ± 0.68; gemiddelde koers daarna, 1.56 ± 0.60; p > 0.05), of RFi-selle (gemiddelde koers voor, 1.75 ± 0.45; gemiddelde koers daarna, 2.40 ± 0.46; p > 0.05).

 

   

Bekyk groter weergawe:   

• In hierdie bladsy
• In 'n nuwe venster
• Laai af as PowerPoint Slide

Figuur 5.   

Saamgestelde PEH's van genormaliseerde skiet van alle neurone wat patroonontladings vertoon, relatief slegs met die kokaïenversterkte reaksie gedurende die eerste dag van die meervoudige skedule. Links, PEH's toon dat bevolkings van neurone NP-aktiwiteit uitgestal in verhouding tot die versterkte respons vir water. Reg, Dieselfde selle het een van drie goed gedefinieerde tipes patroonontladings (PR, RFe, RFi) uitgestal ten opsigte van die kokaïenversterkte reaksie.

Soos hierbo genoem, het 'n tweede populasie van Acb neurone die teenoorgestelde patroon van aktiwiteit gedurende die veelvoudige skedule vir water en kokaïen uitgestal. Die saamgestelde PEHs in Figuur 6 som die aktiwiteit van alle neurone op wat uitgestraalde ontlading toon wat spesifiek vir waterversterkte reageer is. Anders as kokaïenneurone wat in Figuur 5, Acb neurone geïllustreer in Figuur 6 uitgestal baie meer robuuste ontlading patrone relatief tot die doelgerigte gedrag vir water, waarskynlik as gevolg van die uitgebreide opleiding vir water in teenstelling met kokaïen. Dit is belangrik dat hierdie populasie van neurone fasiese afvuur het ten opsigte van die versterkte respons vir water, maar niefasiese aktiwiteit in vergelyking met proewe waarin die diere gereageer het op kokaïen.

 

   

Bekyk groter weergawe:   

• In hierdie bladsy
• In 'n nuwe venster
• Laai af as PowerPoint Slide

Figuur 6.   

Saamgestelde PEH's van genormaliseerde skiet van al die neurone wat patroonontladings vertoon, relatief slegs met die waterversterkte reaksie gedurende die eerste dag van die veelvuldige skedule. Links, PEH's toon dat bevolkings van neurone drie tipes patroonontladings (PR, RFe, RFi) vertoon ten opsigte van die versterkte respons vir water. Reg, Dieselfde selle het NP-aktiwiteit uitgestal in verhouding tot kokaïenversterkte reaksie.

Nucleus accumbens sel firing tydens betroubare self-administrasie reageer tydens die water-kokaïen meervoudige skedule

Acb-selontbranding is ook tydens die eerste sessie ondersoek, waarin elke dier tydens die veelvuldige skedule betroubare (alhoewel nog ietwat wisselvallige) selfadministrasiegedrag vertoon het. Van die 89-selle het 42-neurone patroonontladings uitgestal in verhouding tot die water- of kokaïenversterkte reaksie. Van die 42-responsiewe neurone het net vyf neurone (12%) egter soortgelyke tipes neuronale ontslapping getoon in verhouding tot versterkte reaksie op water en kokaïen. Die oorblywende 37 neurone het een van drie tipes patroonontladings (PR, RFe, RFi) uitgestal in verhouding tot die waterversterkte respons (n = 24-selle) of een van vier tipes patroonontladings (PR, RFe, RFi, PR + RF) tydens die kokaïen-selfadministrasie-komponent van die meervoudige skedule (n = 11) maar nie albei nie. Die twee oorblywende neurone vertoon patroonontladings onder beide versterkertoestande maar van verskillende tipes.

Van die 42-responsiewe neurone het 24-selle (57%) een van drie tipes patroonontladings uitgestal in verhouding tot waterversterkte reaksie (PR, n = 4; RFe, n = 9; RFI, n = 11). 'N Voorbeeld van 'n waterselektiewe neuron word links in aangetoon Figuur 7. Alhoewel gedragsrespons nog steeds ietwat wisselvallig was vir kokaïen, het 'n tweede ietwat kleiner bevolking van neurone selektief inligting oor kokaïenversterkte reaksie gedurende die meervoudige skedule gekodeer. In hierdie geval het agt selle een van die drie tipes patroonontladings wat hierbo beskryf is, uitgestal relatief tot die versterkte respons vir kokaïen (PR, n = 2 selle; RFe, n = 3 selle; RFI, n = 3 selle). Daarbenewens het 'n vierde tipe neuronale vuurpatroon voorheen as uniek vir kokaïen versterking, PR + RF (Carelli en Deadwyler, 1994), is gedurende die eerste dag van betroubare reaksie op kokaïen waargeneem (n = 3 selle). PR + RF-neurone word gekenmerk deur twee afsonderlike pieke in selontbranding, een wat onmiddellik voorafgaan aan die versterkte respons en eindig by responsvoltooiing (soos PR-selle) en 'n tweede piek onmiddellik na die respons (soos RFe selle) met 'n inhibitiewe tydperk tussen die twee pieke (soos RFi selle). 'N Voorbeeld van een sodanige neuron word regs aangetoon Figuur 7.

 

   

Bekyk groter weergawe:   

• In hierdie bladsy
• In 'n nuwe venster
• Laai af as PowerPoint Slide

Figuur 7.   

PEH's wat water selektiewe (links) en kokaïen-selektiewe (regter) neurone vertoon tydens betroubare reaksie op die water-kokaïen meervoudige skedule. Links, PEH's toon 'n enkele Acb neuron (sel 1) wat 'n toename in vuurspoed toon onmiddellik na die versterkte reaksie vir water (RFe; top) en nonphasic vuur in verhouding tot die versterkte respons vir kokaïen (onderkant). Regs, 'n Ander Acb-neuron (sel 2) wat in 'n tweede dier aangeteken is, het niefasiese vuur tydens die waterversterkingsfase en 'n verskuiwing na PR + RF-aktiwiteit tydens selfadministrasie uitgestal.

Opsomming van water selektiewe versus kokaïen selektiewe sel vuur oor drie komponente (aanvanklike, betroubare, stabiele) van water-kokaïen meervoudige skedule

Figuur 8 toon 'n opsomming van die verspreiding van versterkerselektiewe neurone tydens die drie komponente van selfadministrasie opleiding tydens die water-kokaïen meervoudige skedule. Die persentasie fasiesaktiewe neurone wat water selektief vertoon het (Fig 8, water), kokaïen-selektiewe (Fig 8, kokaïen) of soortgelyke vuurpatrone oor beide versterkerstoestande (Fig 8, albei) word as 'n funksie van opleidingskomponent (aanvanklike, betroubare of stabiele) beskou. Let daarop dat tydens die eerste dag van kokaïenblootstelling (aanvanklik) die meerderheid fasies-aktiewe neurone (57%) verband hou met versterkte reaksie op water, terwyl 'n kleiner persentasie neurone (33%) fasiese vuur slegs tydens selfadministrasie uitgestal het. fase. Die belangrikste is dat slegs 'n klein persentasie neurone (7%) soortgelyke oorvleuelende neuronale vuurpatrone oor die twee versterkerstoestande het. Tydens die tweede komponent van selfadministrasie-opleiding (betroubaar) was die persentasie neurone wat patroonontladings vertoon wat spesifiek vir waterversterkte reaksie was, soortgelyk aan dié op dag 1 van die veelvuldige skedule (56%) en die persentasie kokaïenselektiewe neurone Gebly relatief laag (26%). Weereens bly die persentasie neurone wat soortgelyke oorvleuelende neuronale vuurpatrone oor die twee versterkerstoestande vertoon, laag gebly (12%). Ten slotte, in ooreenstemming met ons vorige bevindings, was die persentasie water (48%) teenoor kokaïneselektiewe (43%) neurone ongeveer gelyk tydens stabiele reaksie op die veelvuldige skedule, en die persentasie neurone wat oorvleuelende neuronale vuurpatrone vertoon, bly laag (9 %). Gesamentlik toon hierdie bevindings dat neurone wat patrone ontlaai relatief tot waterversterkte reageer nie omskakel na een van die fasiese ontstekpatrone wat tydens kokaïen selfadministrasie waargeneem word nie, maar eerder 'n afsonderlike bevolking van Acb-neurone verteenwoordig.

 

   

Bekyk groter weergawe:   

• In hierdie bladsy
• In 'n nuwe venster
• Laai af as PowerPoint Slide

Figuur 8.   

Verspreiding van water selektiewe versus kokaïen-selektiewe neurone tydens die verkryging van selfadministrasie tydens die water-kokaïen meervoudige skedule. Persentasie fasiese selle word getoon as 'n funksie van seltipe klassifikasie oor die drie komponente (aanvanklik, betroubaar, stabiel) van selfadministrasie opleiding tydens die meervoudige skedule. Wat, Neurone wat een van drie tipes patroonontladings uitgestal het, relatief net met waterversterkte reaksie; Coc, neurone wat een van vier tipes patroonontladings uitgestal het, relatief net met kokaïenversterkte reaksie; Beide, neurone vertoon soortgelyke, oorvleuelende neuronale vuurpatrone oor die twee versterker (water en kokaïen) toestande.

Bespreking

Ons het voorheen berig dat duidelike bevolkings van Acb-neurone selektief inligting oor doelgerigte gedrag vir kokaïene versus natuurlike (voedsel en water) versterking versterk (Carelli et al., 2000), in ooreenstemming met resultate gerapporteer vir primate (Bowman et al., 1996). Hierdie resultate is egter verkry in diere wat goed opgelei was om kokaïen self te administreer (dws na 1-3 weke opleiding). 'N Aantal studies dui aan dat herhaalde toediening van psigomotoriese stimulante tot sellulêre neuroadaptasies in die Acb (Henry en White, 1991; Wit en Kalivas, 1998; White et al., 1998; Robinson en Kolb, 1999; Xi et al., 2002) en elders (Ungless et al., 2001; Fagergren et al., 2003; Saal et al., 2003). Om te toets of chroniese kokaïen-ervaring onderliggend is aan versterkerselektiewe aktiwiteit wat in vorige verslae waargeneem is, is Acb neurone hier aangeteken tydens 'n waterkokaïen meervoudige skedule vanaf die eerste sessie van kokaïen blootstelling eerder as na uitgebreide selfadministrasie opleiding. Ons het veronderstel dat indien versterkerselektiewe selontbranding afhanklik is van herhaalde blootstelling aan kokaïen, moet die meeste Acb-selle soortgelyke oorvleuelende neuronale vuurpatrone oor water versus kokaïen versterkings toestande vertoon tydens aanvanklike blootstelling aan die dwelm. Die huidige bevindings het egter getoon dat Acb-neurone versterkerselektiewe aktiwiteit so vroeg as Sessie 1 van die meervoudige skedule uitgestal het. Hierdie bevindings ondersteun die siening dat afsonderlike neurale stroombane in die Akb verskillende inligting oor kokaïen versus natuurlike beloning koördineer en dat hierdie funksionele organisasie nie 'n direkte gevolg van chroniese dwelmblootstelling is nie.

voetnote

• Ontvang Augustus 28, 2003.
• Hersiening ontvang Oktober 6, 2003.
• Aanvaar Oktober 8, 2003.

• Hierdie navorsing is ondersteun deur die Nasionale Instituut vir Dwelmmisbruik Grant DA14339 tot RMC Ons bedank Alison Crumling, Susan Brooks en Richard Roop vir tegniese hulp, Mitch Roitman vir kommentaar op hierdie manuskrip, en Sue Grigson vir die insiggewende voorstel vir hierdie eksperiment.

• Korrespondensie moet gerig word aan dr. Regina M. Carelli, Departement Sielkunde, Universiteit van Noord-Carolina by Chapel Hill, CB 3270, Davie Hall, Chapel Hill, NC 27599-3270. E-pos: [e-pos beskerm].

• Kopiereg © 2003 Vereniging vir Neurowetenskap 0270-6474 / 03 / 2311214- • $ 15.00 / 0

Verwysings

1. ↵
   Alexander GE, Crutcher MD (1990) Funksionele argitektuur van basale ganglia stroombane: neurale substrate van parallelle verwerking. Neigings Neurosci 13: 266-271.

   CrossRefMedline
2. ↵
   Alexander GE, DeLong MR, Strick PL (1986) Parallelle organisasie van funksioneel gesegregeerde stroombane wat basale ganglia en korteks verbind. Annu Rev Neurosci 9: 357-381.

   CrossRefMedline
3. ↵
   Bowman EM, Aigner TG, Richmond BJ (1996) Neurale seine in die aap ventrale striatum hou verband met motivering vir sap- en kokaïenbelonings. J Neurofysiol 75: 1061-1073.

   Samevatting / GRATIS Volledige teks
4. ↵
   Brog JS, Salyapongse A, Deutch AY, Zahm DS (1993) Die patrone van afferente innervering van die kern en dop in die "accumbens" deel van die ventrale striatum: immunohistochemiese opsporing van retrogradelie-vervoerde fluoro-goud. J Comp Neurol 338: 255-278.

   CrossRefMedline
5. ↵
   Caine SB, Lintz R, Koob GF (1993) Intraveneuse middelselfadministrasietegnieke by diere. In: Gedrags neurowetenskap: 'n praktiese benadering (Sahgal A., ed), pp 117-143. Oxford: Oxford UP.
6. ↵
   Carelli RM (2000) Aktivering van accumbenselontsteking deur stimuli wat verband hou met kokaïenlewering tydens selfadministrasie. Synapse 35: 238-242.

   CrossRefMedline
7. ↵
   Carelli RM (2002a) Nucleus accumbens sel firing tydens doelgerigte gedrag vir kokaïen vs. "natuurlike" versterking. Physiol Behav 76: 379-387.

   CrossRefMedline
8. ↵
   Carelli RM (2002b) Die kern volg en beloon: neurofisiologiese ondersoeke in gedrag van diere. Behav Cogn Neurosci Rev 1: 281-296.

   Samevatting / GRATIS Volledige teks
9. ↵
   Carelli RM, Deadwyler SA (1994) 'N vergelyking van die kern sluit neuronale vuurpatrone tydens kokaïen selfadministrasie en waterversterking by rotte in. J Neurosci 14: 7735-7746.

   Abstract
10. ↵
    Carelli RM, Ijames S, Crumling A (2000) Bewys dat geskeide neurale stroombane in die kernkampusse kokaïen versus "natuurlike" (water en voedsel) beloning koördineer. J Neurosci 20: 4255-4266.

    Samevatting / GRATIS Volledige teks
11. ↵
    Chang JY, Sawyer SF, Lee RS, Woodward DJ (1994) Elektrofisiologiese en farmakologiese bewyse vir die rol van die nukleusakkumulasie in kokaïen-selfadministrasie by vrybewegende rotte. J Neurosci 14: 1224-1244.

    Abstract
12. ↵
    Chang JY, Janak PH, Woodward DJ (1998) Vergelyking van mesokortikolimbiese neuronale reaksies tydens kokaïen en heroïen self-toediening in vrybewegende rotte. J Neurosci 18: 3098-3115.

    Samevatting / GRATIS Volledige teks
13. ↵
    Everitt BJ (1990) Seksuele motivering: 'n neurale en gedragsontleding van die meganismes onderliggend aan aanvullende en copulatoriese response van manlike rotte. Neurosci Biobehav Rev 14: 217-232.

    CrossRefMedline
14. ↵
    Fagergren P, Smith HR, Daunais JB, Nader MA, Porrino LJ, Hurd YL (2003) Temporale opregulering van prodynorfiene mRNA in die primaatstriatum na kokaïen-selfadministrasie. Eur J Neurosci 17: 2212-2218.

    CrossRefMedline
15. ↵
    Ghitza UE, Fabbricatore AT, Prokopenko V, Pawlak AP, Wes MO (2003) Aanhoudende cue-evoked aktiwiteit van accumbens neurone na langdurige onthouding van self-toegedien kokaïen. J Neurosci 23: 7239-7245.

    Samevatting / GRATIS Volledige teks
16. ↵
    Groen JD (1958) 'n Eenvoudige mikroelektrode vir opname vanaf die sentrale senuweestelsel. Natuur 182: 962.
17. ↵
    Grigson PS (2002) Soos dwelms vir sjokolade: afsonderlike belonings gemoduleer deur gemeenskaplike meganismes? Physiol Behav 76: 389-395.

    CrossRefMedline
18. ↵
    Groenewegen HJ, Vermeulen-Van Der Zee E, Te Kortschot A, Witter MP (1987) Organisasie van die projeksies van die subikulum na die ventrale striatum in die rat. 'N Studie met anterograde vervoer van Phaseolus vulgaris leucoagglutinin. Neurowetenschappen 23: 103-120.

    CrossRefMedline
19. ↵
    Groenewegen HJ, Berendse HW, Meredith GE, Haber SN, Voorn P, Walters JG, Lohman AHM (1991) Funksionele anatomie van die ventrale, limbiese stelsel-ingeboude striatum. In: Die mesolimbiese dopamienstelsel: van motivering tot aksie. (Willner P, Scheel-Kruger J, eds), pp 19-59. New York: Wiley.
20. ↵
    Groenewegen HJ, Wright CI, Beijer AV (1996) Die kern accumbens: toegangspoort vir limbiese strukture om die motorsisteem te bereik? Prog Brain Res 107: 485-511.

    Medline
21. ↵
    Heimer L, Zahm DS, Alheid GF (1995) Basale ganglia. In: Die rat senuweestelsel, Ed 2 (Paxinos G, ed), pp 579-628. San Diego: Akademies.
22. ↵
    Heimer L, Alheid GF, die Olmos JS, Groenewegen HJ, Haber SN, Harlan RE, Zahm DS (1997) Die accumbens: buite die kern-dop-digotomie. J Neuropsigiatrie Clin Neurosci 9: 354-381.

    Medline
23. ↵
    Henry DJ, White FJ (1991) Herhaalde kokaïenadministrasie veroorsaak volgehoue ​​verbetering van D1 dopamienreseptor sensitiwiteit binne die rat nucleus accumbens. J Pharmacol Exp Ther 258: 882-890.

    Samevatting / GRATIS Volledige teks
24. ↵
    Hull EM, Lorrain DS, Du J, Matuszewich L, Lumley LA, Putnam SK, Moses J (1999) Hormoon-neurotransmitter-interaksies in die beheer van seksuele gedrag. Behav Brain Res 105: 105-116.

    CrossRefMedline
25. ↵
    Kelley AE (1999) Funksionele spesifisiteit van ventrale striatale kompartemente in appetitiewe gedrag. Ann NY Acad Sci 877: 71-90.

    CrossRefMedline
26. ↵
    Kippin TE, Cain SW, Pfaus JG (2003) Estrous reuke en seksueel gekondenseerde neutrale reuke aktiveer afsonderlike neurale bane in die manlike rat. Neurowetenschappen 117: 971-979.

    CrossRefMedline
27. ↵
    Koob GF, LeMoal M (2001) Dwelmverslawing, dysregulering van beloning en allostase. Neuropsigofarmacologie 24: 97-129.

    CrossRefMedline
28. ↵
    Nicolelis MAL (1999) Metodes vir neurale ensemble opnames. Boca Raton, FL: CRC.
29. ↵
    Nicolelis MAL, Ghazanfar AA, Faggin BM, Votaw S, Oliveira LMO (1997) Herstrukturering van die engram: gelyktydige, multisite, baie enkele neuron opnames. Neuron 18: 529-537.

    CrossRefMedline
30. ↵
    Paxinos G, Watson C (1997) Die rotbrein in stereotaksiese koördinate, Ed 3. San Diego: Akademies.
31. ↵
    Pennartz CM, Groenewegen HJ, Lopes da Silva FH (1994) Die kern volg as 'n kompleks van funksioneel-duidelike neuronale ensembles: 'n integrasie van gedrags-, elektrofisiologiese en anatomiese data. Prog Neurobiol 42: 719-761.

    CrossRefMedline
32. ↵
    Volke LL, Wes-MO (1996) Fasiese afvuur van enkele neurone in die ratkern-accumbens gekorreleer met die tydsberekening van intraveneuse kokaïen-selfadministrasie. J Neurosci 16: 3459-3473.

    Samevatting / GRATIS Volledige teks
33. ↵
    Volke LL, Gee F, Bibi R, Wes-MO (1998) Phasiese brandtyd gesluit tot kokaïen-selfinfusie en -beweging: Dissipeerbare ontstekingspatrone van enkelkerns sluit neurone in die rat. J Neurosci 18: 7588-7598.

    Samevatting / GRATIS Volledige teks
34. ↵
    Volke LL, Uzwiak AJ, Gee F, Wes-MO (1999) Toniese ontsteking van ratkerns sluit neurone in: tydens die eerste 2-weke van daaglikse kokaïen-selfadministrasie sessies. Brein Res 822: 231-236.

    CrossRefMedline
35. ↵
    Robinson TE, Berridge KC (2003) Verslawing. Annu Rev Psychol 54: 25-53.

    CrossRefMedline
36. ↵
    Robinson TE, Kolb B (1999) Veranderinge in die morfologie van dendriete en dendritiese stekels in die kernklem en prefrontale korteks na voorbehandeling met amfetamien of kokaïen. Eur J Neurosci 11: 1598-1604.

    CrossRefMedline
37. ↵
    Saal D, Dong Y, Bonci A, Malenka RC (2003) Dwelms van misbruik en stres lei tot 'n algemene sinaptiese aanpassing in dopamienneurone. Neuron 37: 577-582.

    CrossRefMedline
38. ↵
    Schultz W (2000) Meervoudige beloningseine in die brein. Nat Rev Neurosci 1: 199-207.

    Medline
39. ↵
    Stewart J, deWit H, Eikelboom R (1984) Rol van ongekondisioneerde en gekondisioneerde geneesmiddel-effekte in die selfadministrasie van opiate en stimulante. Psychol Rev 91: 251-268.

    CrossRefMedline
40. ↵
    Ongelose MA, Whistler JL, Malenka RC, Bonci A (2001) Enkel blootstelling aan kokaïen in vivo induceer langtermyn potensiering in dopamienneurone. Natuur 411: 583-587.

    CrossRefMedline
41. ↵
    Wenkstern D, Pfaus JG, Fibiger HC (1993) Dopamien-oordrag styg in die nukleibloedselle van manlike rotte tydens hul eerste blootstelling aan seksueel ontvanklike vroulike rotte. Brein Res 618: 41-46.

    CrossRefMedline
42. ↵
    Wit FJ, Kalivas PW (1998) Neuro-aanpassings betrokke by amfetamien- en kokaïenverslawing. Dwelm Alkohol Hang 51: 141-153.

    CrossRefMedline
43. ↵
    Wit FJ, Hu XT, Zhang XF, Wolf ME (1995) Herhaalde toediening van kokaïen of amfetamien verander neuronale reaksies op glutamaat in die mesoaccumbens dopamienstelsel. J Pharmacol Exp Ther 273: 445-454.

    Samevatting / GRATIS Volledige teks
44. ↵
    Wit FJ, Hu XT, Zhang XF (1998) Neuroadaptations in nucleus volg neurone as gevolg van herhaalde kokaïenadministrasie. Adv Pharmacol 42: 1006-1009.
45. ↵
    Wise RA (1982) Algemene neurale basis vir brein stimulasie beloning, dwelm beloning, en kos beloning. In: Die neurale basis van voeding en beloning (Hoebel BG, Novin D, eds), pp 445-454. Brunswick, ME: Haer Instituut.
46. ↵
    Wise RA (1997) Dwelm-selfadministrasie beskou as inname gedrag. Eetlus 28: 1-5.

    CrossRefMedline
47. ↵
    Wise RA (1998) Geneesmiddelaktivering van breinbeloningspaaie. Dwelm Alkohol Hang 51: 13-22.

    CrossRefMedline
48. ↵
    Wright CI, Beijer VJ, Groenewegen HJ (1996) Basale amigdaloid komplekse afferente aan die rat kern accumbens is kompartementeel georganiseer. J Neurosci 16: 1877-1893.

    Samevatting / GRATIS Volledige teks
49. ↵
    Xi ZX, Ramamoorthy S, Baker DA, Shen H, Samuvel DJ, Kalivas PW (2002) Modulasie van groep II metabotropiese glutamaatreceptor seinering deur chroniese kokaïen. J Pharmacol Exp Ther 303: 608-615.

    Samevatting / GRATIS Volledige teks
50. ↵
    Zahm DS, Brog JS (1992) Oor die betekenis van subterritories in die "accumbens" deel van die rat ventrale striatum. Neurowetenschappen 50: 751-767.

    CrossRefMedline