Die Neurobiologie en Genetika van Impulse Beheerstoornisse: Verhoudings tot Drugsverslawing (2008)

Spring na:

Abstract

Inleiding

ICD's en verslawing

Daar word vermoed dat ICD's langs 'n impulsief-kompulsiewe spektrum lê [4], wat obsessief-kompulsiewe (OC) spektrum versteurings verteenwoordig [5, 6]. Alhoewel individue met ICD's betrokke is by herhalende gedrag, dikwels met sterk gepaardgaande drange, word gedrag dikwels verwant as aangenaam of egosintonies, terwyl herhalende gedrag of rituele in OC-versteuring (OCD) oor die algemeen egodistonies is [7, 8]. Individue met ICD's telling tipies hoog op maatstawwe van impulsiwiteit en verwante konstrukte soos sensasie-soek, terwyl individue met OKS tipies hoog telling op maatstawwe van skadevermyding [8-12]. Diagnostiese kriteria vir ICD's soos PG oorvleuel met dié vir substansafhanklikheid, met spesifieke kriteria wat verband hou met verdraagsaamheid, onttrekking, herhaalde onsuksesvolle pogings om terug te sny of op te hou, en inmenging in groot areas van lewensfunksionering [1]. Soos hieronder uiteengesit, is daar verskeie neurobiologiese en genetiese ooreenkomste tussen ICD's en substansverslawing. Dus kan ICD's as "gedragsverslawing" beskou word"[13-16].

Verslawing: 'n Oorsig

Uitgebreide navorsing is uitgevoer na die neurobiologiese onderbou van die ontwikkeling en instandhouding van verslawings (hersien in [17-19]). Ontluikende sienings van verslawing behels 'n dwelm of gedrag wat opvallendheid verkry deur versterking, met daaropvolgende oorgange deur beloningsgebaseerde leerprosesse na gewoonte/kompulsiewe vlakke van betrokkenheid [19].

Eetlus kondisionering is 'n belangrike oorweging in die vroeë stadiums van die verslawing proses. Eetluskondisionering, gedefinieer as "die proses waardeur nuwe belonings aangeleer word en hul motiverende opvallendheid verkry," sluit gekondisioneerde omgewingstimuli in wat nou geassosieer word in tyd met verslawende prosesse.20]. Verskeie neuroanatomiese strukture wat belangrik is in hierdie kondisioneringsproses sluit die amygdala in, wat belangrik is in die toewysing van emosionele betekenis en aangeleerde assosiasies tussen motiverend relevante en andersins neutrale stimuli.17, 21], die orbitofrontale korteks (OFC), wat in dierestudies voorgestel is om uitkomsverwagtinge te kodeer en deur sy sterk anatomiese verbindings met die basolaterale amigdala (BLA) kan assosiatiewe leer in die amigdala fasiliteer, en die anterior cingulate korteks (ACC) wat is geïmpliseer in diskriminerende leer en kognitiewe beheer [22]. Bykomende strukture wat belangrik is in hierdie proses sluit in die hippokampus, wat kontekstuele geheue verskaf wat relevant is vir motiverende stimuli, en hipotalamus- en septale kerne, wat inligting verskaf wat relevant is vir primitiewe motiveringsgedrag soos seksuele dryfkragte en voedingstofinname [23, 24]. Saam bestaan ​​hierdie en verwante strukture uit neurokringe wat die betrokkenheid by gemotiveerde gedrag onderlê. Aangesien gemotiveerde gedrag toenemend ondergeskik raak aan die verslawingverwante gedrag tydens die vordering van die verslawingsproses, is dit waarskynlik dat veranderinge in die struktuur en funksie van hierdie streke bydra tot die oormatige betrokkenheid by gedrag wat sentraal tot ICD's is.

Ook belangrik in kondisionering en verslawing is die nucleus accumbens (NAcc), wat bestaan ​​uit 'n dop en 'n kern. Die dop, deur middel van wederkerige innervasie met die ventrale tegmentale area, is belangrik in die modulering van motiverende opvallendheid, terwyl die kern meer betrokke is by uitdrukking van aangeleerde gedrag in reaksie op stimuli wat motiverend relevante gebeurtenisse/gekondisioneerde versterking voorspel [17, 19]. Die ventrale tegmentale area (VTA), met sy dopaminergiese projeksies na die amygdala, NAcc en prefrontale korteks (PFC, wat die OFC en ACC insluit), fasiliteer aangeleerde assosiasies met motiverend opvallende gebeurtenisse via fasiese dopamien (DA) vrystelling [25, 26]. Dopaminerge neurone word geïnhibeer, waarskynlik via die dorsale mediale talamus (habenula), wanneer verwagte belonings nie plaasvind nie [27, 28]. Daar is voorgestel dat in die laaste stadiums van verslawing, oorheersende invloed oor gedragsaandrywing oorgaan van kortikostriatale stroombane wat die ventrale striatum behels na stroombane wat die dorsale striatum behels, wat lank reeds by gewoontevorming betrokke is (sien hieronder) [29, 30].

Deur die striatum as fokus te gebruik, kan 'n model gegenereer word waarin eetluskondisionering in die NAcc-dop begin via insette vanaf die hippokampus, VTA (wat ook insette van die sentrale kern van die amygdala ontvang), en PFC, "oorgange" na gekondisioneerde versterking in die NAcc-kern via insette van die BLA en PFC, en ontwikkel uiteindelik tot gewoontevorming in die dorsale striatum via insette van die sensorimotoriese korteks en ander streke soos die septale hipotalamus [19, 23]. Hierdie oorgange behels onderskeidelik limbiese, assosiatiewe en sensorimotoriese streke van die striatum (sien figuur 1A). Die dorsale striatum en globus pallidus (via insette van die NAcc-kern) werk op die talamus wat dan terugvoer na kortikale strukture. Binne hierdie anatomiese raamwerk word die genetika en neurobiologie van ICD's hersien. Boonop, alhoewel daar baie oorvleueling is in neurokring en neurotransmitterbetrokkenheid in verskillende stadiums van verslawing, word hierdie stelsels aangebied in 'n volgorde wat ongeveer gelyk is aan die bogenoemde oorgangsvorming van verslawing.

  

Figuur 1

a: Breinkringe wat by verslawing betrokke is. PFC = prefrontale korteks, VTA = ventrale tegmentale area, SN = substantia nigra, NAcc = nucleus accumbens, OFC = orbitofrontale korteks

Bevolkingsgenetika van verslawing en ICD's

Gene lewer in wese die eerste bydrae tot die verslawingsproses, aangesien hulle fundamentele kwesbaarhede bepaal vir normale gedragsprosesse om skeef te loop. Genetiese studies van ICD's dui op ooreenkomste met ander verslawings [31]. Familie en tweeling epidemiologiese studies het beraam dat genetiese bydraes verantwoordelik is vir tot 60% van die variasie in die risiko vir dwelmverslawing [32, 33]. Soortgelyke robuuste genetiese bydraes is gevind vir PG. Deur gebruik te maak van data van die Viëtnam Era Twin (VET)-register, is genetiese faktore geskat om tussen 35% en 54% van die aanspreeklikheid vir DSM-III-R-simptomatologie in PG uit te maak [34]. Die graad van oorerflikheid is soortgelyk aan dié van ander psigiatriese versteurings, insluitend dwelmgebruiksversteurings: in dieselfde steekproef was 34% van die variasie in die risiko vir dwelmafhanklikheid toe te skryf aan genetiese faktore [35]. Nog 'n studie van die VET-register het lewenslange geskiedenisse van PG en alkoholafhanklikheid deur gestruktureerde onderhoude geassesseer en die mate waarin omgewings- en genetiese risiko vir PG met alkoholafhanklikheid gedeel is, gekwantifiseer. Die skrywers het bevind dat 'n beduidende deel van die risiko vir subkliniese PG (12-20% van genetiese en 3-8% van die omgewing) verantwoordelik was vir die risiko van alkoholafhanklikheid [36]. In 'n daaropvolgende studie van dieselfde populasie het Slutske en kollegas ook 'n beduidende verband tussen PG en antisosiale gedrag gevind, met hierdie assosiasie wat hoofsaaklik deur genetiese faktore verklaar word.37]. Hierdie studies dui daarop dat ICD's soos PG verband hou met alkoholafhanklikheid en antisosiale gedrag, en kan gekoppel word via algemene onderliggende weë soos impulsiwiteit (sien hieronder). Alhoewel voorlopig, dui hierdie data daarop dat genetiese faktore, soos met dwelmverslawing, aansienlik bydra tot die patofisiologie van ICD's. Spesifieke genetiese bydraes wat verband hou met die neuro-oordragstowwe wat by ICD's betrokke is, word hieronder beskryf.

impulsiwiteit

Impulsiwiteit het relevansie vir baie psigiatriese versteurings, insluitend ICD's en dwelmverslawing [38]. Binne die verslawingsproses dra impulsiwiteit by tot vroeë stadiums soos dwelmeksperimentering. Eienskap impulsiwiteit het veelvuldige komponente; een studie het byvoorbeeld vier komponente geïdentifiseer (dringendheid, gebrek aan voorbedagsaamheid, gebrek aan deursettingsvermoë, en sensasie soeke [39]) terwyl ander gestruktureerde maatstawwe van impulsiwiteit in drie elemente indeel (die Barratt-impulsiwiteitskaal verdeel in kognisie-, motoriese en beplanningskomponente en die Eysenck-impulsiwiteitskaal in waaghalsigheid, impulsiwiteit en empatiedomeine [40, 41]). Moeller en kollegas het impulsiwiteit gedefinieer as "'n geneigdheid tot vinnige, onbeplande reaksies op interne of eksterne stimuli [met verminderde] met betrekking tot die negatiewe gevolge van hierdie reaksie op die impulsiewe individu of op ander [42].” Saam dui hierdie bevindinge daarop dat impulsiwiteit 'n komplekse, veelvlakkige konstruk is. Konsekwent dui data van menslike en dierstudies daarop dat veelvuldige breinstreke en neurotransmitterstelsels bydra tot impulsiewe gedrag dwarsdeur die verslawingsproses.32, 43].

Dopamien, Impulsiwiteit en ICD's

Soos hierbo uiteengesit, is dopamien relevant vroeg in die verslawingsproses sowel as in latere aspekte. Dopaminergiese stelsels is betrokke by impulsiwiteit en ICD's. Psigostimulante soos amfetamien beïnvloed dopamien en ander biogene sisteme en is effektiewe terapieë vir aandaggebrek-hiperaktiwiteitsversteuring (ADHD), 'n versteuring wat impulsiwiteit as 'n sentrale kenmerk het. Disregulering van die NAcc DA-stelsel is geïmpliseer in ADHD [44]. Dopaminergiese sisteme dra ook by tot verslawende prosesse. Aanhoudende lae D2-reseptor beskikbaarheid is ook aangemeld by kokaïenmisbruikers etlike maande na ontgifting, en hierdie beskikbaarheid is geassosieer met verminderde metabolisme in die OFC onder ander breinstreke soos die cingulate gyrus.18, 45]. Lae basislyn maatstawwe van striatale DA D2 reseptor beskikbaarheid in nie-verslaafde vakke voorspel metielfenidaat dwelms, wat die hipotese ondersteun dat lae D2 reseptor beskikbaarheid kwesbaarheid vir verslawing bemiddel.46]. Ter ondersteuning, is verminderde D2-reseptorbeskikbaarheid (waarskynlik as gevolg van verminderde reseptorgetalle eerder as verhoogde DA-vrystelling) waargeneem in die ventrale striatum van hoogs impulsiewe rotte, en hierdie beskikbaarheid het hoë koerse van binneaarse kokaïen-selfadministrasie voorspel.47]. Lae D2-reseptor beskikbaarheid in die striatum het ook daaropvolgende verhoogde kokaïen-selfadministrasie deur ape voorspel.48]. Die mate waarin hierdie bevindinge verband hou met impulsiwiteit en ICD's vereis direkte ondersoek.

DA kan beloon of versterkende aspekte van dobbel bemiddel, en DA is geïmpliseer in PG [49]. Verlaagde vlakke van DA en verhoogde vlakke daarvan, metaboliete 3,4-dihidroksifenielasynsuur (DOPAC) en homovanilliensuur (HVA) is gevind in die CSF van patologiese dobbelaars [50], alhoewel hierdie bevindings nie meer waargeneem is wanneer vir CSF-vloeitempo gekorrigeer is nie [51]. Amfetamien, 'n middel wat ekstrasellulêre katekolamien- en 5-HT-konsentrasies verhoog deur vesikulêre uitputting, heropname-inhibisie, verbetering van DA-sintese en monoamienoksidase (MAO) inhibisie [52], kruispunte vir dobbelgedrag by probleemdobbelaars, maar nie vir alkoholgebruik by probleemdrinkers nie [53]. Hierdie bevindinge dui op 'n rol vir DA (en/of ander aminergiese weë) in die patofisiologie van PG aangesien dwelms met soortgelyke werkingsmeganismes kan kruis-primeer vir die herinstelling van ander dwelms binne daardie klas (dws amfetamien vir kokaïen) [54, 55].

Verskeie verslae het die gebruik van DA-agoniste in Parkinson se siekte (PD) verbind met PG en ander ICD-gedrag soos in die domeine van seks en eet [56-60]. 'n Onlangse studie van 272 PD-pasiënte wat vir ICD's gekeur en geassesseer is, het soortgelyke sterk assosiasies oor DA-agoniste met PG en ander ICD's gevind.61]. 'n Geskiedenis van 'n ICD voor PD-aanvang is geassosieer met 'n huidige ICD. Daaglikse levo-dopa ekwivalensie dosisse was hoër in pasiënte met 'n ICD as in diegene sonder. 'n Voornemende studie van 297 pasiënte met PD wat gekeur is vir lewenslange voorkoms van PG het ook 'n verband gevind tussen DA-agonistegebruik en PG [62]. Alhoewel geen assosiasie met agonistiese subtipe waargeneem is nie, is 'n assosiasie met gelyktydige levodopa-toediening waargeneem, wat 'n totale dosis-effek of priming-effek van levodopa voorstel.62]. As sodanig dui bestaande data daarop dat DA-agoniste, veral in individue met 'n risiko vir ICD's, geassosieer word met PG en ander ICD's, wat die DA-stelsel verder met ICD's verbind.

Genetiese studies het verskeie gene aan impulsiwiteit en verslawing gekoppel, insluitend gene wat vir die DA D4-reseptor kodeer (DRD4) en DA vervoerder (SLC6A3) [32, 63, 64] ADHD is hoogs oorerflik, met 'n genetiese bydrae wat byna 80% van die risiko vir die afwyking uitmaak, en van die mees geïmpliseerde genetiese variante wat met ADHD verband hou, is DRD4 en die SLC6A3 variante [65]. Ander DA-gene soos DRD5 is ook aan ADHD gekoppel [65]. Twee studies het 'n assosiasie van polimorfismes van DRD4 met PG [66, 67] . Daarbenewens het die D2A1 alleel van die D2-reseptor is betrokke by dwelmmisbruik, kompulsiewe eet en rook [63, 68], en is gevind in twee keer hoër frekwensie in vakke met PG in vergelyking met kontroles [69]. Bogenoemde data suggereer, beide deur genetiese aanleg en funksionele uitset, dopaminerge bydraes tot impulsiewe komponente van ICD's en ander verslawings. Bykomende studies is egter nodig om hierdie bevindinge te herhaal en uit te brei, veral aangesien studies wat DA-bydraes tot persoonlikheidsmaatstawwe van impulsiwiteit of teoreties verwante konstrukte soos soektog na nuwigheid ondersoek, verskillende resultate getoon het in hul verhouding met DA-geenvariante.70].

Dopaminergiese regulering en ICD's: Rolle vir γ-aminobottersuur (GABA) en glutamaat

γ-aminobottersuur (GABA) is die belangrikste inhiberende neurotransmitter in die brein. Dit word gesintetiseer in senuwee-terminale vanaf glutamaat deur die ensiem glutamaat dekarboksilase. Daar is bewyse van anatomiese en funksionele konnektiwiteit tussen GABA en dopaminergiese stelsels sowel as toenemende ondersteuning vir die effekte van modulasie van GABAergiese stelsels op substansgebruiksversteurings [71]. Tiagabien, 'n GABA-heropname-inhibeerder wat hoofsaaklik gebruik word om aanvalle te behandel, het byvoorbeeld voorlopige doeltreffendheid in kokaïenverslawing getoon [72], en het in 'n gevalleverslag getoon dat dit help met beheer van impulsiewe aggressie [73]. Glutamaat, 'n opwindende neurotransmitter en voorloper van GABA is ook betrokke by verslawings sowel as ICD's.

In prekliniese studies bemiddel vlakke van glutamaat binne die NAcc beloning-soekende gedrag [74]. Nie-vesikulêre glutamaat vrystelling van sisteïen/glutamaat antiporters is getoon as die hoofbron van ekstrasellulêre glutamaat in die NAcc; dit moduleer die vrystelling van vesikulêre glutamaat en dopamien deur stimulasie van glutamaat groep 2/3 metabotropiese glutamaat reseptore [75, 76]. N-asetielsisteïen (NAC), 'n sisteïen pro-geneesmiddel, verhoog ekstrasellulêre vlakke van glutamaat, miskien deur stimulasie van inhiberende metabotropiese glutamaat reseptore, en verminder sodoende sinaptiese vrystelling van glutamaat. Dit het voorlopige doeltreffendheid in beide kokaïenverslawing getoon [77] en PG [78]. Saamgevat dui hierdie data moontlike rolle vir glutamatergiese en GABAergiese stelsels in substans- en gedragsverslawing aan.

Serotonien, Impulsiwiteit en ICD's

Soos DA, GABA en glutamaat, word 'n rol vir serotonien (5-HT) ondersteun in impulsiwiteit, ICD's en dwelmverslawing. Serotonergiese neurone-projek vorm die dorsale raphe-kern regdeur die brein tot streke insluitend die hippokampus, frontale korteks en amygdala. In diermodelle is getoon dat voorbrein-5-HT-uitputting tot impulsiewe keuse lei, terwyl die indirekte 5-HT-agonis fenfluramien sulke gedrag verminder [79, 80]. Boonop lei letsel van die rat raphe tot verbygaande voorkeur vir onmiddellike belonings [81]. Daar is getoon dat relatiewe nie-selektiewe 5-HT-antagoniste selfbeheerde keuse bevorder [82]. 'n Rol vir spesifieke serotonienstelselkomponente word ondersteun deur bevindings van groter motoriese impulsiwiteit in 5-HT_1B uitklopmuise [83]. Triptofaan-uitputting, wat 5-HT-vlakke verlaag (met gepaardgaande afname in 5-HT-metaboliete in die serebrospinale vloeistof (CSF)), verhoog motoriese impulsiwiteit (kontinue-prestasie toets-identiese pare), maar nie impulsiewe keuse (vertraging korting) by mense [84, 85]. In proefpersone met 'n familiegeskiedenis van alkoholisme, verminder triptofaan-uitputting gedragsinhibisie (Stop Task), maar het nie vertragingsdiskontering beïnvloed nie.84]. Lae vlakke van die 5-HT metaboliet 5-hidroksiindolasynsuur (5-HIAA) is gevind in individue met impulsiewe eienskappe [86, 87], en vroeë aanvang van alkoholisme [64]. Lae vlakke van CSF 5-HIAA is ook geassosieer met risiko-neem gedrag by primate; bv. ape neem langer spronge in die oerwoud [88]. Saamgevat ondersteun verskeie bewyse 'n rol vir 5-HT in die bemiddeling van impulsiwiteit, alhoewel meer navorsing nodig is om die spesifieke 5-HT-stelselkomponente te identifiseer wat bydra tot spesifieke aspekte van impulsiwiteit.

5-HT-stelsels is by ICD's geïmpliseer. Alhoewel mans met PG teenoor dié sonder geen beduidende verskille in 5-HT of 5-HIAA in CSF-monsters toon nie [50, 89, 90], vlakke van 5-HIAA is laer gevind in diegene met PG wanneer gekontroleer word vir aftaptyd (wat in die PG-groep verhoog is) [51]. Metachloorfenielpiperasien (m-CPP), 'n metaboliet van trasodoon dien as 'n gedeeltelike agonis en het 'n hoë affiniteit vir 5-HT-reseptore (veral 5-HT2c, wat geïmpliseer is in die bemiddeling van aspekte van bui, angsgedrag en neuro-endokriene funksie [91]). Daar is berig dat toediening van m-CPP 'n "hoë" gedrag genereer en prolaktienvlakke verhoog ('n proses wat vermoedelik deur postsinaptiese 5-HT bemiddel word)_{1A / 2A / 2C} reseptore) in proefpersone met PG in vergelyking met kontrole proefpersone sonder PG [92]. Hierdie subjektiewe reaksie is soortgelyk aan dié wat gerapporteer word in ander versteurings waarin impulsiewe of kompulsiewe gedrag prominent is, insluitend antisosiale persoonlikheidsversteuring [93], borderline persoonlikheidsversteuring [94], kokaïenafhanklikheid [95], en alkoholmisbruik of afhanklikheid [96].

Benewens farmakologiese uitdagings, het genetiese studies die 5-HT-stelsel in beide impulsiwiteit en ICD's betrek. A TPH1 (tryptofaanhidroksilase 1, wat die ensiem kodeer vir die tempo-beperkende stap in 5-HT-produksie) geenvariant is gevind om geassosieer te word met verminderde 5-HIAA in CSF en selfmoordgedrag by impulsiewe gewelddadige kriminele oortreders [97]. Ander serotonergiese gene is gekoppel aan beide impulsiwiteit en substansverslawing en sluit in Sert (SLC6A4) en MAOA [32]. 'n Polimorfisme in die promotorgebied van die menslike serotonientransportergeen (SLC6A4) kodering van kort en lang vorms van die proteïen (met die kort variant wat funksioneel minder proteïen produseer) is geassosieer met verskeie dimensies van psigopatologie, insluitend neurotisisme, angs en depressie [98-102], alhoewel meer onlangse studies vrae laat ontstaan ​​het oor die sterkte of geldigheid van hierdie assosiasies [103-105]. SLC6A4 variasie kan bydra tot ICD's aangesien 'n assosiasie tussen die SLC6A4 kort alleel en PG by mans, maar nie vroue nie [106]. Laastens, studies wat klein monsters van proefpersone insluit, het teenstrydig verbande tussen serotonien- en monoamienoksidase-gene en ICD's soos PG, kompulsiewe koop en trichotillomania gerapporteer.107-109]. Bykomende studies wat groter monsters en noukeurige (bv. diagnostiese) assesserings gebruik, sal help om die genetika van die breër familie van ICD's te ondersoek.

Behandelingstudies van serotonergiese middels het gemengde resultate opgelewer met betrekking tot doeltreffendheid in die behandeling van ICD's [110-113]. Plasebo-beheerde, gerandomiseerde kliniese proewe (RCT's) van selektiewe serotonienheropname-inhibeerders (SSRI's) het gemengde resultate opgelewer, met sommige RCT's wat beter doeltreffendheid bo placebo toon.114, 115] en ander nie [116, 117] . Die meeste studies het kliniese verbetering vroeg in behandeling in beide dwelm- en placebo-behandelde groepe getoon. Hierdie winste dui op 'n behandeling of placebo-reaksie eerder as winste spesifiek vir die aktiewe geneesmiddel, hoewel latere differensiasie tussen groepe in sommige studies aktiewe medikasie-effekte voorstel. In verskeie studies van trichotillomania is geen beduidende verskil tussen fluoksetien- en placebo-behandelings waargeneem nie.111]. In 'n gerandomiseerde studie van citalopram vs. placebo in 28 homoseksuele mans met kompulsiewe seksuele gedrag, is geen verskille in maatstawwe van kompulsiewe seksuele gedrag tussen groepe na 12 weke van terapie gesien nie, alhoewel daar 'n beduidende afname in seksuele drang was wat verband hou met aktiewe dwelm [118]. Twee parallelle-arm, gekontroleerde studies van fluvoxamine in die behandeling van kompulsiewe koop het geen verskil tussen aktiewe middel en placebo getoon nie.119, 120], maar 'n studie van sewe weke van oop-etiket citalopram gevolg deur nege weke van randomisering het verbetering in aktiewe geneesmiddel getoon in vergelyking met placebo [121]. 'n Gevalleverslag het die doeltreffendheid van escitalopram en SSRI voorgestel in die behandeling van problematiese internetgebruik, maar verdere studies moet uitgevoer word rakende doeltreffendheid in die behandeling (en diagnose) van hierdie versteuring.113]. Saamgevat dui die bevindinge daarop dat SSRI's vir sommige individue met ICD's werk, maar ander nie. Hierdie bevindinge dui daarop dat spesifieke individuele kenmerke (bv. genetiese kenmerke of mede-voorkomende afwykings soos angs of depressie) kan help om die keuse van toepaslike behandelings te lei [122].

Soos hierbo beskryf, dra impulsiwiteit by tot beide ICD's en dwelmverslawing. Dit is waarskynlik dat impulsiwiteit unieke bydraes tot individuele ICD's en dwelmverslawing het, soos die geval is vir aspekte van kognitiewe funksionering [123]. Daarbenewens, soos met impulsiwiteit, bestaan ​​ooreenkomste tussen ICD's en dwelmverslawing in ander domeine, soos besluitneming en stresresponsiwiteit, en hierdie domeine word hieronder oorweeg.

Risiko-beloning-evaluering, besluitneming en ventrale prefrontale korteks (PFC)

Sodra 'n gedrag verby die aanvanklike stadiums van assosiatiewe leer beweeg het, word uitvoerende beheer oor die uitvoering daarvan al hoe belangriker. Streke van die PFC dra by tot besluitneming in versteurings van impulsbeheer en verslawing. Die OFC kodeer die relatiewe waarde van beloningstimuli [124, 125], 'n proses wat deels deur die 5-HT-stelsel bemiddel word. Die OFC fasiliteer kognitiewe buigsaamheid deur opdatering van assosiatiewe enkodering in stroomafwaartse breinareas soos die amigdala te bevorder.126]. Daarbenewens is die inferior frontale gyrus/dorsolaterale PFC belangrik om aandag te verskuif, wat bydra tot die vermoë om indringende inligting te weerstaan, soos om aan dwelms/gedrag te dink.127]. Die OFC, insluitend die oorvleuelende ventromediale PFC (vmPFC), dra by tot beloningsverwerking en voorspelling [128, 129] . Vakke met vmPFC-letsels toon kenmerkende tekortkominge in beplanning, en neem dikwels herhaaldelik besluite wat tot negatiewe gevolge lei [130]. Verder presteer hierdie vakke ook swakker as kontrolevergelykingsvakke op die Iowa Dobbeltaak (IGT), 'n maatstaf wat ontwikkel is om klein onmiddellike beloning en intermitterende straf wat met langtermynwins geassosieer word, te ondersoek teenoor groot onmiddellike beloning en intermitterende straf wat verband hou met lang- termyn verlies [131].

Vakke met dwelmgebruiksversteurings vertoon tipies verswakte prestasie op die IGT [132], en hierdie swak prestasie is gekorreleer met verminderde bloedvloei na die vmPFC en ander kortikale streke [133-136]. Individue met PG kies ook nadelig in vergelyking met kontroles op die IGT [12, 137]. Individue met PG kies makliker laer monetêre belonings wat onmiddellik belowe word bo hoër monetêre belonings wat na vertraagde intervalle belowe word (“vertragingkorting”) in vergelyking met kontrolevakke [138]. Daar is getoon dat tydelike afslag van belonings vinniger is by individue met PG met comorbide middelgebruiksversteurings, in ooreenstemming met meganismes wat bydra tot elke versteuring op 'n additiewe of sinergistiese wyse [138]. Wanfunksie van vmPFC-kringe kan bydra tot hierdie verskille in gedrag tussen PG en kontrolevakke, soos blykbaar die geval is in dwelmverslawing. Verminderde aktivering van die vmPFC is waargeneem in PG-vakke tydens die aanbieding van dobbelaanwysings [9], uitvoering van die Stroop-kleur-woord-interferensietaak [139], en gesimuleerde dobbelary [140]. In hierdie laaste studie het aktivering van die vmPFC omgekeerd gekorreleer met dobbel-erns onder PG-vakke. Saam dui hierdie data op 'n belangrike rol vir die vmPFC in PG. Toekomstige studies sal help om die mate waarin hierdie bevinding na ander ICD's strek, toe te lig.

Substansafhanklike individue toon abnormaliteite in die OFC. Soortgelyk aan individue met skade aan die OFC, toon vakke met stimulantafhanklikheid sub-optimale besluitneming, met langer beraadslaging voor keuseseleksie [141]. Verminderde aktivering van die OFC en cingulate gyrus is geassosieer met chroniese kokaïengebruik [142]. Swak prestasie op 'n kleur-woord dwelm Stroop taak korreleer met hipoaktivering van die OFC in kokaïen-verslaafde individue [142]. Saamgevat dui hierdie data daarop dat streke van die PFC belangrik is in besluitneming.

Besluitneming, Impulsiwiteit en die Amygdala

Amygdala-funksie dra aansienlik by tot besluitneming en impulsiwiteit. Die amygdala ontvang serotonergiese en dopaminergiese insette van die raphe en VTA onderskeidelik, en die aktivering daarvan word gereguleer deur 'n balans tussen glutamaat-geïnduseerde opwekking en GABA-gemedieerde inhibisie [143, 144]. Die amigdala neem deel aan die verwerking en geheue van emosionele reaksies. Volgens die somatiese merkerhipotese (wat bepaal dat besluitneming staatmaak op neurale substrate wat homeostase, gevoel en emosie reguleer), word affektiewe reaksies op stimuli opgewek deur viscerale motoriese strukture soos die hipotalamus en ander outonome breinstamkerne [127]. Die amygdala werk saam met die vmPFC/OFC in besluitneming, met elke streek wat op 'n duidelike wyse bydra. By knaagdiere bevorder eksitotoksiese letsels van die BLA impulsiewe keuse in 'n vertraagde versterkingstaak [145]. By mense toon proefpersone met vmPFC-skade en proefpersone met amygdalêre skade beide tekortkominge in besluitneming in die IGT [146]. Outonome response (gemeet deur velgeleidingsreaksie) op groot geldelike winste of verliese is egter gebrekkig by individue met bilaterale amigdalêre letsels; in teenstelling hiermee is hierdie reaksies ongeskonde by pasiënte met vmPFC-skade [146]. Maar antisiperende velgeleidingsreaksies tydens IGT-prestasie toon 'n ander patroon: vakke met vmPFC-skade toon tekortkominge, terwyl dié met amigdalêre skade normale reaksies toon. Saam, hierdie bevindinge dat abnormale amygdala-ventrale striatum-aktiwiteit impulsiwiteit in verslawende prosesse kan beïnvloed, moontlik deur 'n effek op aansporingswaarde-toekenning van leidrade [148]. By dwelmverslaafde persone word oordrewe outonome reaksies veroorsaak deur dwelmaanwysings [149]. Abnormale amygdalêre aktiwiteit kan beïnvloed word deur genetiese variante in 5-HT gene [100]. Die rol van die amigdala in ICD's is nie direk ondersoek nie.

Gewoontevorming

Soos 'n gedrag van aktiewe leer na gewoonte-respons verskuif, verskuif die beheer van 'n assosiatiewe kortiko-basale ganglia-netwerk wat die PFC en ventrale striatum na dorsomediale striatum/caudaat betrek en dan na 'n meer sensorimotoriese kortiko-basale ganglia-netwerk wat die dorsolaterale striatum/putamen betrek ( sien Figuur 1b) [29]. Ooroefening van gedrag verskuif aktivering van dorsolaterale PFC en caudate na putamen en motoriese korteks [150, 151]. In verslawing hou herhaalde kokaïen-selfadministrasie by ape verband met 'n progressie van aktivering van die ventrale striatum tot betrokkenheid van die dorsale striatum [152]. Soos gedrag gewoonte word, is gekondisioneerde stimuli, belangrike komponente van die verslawende proses, geneig om gewoonte-reaksies te versterk eerder as doelgerigte aktiwiteit [153]. Hierdie differensiële reaksie kan indirek deur die NAcc beïnvloed word via sy projeksies na die VTA/substantia nigra met daaropvolgende dopaminergiese insette van laasgenoemde na die sensorimotoriese netwerk [154]. Infusie van die gemengde DA-reseptorantagonis alfa-flupentixol in die dorsale striatum, maar nie in die NAcc-kern nie, verminder gevestigde kokaïensoeke in diermodelle van verslawing [155]. Afregulering van D2 DA-reseptore is eers waargeneem in ventrale en dan dorsale striatum in kokaïen-neem ape, in ooreenstemming met waarnemings gemaak met menslike chroniese kokaïen misbruikers [156, 157].

ICD's is beskryf in terme van gewoontevorming [158]. Soos met dwelmverslawing, is wanregulering van striatale kringe by hierdie afwykings betrokke. Byvoorbeeld, in 'n studie van gesimuleerde dobbel, het individue met PG verskille in striatale aktivering getoon in vergelyking met kontrolevakke, en aktivering was verwant aan dobbel-erns.140]. Voorlopige data impliseer op soortgelyke wyse striatale funksie in dobbeldrange in PG en in kokaïen-drange in kokaïenafhanklikheid [159]. Relatief verminderde putamenale volume is waargeneem by proefpersone met trichotillomania in vergelyking met kontrole proefpersone, hoewel die funksionele relevansie van hierdie anatomiese verskil bykomende ondersoek vereis [160]. Uit hierdie data kan 'n hipotese gekonstrueer word dat doelgerigte aksies oorgaan van aktiewe leer na 'n meer disfunksionele, gewoonte-gebaseerde reaksie in ICD's op 'n soortgelyke wyse as wat waargeneem word in substansverslaafde individue.

Stresresponsiwiteit en ICD's

Stresvolle gebeurtenisse en sielkundige nood dra dikwels by tot die terugval van dwelmgebruik onder individue met opiaat- en kokaïenafhanklikheid [161, 162]. Prekliniese bewyse dui daarop dat akute stres lei tot toenames in selftoediening van dwelms soos amfetamiene [163], kokaïen [164, 165] en alkohol [166, 167]. Meganismes wat verband hou met stres is van kritieke belang in die vestiging van verslawings en die voortplanting daarvan as chroniese versteurings [168]. Stresblootstelling veroorsaak 'n verhoogde opwekkingstoestand soortgelyk aan dwelms self [169]. 'n Aantal dwelmmiddels, soos psigostimulante [170-172] en alkohol [173] aktiveer spanningskringe en die HPA-as. By knaagdiere stimuleer opioïede die HPA-as, maar die teenoorgestelde effek word gesien by primate, insluitend mense (hersien in [174]). Daarbenewens is getoon dat bensodiasepiene HPA-aktivering by mense verswak [175Aangesien aktivering van die HPA-as die mesolimbiese dopamienoordrag wederkerig verhoog, kan blootstelling aan stres 'n algemene neurale substraat verskaf waardeur stres dwelmsoekende gedrag verhoog [169]. Stresverwante stimuli, soos selfbeheersing en voetskok, verhoog NAcc DA vrystelling [176, 177]. Stres-geïnduseerde drangparadigmas in behandeling-verslaafde individue aktiveer die striatum en verminder aktivering in die anterior cingulate. Hierdie bevindinge dui op 'n rol vir stres in prefrontale disfunksie en gelyktydige betrokkenheid van gewoontekringe in verslawing [178]. Die mate waarin hierdie veranderinge verband hou met impulsiwiteit en/of nadelige besluitneming vereis verdere ondersoek [179].

Studies van individue met ICD's het verskillende resultate opgelewer met betrekking tot die betrokkenheid van stresweë by hierdie versteurings [180]. Byvoorbeeld, CSF-vlakke van kortikotrofien-vrystellende hormoon (CRH) het nie verskil in vakke met PG in vergelyking met kontroles nie [89]. Voorbygaande toenames in kortisol is opgemerk in dobbelstudies van vrywilligers wat van casino's gewerf is met probleemdobbelaars wat 'n soortgelyke omvang van reaksie op kontroles toon.181-183]. Stresvolle lewensgebeure soos vroeë lewenstrauma is by PG geïmpliseer soos in dwelmverslawing [177]. Saam dui hierdie data daarop dat dit belangrik sal wees om die presiese meganismes waarin stres- en stresbane bydra tot die patofisiologie van ICD's verder te ondersoek.

Opioïede, stres en ICD's

Opioïede moduleer mesolimbiese DA-bane in die VTA deur μ-opioïedreseptore op sekondêre interneurone te aktiveer wat hiperpolarisasie en inhibisie van GABA-vrystelling op primêre neurone (die dopaminergiese uitsetneurone) veroorsaak met gevolglike verhoogde DA-vrystelling [184]. Aktivering van κ opioïedreseptore op primêre neurone veroorsaak egter hul direkte inhibisie [185]. Onlangs is getoon dat opioïedreseptoraktivering (κ vs. μ) mesolimbiese neurone differensieel inhibeer, afhangende van hul teikenprojeksies (Nacc vs. BLA) [186]. Die endogene opioïedstelsel, via beide μ- en κ-opioïedreseptore, inhibeer die HPA-as tonies, wat daarop dui dat atipiese responsiwiteit bydra tot verslawing [32]. Ter ondersteuning van hierdie hipotese, muise wat nie die mu opioïed reseptor geen (OPRM1) toon geen morfien-analgesie of plekvoorkeur nie [187].

Polimorfismes in OPRM1 word geassosieer met differensiële binding aan endorfiene (byvoorbeeld, die A118G-variant kodeer vir 'n reseptor met drie keer groter binding en aktivering van sy G-proteïen-gekoppelde inwaarts regstellende kaliumkanaal [188]). Die A118G-variant is geassosieer met opioïedafhanklikheid [32], en vakke met hierdie variant het gunstiger reaksies op naltreksoon getoon vir die behandeling van alkoholafhanklikheid [64, 189]. Haplotipes van die kappa opioïed reseptor geen (OPRK1) en die promotorgebied van sy endogene ligandvoorloper, prodinorfien, is ook geassosieer met opiaatafhanklikheid en ander verslawings [33].

Dobbelary of verwante gedrag is geassosieer met verhoogde bloedvlakke van die endogene opioïed β-endorfien [190]. Gegewe hul meganisme van werking [191] en doeltreffendheid in die behandeling van alkohol- en opiaatafhanklikheid [192], opioïedreseptorantagoniste is ondersoek in die behandeling van ICD's. Naltrexone het meerderwaardigheid teenoor placebo getoon in 'n enkelplekstudie van PG [193], en nalmefene, 'n langwerkende opioïedantagonis, het meerderwaardigheid teenoor placebo getoon in 'n groot dubbelblinde, multi-gesentreerde studie van proefpersone met PG [194]. Naltrexone het voordeel getoon in gevallestudies van kompulsiewe seksuele gedrag [195] en oop-etiket proewe van adolessente seksuele oortreders [196]. Naltrexone het voorlopige doeltreffendheid in kompulsiewe koop getoon [121]. Hierdie data dui daarop dat opioïede stelsels belangrik is in beide chemiese en gedragsverslawing. Aangesien opioïede verskeie neurale netwerke en stresverwante weë beïnvloed, sal toekomstige studies waarskynlik hul presiese meganismes van werking in ICD's definieer.

Gevolgtrekkings en toekomstige aanwysings

Opkomende data oor die neurobiologie van impulsiwiteit en ICD's dui op parallelle met dwelmverslawing. Alhoewel baie minder studies ICD's ondersoek het as dwelmverslawing (en die meeste bestaande studies het PG ondersoek), impliseer genetiese, gedrags- en behandelingsdata veelvuldige neurotransmitterstelsels en neuronale stroombane in die vestiging en instandhouding van gedragsverslawing. Ten spyte van hierdie vooruitgang, bly kontroversie oor die nosologie en onderliggende patofisiologie van spesifieke ICD's.

Endofenotipes verskaf insig in die etiologie van versteurings en sulke inligting kan die kategorisering van versteurings inlig. Endofenotipiese sienings van psigiatriese versteurings soos depressie en skisofrenie kom na vore [197, 198]. Endofenotipes is "meetbare komponente wat nie met die blote oog gesien word nie" en kan neuropsigologies, endokrinologies, kognitief, neuroanatomies of biochemies van aard wees. Endofenotipes lig die begrip van genetiese faktore onderliggend aan siekteprosesse deur te fokus op spesifieke biologiese kenmerke eerder as diagnostiese kategorieë wat in psigiatrie tipies heterogeen van aard is.198]. Soos meer bekend word oor die aard en karakterisering van ICD's, kan endofenotipiese sienings van hul onderliggende komponente na vore kom. Byvoorbeeld, impulsiwiteit, differensiële endokriene reaksies op stres, of komponente daarvan, kan belangrike endofenotipes vir PG, ander ICD's en substansverslawing verteenwoordig. Die identifisering van endofenotipes behoort te help om subklasse van afwykings te onderskei (geneties gebaseer en andersins), en uiteindelik karakterisering, diagnose en optimale behandeling te slyp. Veranderinge in soortgelyke endofenotipiese maatreëls kan verwag word om simptoomverbetering te vergesel vir beide ICD's en substansverslawing. Klinies relevante endofenotipes kan ook die ontwikkeling van diermodelle van hierdie siektes lei wat ons uiteindelik sal help om die etiologie van ICD's en substansverslawing te verstaan, meer effektiewe voorkomingstrategieë te ontwikkel en gedrags- en farmakologiese behandelings te optimaliseer.

Erkennings

voetnote

Verwysings