Chroniese selfadministrasie van alkohol lei tot verhoogde ΔFosB: vergelyking van hibriede muise met afsonderlike drinkpatrone (2012)

BMC Neurosci. 2012 Oct 29;13:130. doi: 10.1186/1471-2202-13-130.
 

Bron

Wagoner Sentrum vir Alkoholisme en Verslawing Navorsing, Instituut vir Neurowetenschappen, Universiteit van Texas in Austin, Austin, TX, 78712, VSA. [e-pos beskerm]

Abstract

OPSOMMING:

AGTERGROND:

Die onvermoë om alkoholinname te verminder of te reguleer, is 'n kenmerkende simptoom vir alkoholgebruiksversteurings. Navorsing oor nuwe gedrags- en genetiese modelle van ervaringsgeïnduceerde veranderinge in drink, sal ons kennis oor alkoholgebruiksversteurings verder bevorder. Onderskeid alkohol selfadministrasie gedrag is voorheen waargeneem toe twee F1 baster stamme van muise vergelyk word: C57BL / 6J x NZB / B1NJ (BxN) toon verminderde alkohol voorkeur na ervaring met hoë konsentrasies alkohol en periodes van onthouding terwyl C57BL / 6J x FVB / NJ (BxF) toon volgehoue ​​alkoholvoorkeur. Hierdie fenotipes is interessant omdat hierdie basters die voorkoms van genetiese additiwiteit (BxN) en oordominansie (BxF) in etanol inname op 'n ervaring afhanklike wyse demonstreer.

BxF vertoon spesifiek volgehoue ​​alkoholvoorkeur en BxN vertoon 'n verminderde alkoholvoorkeur na ervaring met hoë etanol konsentrasies; Ondervinding met lae etanolkonsentrasies lewer egter volgehoue ​​alkoholvoorkeur vir beide basters.

In die huidige studie het ons die hipotese getoets dat hierdie fenotipes verteenwoordig word deur differensiële produksie van die induceerbare transkripsiefaktor, ΔFosB, in beloning, afkeer en stresverwante breinstreke.

RESULTATE:

Veranderinge in neuronale plastisiteit (soos gemeet deur ΔFosB vlakke) was ondervinding afhanklik, sowel as brein streek en genotipe spesifieke, verder ondersteunende dat neuronale kringe onderliggend aan motiverende aspekte van etanol verbruik.

BxN-muise wat verminderde alkoholvoorkeur vertoon, het laer ΔFosB-vlakke in die Edinger-Westphal-kern gehad as muise wat volgehoue ​​alkoholvoorkeur vertoon en verhoogde ΔFosB-vlakke in sentrale mediale amygdala in vergelyking met beheermuise.

BxN muise wat volgehoue ​​alkoholvoorkeure toon, toon hoër ΔFosB vlakke in die ventrale tegmentale area, Edinger-Westphal-kern, en amygdala (sentrale en laterale afdelings).

Verder, in BxN muise ΔFosB vlakke in die Edinger-Westphal-kern en ventrale tegmentale streke korrek positief gekorreleer met etanol voorkeur en inname. Daarbenewens het hiërargiese clustering-analise getoon dat baie etanol-naïewe muise met algehele lae ΔFosB-vlakke in 'n groep is, terwyl baie muise met volgehoue ​​alkoholvoorkeur met algehele hoë ΔFosB-vlakke saam in 'n groep voorkom.

GEVOLGTREKKINGS:

Deur twee alkoholfenotipes te vergelyk en te kontrasteer, demonstreer hierdie studie dat die beloning- en stresverwante stroombane (insluitende die Edinger-Westphal-kern, ventrale tegmentale area, amygdala) aansienlike plastisiteit ondergaan wat manifesteer as verminderde alkoholvoorkeur.

agtergrond

Daar is bekende vatbaarheidsfaktore, omgewings en geneties, wat verband hou met alkoholmisbruik en alkoholisme. Die vermoë om groot hoeveelhede alkohol te drink, met min gevolg aan die individu, is 'n primêre aanvangsimptome by baie alkoholiste, wat aandui dat 'n lae vlak van reaksie op alkohol 'n belangrike kwesbaarheidsfaktor is in die ontwikkeling van alkoholisme [1,2]. Om neurobiologiese faktore te definieer wat bydra tot alkoholmoderering sal ons begrip van alkoholgebruik en -misbruik help, en is 'n effektiewe strategie vir die ontwikkeling van verbeterde behandelings vir individue wat met alkoholgebruiksversteurings gediagnoseer word. Gebruik van knaagdiermodelle om menslike siekte na te boots, was 'n kragtige instrument in die bevordering van die begrip van hierdie siekte en die verbetering van behandelings. Daar is verskeie knaagdier modelle in plek om aspekte van alkoholmisbruik en alkoholisme te bestudeer, maar geen model alkoholisme heeltemal nie. Die mate waartoe 'n muis orale oplossings onder dieselfde omstandighede toestande selfstandig sal administreer, hang sterk af van sy genetiese agtergrond [3].

Onlangs het ons bevind dat C57BL / 6JxFVB / NJ (BxF) en FVB / NJxC57BL / 6J (FVBxB6) F1-hibriedmuise ongewoon hoë vlakke van alkohol tydens twee-bottel voorkeurtoetse bestuur (vroue gebruik 20-35 g / kg / dag en mans 7-25 g / kg / dag, afhangende van konsentrasie en paradigma) [4]. Hierdie nuwe genetiese model het 'n beduidende voordeel in vergelyking met bestaande ingeteelde stamme, insluitende bewyse van 'n oordominante fenotipe en drink aan hoë bloedalkoholvlakke [4]. Daarbenewens word die hoë etanolverbruik wat deur BxF-muise uitgestal word, gesien in twee bykomende etanol-drinkparadigmas (drink in die donker en etanol-aanvaarding tydens geskeduleerde vloeibare toegang)4]. Ons het toe verskillende alkohol-selfadministrasies opgemerk toe twee F1-hibriedstamme van muise vergelyk word: C57BL / 6J x NZB / B1NJ (BxN) toon verminderde alkohol voorkeur na ervaring met hoë konsentrasies alkohol en periodes van onthouding en BxF toon volgehoue ​​alkohol voorkeur [5]. Met behulp van 'n battery gedragstoetse, het ons getoon dat BxN meer sensitief is as BxF-muise vir die aversive en kalmerende, maar nie lonende, effekte van etanol nie. [6].

Basiese navorsing oor nuwe gedrags- en genetiese modelle van hoë alkoholverbruik en ervaringsgeïnduceerde veranderinge in drink, sal ons kennis oor alkoholmisbruik en alkoholisme verder bevorder. Die verminderde alkohol voorkeur fenotipe is interessant omdat BxN muise aanvanklik 'n hoë voorkeur vir etanol oplossings toon. Alhoewel die motiverende aspek van die vermindering van alkoholinname na ervaring met hoë etanol konsentrasies en onthouding onbekend is, kan BxN-muise vergelyk word met matige alkoholdrankers deurdat hulle nog etanoloplossings verbruik, maar op 'n laer vlak, vermoedelik as gevolg van 'n aversive ervaring.

Die volgehoue ​​alkoholvoorkeurmodel is ook interessant, aangesien BxF-muise stewig hoë vlakke etanol verbruik, ongeag vorige ervaring. Volgehoue ​​en verminderde alkoholvoorkeur kan verband hou met 'n alkohol-ontwrigtingseffek, 'n verskynsel waar diere aansienlik verhoogde alkoholverbruik na 'n tydperk van gedwonge abstine [7]. Die alkohol ontbering effek is 'n nuttige verskynsel vir die studie van verhoogde alkohol drinkgedrag. Alhoewel die eksperimentele skedule wat bekend staan ​​om die alkoholafbrekingseffek te veroorsaak, baie anders is as die skedule wat hier gebruik word, hou die vergelyking van volgehoue ​​en verlaagde alkoholvoorkeure tot 'n alkoholafbrekingseffek verband met die verskillende gedragsfenotipes wat hier bespreek word as 'n belangrike verskynsel in knaagdiermodelle van alkoholnavorsing. Verminderde alkoholvoorkeur sou die teenoorgestelde wees van 'n alkoholafwykingseffek en volgehoue ​​alkoholvoorkeur kan beskryf word as die afwesigheid van 'n alkohol-ontwrigting effek. Die gebruik van diverse genetiese diermodelle, soos BxF en BxN, dra grootliks by tot die bevordering van die veld aangesien alkoholgebruiksafwykings ontstaan ​​as gevolg van komplekse interaksies tussen genetika en omgewing. Identifisering van differensiële onmiddellike vroeë gene-uitdrukking vir hierdie basters bied insig in die breinbane wat belangrik is vir die lonende en aversive eienskappe van etanol.

Etanol en ander dwelmverkeerde neurokringe is bestudeer in spesifieke knaagdiermodelle deur molekulêre merkers van neuronale plastisiteit en / of aktiwiteit te gebruik [8-15]. Self-geadministreerde en eksperimente-toegedien etanol lei nie tot ekwivalente breinmetaboliese kaarte nie, wat daarop dui dat spesifieke stroombane onderliggend is aan die versterkende effekte van etanol [8,9].

'N Sleutelkomponent, wat nog breedvoerig in alkoholnavorsing ondersoek word, is ondersoek van volgehoue ​​en verminderde alkoholvoorkeurgedrag en identifikasie van neuronale stroombane wat tydens hierdie gedrag aangespreek word. Die doel van hierdie eksperiment was om breinstreke te identifiseer wat deur volgehoue ​​en verminderde alkoholvoorkeur betrek word. Omdat chroniese alkoholadministrasie (saam met ander middels van misbruik) aangetoon word om breinstreeksverskille in ΔFosB-vlakke te veroorsaak, het ons die hipotese getoets dat hierdie gedragsfototipes verteenwoordig word deur differensiële produksie van die induceerbare transkripsiefaktor, ΔFosB, in breinstreke bekend om betrokke wees by beloning, afkeer en stres [10].

Chroniese stimuli wat streeksverskille in ΔFosB-vlakke veroorsaak, sluit in misbruikmiddels (alkohol-, kokaïen-, amfetamien-, nikotien-, morfien- en antipsigotika), chroniese stres (selfbeheersing, onvoorspelbare voetskok, elektrokonvulsiewe aanvalle)11]. As 'n moontlike mediator van langtermynaanpassings in die brein, is die identifisering van die dominante variant van FosB (FosB of ΔFosB) in reaksie op chroniese etanolbehandeling 'n belangrike onderskeid.

Daar is verskeie studies wat FosB en ΔFosB gemeet het na chroniese stimuli waarvoor dit nie bevestig is nie dat ΔFosB die dominante isoform was (soos hieronder beskryf). Daar is egter sterk bewyse dat ΔFosB, nie FosB, die dominante isoform is na chroniese stimuli nie [10-12]. 'N Studie deur Ryabinin en Wang (1998) het bevind dat vier dae van herhaalde etanol inspuitings in lae alkohol wat DBA / 2J-muise verkies, tot robuuste toenames in FosB-uitdrukking in die volgende breinstreke gelei het: anterior kortikale amigdaloid-kern, laterale septum ventrale, sentrale amygdala , laterale amygdala, laterale hipotalamus, nucleus accumbens dop, bed kern van stria terminalis, en paraventrikulêre kern van die thalamus [13]. Hul resultate identifiseer 'n etanol-responsiewe neurokring. FosB uitdrukking is ook gemeet in die hoë alkohol voorkeur C57BL / 6J muis tydens die verkryging en instandhouding van etanol self-administrasie onder beperkte toegangstoestande. Daar was geen veranderinge in FosB vlakke tydens die verkryging van selfadministrasie nie [14]. Na twee weke van beperkte toegang tot etanol selfadministrasie, is FosB-vlakke egter verhoog in die sentrale mediale kern van die amygdala- en Edinger-Westphal-kern [15]. Oor die algemeen identifiseer verslae nuwe streke wat betrokke is by etanol selfadministrasie, asook 'n rol vir die mesokortikolimbiese baan en verlengde amygdala [16]. Dit is egter belangrik om daarop te let dat veranderinge in ΔFosB vlakke afhang van die toedieningsroetes van etanol, dosis en tydsduur wat aan 'n behandeling of skedule blootgestel is [13-15].

Die muisstamme wat in hierdie studie gebruik word, bied interessante modelle vir die vergelyking van volgehoue ​​en verminderde alkoholvoorkeure en die onderliggende meganismes wat verantwoordelik is vir hierdie duidelike alkoholresponse. Hierdie studie toon aan dat muise wat verminderde alkoholvoorkeur vertoon, ook aansienlike plastisiteit toon in beloning- en stresverwante stroombane (insluitend die Edinger-Westphal-kerne, ventrale tegmentale area, amygdala, nucleus accumbens en cingulate korteks).

Results

Die effek van alkoholkonsentrasies en onthoudingsperiodes op selfadministrasie in BxF en BxN muise

Om te demonstreer dat wisselende etanolkonsentrasies en / of onthoudingsperiodes die volgende etanolverbruik verander het, het ons vier skedules (groepe) ontwerp om etanolverbruik te meet (Figuur (Figure1a, b).1a, b). Daar was vier eksperimentele groepe vir elke baster: hoë konsentrasies, hoë konsentrasies met onthoudingsperiodes, lae konsentrasies en lae konsentrasies met onthoudingsperiodes. Voltooi data vir etanol voorkeur (Figuur (Figure2)2) en verbruik (Figuur (Figure3)3) data (vir alle groepe en beide genotipes) word as verwysing aangebied. Om die gedragsfenotipes van volgehoue ​​en verminderde alkoholvoorkeur vas te stel en te illustreer, word 9% etanolvoorkeur en verbruiksdata in figure weergegee. Figures44 en and5.5. Hierdie gedragsfenotipes is gebaseer op vergelyking van 9% etanol voorkeur en verbruik vanaf die eerste, tweede, derde en vierde aanbieding in die hoë konsentrasies groepe en ooreenstemmende eksperimentele dae vir die lae konsentrasies groepe. 'N Tweerigting-ANOVA (genotipe x-tyd) van 9% etanol voorkeur en verbruik is uitgevoer. Vir die Hoë Konsentrasiesgroep, etanol voorkeur (Figuur (Figure4a)4a) en verbruik (Figuur (Figure5a)5a) was groter vir BxF as BxN, en BxF het volgehoue ​​alkoholvoorkeur en -verbruik getoon, terwyl BxN verminderde alkoholvoorkeur en -verbruik vertoon (ETANOL VOORKEUR - interaksie F (3,54) = 4.83, P <0. 01, genotipe F (1,54 24.10) = 0.001, P <3,54, tyd F (9.92) = 0.0001, P <1,54; ETANOLVERBRUIK - wisselwerking N / S, genotipe F (50.73) = 0.0001, P <3,54, tyd F (11.68, 0.0001) = XNUMX, P <XNUMX). Vir die groep Hoë konsentrasies met onthouding, etanolvoorkeur (Figuur (Figure4b)4b) en verbruik (Figuur (Figure5b)5b) was groter vir BxF as BxN, en BxF het volgehoue ​​alkoholvoorkeur en -verbruik getoon, terwyl BxN verminderde alkoholvoorkeur en -verbruik vertoon (ETHANOL VOORKEUR - interaksie F (3,132) = 15.89, P <0.0001, genotipe F (1,132) = 250.43, P <0.0001, tyd F (3,132) = 27.48, P <0.0001; ETANOLVERBRUIK - interaksie F (3,132) = 11.35, P <0.0001, genotipe F (1,132) = 510.88, P <0.0001, tyd F (3,132) = 22.42, P <0.0001). Vir die groep met lae konsentrasies, etanolvoorkeur (Figuur (Figure4c)4c) en verbruik (Figuur (Figure5c)5c) was groter vir BxF as BxN, en albei basters vertoon volgehoue ​​alkoholvoorkeur en -verbruik (ETANOLVOORKEUR - interaksie N / S, genotipe F (1,54) = 12.2, P <0.01, tyd N / S; ETANOLVERBRUIK - interaksie N / S, genotipe F (1,54) = 74.83, P <0.0001, tyd N / S). Vir die groep met lae konsentrasies met onthouding, etanolvoorkeur (Figuur (Figure4d)4d) en verbruik (Figuur (Figure5d)5d) groter was vir BxF as BxN, en albei basters vertoon matige afname in alkoholvoorkeur en -verbruik (ETHANOL VOORKEUR - interaksie N / S, genotipe F (1,132) = 166.58, P <0.0001, tyd N / S; ETANOLVERBRUIK - interaksie F (3,132) = 3.61, P <0.05, genotipe F (1,132) = 480.64, P <0.0001, tyd F (3,132) = 7.87, P <0.0001). Samevattend, in groepe met hoë konsentrasies (sonder onthouding), het BxF volgehoue ​​alkoholvoorkeur getoon, terwyl BxN verminderde alkoholvoorkeur getoon het, en in die groepe met lae konsentrasies (sonder onthouding), het beide BxF en B6xN volgehoue ​​alkoholvoorkeur getoon. Aangesien die fenotipes van belang die beste in groepe sonder onthouding vasgelê kan word, is dit die fokus van die res van die studie.

Figuur 1  

Eksperimentele skedule vir deurlopende toegang vrywillige etanolverbruik. a. Eksperimentele skedule vir Lae konsentrasies en hoë konsentrasies. b. Eksperimentele skedule vir lae konsentrasies met onthoudingsperiodes en hoë konsentrasies ...
Figuur 2  

Etanol voorkeur is afhanklik van genotipe en etanol konsentrasie. a. In die groepe met hoë konsentrasies is etanol voorkeur (etanol verbruik / totale vloeistof verbruik) groter vir BxF as BxN en wissel met etanol konsentrasie aangebied. b ...
Figuur 3  

Etanolverbruik is afhanklik van genotipe en etanol konsentrasie. a. In die groepe met hoë konsentrasies is etanolverbruik (g / kg / dag suiwer etanol) groter vir BxF as BxN en wissel met etanol konsentrasie aangebied. b. In die hoë konsentrasies ...
Figuur 4  

Volgehoue ​​en verminderde alkoholvoorkeur gedragsfotipes. Vergelyking van 9% etanol voorkeur uit die eerste, tweede, derde en vierde aanbieding word getoon om die gedragsfototipes van volgehoue ​​of verminderde alkoholvoorkeur te bepaal. a. ...
Figuur 5  

Volgehoue ​​en verminderde gedragsfenotipes van alkoholgebruik. Vergelyking van 9% etanolverbruik vanaf die eerste, tweede, derde en vierde aanbieding word getoon om die gedragsfenotipes van volgehoue ​​of verminderde alkoholverbruik vas te stel. ...

ΔFosB Vlakke

ΔFosB kwantifisering en analise is gebruik om neurokringkunde te identifiseer wat chronies geaktiveer is tydens volgehoue ​​en verminderde alkoholvoorkeure. Daar was drie eksperimentele groepe vir elke baster: hoë konsentrasies, lae konsentrasies en water (beheer). ΔFosB data word aangebied as persent ΔFosB positiewe neurone [(# van ΔFosB positiewe neurone) / (# van ΔFosB positiewe neurone + # van Nissl positiewe neurone)] (Table (Table1).1). Vorige werk het getoon dat etanol-ervaring neurodegenerasie kan veroorsaak [17]. Daarom het ons neuronale getalle ondersoek in hierdie studie en geen beduidende verskil aan die hand van genotipe of groep vir die breinstreke wat in hierdie studie gekwantifiseer is, gerapporteer nie. Die volgende drie ontledings van ΔFosB-data is uitgevoer: 1) drie-rigting ANOVA (genotipe x groep x breinstreek), 2) tweerigting-ANOVA (breinegroep x-groep) vir elke genotipe- en 3-korrelasiematrikse is ontwikkel om korrelasie te karteer netwerke.

Tabel 1  

Persent ΔFosB Positiewe Neurone

Herhaalde metings drie-rigting ANOVA (genotipe x groep x breinstreek) onthul 'n genotipe x breinstreekinteraksie [F (15,375) = 2.01, P <05], 'n groep x breinstreekinteraksie [F (15.375) = 1.99, P <0.01], en 'n hoofeffek van die breinstreek [F (15,375) = 43.36, P <.000]. Herhaalde metings tweerigting-ANOVA (breinstreek x-groep) vir elke genotipe het getoon dat daar 'n hoofeffek van groep- en breinstreek was vir beide BxF en BxN [BxF-F (2,374) = 11.79, P <.0001, hoofeffek van groep; F (15,374) = 25.64, P <.0001, hoofeffek van breinstreek; BxN - F (2,360) = 43.38, P <.0001, hoofeffek van groep; F (15,360) = 23.73, P <.0001, hoofeffek van genotipe]. Post-hoc-analise het ses beduidende groepverskille vir BxN aan die lig gebring (Figuur (Figure6a-c).6AC). Persent ΔFosB vlakke was hoër in Lae konsentrasies groep as in die Water groep in La, CeC / CeL, EW, en VTA. Persent ΔFosB was hoër in die Hoë Konsentrasies-groep as in die Watergroep in CeMPV. Persent ΔFosB was hoër in die Lae konsentrasies groep as in die Hoë konsentrasies groep in EW. ΔFosB data vir alle ander breinstreke gekwantifiseer word in Tabel aangebied Table1.1. Pearson se korrelasie-analise is gebruik om te bepaal of% ΔFosB positiewe neurone in 'n gegewe breinstreek korreleer met etanolverbruik of -voorkeur. Etanolverbruik en -voorkeur vertoon 'n beduidende positiewe korrelasie met% ΔFosB in die EW en VTA van BxN muise (ETANOLVERBRUIK - EW r = 0.85; VTA r = 0.85; ETANOL VOORKEUR - EW r = 0.83, VTA r = 0.88; p <0.05 vir alle).

Figuur 6  

Volgehoue ​​en verminderde alkoholvoorkeur veroorsaak ΔFosB in die amygdala, EW, en VTA. Persent ΔFosB positiewe neurone in streke van die amygdala (a.), EW (b.), en VTA (c.). d. en e. Verteenwoordigende beelde van ΔFosB / Nissl-kleuring ...

Die komplekse verhouding tussen ΔFosB uitdrukking, genotipe, brein streek en etanol verbruik is verder ondersoek deur gebruik te maak van hoofkomponent analise en hiërargiese clustering. Hoofkomponente-analise het getoon dat die meerderheid van veranderlikheid (~ 80%) in die data deur 5-komponente verteenwoordig word. Ongedekteerde hiërargiese groepering (gekluster deur individue en breinstreke) is dan uitgevoer en bestel deur gebruik te maak van die eerste hoofkomponent (Figuur (Figure7).7). Die individuele clustering het sterk, maar nie perfek, patrone van groepering op grond van etanolverbruik geopenbaar nie, ongeag genotipe. Baie van die etanol-naïewe muise het saamgeklou en minder algehele ΔFosB vertoon as die gemiddelde en baie van die muise wat volgehoue ​​alkoholvoorkeur getoon het, wat saamgevoeg en meer algehele ΔFosB as die gemiddelde uitgestal het. Hierdie twee groepe was die mees uiteenlopende. Die drie clusters tussenin verteenwoordig 'n groter as, minder as en 'n gemiddelde mengsel van ΔFosB waardes en etanol drink fenotipes.

Figuur 7  

ΔFosB-vlakke word nie alleen deur etanolverbruik aangedryf nie. Hierarchiese clustering is uitgevoer en die gevolglike hittekaart van individuele ΔFosB-vlakke en die ooreenstemmende 9% etanolverbruik word getoon. Groen = ΔFosB minder as ...

Bespreking

Spesifieke alkohol-selfadministrasie-gedrag is waargeneem toe twee F1-hibriedstamme van muise vergelyk word: BxN toon verminder alkohol voorkeur na ervaring met hoë konsentrasies alkohol en periodes van onthouding terwyl BxF toon volgehoue ​​alkohol voorkeur. BxF modelle stabiel, hoë verbruik (volgehoue ​​alkohol voorkeur) en BxN modelle gematigde drink (verminderde alkohol voorkeur). Neuronale plastisiteit (of aktiwiteit, soos gemeet deur ΔFosB-vlakke) was anders afhangende van etanol-ervaring, wat verder 'n onderliggende rol van spesifieke neuronale kringe ondersteun in volgehoue ​​en verminderde alkoholvoorkeur.

Vir die hoë alkoholverbruikende spanning, C57BL / 6, etanol voorkeur en verbruik is hoogs afhanklik van aanvanklike etanol konsentrasie, lengte van onthouding en sub-stam (C57BL / 6Cr of C57BL / 6J) [7,18]. Ons het bevind dat die etanolvoorkeure en verbruik wat in BxF-muise gesien is, konsekwent hoër was (en meer stabiel as in BxN) in die vier verskillende skedules wat getoets is. Die matig hoë etanolvoorkeure en verbruik in BxN was slegs volgehou met een skedule van chroniese drink (Lae konsentrasies sonder onthouding), terwyl afname in voorkeur en verbruik waargeneem word met alle ander chroniese drinkskedules wat getoets is. BxN-verminderde alkoholvoorkeur bied 'n nuwe diermodel waarin ervarings (herhaalde voorstelling van etanol na ervaring met verskeie hoë etanol konsentrasies en / of verskeie kort periodes van onthouding) hul reaksie dramaties verminder aan 'n voorheen hoogs voorkeur etanol konsentrasie.

Self-geadministreerde en eksperimente-toegediende etanol produseer verskillende breinmetaboliese kaarte, wat daarop dui dat spesifieke kringe onderliggend is aan die versterkende effekte van etanol. [8,9]. Ons het die hipotese getoets dat die volgehoue ​​en verminderde alkoholvoorkeurgedragsfototipes verteenwoordig word deur differensiële produksie van die induceerbare transkripsiefaktor, ΔFosB, in breingebiede wat bekend staan ​​om beloning, afkeer en stres te wees. ΔFosB is 'n transkripsiefaktor met 'n unieke langtermynstabiliteit en desensitiseer nie aan stimuli soos c-Fos nie, maar akkumuleer dit tydens chroniese behandelings. Verhogings in ΔFosB is te wyte aan verhoogde neuronale aktiwiteit en word beskou as langdurige neuronale plastisiteit. Ons het bevind dat die persentasie ΔFosB positiewe neurone in breinstreke afhang van genotipe (BxF en BxN) en groep (Waterbeheer, Lae konsentrasies en Hoë konsentrasies).

Fof BxN, post-hoc-analise het getoon dat vrywillige etanolverbruik tot verhoogde ΔFosB in die EW-kern, VTA en amygdala gelei het. Dit dui op verhoogde neuronale plastisiteit in breingebiede wat bekend staan ​​om betrokke te wees by etanol, beloning en stresrespons. BxN-muise in die Hoë Konsentrasiesgroep (verminderde alkoholvoorkeur) het neuronale plastisiteit in die EW verminder, wat daarop dui dat hierdie neurone op alkoholinname reageer met 'n ervaring-afhanklike plastisiteit. In die Lae Konsentrasiesgroep (uitgestal volgehoue ​​alkoholvoorkeur), is neuronale plastisiteit in die EW groter as in die hoë konsentrasies en waterbeheergroepe. Alhoewel die gebruik van verskillende etanol-drinkparadigmas en genetiese muismodelle uitgevoer word, stem ons bevindinge in die EW van BxN-muise ooreen met vorige etanolverbruikstudies [14,15]. Die nie-preganglioniese EW is onlangs gekenmerk as periokulomotoriese urokortien (Ucn) -bevattende neurone [19]. Ucn1 is 'n kortikotropien-vrymakende faktor (CRF) -agtige peptied wat CRF1- en CRF2-reseptore bind. Vorige studies met behulp van genetiese, farmakologiese en letselbenaderings het getoon dat Ucn1 betrokke is by die regulering van alkoholverbruik [19-22]. Thier is 'n bekende genetiese aanleg vir hoë alkoholinname in knaagdiere wat korreleer is met hoër basale vlakke van Ucn1 in EW en LSi [23]. Dus, die gebrek aan post-hoc betekenis wat ons waargeneem het in die EW vir hoë alkohol wat BxF muise verkies en verbruik het, was onverwags. Miskien is dit te wyte aan die effens verhoogde persent ΔFosB vlakke in die BxF watergroep in vergelyking met BxN watergroep. Trouens, die persentasie ΔFosB-vlakke vir alle muise wat volgehoue ​​alkoholvoorkeur (BxF High Concentrations-groep, BxF Lae Konsentrasies groep en BxN Lae Konsentrasies groep) vertoon, was baie soortgelyk.

Vir BxN het etanolverbruik in die Lae Konsentrasies-groep neuronale plastisiteit in die VTA verhoog (groter as in die hoë konsentrasies en waterbeheergroepe). Etanol voorkeur en verbruik was ook groter vir die Lae konsentrasies groep. Die gebrek aan posthoc-betekenis wat ons in VTA waargeneem het vir hoë alkohol wat BxF-muise verkies en verbruik het, was onverwags en kan weens effens hoër basale vlakke van ΔFosB in die waterbeheergroep wees. Persent ΔFosB vlakke was effens verhef in die BxF watergroep in vergelyking met BxN watergroep, terwyl die persent ΔFosB vlakke redelik gelyk was aan alle muise wat volgehoue ​​alkoholvoorkeur vertoon (BxF High Concentrations groep, BxF Low Concentrations groep en BxN Low Concentrations groep) . Die VTA dopamienstelsel speel 'n belangrike rol in die bemiddeling van die versterkende effekte van etanol en neem deel aan baie wederkerige verbindings wat belangrik is vir etanol en beloningsverwante gedrag [24-26]. Verder, die VTA projekte na die amygdala en EW kern. Daar is getoon dat rotte etanol direk in die VTA kan administreer [27]. Ook verhoog die etanolblootstelling die vuurspoed van dopaminerge neurone in VTA [28,29]. Verhoogde vuurspoed kan gekoppel word aan die ΔFosB induksie in die VTA wat ons waargeneem het na die chroniese vrywillige etanol toediening in BxN.

Alkoholafhanklikheid veroorsaak langtermyn-neuro-aanpassings, wat lei tot negatiewe emosionele toestande; 'n belangrike meganisme in negatiewe versterking is corticotropin-releasing factor (CRF) sein binne die amygdala [30]. Farmakologiese manipulasies van neurone in die CeA het GABA, CRF, opioïed, serotonien, dynorfien en norepinefrienreseptore geteiken [25,31-34]. GABA-antagoniste, sowel as CRF-antagoniste, verminder etanolverbruik [32,33,35]. Lesings van die CeA verminder deurlopende toegang vrywillige etanol verbruik [36]. Ons bevindings ondersteun verder 'n rol vir CeA in die regulering van alkoholgedrag. GABAergiese neurone in die sentrale amigdala vorm 'n heterogene bevolking waarvan die verbindings verband hou met hul peptiedinhoud. Hierdie GABAergiese neurone integreer uitsetaktiwiteit van die CeA. Soos hersien in [Wee en Koob (2010]), sewige studies het 'n rol vir dynorfine- en kappa-opioïedreseptore geïdentifiseer in die instandhouding en eskalasie van etanolintake [37]. Meer onlangs het Walker et al bewys dat die K-opioïed-reseptor-antagonis, of-binaltorfimien, binne die uitgebreide amigdala selektief etanol-toediening in afhanklike diere selektief verminder [38]. Kappa opioïede reseptor sein bly 'n belangrike belangstelling vir navorsing by die kruising van stres, beloning en aversie. Daar is ook bewys dat stresgeïnduceerde etanol selfadministrasie bemiddel word deur kappa opioïed-receptor sein [39]. Die sentrale CeA kan onderverdeel word in die latero-kapsulêre (CeL / CeC) en mediale posterior ventrale. GABAergiese neurone van die CeL / CeC ontvang dopaminerge innervasies van die VTA; Soos voorheen opgemerk, word hierdie neurone geaktiveer na akute etanol toediening en toon verhoogde ΔFosB muise wat volgehoue ​​alkohol voorkeur toon. Sien ook Mc [Bruid (2002]) vir 'n uitstekende resensie op CeA en die gevolge van alkohol [40]. In ons studie het BxN muise met volgehoue ​​alkohol voorkeur (Lae konsentrasies groep) verhoogde neuronale plastisiteit in die CeC / CeL en La en BxN muise met verminderde alkohol voorkeur (Hoë konsentrasies groep) verhoogde neuronale plastisiteit in die CeMPV. Hierdie resultate dui daarop dat spesifieke etanol-ervaring plastisiteit in GABAergiese neurone in die amygdala behels. Met hierdie data, saam met die ooreenstemmende veranderinge in neuronale plastisiteit in die VTA en EW, stel ons voor dat hierdie stroombaan aansienlike plastisiteit onder volgehoue ​​alkoholvoorkeurstoestande ondergaan.

Vorige navorsing het getoon dat C57BL / 6J-muise hoë bloedalkoholvlakke kan bereik deur twee bottelkeuse te drink, maar hierdie bloedalkoholvlakke word nie volgehou nie en dikwels voldoen die drink nie aan kriteria vir farmakologiese motivering soos uiteengesit deur Dole en Gentry (1984) nie.41,42]. BxN muise wat verlaagde alkoholvoorkeur vertoon, verbruik minder as wat verwag word van 'n tipiese C57BL / 6J muis [1]. Daarom, hoewel ons nie bloedalkoholmonsters geneem het nie, is dit nie waarskynlik dat BxN-muise wat verminderde alkoholvoorkeur toon, volgehoue ​​farmakologies relevante bloedalkoholvlakke het nie. Dit dui daarop dat hoë bloed alkoholkonsentrasies nie nodig is om plastisiteit op hierdie breinstreke te veroorsaak nie. Dit is belangrik om daarop te let dat 'n sterk betekenisvolle effek van groep ook in BxF bestaan, hoewel post-hoc resultate (korrigeer vir veelvuldige vergelykings) vir BxF breinstreke nie dui op beduidende veranderinge in persent ΔFosB positiewe neurone vir enige streek wat chroniese etanolverbruik volg nie met hierdie verskillende skedules.

Om moontlike verhoudings tussen veranderlikes te visualiseer, is hiërargiese groepering uitgevoer. Die hitteplan van die ontledende analise toon 'n algemene tendens tussen ΔFosB-vlakke en etanolverbruik ongeag genotipe. Hoër ΔFosB vlakke was geassosieer met hoë drink en laer ΔFosB vlakke was met beheermiddels geassosieer. Die sterkte van die verhouding was egter nie voldoende om die drink fenotipes akkuraat te voorspel nie, uitsluitlik op ΔFosB vlakke.

Gevolgtrekkings

Spesifieke alkohol-selfadministrasie-gedrag is waargeneem met twee F1 baster stamme van muise: BxN toon verminder alkohol voorkeur na ervaring met hoë konsentrasies alkohol terwyl BxF toon volgehoue ​​alkohol voorkeur. BxF modelle stabiel, hoë verbruik (volgehoue ​​alkohol voorkeur) en BxN modelle gematigde drink (verminderde alkohol voorkeur). Veranderinge in neuronale plastisiteit (soos gemeet deur ΔFosB-vlakke) was ondervinding afhanklik, sowel as breinstreek- en genotipe-spesifiek, wat die neuronale stroombaan verder omskryf, onderliggend aan motiveringsaspekte van etanolverbruik. Hierdie resultate toon dat die verandering van een ouerlyn in hibriede muise lei tot veranderinge in patrone van alkoholverbruik en gemerkte veranderinge in patrone van ΔFosB-uitdrukking, wat daarop dui dat verskillende breinnetwerke betrokke is by hierdie verskillende hibriede muise.

Metodes

Etiek

Hierdie studie is uitgevoer in ooreenstemming met die aanbevelings in die Gids vir die Sorg en Gebruik van Laboratoriumdiere van die Nasionale Instituut van Gesondheid. Die protokol is goedgekeur deur die Institusionele Diereversorgings- en -gebruikskomitee van die Universiteit van Texas by Austin (AUP 2010-00028). Alle chirurgie is uitgevoer onder natriumpentobarbital narkose, en alle pogings is aangewend om lyding te verminder.

diere

Studies is uitgevoer met behulp van interversale vroulike F1-hibriedmuise afgelei van C57BL / 6J en óf FVB / NJ- of NZB / B1NJ-muise (BxF F1 en BxN F1, moederstamme x-stam). C57BL / 6J, FVB / NJ, en NZB / B1NJ fokkers is van die Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME) gekoop en by 7-8 weke gekoop. Afstammelinge is gespeen in isoseksuele groepe van elk van die genotipes (BxF F1, BxN F1). Ons het slegs vroulike muise getoets om vergelyking met voorheen versamelde data te fasiliteer [1,5,6]. Muise is in standaardhokke gehuisves met kos en water voorsien ad libitum. Die koloniekamer en toetskamer was op 'n 12 h-lig: 12 h donker siklus (lig aan by 07: 00).

Twee bottel keuse etanol voorkeur toets

Die twee bottel keuse metode is gebruik om vrywillige etanol self-administrasie patrone in vroulike BxF en BxN muise te bepaal [1,6]. F1 baster vroulike muise (ouderdom 63 dae) is individueel gehuisves in standaardhokke terwyl hulle vir een week aan bottels met ritsbuisies wat water bevat, voor die aanvang van 'n etanoloplossing gewas word. Na wakkerwording het muise toegang gehad tot twee identiese bottels: een wat water bevat en die ander wat 'n etanoloplossing bevat. Buisposisies is daagliks verander om te beheer vir posisie voorkeure. Om die potensiële mors en verdamping te verklaar, is die gemiddelde gewig uitgeput van buise in beheerhokke sonder muise elke dag afgetrek van individuele drinkwaardes. Muise is elke 4-dae deur die eksperiment geweeg. Alle vloeistofverbruik is daagliks deur die eksperiment gemeet. Die hoeveelheid etanolverbruik en etanolvoorkeur is vir elke muis bereken, en hierdie waardes was gemiddeld vir elke konsentrasie etanol. Die effek van alkoholkonsentrasies en onthoudingsperiodes op selfadministrasie in BxF- en BxN-muise is getoon deur 'n eksperimentele groep met toegang tot hoë konsentrasies aan te dui (toenemende toegang tot 3-35% etanoloplossings, gevolg deur 3 herhaalde siklusse van 9, 18, en 27% etanol, wat eindig met 'n finale aanbieding van 9% etanol) en 'n ander groep met lae konsentrasies (toenemende toegang tot 3-9% etanol, met die res van die eksperiment uitgevoer met toegang tot 9% etanol). Elkeen van hierdie groepe het 'n subgroep gehad wat drie een week van onthouding ondervind of nie ondervind het nie. Beheermuise het gelyktydige toestande gelyktydig met eksperimentele muise ervaar, maar slegs een bottel water aangebied.

In totaal was daar vyf groepe vir elke baster: Water (n = 14-16), hoë konsentrasies (n = 10), hoë konsentrasies met onthoudingsperiodes (n = 20), lae konsentrasies (n = 10) en lae konsentrasies met onthoudingsperiodes (n = 20). Verwys na Figuur Figure11 vir gedetailleerde twee bottel keuse groep skedules.

ΔFosB Immunohistochemistry and quantification

ΔFosB immunohistochemie (IHC) is gemeet in 16 breinstreke van muise wat 72 dae aaneenlopende toegang tot water (kontrole) of water en alkohol gehad het [hoë konsentrasies en lae konsentrasies]. Die effek van hoë konsentrasies op etanolvoorkeur en -verbruik was veel groter as die effek van onthouding; daarom is groepe wat periodes van onthouding ervaar, nie by ΔFosB IHC-metings ingesluit nie. Verder is die eksperiment uitgevoer buite die eerste voorkoms van volgehoue ​​of verminderde alkoholvoorkeur om aan te toon dat die gedragsfenotipes stabiel is met herhaalde siklusse van etanolkonsentrasieveranderings om die effekte van chroniese etanolverbruik te ondersoek. Vier tot agt uur nadat alkohol op die 73ste dag van die eksperiment verwyder is, is muise diep verdoof (175 mg / kg natriumpentobarbital) en intrakardiaal met 20 ml 0.01 M fosfaatgebufferde sout (PBS) geperfuseer, gevolg deur 100 ml 4% paraformaldehied in PBS. Breine is verwyder, na-fiks in 4% paraformaldehied by 4 ° C, ingebed in 3% agarose, gesny (50 um, koronaal) op 'n vibratoom, geplaas in kriobeskermingsmiddel (30% sukrose, 30% etileenglikol en 0.1% poliviniel pyrrolidon in PBS) oornag by 4 ° C en gestoor by -20 ° C totdat dit vir IHC verwerk word. Ontdooide gedeeltes is met PBS gewas, met 0.3% H2O2 behandel en een uur in 3% normale bokserum geïnkubeer om nie-spesifieke etikettering te minimaliseer. Weefselafdelings is dan oornag by 4 ° C in 3% normale bokserum en anti-FosB geïnkubeer (SC-48, 1: 5000 verdunning, Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA). Afdelings is gewas, vir een uur in biotinyleerde bok-anti-konyn Ig (1: 200 verdunning, Vector Laboratories, Burlingame, CA) geïnkubeer, gewas en geïnkubeer in avidin-biotien kompleks (1: 200 verdunning, Elite kit-Vector Laboratories) . Peroksidaseaktiwiteit is gevisualiseer deur reaksie met 0.05% diaminobensidien (wat 0.015% H bevat2O2). Weefselafdelings was Nissl teenoorgestelde (met behulp van metileenblou / azuur II). Skyfies is gekodeer vir blinde tel. ΔFosB-IR neurone is getel by 50X (olie) vergroting met behulp van die optiese fraksioneringsmetode en StereoInvestigator-rekenaarprogrammatuur. Monsternemingsparameterinligting: die telraamwerk (50um x 50um x 10um) was dieselfde vir alle streke wat gekwantifiseer is; Die roostergrootte is egter vir elke breingebied bepaal om te verseker dat die totale bilaterale selgetalle 100-300 sal gelyk wees om 'n variasie-koëffisiënt van minder as 0.1 te behaal. Data is bereken as persentasie van ΔFosB positiewe kerne (aantal ΔFosB positiewe kern / aantal neurone) vir elke streek.

Die FosB-teenliggaam wat in hierdie studie gebruik is (SC-48, Santa Cruz Biotegnologie, Santa Cruz, CA) is teen 'n interne gebied van FosB geopper en erken beide FosB en ΔFosB. Alhoewel hierdie antilichaam beide FosB en ΔFosB herken, sal die immunopositiewe neurone wat in hierdie studie gekwantifiseer word, as ΔFosB positiewe neurone verwys word, aangesien daar bewys is dat dwelmmiddels, insluitende alkohol, spesifiek ΔFosB, nie FosB, in neurone veroorsaak nie. Perrotti et al. ([2008] gemeet ΔFosB induksie (in reaksie op chroniese toediening van dwelmmiddels, insluitend alkohol) deur twee teenliggaampies te gebruik: een wat FosB en ΔFosB (SC-48) erken en een selektief vir ΔFosB (nie kommersieel beskikbaar nie) en gevind dat dit vir alle dwelms bestudeer, is die immunoreaktiwiteit waargeneem met behulp van die FosB-teenliggaam (SC-48) te wyte aan ΔFosB, aangesien hulle geen immunoreaktiewe neurone opspoor met behulp van 'n teenliggaam selektiewe vir FosB [10]. Daarbenewens is ΔFosB bekend om in 'n breinstreek- en seltipe-spesifieke wyse geïnduseer te word, deur verskeie chroniese behandelings en uitstekende resensies oor hierdie onderwerp is beskikbaar [11,43,44].

Afkortings en liggings van neuroanatomiese strukture

Il - infralimbiese korteks (+1.70 mm); Cg1 - cingulate korteks 1 (+1.1 mm); Cg2 - cingulate korteks 1 (+1.10 mm); NAcc kern - nucleus accumbens core (+1.10 mm); NAcc-dop - nucleus accumbens-dop (+1.10 mm); LSi - laterale septum intermediêre (+1.10 mm); La - laterale amygdala (-1.22 mm); Bla - basolaterale amygdala (-1.22 mm); CeC / CeL - sentrale kapsulêre en sentrale laterale amygdala (-1.22 mm); CeMPV - mediale posterioventrale gedeelte van die sentrale kern van die amygdala (-1.22 mm); PAG - periaquaductal grys (-3.64 mm); EW - Edinger-Westfale kern (-3.64 mm); VTA - ventrale tegmentale area (-3.64 mm); DR - dorsale raphe (- 4.60 mm); PBN - parabrachiale kern (-5.2 mm); NTS - nucleus tractus solitarius (-6.96 mm). Die muis brein in stereotaksiese koördinate[45] is gebruik om subjektief een of drie afdelings vir kwantifisering van elke breinstreek te pas.

Statistiese prosedures

Data word aangegee as die gemiddelde ± SEM, behalwe waar anders vermeld. Data is normaalweg versprei. Statistieke is uitgevoer met behulp van Statistica weergawe 6 (StatSoft, Tulsa, OK, VSA) en GraphPad Prism weergawe 4.00 (GraphPad Software, San Diego, CA, VSA). Herhaalde maatreëls tweerigting-ANOVA's is uitgevoer vir etanolverbruik en voorkeurdata om verskille tussen groepe te evalueer. Twee en drie-rigting ANOVA's is uitgevoer vir ΔFosB data om interaksies en hoof effekte vir groep (Hoë konsentrasies, lae konsentrasies en water), brein streek en genotipe te evalueer. Bonferroni se regstelling vir veelvuldige vergelykings en Bonferroni se post-hoc is uitgevoer wanneer toepaslik. Spesifiek, ons het veronderstel dat die stres- en beloningskringe FosB in muise verhoog het wat verminderde alkoholvoorkeur toon. Vir elke baster kruis is Pearson se r gebruik om die teenwoordigheid van beduidende korrelasies tussen ΔFosB vlakke en etanol voorkeur en verbruik in etanol-ervare muise te identifiseer.

Hierargiese clustering is uitgevoer om te visualiseer hoe die data saam wissel en assesseer hoe die data groep saam. Toegepaste mediane waardes het ontbrekende persentasie ΔFosB data vervang, wat nie 15% data oorskry het nie. Alhoewel daar 'n groter mate van onsekerheid is as wanneer die toegerekende waardes eintlik waargeneem is, vereis hiërargiese groeperingsanalise volledige lidmaatskap of volledige skrapping vir gevalle-vergelykings. Hiërargiese clustering is uitgevoer met behulp van Ward se metode en die gevolglike groepe is bestel deur die eerste hoofkomponent van 'n hoofkomponentanalise (JMP®, Version 8, SAS Institute Inc., Cary, NC). Vir water- en etanol-ervare groepe is die ΔFosB-data vir elke breinegebied z-telling getransformeer en hoofkomponentanalise uitgevoer om die aantal clusters te bepaal. Die data is dan gekluster deur breinstreke en individue wat onder toesig van hiërargiese groeperingsontledings gebruik.

Mededingende belange

Die outeurs verklaar dat hulle geen mededingende belange het nie.

Skrywers se bydraes

ARO, YAB, RAH, TAJ het bygedra tot die ontwerp van die studie. ARO het die data verkry. ARO, IP, RDM ontleed die data. ARO, RDM, IP, TAJ, YAB, en RAH was betrokke by die opstel en hersiening van die manuskrip. Alle outeurs lees en goedgekeur die finale manuskrip.

Bedankings

Ons wil graag Drs bedank. Jody Mayfield en Colleen McClung vir nuttige besprekings en Marni Martinez, Jennifer Stokes, Michelle Foshat, Jose Cienfuegos, Jamie Seymour en Darshan Pandya vir tegniese hulp. Hierdie navorsing is ondersteun deur die Integrative Neuroscience Initiative op Alkoholisme Consortium Grant AA13520, en die Nasionale Instituut vir Alkohol Mishandeling en Alkoholisme Toekennings AA06399-S en AA16424.

Verwysings

  • Garcia-Andrade C, Wall TL, Ehlers CL. Die vuurwatermite en reaksie op alkohol in Mission Indiane. Am J Psychiatry. 1997;154: 983-988. [PubMed]
  • Schuckit MA, Smith TL, Kalmijn J. Bevindinge oor subgroepe aangaande die vlak van reaksie op alkohol as 'n risikofaktor vir alkoholgebruiksversteurings: 'n kollegebevolking van vroue en Latinos. Alkohol Clin Exp Res. 2004;10: 1499-1508. [PubMed]
  • Belknap JK, Crabbe JC, Young ER. Vrywillige verbruik van etanol in 15-ingeteelde muisstamme. Psigofarmakologie. 1993;112: 503-510. doi: 10.1007 / BF02244901. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Blednov YA, Metten P, Finn DA, Rhodes JS, Bergeson SE, Harris RA, Crabbe JC. Hibried C57BL / 6J x FVB / NJ muise drink meer alkohol as C57BL / 6J muise. Alkohol Clin Exp Res. 2005;29:1949–1958. doi: 10.1097/01.alc.0000187605.91468.17. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Blednov YA, Ozburn AR, Walker D, Ahmed S, Belknap JK. et al. Hibriedmuise as genetiese modelle van hoë alkoholverbruik. Behav Genet. 2010;40:93–110. doi: 10.1007/s10519-009-9298-4. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Ozburn AR, Harris RA, Blednov YA. Gedragsverskille tussen C57BL / 6JxFVB / NJ en C57BL / 6JxNZB / B1NJ F1 hibriedmuise: verband met die beheer van etanolinname. Behav Genet. 2010;40:551–563. doi: 10.1007/s10519-010-9357-x. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Melendez RI, Middaugh LD, Kalivas PW. Ontwikkeling van 'n alkoholontneming en eskalasie-effek in C57BL / 6J. Alkohol Clin Exp Res. 2006;30:2017–2025. doi: 10.1111/j.1530-0277.2006.00248.x. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Porrino LJ, Whitlow CT, Samson HH. Effekte van die selfadministrasie van etanol en etanol / sukrose op die gebruik van plaaslike serebrale glukoseverbruik by rotte. Brein Res. 1998;791(1-2): 18-26. [PubMed]
  • Williams-Hemby L, Porrino LJ. Lae en matige dosisse etanol lewer duidelike patrone van serebrale metaboliese veranderinge in rotte. Alkohol Clin Exp Res. 1994;18(4):982–988. doi: 10.1111/j.1530-0277.1994.tb00070.x. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. Duidelike patrone van DeltaFosB induksie in die brein deur dwelms van misbruik. Sinaps. 2008;62(5):358–369. doi: 10.1002/syn.20500. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. DeltaFosB: 'n molekulêre skakelaar vir langtermyn aanpassing in die brein. Brein Res Mol Brein Res. 2004;132: 146-154. [PubMed]
  • Perrotti LI, Bolaños CA, Choi KH, Russo SJ, Edwards S, Ulery PG, Wallace DL, Self DW, Nestler EJ, Barrot M. DeltaFosB versamel in 'n GABAergic selbevolking in die posterior stert van die ventrale tegmentale area na psigostimulerende behandeling. Eur J Neurosci. 2005;21:2817–2824. doi: 10.1111/j.1460-9568.2005.04110.x. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Ryabinin AE, Wang YM. Herhaalde alkoholadministrasie beïnvloed differensiaal c-Fos en FosB proteïen immunoreaktiwiteit in DBA / 2J muise. Alkohol Clin Exp Res. 1998;22:1646–1654. doi: 10.1111/j.1530-0277.1998.tb03962.x. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Ryabinin AE, Bachtell RK, Freeman P, Risinger FO. ITF uitdrukking in die muis brein tydens die verkryging van alkohol self-administrasie. Brein Res. 2001;890:192–195. doi: 10.1016/S0006-8993(00)03251-0. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Bachtell RK, Wang YM, Freeman P, Risinger FO, Ryabinin AE. Alkohol drink veroorsaak brein streek-selektiewe veranderinge in die uitdrukking van induceerbare transkripsiefaktore. Brein Res. 1999;847(2):157–165. doi: 10.1016/S0006-8993(99)02019-3. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Kalivas PW. Hoe bepaal ons watter geneesmiddelgeïnduceerde neuroplastiese veranderinge belangrik is? Nat Neurosci. 2005;8:1440–1441. doi: 10.1038/nn1105-1440. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Spanne FT, Nixon K. Meganismes van neurodegenerasie en regenerasie in alkoholisme. Alkohol. 2009;44: 115-127. doi: 10.1093 / alcalc / agn079. [Kruisverwysing]
  • Khisti RT, Wolstensholme J, Shelton KL, Miles MF. Karakterisering van die etanol-ontwrigting effek in substraine van C57BL / 6 muise. Alkohol. 2006;40: 119-126. doi: 10.1016 / j.alcohol.2006.12.003. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Weitemier AZ, Tsivkovskaia NO, Ryabinin AE. Urocortin 1 verspreiding in die muis brein is stam afhanklik. Neuroscience. 2005;132: 729-740. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2004.12.047. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Ryabinin AE. Lesies van die Edinger-Westphal-kern in C57BL / 6J-muise versteur etanol-geïnduseerde hipotermie en etanolverbruik. Eur J Neurosci. 2004;20:1613–1623. doi: 10.1111/j.1460-9568.2004.03594.x. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Ryabinin AE, Yoneyama N, Tanchuck MA, Mark GP, Finn DA. Urocortin 1 mikroinjectie in die muis laterale septum reguleer die verkryging en uitdrukking van alkoholverbruik. Neuroscience. 2008;151: 780-790. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2007.11.014. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Turek VF, Tsivkovskaia NO, Hyytia P, Harding S, Lê AD, Ryabinin AE. Urocortin 1 uitdrukking in vyf pare ratlyne selektief geteel vir verskille in alkohol drink. Psigofarmakologie. 2005;181:511–517. doi: 10.1007/s00213-005-0011-x. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Ryabinin AE, Weitemier AZ. Die urokortien 1 neurokringloop: etanol-sensitiwiteit en potensiële betrokkenheid by alkoholverbruik. Brain Res Ds 2006;52: 368-380. doi: 10.1016 / j.brainresrev.2006.04.007. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Samson HH, Tolliver GA, Haraguchi M, Hodge CW. Alkohol self-administrasie: rol van mesolimbiese dopamien. Ann NY Acad Sci. 1992;654:242–253. doi: 10.1111/j.1749-6632.1992.tb25971.x. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • McBride WJ, Li TK. Diermodelle van alkoholisme: neurobiologie van hoë alkohol-drinkgedrag by knaagdiere. Crit Rev Neurobiol. 1998;12:339–369. doi: 10.1615/CritRevNeurobiol.v12.i4.40. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Koob GF, Roberts AJ, Schulteis G, Parsons LH, Heyser CJ, Hyytiä P, Merlo-Pich E, Weiss F. Neurokringkundige teikens in etanolbeloning en afhanklikheid. Alkohol Clin Exp Res. 1998;22:3–9. doi: 10.1111/j.1530-0277.1998.tb03611.x. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Rodd ZA, Melendez RI, Bell RL, Kuc KA, Zhang Y, Murphy JM, McBride WJ. Intrakraniale selfadministrasie van etanol binne die ventrale tegmentale area van manlike Wistar-rotte: bewyse vir die betrokkenheid van dopamienneurone. J Neurosci. 2004;24:1050–1057. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1319-03.2004. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Gessa GL, Muntoni F, Collu M, Vargiu L, Mereu G. Lae dosisse etanol aktiveer dopaminerge neurone in die ventrale tegmentale area. Brein Res. 1985;348:201–203. doi: 10.1016/0006-8993(85)90381-6. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Brodie MS, Shefner SA, Dunwiddie TV. Etanol verhoog die vuurspoed van dopamienneurone van die rat ventrale tegmentale area in vitro. Brein Res. 1990;508:65–69. doi: 10.1016/0006-8993(90)91118-Z. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Heilig M, Koob GF. 'N Sleutelrol vir kortikotropienevrye faktor in alkoholafhanklikheid. Neigings Neurosci. 2007;30(8):399–406. doi: 10.1016/j.tins.2007.06.006. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Dyr W, Kostowski W. Bewys dat die amygdala betrokke is by die inhibitiewe effekte van 5-HT3-reseptorantagoniste op alkohol wat in rotte drink. Alkohol. 1995;12:387–391. doi: 10.1016/0741-8329(95)00023-K. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Gilpin NW, Richardson HN, Koob GF. Effekte van CRF1-reseptore en opioïed-reseptor antagoniste op afhanklikheidsgeïnduceerde toenames in alkohol wat deur alkoholverkeurende (P) rotte gedrink word. Alkohol Clin Exp Res. 2008;32:1535–1542. doi: 10.1111/j.1530-0277.2008.00745.x. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Hyytiä P, Koob GF. GABAA-reseptor antagonisme in die uitgebreide amygdala verminder die self-toediening van etanol by rotte. Eur J Pharmacol. 1995;283:151–159. doi: 10.1016/0014-2999(95)00314-B. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Roberto M, Madamba SG, Moore SD, Tallent MK, Siggins GR. Etanol verhoog GABAergiese oordrag by beide pre- en postsynaptiese terreine in rat sentrale amygdala neurone. Proc Natl Acad Sci. 2003;100: 2053-2058. doi: 10.1073 / pnas.0437926100. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Roberts AJ, Cole M, Koob GF. Intra-amygdala muscimol verminder operante etanol selfadministrasie in afhanklike rotte. Alkohol Clin Exp Res. 1996;20:1289–1298. doi: 10.1111/j.1530-0277.1996.tb01125.x. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Möller C, Wiklund L, Sommer W, Thorsell A, Heilig M. Verlaagde eksperimentele angs en vrywillige etanolverbruik by rotte na sentrale maar nie basolaterale amygdala letsels. Brein Res. 1997;760:94–101. doi: 10.1016/S0006-8993(97)00308-9. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Wee S, Koob GF. Die rol van die dynorphin-kappa opioïde stelsel in die versterkende effekte van dwelms van misbruik. Psigofarmakologie (Berl) 2010;210:121–135. doi: 10.1007/s00213-010-1825-8. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Walker BM, Valdez GR, McLaughlin JP, Bakalkin G. Doelwit dynorphine / kappa opioïed-reseptorsisteme om alkoholmisbruik en -afhanklikheid te behandel. Alkohol. 2012;46: 359-370. doi: 10.1016 / j.alcohol.2011.10.006. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Sperling RE, Gomes SM, Sypek EI, Carey AN, McLaughlin JP. Endogene kappa-opioïede bemiddeling van stres-geïnduseerde potensiëring van etanol-gekondisioneerde plekvoorkeur en selfadministrasie. Psigofarmakologie (Berl) 2010;210:199–209. doi: 10.1007/s00213-010-1844-5. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • McBride WJ. Sentrale kern van die amygdala en die gevolge van alkohol- en alkoholdrinkgedrag by knaagdiere. Pharmacol Biochem Behav. 2002;71:509–515. doi: 10.1016/S0091-3057(01)00680-3. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Dole VP, Gentry RT. Volgens 'n analoog van alkoholisme in muise: Skaalfaktore in die model. Proc Natl Acad Sci. 1984;81: 3543-3546. doi: 10.1073 / pnas.81.11.3543. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Dole VP, Gentry RT. Volgens 'n analoog van alkoholisme in muise: Kriteria vir die erkenning van farmakologies gemotiveerde drink. Proc Natl Acad Sci. 1985;82: 3469-3471. doi: 10.1073 / pnas.82.10.3469. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Nestler EJ. Molekulêre neurobiologie van verslawing. Ek is verslaafde. 2001;10: 201-217. doi: 10.1080 / 105504901750532094. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Nestler EJ, Kelz MB, Chen J. DeltaFosB: 'n molekulêre bemiddelaar van langtermyn neurale en gedragsplastisiteit. Brein Res. 1999;835:10–17. doi: 10.1016/S0006-8993(98)01191-3. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Franklin KJ, Paxinos G. Die muis brein in stereotaksiese koördinate. 2. San Diego, CA: Akademies; 2001.