KOMMENTAAR: Verduidelik die verskille tussen stresgeïnduceerde deltafosb induksie en deltafosb induksie wat die kern accumbens sensitiseer
Biol Psigiatrie. 2012 Jan 1; 71 (1): 44-50. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.08.011. Epub 2011 Sep 29.
Muschamp JW, Nemeth CL, Robison AJ, Nestler EJ, Carlezon WA Jr.
Bron
Departement Psigiatrie, Harvard Mediese Skool, McLean Hospitaal, 115 Millstraat, Belmont, MA 02478, VSA.
Abstract
agtergrond
Verhoogde uitdrukking van die transkripsiefaktor ΔFosB vergesel herhaalde blootstelling aan dwelmmiddels, veral in breinareas wat met beloning en motivering geassosieer word (bv. Nucleus accumbens [NAc]). Die aanhoudende effekte van ΔFosB op teikengene kan 'n belangrike rol speel in die ontwikkeling en uitdrukking van gedragsaanpassings wat verslawing kenmerk. Hierdie studie ondersoek hoe ΔFosB die responsiwiteit van die breinbeloningsisteem beïnvloed om dwelms te beloon en afkeer.
Metodes
Ons het die intrakraniale selfstimulasie (ICSS) -paradigma gebruik om die effekte van kokaïen in transgeniese muise te bepaal met induksie ooruitdrukking van ΔFosB in striatale streke (insluitende NAc en dorsale striatum). Muise wat geïmplanteer is met laterale hipotalamiese stimulerende elektrodes, is opgelei met behulp van die 'tempo-frekwensie'-prosedure vir ICSS om die frekwensie vas te stel waarteen stimulasie beloon word (drempel).
Results
'N dosis-effek analise van kokaïen effekte het getoon dat muise oor-uitdrukking ΔFosB verhoogde sensitiwiteit vir die lonende (drempelverlagende) effekte van die geneesmiddel, in vergelyking met rommelmaatkontroles. Interessant genoeg was muise wat oor-uitdrukking ΔFosB ook minder sensitief vir die pro-depressiewe (drempelverhoging) effekte van U50488, 'n kappa-opioïede agonis wat bekend is om dysforia en stresagtige effekte by knaagdiere te veroorsaak.
Gevolgtrekkings
Hierdie data dui daarop dat die induksie van ΔFosB in striatale streke twee belangrike gedragsgevolge het, verhoogde sensitiwiteit vir dwelmbeloning en verminderde sensitiwiteit vir aversie-produksie van 'n komplekse fenotipe wat tekens toon van kwesbaarheid vir verslawing asook veerkragtigheid om te stres.
sleutelwoorde: transkripsiefaktor, nucleus accumbens, brein stimulasie beloning, verslawing, veerkragtigheid, stres, model, muis
INLEIDING
Blootstelling aan misbruikmiddels veroorsaak die uitdrukking van FOS familie transkripsiefaktore in neurone van die nucleus accumbens (NAc; 1), 'n struktuur wat betrokke is by dwelm-soek en ander gemotiveerde gedrag (2-5). Terwyl die meeste Fos-familie proteïene voorlopig gevolg word deur middel van geneesmiddelblootstelling en hierdie effek word verswak met chroniese dosering, ΔFosB, 'n splitsingsvariant van die fosB geen, is bestand teen afbraak en akkumuleer met herhaalde geneesmiddelblootstelling (6, 7). Daar is nou aansienlike bewyse dat aanhoudende stygings in uitdrukking van ΔFosB binne dynorphine / substansie P-positiewe medium stekelneurone van die NAc is 'n neuroadaptation wat lei tot verhoogde sensitiwiteit vir dwelms van misbruik en kwesbaarheid om gedrag te ontwikkel wat kenmerkend is vir verslawing (8, 9). Inderdaad bepaal kokaïen gekondisioneerde plekvoorkeure by laer dosisse in transgeniese muise met induksie, selspesifieke ooruitdrukking van ΔFosB in hierdie neurone as in beheermuise (10). Daarbenewens verkry ΔFosB-ooruitdrukkende muise intraveneuse kokaïen-selfadministrasie teen laer dosisse en bestee groter moeite (di wys hoër breekpunte) vir kokaïen-infusies in progressiewe verhoudingskedules van versterking (11). Saam dui hierdie data aan dat verhoogde ΔFosB in die NAc sensitiwiteit vir die lonende effekte van kokaïen verhoog.
Verskeie vorme van chroniese stres, insluitende herhaalde fisieke selfbeheersingstres of sosiale nederlaagstres, veroorsaak ook ΔFosB in die NAc en verskeie ander breinstreke (12-14). Sulke induksie word ongeveer gelyk gesien in die dynorphien / substans P- en enkefalien-uitdrukkende medium stekelneurone. Omdat hoër vlakke van ΔFosB in NAc ook sensitiwiteit vir natuurlike belonings verhoog (15-17), kan hierdie data 'n kompenserende respons weerspieël wat moontlik sommige van die aversiewe (dysforiese) effekte van chroniese stres kan verreken. Hierdie moontlikheid word ondersteun deur eksperimente waarin wildtipe-muise onderworpe aan chroniese sosiale nederlaagstres toon 'n sterk negatiewe korrelasie tussen ΔFosB vlakke in NAc en die mate waartoe die muise skadelike gedragsreaksies op die stres toon. Hierdie data word aangevul deur eksperimente waarin dieselfde lyn van ΔFosB-ooruitdrukkende muise wat verhoogde responsiwiteit vir kokaïen toon, ook minder vatbaarheid toon vir chroniese sosiale nederlaagstres (14). As sodanig blyk dit dat versterkte uitdrukking van ΔFosB in die NAc weerstand tot spanning tot gevolg het ('veerkragtigheid').
Daar is ophopende bewyse dat brein kappa-opioïede reseptor (KOR) stelsels 'n belangrike rol speel in die motiveringsaspekte van stres. Administrasie van KOR agoniste produseer disfunksie by mense (18, 19) en 'n wye verskeidenheid depressiewe gelyke effekte by knaagdiere (20-24). Dit is belangrik dat KOR agoniste sekere aspekte van stres kan naboots (25-28). Een meganisme waardeur dit voorkom, is via interaksies tussen die strespeptied kortikotropien-vrystelling faktor (CRF) en dynorfien, die endogene ligand vir KORs (29): die aversiewe effekte van stres verskyn as gevolg van CRF-reseptor-gemedieerde stimulasie van dynorfien vrylating en daaropvolgende stimulering van KORs (30, 31). Ter ondersteuning van hierdie meganisme blokkeer KOR-antagoniste die effekte van stres (20, 25, 32-35). Gesamentlik dui hierdie bevindings daarop dat studies van KOR-agoniste aansienlike insig kan gee oor die breinmeganismes van stresresponsiwiteit by knaagdiere.
Die huidige studies is ontwerp om deeglik te evalueer hoe verhoogde uitdrukking van ΔFosB sensitiwiteit vir beloning en aversive stimuli beïnvloed deur gebruik te maak van 'n enkele gedragsbeoordeling wat baie sensitief is vir beide: die intrakraniale selfstimulasie (ICSS) paradigma. In hierdie toets, muise self-administreer beloning elektriese stimulasie via elektrodes geïmplanteer in die laterale hipotalamus. Dwelmmiddels verminder die hoeveelheid stimulasie wat volhoubaar reageer ("drempels"), terwyl behandelings wat anhedonia of disfunksie by mense veroorsaak (bv. Geneesmiddelonttrekking, antipsigotiese middels, anti-maniese middels, kappa-opioïede reseptor [KOR] agoniste, stres) verhoog ICSS drempels, wat aandui dat die hoeveelheid stimulasie wat voorheen volgehou het, nie meer effektief is as gevolg van behandeling nie (vir hersiening, sien 36). As sodanig is ICSS sensitief vir manipulasies wat beloning verhoog, beloning verlaag of afkeer verhoog. Die gebruik van 'n enkele gedragsassessering om sensitiwiteit vir lonende en aversive stimuli te evalueer, is veral voordelig in transgeniese muise omdat dit 'n gestandaardiseerde stel toetstoestande en -parameters moontlik maak, die tussen-assayveranderlikheid in reaksievereistes en behandelingsgeskiedenis verminder wat data-interpretasie kan kompliseer. Ons het bevind dat muise met verhoogde uitdrukking van ΔFosB in dynorphine / substansie P-uitdrukkende medium stekel neurone van NAc en dorsale striatum die gevoeligheid vir die lonende effekte van kokaïen verhoog het, vergesel van verminderde sensitiwiteit vir die stresagtige (aversive) effekte van die KOR agonis U50488, wat 'n fenotipe produseer wat kenmerkend is van verhoogde kwesbaarheid vir verslawing, maar verhoogde veerkragtigheid om te stres.
MATERIAAL EN METODES
diere
'N Totaal van 23-inducerbare, bittertransgeniese manlike muise wat ΔFosB (11A-lyn) uitdruk, is gegenereer deur gebruik te maak van 'n tetrasiklienreguleerde geenuitdrukkingsisteem (37). Manlike muise wat die NSE-tTA- en TetOP-ΔFosB-transgene dra, is op water wat doxycykline (DOX, 100 μg / ml, Sigma, St. Louis MO) opgewek. Eksperimente het agt weke na die verwydering van 13-muise van DOX begin om 'n stabiele 7-vouverhoging in TetOp-gemedieerde ΔFosB-transgeenuitdrukking binne die dynorphin-positiewe neurone van die striatum (ΔFosB-ON; 10, 37, 38). Elf muise was vir die duur van eksperimente op DOX en was 'n kontrolegroep (Beheer). Die muise was rommelmaats wat vir minstens 57-geslagte teruggekeer is na 'n C6BL / 12-agtergrond, en is individueel gehuisves met ad libitum toegang tot kos en water op 'n 12 h lig (7: 00 AM tot 7: 00 PM) siklus. Daarbenewens is 9-muise wat slegs die NSE-TTA transgen dra, as 'n tweede beheergroep gebruik. Hulle is op DOX opgewek, dan verwyder van DOX vir ~ 8 weke voor verdere eksperimentering (OFF-DOX). Prosedures is uitgevoer in ooreenstemming met die 1996 Nasionale Instituut van Gesondheid (NIH) Gids vir die versorging en gebruik van laboratoriumdiere en met die goedkeuring van die Institusionele Diereversorgings- en -gebruikskomitee by McLean-hospitaal.
immunohistochemie
Transgeniese ooruitdrukking is bevestig deur immunohistochemie vir FosB (Fig 1). Bitransgene muise is geoffer en geperfuseer met 0.1 M fosfaatgebufferde sout en 4% paraformaldehied. Brein is dan verwyder, na-vasgemaak, en cryoprotected soos hierbo beskryf (14, 38). Weefsel is op die koronale vlak gesny in 30 mm-afdelings, en gedeeltes wat immunostained is met behulp van 'n FosB-teenliggaam (SC-48, Santa Cruz-biotegnologie, Santa Cruz, CA). Diaminobenzidienverf is gebruik om FosB positiewe selle te visualiseer. Beelde is verkry met behulp van 'n Zeiss Imager 1 beeldkontrastmikroskoop en digitaal vasgelê met behulp van die Axiovison-sagteware (Carl Zeiss USA, Peabody, MA).
Verteenwoordigende mikrograwe van bitransgeenmuise wat ooruitdrukking van ΔFosB toon. Kernetikettering vir FosB is laer in beheermuise wat op doxycycline (linker paneel) aangehou word as dié wat nie doxycycline gegee is nie (regs). ac = anterior kommisure; NAC ...
ICSS
Muise (25-28 g) is verdovende met 'n intraperitoneale (IP) inspuiting van 'n ketamien-xylazienmengsel (80-10 mg / kg; Sigma) en geïmplanteer met monopolêre stimulerende elektrodes gerig stereotakties op die mediale voorhoofbundel (MFB; van bregma, AP: -1.9, ML: -0.8, DV: -4.8 onder dura, volgens die atlas van Paxinos en Franklin, 2nd ed., 2001). Na 'n herstelperiode van een week is muise opgelei om te reageer vir breinstimulasie tydens die daaglikse een uur sessies (39). Stimulasie stroom is aangepas tot die laagste waarde wat stabiele reaksie sal ondersteun (60 ± 6 response / min) vir 3 opeenvolgende dae. Hierdie waarde is beskou as die "minimale stroom" en hierdie benadering is voorheen gebruik om mutasie-geïnduseerde verskille in basale sensitiwiteit te identifiseer vir die lonende effekte van stimulasie (40). Nadat minimale stroom vir elke muis gemeet is, is dit konstant gehou. Muise is toe toegelaat om te reageer op een van 15 stimulasie frekwensies wat in dalende volgorde aangebied word (0.05 log10 eenheidstappe) gedurende vyftien 50 sekproewe. Proewe is voorafgegaan deur 'n 5 tweede hoof waar nie-kontingente stimulasie gegee is, gevolg deur 'n 5 sek time-out waarin reaksie nie versterk word nie. Elke stel 15-proewe (of "slaag") is aangebied, en reageer tydens elke 50-sekondêre verhoor wat aangeteken is. Oor die 3-4 weekkursus van opleiding is die verskeidenheid frekwensies aangepas, sodat muise stabiel oor 6-passe (7 min opleiding) deur die hoogste 6-90-frekwensies gereageer het. Die laagste frekwensie wat ondersteun word (ICSS-drempel, of 'theta-zero') is bereken met die minste vierkante lyn van beste pas analise (36, 41). Wanneer diere waargeneem word om stabiele gemiddelde ICSS drempels te hê (± 10% oor 5 opeenvolgende dae), is die effek van geneesmiddelbehandelings op ICSS-drempel gemeet.
Dwelm toets
Kokaïen HCl en (±) -transform-U50488 Metansulfanoate (Sigma) is in 0.9% sout opgelos en IP geïnfuseer in 'n volume van 10 ml / kg. Muise gereageer deur 3 slaag onmiddellik voor dwelmbehandeling en drempels van die tweede en derde pas gemiddeld om die basislyn (drempel- en maksimum reaksietempo) te verkry. Elke muis het dan 'n inspuiting van dwelm of voertuig ontvang en is onmiddellik na inspuitings getoets vir 15 min. Bitransgene muise is dosisse kokaïen (0.625-10 mg / kg) of U50488 (0.03-5.5 mg / kg) in stygende volgorde. Die OFF-DOX-muise het slegs kokaïen gekry. Elke dwelmbehandeling het op die voorafgaande dag 'n toets met die voertuig gevolg om te verseker dat die muis herstel het van vorige behandelings en om gekondisioneerde geneesmiddel-effekte te verminder. 'N Twee week interval was tussen kokaïen en U50488 eksperimente. Soos hierbo genoem, is diere wat nie stabiele basislyn reageer nie, uitgesluit. Groepverskille is geanaliseer met behulp van t-toets (minimum huidige maatreël), ANOVA's (effekte van dwelmbehandelings op drempel en maksimum koers); betekenisvolle effekte is verder ontleed met behulp van post hoc toetse (Dunnett se toets). In elke geval is vergelykings gemaak op grond van die nulhipotese wat beteken dat dit in dwelmbehandelde toestande verskil van die gemiddelde in die voertuigbehandelde toestand. Omdat kokaïen bekend is om beloningsdrempels in ICSS te verlaag (42), vergelykings met die voertuig is gemaak op grond van die hipotese dat kokaïen laerbeloningsdrempels sou verlaag. Omgekeerd, omdat kappa-agoniste getoon is om beloningsdrempels in ICSS te verhoog (23), is vergelykings gemaak aan voertuig gebaseer op die hipotese wat U50488 sal op dieselfde wyse vergoedingsdrempels verhoog. Elektrode plasings is bevestig deur histologie (Fig 2).
Verteenwoordigende mikrograaf toon stimulerende elektrodeplasing vir ICSS (pyl). LHA = laterale hipotalamiese gebied; fx = fornix. Skaalbalk = 250 μm.
RESULTATE
ΔFosB ooruitdrukking en minimum stroommaatreëls
Al die muise het vinnig ICSS gedrag opgedoen en teen hoë dosisse gereageer vir MFB stimulasie. Daar was geen groepverskille in minimumdrempel tussen muise wat ΔFosB in striatum en NAc (ΔFosB-ON) ooruitdruk het nie en dié wat op DOX (Control; t(22)= 0.26, nie beduidend nie [ns]) (Fig 3) Dit dui daarop dat die genetiese manipulasie self geen effek het op sensitiwiteit vir die lonende impak van laterale hipotalamastimulasie onder baseline toestande nie.
Inducible ΔFosB ooruitdrukking het geen effek op die minimum stroom wat benodig word om ICSS te ondersteun nie. Scatter Plot toon gemiddelde minimum stroom (bars) wat nodig is om robuuste ICSS gedrag (60 ± 6 response / min) te ondersteun in individuele muise (gevulde sirkels) ...
ΔFosB ooruitdrukking en kokaïeneffekte
Kokaïen verlaag gemiddelde ICSS drempels in alle groepe van muise, wat linkerkantse verskuiwings in ICSS koers frekwensie funksies veroorsaak (Fig. 4A, B). ΔFosB-ON-muise was meer sensitief vir die lonende effekte van kokaïen: 'n 2-manier herhaalde-maat ANOVA op gemiddelde ICSS-drempels het die hoof-effekte van kokaïendosis onthul (F(5,65)= 11.20, P<0.01), en DOX behandeling (F(1,13)= 6.23, P<0.05), maar geen dosis × DOX interaksie (F(5,65)= 0.87, ns). Voorbeplande kontraste (Dunnett se toetse) met soutapparaatbehandeling binne elke groep het aan die lig gebring dat ΔFosB-ON-muise (n= 8) toon beduidende verlagings in die ICSS-drempel by dosisse ≥1.25 mg / kg, terwyl 'n dosis 10 mg / kg nodig was om beduidende effekte in Control (ON-DOX) muise te lewer (Fig. 4C). 'N 2-manier herhaalde maatstawwe ANOVA op maksimum reaksietempo het 'n beduidende hoof-effek van kokaïendosis uitgewys (F(5,65)= 3.89, P<0.05). Voorafbeplande kontraste met soutvoertuigbehandeling binne elke groep het aan die lig gebring dat kokaïen tempo-toenemende effekte by dosisse ≥5 mg / kg in ΔFosB-ON-muise opgelewer het, met geen effek op enige dosis by kontrolemuiseFig. 4D). Daar was geen hoof effek van DOX behandeling nie (F(1,13)= 1.56, ns), of was daar nie 'n dosis × DOX interaksie nie (F(5,65)= 0.43, ns). DOX behandeling alleen het geen effek gehad op die reaksie op die dosis kokaïene wat getoets is nie (10 mg / kg) aangesien Beheer- en OFF-DOX-groepe geen verskil in beloningsdrempels het nie (Fig. 4C, inset; t(14)= 0.27, ns), of maksimum reaksietempo's (Fig. 4D, inset; t(14)= 0.34, ns).
Induktiewe ΔFosB ooruitdrukking verhoog sensitiwiteit vir die lonende effekte van kokaïen. (A, B) Tempo-frekwensie funksies vir individuele verteenwoordigende muise in elke groep demonstreer linkswaartse verskuiwings in beide groepe wat groter is in ΔFosB-ON ...
ΔFosB ooruitdrukking en U50488 effekte
Die KOR agonis U50488 verhoogde gemiddelde ICSS drempels in Control muise, wat regse skofte in die tempo-frekwensie funksie van hierdie groep veroorsaak, terwyl ΔFosB-ON muise ongevoelig was vir die geneesmiddel (Fig. 5A, B). 'N 2-manier herhaalde-maatstaf ANOVA op gemiddelde ICSS-drempels het die hoof-effekte van geneesmiddeldosis aangedui (F(6,60)= 3.45, P<0.01), DOX behandeling (F(1,10)= 18.73, P<0.01), en 'n beduidende dosis × DOX interaksie (F(6,60)= 2.95, P Post hoc toets (Dunnett se toets) het getoon dat, in vergelyking met soutwatervoertuig, U50488 (5.5 mg / kg) het beduidende toenames van ICSS-drempels in Beheermuise geproduseer (n= 4) maar het geen effek gehad in ΔFosB-ON-muise nie (Fig. 5C). Daarbenewens was daar 'n beduidende verskil tussen groepe by hierdie dosis. 'N 2-manier herhaalde-maatreëls ANOVA op maksimum reaksietempo's het geen hoof-effekte van dosis getoon nie (F(6,60)= 1.95, ns) of DOX behandeling (F(1,10)= 4.66, ns [P= 0.06]), en was daar ook nie 'n dosis × DOX interaksie nie (F(6,60)= 1.31, ns) (Fig. 5D). Hierdie data dui daarop dat U50488 het nie beduidend beïnvloed onder die omstandighede wat getoets is nie.
Induktiewe ΔFosB ooruitdrukking blokke anhedoniese effekte van U50488. (A, B) Tempo-frekwensie funksies vir individuele verteenwoordigende muise in elke groep toon regs ...
BESPREKING
Ons wys dat muise met induktiewe oordrukking van ΔFosB in NAc en ander streatale streke meer sensitief is vir die lonende effekte van kokaïen en minder sensitief vir die pro-depressiewe effekte van die KOR-agonis U50488 in vergelyking met normale muise.
Hierdie data is in ooreenstemming met die bestaande literatuur oor die rol van ΔFosB in dwelmbeloning en stres, en brei dit uit op verskeie belangrike maniere. Vorige werk met die effekte van ΔFosB ooruitdrukking op dwelmbeloning gebruik plek kondisionering of dwelm self-administrasie paradigmas (10, 11). Data uit ICSS-eksperimente vul hierdie werk in deur 'n 'real-time' indeks van die invloed van dwelms op die sensitiwiteit van breinbeloningskringe te verskaf. Studies in wilde-tipe muise het getoon dat farmakologiese manipulasies kan toeneem (bv. Kokaïen) of afneem (bv. U50488) die belonende impak van MFB stimulasie (24); ICSS bied dus 'n metode om die hedoniese toestand te kwantifiseer terwyl 'n dier onder die invloed van 'n geneesmiddelbehandeling is. Aangesien dwelms wat bekend is om beloonend of afkeerbaar te wees in mense, teenoorgestelde (dws laer en hoër drempels) onderskei, lewer uitsette in knaagdier-ICSS, kan die paradigma hierdie lande betroubaarer dissosieer as wat selfdadigheid vir dwelms kan wees, waar laer selfadministrasiekoerse kan dui op versadiging of die opkoms van aversive effekte (36). ICSS vermy ook die potensiële verwarring wat geneesmiddelbehandelings kan uitoefen op die ontwikkeling en uitdrukking van geleerde antwoorde in klassieke kondisioneringsparadigmas wat dikwels gebruik word om dwelmbeloning te bestudeer (bv. Kondisionering).
Ons ICSS-drempeldata dui duidelik aan dat die induksie van ΔFosB die lonende effekte van kokaïen verhoog, aangesien die geneesmiddel beduidende verlagings in ICSS-drempels teen laer dosisse produseer as in rommelmaatkontroles waarin ooruitdrukking nie geïnduseer is nie. Die feit dat die ΔFosB-ON-muise ook toenames in maksimum reaksietempo's by hoë dosisse kokaïen toon, verhoog die moontlikheid dat die effek van ΔFosB-ooruitdrukking op ICSS-drempels 'n artefak is van verhoogde lokomotoriese aktiwiteit of responsvermoëns (43). Dit is onwaarskynlik om verskeie redes. Eerstens, ons analise metode vir die meting van theta-0 gebruik 'n klein blokkie lyn van die beste pas om die frekwensie te bereken waarteen stimulasie beloon word. Omdat die regressie-algoritme ekstremwaardes afskakel, is dit minimaal sensitief vir behandeling-geïnduseerde veranderinge in responsvermoëns; In teenstelling hiermee kan veranderinge in responsvermoëns slegs artefaktuele verskuiwings in drempels veroorsaak wanneer M-50 gebruik word, 'n mate wat analoog is aan 'n ED-50 in farmakologie (sien 36, 41, 44, 45). Tweedens, is die toenames in maksimum reaksietempo's bo basislynwaardes slegs duidelik by die hoogste dosisse kokaïen, tweevoudig hoër as dié waarby ICSS-drempels van ΔFosB-ON-diere aansienlik laer is as in kontroles. Laastens, as die effekte van ΔFosB op ICSS-drempels weens nie-spesifieke aktiverende effekte van die mutasie teweeggebring het, kan die muise ook verwag word om groter sensitiwiteit vir die effekte van MFB-stimulasie self te toon, wat as 'n laer gemiddelde minimumstroom getoon word om koerse te ondersteun van 60 ± 6 response / min, of deur verhogings in basislyn maksimum reaksietariewe na behandeling met die voertuig. Ons het geen bewyse van een van hierdie effekte gevind nie. Tesame dui hierdie bevindinge aan dat ΔFosB-ooruitdrukking verhoogde sensitiwiteit vir beide die lonende (by lae tot hoë dosisse) en stimulante (slegs by hoë dosisse) effekte van kokaïen veroorsaak. 'N Soortgelyke patroon van effekte is voorheen aangemeld in muise met 'n mutasie wat manieagtige tekens lewer (40).
Interessant genoeg het ΔFosB ooruitdrukking die drempelverhogende, pro-depressiewe effekte van U50488. Eknamate KOR agonistiese behandeling sekere effekte van stres kan naboots (25-28), hierdie bevinding is 'n vermeende teken van veerkragtigheid; Inderdaad, ΔFosB ooruitdrukking is geassosieer met veerkragtigheid aan die depressiewe-agtige effekte van chroniese sosiale nederlaagstres op sukrose-voorkeur en sosiale interaksie (14, 46).
Stres verhoog uitdrukking van dynorfine (47, 48), en KOR antagoniste produseer antidepressant-agtige en antistresagtige effekte (20, 32, 47, 49). Daarbenewens word die aversive komponent van hipotalamus-pituïtêre-bynier-asaktivering wat met stres gepaard gaan, bemiddel deur dynorfien, aangesien gekondisioneerde afkeer van leidrade wat verband hou met swemspanning of kortikotrofien-vrystelling faktor, deur KOR-antagoniste of dynorfine-gene knockout geblokkeer word. (30). Die muise wat in hierdie eksperimente gebruik word, toon selektiewe ΔFosB ooruitdrukking in die dynorphinneurone van die striatum. Dit verminder weer dynorfine uitdrukking in hierdie neurone (38), 'n effek wat verwag kan word om die basislynfunksie van brein KOR-stelsels te verminder. Daarbenewens, omdat KOR-aktivering die vrystelling van dopamien (DA; 22, 50), 'n sender bekend om 'n integrale rol te speel in die ondersteuning van ICSS (51-53), kan hierdie effek ook gedeeltelik verklaar waarom ΔFosB-ooruitdrukkende muise verhoogde sensitiwiteit vir kokaïenbeloning toon. Die feit dat hierdie muise die dynorfine toon verswak het met 'n ongevoeligheid vir die prodepressiewe effekte van eksogene KOR agoniste, verhoog die moontlikheid dat die mutasie 'n breër stel neuroadaptatone lewer wat 'anti-beloning' stelsels in die brein kan verreken (54).
Ongeag of dit veroorsaak word deur chroniese blootstelling aan dwelmmiddels of deur stres, kan die induksie van ΔFosB en van dinorforf beskou word as teenstellende neuroadaptasies. ΔFosB lyk sensitief vir 'n verskeidenheid farmakologiese en natuurlike belonings positief te beïnvloed (10, 11, 15). Die Dynorphin-KOR-stelsel blyk egter prodressiewe-agtige state te veroorsaak wat elemente van anhedonia, dysforia en aversie by mense en laboratoriumdiere insluit. (19, 21, 35, 55).
Onder nie-patologiese toestande kan hierdie aanpassings mekaar verreken, wat 'n homeostatiese reaksie tot gevolg het wat kompenseer vir eksterne invloede op die hedoniese toon. In die lig van bewyse dat die opgewondenheid van die NAc-medium stekelne neurone omgekeerd wissel met gemoeds toestand (14, 56, 57), ΔFosB kan beskermende effekte uitoefen teen dysforia-inducerende stressors deur die opwekbaarheid van hierdie selle te verminder deur verhoogde uitdrukking van GluR2 (10), wat die vorming van GluR2-bevattende, kalsium-ondeurdringbare AMPA-reseptore bevoordeel (hersien in 58).
In teenstelling hiermee kan dynorfine- of KOR-agoniste die verhoogde DA-vlakke verlig wat blootstelling aan dwelms van misbruik vergesel (59). Verslawing en depressie by mense is dikwels saamgebore en presipiteer deur lewenspanning (60-62). In teenstelling hiermee, is die fenotipe van ΔFosB ooruitdrukkende muise een van die verhoogde dwelmsoektog, maar veerkragtigheid teen die depressiewe effekte van stres. Die meganismes onderliggend aan hierdie dissosiasie is onduidelik, maar dit kan wees as gevolg van die beperkte patroon van ΔFosB ooruitdrukking wat deur hierdie muise vertoon word. Verhoogde striatale ΔFosB en daaropvolgende afname in dynorfine is slegs twee van die talle neuro-aanpassings wat dwelmblootstelling en spanning vergesel (63, 64). As sodanig is dit onwaarskynlik dat hulle die stel veranderinge wat tot gevolg het dat die simptome van verslawing en depressie sal voorkom, volledig weergee. Dit is ook belangrik om te beklemtoon dat hierdie studies slegs betrekking het op die effekte van ΔFosB en dat normale blootstelling aan dwelmmiddels van misbruik en stres meer verbygaande toenames in die uitdrukking van ander Fos-familieproteïene wat nie hier bestudeer word nie, insluitend die FosB-vollengte (9).
Samevattend gebruik ons ICSS in transgeniese muise wat ΔFosB ooruitdruk om te wys dat hierdie genetiese manipulasie die lonende effekte van kokaïen verhoog. Ons het ook bevind dat dit weerstand bied teen die prodepressiewe effekte van KOR-aktivering deur U50588. Aangesien die Dynorphin-KOR-stelsel 'n belangrike mediator is van die affektiewe gevolge van stres, is hierdie data in ooreenstemming met die hipotese dat ΔFosB sensitiwiteit van beloning verhoog, terwyl die responsiwiteit van stressors gelyktydig verminder word. As sodanig kan die verbetering van ΔFosB uitdrukking onder sekere omstandighede veerkragtigheid bevorder.
ERKENNINGS
Hierdie studie is ondersteun deur die Nasionale Instituut vir Dwelmmisbruik en die Nasionale Instituut vir Geestesgesondheid (DA026250 tot JWM, MH51399 en DA008227 tot EJN, en MH063266 tot WAC).
voetnote
Disclaimer van die uitgewer: Hierdie is 'n PDF-lêer van 'n ongeredigeerde manuskrip wat aanvaar is vir publikasie. As 'n diens aan ons kliënte voorsien ons hierdie vroeë weergawe van die manuskrip. Die manuskrip sal kopieëring, tikwerk en hersiening van die gevolglike bewys ondergaan voordat dit in sy finale citable vorm gepubliseer word. Let asseblief daarop dat tydens die produksieproses foute ontdek kan word wat die inhoud kan beïnvloed, en alle wettige disklaimers wat van toepassing is op die tydskrif betrekking het.
OPENBAARMAKING / KONFLIKTE VAN BELANG
In die afgelope 3 jaar het dr. Carlezon vergoeding van HUYA Biosciences en Myneurolab.com ontvang. Hy hou verskeie patente en patentaansoeke wat nie verband hou met die werk wat in hierdie verslag beskryf word nie. Daar is geen persoonlike finansiële hoewes wat beskou kan word as 'n botsing van belange nie. Dr. Nestler is 'n konsultant vir PsychoGenics en Merck Research Laboratories. Dr. Muschamp, Dr Robison, en me. Nemeth rapporteer geen biomediese finansiële interst of potensiële botsende belange nie.
Verwysings
1. Hoop B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Regulering van onmiddellike vroeë gene-ekspressie en AP-1 binding in die ratkern as gevolg van chroniese kokaïen. Proc Natl Acad Sci VSA A. 1992; 89: 5764-5768. [PMC gratis artikel] [PubMed]
2. Mogenson GJ, Jones DL, Yim CY. Van motivering tot aksie: funksionele koppelvlak tussen die limbiese stelsel en die motorsisteem. Prog Neurobiol. 1980; 14: 69-97. [PubMed]
3. Carlezon WA, Jr, Thomas MJ. Biologiese substraten van beloning en aversie: 'n kernverwante aktiwiteitshipotese. Neuro Farmacologie. 2009; 56 Suppl 1: 122-132. [PMC gratis artikel] [PubMed]
4. Pennartz CM, Groenewegen HJ, Lopes da Silva FH. Die kern volg as 'n kompleks van funksioneel-duidelike neuronale ensembles: 'n integrasie van gedrags-, elektrofisiologiese en anatomiese data. ProgNeurobiol. 1994; 42: 719-761. [PubMed]
5. Pierce RC, Vanderschuren LJ. Skop die gewoonte: die neurale basis van ingeburgerde gedrag in kokaïenverslawing. Neurosci Biobehav Eerw. 2010; 35: 212-219. [PMC gratis artikel] [PubMed]
6. Hoop BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, et al. Induksie van 'n langdurige AP-1-kompleks saamgestel uit veranderde Fos-agente proteïene in die brein deur chroniese kokaïen en ander chroniese behandelings. Neuron. 1994; 13: 1235-1244. [PubMed]
7. Chen J, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Hoop BT, et al. Regulering van delta FosB en FosB-agtige proteïene deur elektrokonvulsiewe aanval en kokaïenbehandelings. Mol Pharmacol. 1995; 48: 880-889. [PubMed]
8. McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. ΔFosB: 'n molekulêre skakelaar vir langtermyn aanpassing in die brein. Molekulêre Breinnavorsing. 2004; 132: 146-154. [PubMed]
9. Nestler EJ. Transkripsionele meganismes van verslawing: rol van ΔFosB. Filosofiese Transaksies van die Koninklike Genootskap B: Biologiese Wetenskappe. 2008; 363: 3245-3255. [PMC gratis artikel] [PubMed]
10. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, et al. Uitdrukking van die transkripsiefaktor deltaFosB in die brein beheer sensitiwiteit vir kokaïen. Aard. 1999; 401: 272-276. [PubMed]
11. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Striatale seltipe-spesifieke ooruitdrukking van DeltaFosB verhoog aansporing vir kokaïen. J Neurosci. 2003; 23: 2488-2493. [PubMed]
12. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, et al. Induksie van deltaFosB in beloningsverwante breinstrukture na chroniese stres. J Neurosci. 2004; 24: 10594-10602. [PubMed]
13. Nikulina EM, Arrillaga-Romany I, Miczek KA, Hammer RP., Jr Langdurige verandering in mesokortikolimbiese strukture na herhaalde sosiale nederlaagstres in rotte: tydsverloop van mu-opioïede reseptor mRNA en FosB / DeltaFosB immunoreaktiwiteit. Eur J Neurosci. 2008; 27: 2272-2284. [PMC gratis artikel] [PubMed]
14. Vialou V, Robison AJ, LaPlant QC, Covington HE, Dietz DM, Ohnishi YN, et al. ΔFosB in breinbeloningskringe bemiddel veerkragtigheid teen stres- en antidepressante reaksies. Natuur Neurowetenskap. 2010; 13: 745-752. [PMC gratis artikel] [PubMed]
15. Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, et al. Die Invloed van FosB in die Nucleus Accumbens op Natuurlike Beloningsverwante Gedrag. Blaar van Neurowetenskap. 2008; 28: 10272-10277. [PMC gratis artikel] [PubMed]
16. Hedges VL, Chakravarty S, Nestler EJ, Meisel RL. Delta FosB-ooruitdrukking in die nukleus accumbens verhoog seksuele beloning in vroulike Siriese hamsters. Genes Brein Behav. 2009; 8: 442-449. [PMC gratis artikel] [PubMed]
17. Pitchers KK, Frohmader KS, Vialou V, Mouzon E, Nestler EJ, Lehman MN, et al. DeltaFosB in die nucleus accumbens is noodsaaklik vir die versterkende effekte van seksuele beloning. Genes Brein Behav. 2010; 9: 831-840. [PMC gratis artikel] [PubMed]
18. Pfeiffer A, Brantl V, Herz A, Emrich HM. Psigotomimesis bemiddel deur kappa opiate reseptore. Wetenskap. 1986; 233: 774-776. [PubMed]
19. Wadenberg ML. 'N Oorsig oor die eienskappe van spiradoline: 'n kragtige en selektiewe kappa-opioïede reseptor agonis. CNS Drug Rev. 2003; 9: 187-198. [PubMed]
20. Mague SD. Antidepressante-gelyke effekte van kappa -Opioïede Receptor Antagoniste in die Gedwonge Swemtoets in Rotte. Tydskrif van Farmakologie en Eksperimentele Terapeutika. 2003; 305: 323-330. [PubMed]
21. Todtenkopf MS, Marcus JF, Portoghese PS, Carlezon WA., Jr Effekte van kappa-opioïede reseptor ligande op intrakraniale selfstimulasie by rotte. Psigofarmakologie (Berl) 2004; 172: 463-470. [PubMed]
22. Carlezon WA, Jr, Beguin C, DiNieri JA, Baumann MH, Richards MR, Todtenkopf MS, et al. Depressiewe-effekte van die kappa-opioïed-reseptor-agonis salvinorien A op gedrag en neurochemie by rotte. J Pharmacol Exp Ther. 2006; 316: 440-447. [PubMed]
23. Tomasiewicz H, Todtenkopf M, Chartoff E, Cohen B, Carlezonjr W. Die Kappa-Opioïde Agonist U69,593 Blok Kokaïen-Induced Enhancement of Brain Stimulation Reward. Biologiese Psigiatrie. 2008; 64: 982-988. [PMC gratis artikel] [PubMed]
24. Dinieri JA, Nemeth CL, Parsegiese A, Carle T, Gurevich VV, Gurevich E, et al. Veranderde sensitiwiteit vir die beloning en afkeer van dwelms in muise met induksiele ontwrigting van die CAMP reaksie element-bindende proteïen funksie binne die kern accumbens. J Neurosci. 2009; 29: 1855-1859. [PMC gratis artikel] [PubMed]
25. McLaughlin JP, Marton-Popovici M, Chavkin C. Kappa opioïede reseptor antagonisme en prodynorfien geen ontwrigting blok stres-geïnduseerde gedragsreaksies. J Neurosci. 2003; 23: 5674-5683. [PMC gratis artikel] [PubMed]
26. McLaughlin JP, Land BB, Li S, Pintar JE, Chavkin C. Voorafaktivering van kappa-opioïed-reseptore deur U50,488-nabootsinge het herwonge gedwonge swemspanning herhaal om kokaïenplekvoorkeur-kondisionering te versterk. Neuropsychopharmacology. 2006; 31: 787-794. [PMC gratis artikel] [PubMed]
27. McLaughlin JP, Li S, Valdez J, Chavkin TA, Chavkin C. Maatskaplike nederlaag stres-geïnduseerde gedragsreaksies word bemiddel deur die endogene Kappa opioïde stelsel. Neuropsychopharmacology. 2006; 31: 1241-1248. [PMC gratis artikel] [PubMed]
28. Carey AN, Lyons AM, Shay CF, Dunton O, McLaughlin JP. Endogene kappa opioïde aktivering bemiddel stres-geïnduseerde tekorte in leer en geheue. J Neurosci. 2009; 29: 4293-4300. [PubMed]
29. Chavkin C, James IF, Goldstein A. Dynorphin is 'n spesifieke endogene ligand van die kappa opioïede reseptor. Wetenskap. 1982; 215: 413-415. [PubMed]
30. Land BB, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M, Melief EJ, Chavkin C. Die dysforiese komponent van stres word gekodeer deur aktivering van die dynorphin kappa-opioïde stelsel. J Neurosci. 2008; 28: 407-414. [PMC gratis artikel] [PubMed]
31. Bruchas MR, Schindler AG, Shankar H, Messinger DI, Miyatake M, Land BB, et al. Selektiewe p38α MAPK-deletie in serotonergiese neurone produseer stres-veerkragtigheid in modelle van depressie en verslawing. Neuron. (In pers) [PMC gratis artikel] [PubMed]
32. Pliakas AM, Carlson RR, Neve RL, Konradi C, Nestler EJ, Carlezon WA., Jr Veranderde responsiwiteit op kokaïen en verhoogde onstabiliteit in die gedwonge swemtoets geassosieer met verhoogde cAMP reaksie element-bindende proteïen uitdrukking in nucleus accumbens. J Neurosci. 2001; 21: 7397-7403. [PubMed]
33. Beardsley PM, Howard JL, Shelton KL, Carroll FI. Differensiële effekte van die nuwe kappa opioïede reseptor antagonis, JDTic, op herinstelling van kokaïen-soeke geïnduceer deur voetskok stressors vs kokaïen primes en sy antidepressant-agtige effekte by rotte. Psigofarmakologie (Berl) 2005; 183: 118-126. [PubMed]
34. Knoll AT, Meloni EG, Thomas JB, Carroll FI, Carlezon WA. Anxiolytic-Like Effects of K-Opioid Receptor Antagonists In Models Of Unlearned And Learned Fear In Rats. Tydskrif van Farmakologie en Eksperimentele Terapeutika. 2007; 323: 838-845. [PubMed]
35. Knoll AT, Carlezon WA., Jr Dynorphin, stres en depressie. Brein Res. 2010; 1314: 56-73. [PMC gratis artikel] [PubMed]
36. Carlezon WA, Chartoff EH. Intrakraniale selfstimulasie (ICSS) by knaagdiere om die neurobiologie van motivering te bestudeer. Natuurprotokolle. 2007; 2: 2987-2995. [PubMed]
37. Chen J, Kelz MB, Zeng G, Sakai N, Steffen C, Shockett PE, et al. Transgeniese diere met induceerbare, geteikende genexpressie in die brein. Mol Pharmacol. 1998; 54: 495-503. [PubMed]
38. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, et al. 'N Noodsaaklike rol vir ΔFosB in die kernkampusse in morfienaksie. Natuur Neurowetenskap. 2006; 9: 205-211. [PubMed]
39. Gilliss BCM, Pieper J, Carlezon W. Kokaïen en SKF-82958 versterk brein stimulasie beloning in Switserse Webster muise. Psigofarmakologie. 2002; 163: 238-248. [PubMed]
40. Roybal K, Theobold D, Graham A, DiNieri JA, Russo SJ, Krishnan V, et al. Manie-agtige gedrag veroorsaak deur ontwrigting van KLOK. Proc Natl Acad Sci VSA A. 2007; 104: 6406-6411. [PMC gratis artikel] [PubMed]
41. Miliaressis E, Rompre PP, Durivage A. Psigofisiese metode vir die kartering van gedrags substrate met behulp van 'n beweegbare elektrode. Brein Res Bull. 1982; 8: 693-701. [PubMed]
42. Wise RA. Verslawende dwelms en brein stimulasie beloning. Annu Rev Neurosci. 1996; 19: 319-340. [PubMed]
43. Liebman JM. Diskriminasie tussen beloning en prestasie: 'n kritiese oorsig van intrakraniale selfstimulasie metodologie. Neurosci Biobehav Eerw. 1983; 7: 45-72. [PubMed]
44. Miliaressis E, Rompre PP, Laviolette P, Philippe L, Coulombe D. Die kromme-verskuiwing paradigma in selfstimulasie. Physiol Behav. 1986; 37: 85-91. [PubMed]
45. Rompre PP, Wise RA. Opioïed-neuroleptiese interaksie in breinstam selfstimulasie. Brein Res. 1989; 477: 144-151. [PubMed]
46. Vialou V, Maze I, Renthal W, LaPlant QC, Watts EL, Mouzon E, et al. Serum-responsfaktor bevorder weerstand teen chroniese sosiale stres deur die induksie van DeltaFosB. J Neurosci. 2010; 30: 14585-14592. [PMC gratis artikel] [PubMed]
47. Shirayama Y, Ishida H, Iwata M, Hazama GI, Kawahara R, Duman RS. Stres verhoog die dinorfinimmunoreaktiwiteit in limbiese breinstreke en dynorfienantagonisme produseer antidepressantagtige effekte. J Neurochem. 2004; 90: 1258-1268. [PubMed]
48. Chartoff EH, Papadopoulou M, MacDonald ML, Parsegiese A, Potter D, Konradi C, et al. Desipramine verminder stres-geaktiveerde dynorfine uitdrukking en CREB fosforilering in NAc weefsel. Mol Pharmacol. 2009; 75: 704-712. [PMC gratis artikel] [PubMed]
49. Newton SS, Thome J, Wallace TL, Shirayama Y, Schlesinger L, Sakai N, et al. Inhibisie van CAMP-reaksie element-bindende proteïen of dynorfine in die nukleusakkapentale produseer 'n antidepressantagtige effek. J Neurosci. 2002; 22: 10883-10890. [PubMed]
50. Spanagel R, Herz A, Shippenberg TS. Teenstemmende tonies aktiewe endogene opioïde stelsels moduleer die mesolimbiese dopaminerge pad. Proc Natl Acad Sci VSA A. 1992; 89: 2046-2050. [PMC gratis artikel] [PubMed]
51. Hernandez G, Shizgal P. Dinamiese veranderinge in dopamien toon tydens selfstimulasie van die ventrale tegmentale area in rotte. Gedragsorgnavorsing. 2009; 198: 91-97. [PubMed]
52. Jy ZB, Chen YQ, Wise RA. Dopamien- en glutamaat vrystelling in die nukleus accumbens en ventrale tegmentale area van die rat wat laterale hipotalamiese selfstimulasie bevorder. Neuroscience. 2001; 107: 629-639. [PubMed]
53. Hernandez G, Haines E, Rajabi H, Stewart J, Arvanitogiannis A, Shizgal P. Voorspelbare en onvoorspelbare belonings lewer soortgelyke veranderinge in dopamien toon. Gedragswetenskappe. 2007; 121: 887-895. [PubMed]
54. Koob GF, Le Moal M. Addiction en die Brain Antireward System. Annu Rev Psychol. 2008; 59: 29-53. [PubMed]
55. Walsh SL, Strain EG, Abreu ME, Bigelow GE. Enadoline, 'n selektiewe kappa opioïde agonis: vergelyking met butorfanol en hidromorfoon by mense. Psigofarmakologie (Berl) 2001; 157: 151-162. [PubMed]
56. Dong Y, Groen T, Saal D, Marie H, Neve R, Nestler EJ, et al. CREB moduleer die opwinding van die nucleus accumbens neurone. Nat Neurosci. 2006; 9: 475-477. [PubMed]
57. Roitman MF, Wheeler RA, Tiesinga PH, Roitman JD, Carelli RM. Hedoniese en kernkerns neurale reaksies op 'n natuurlike beloning word gereguleer deur aversiewe kondisionering. Leer Mem. 2010; 17: 539-546. [PMC gratis artikel] [PubMed]
58. Derkach VA, Oh MC, Guire ES, Soderling TR. Regulerende meganismes van AMPA reseptore in sinaptiese plastisiteit. Nat Rev Neurosci. 2007; 8: 101-113. [PubMed]
59. Shippenberg TS, Zapata A, Sjef VI. Dinorforf en die patofisiologie van dwelmverslawing. Pharmacol Ther. 2007; 116: 306-321. [PMC gratis artikel] [PubMed]
60. Jacobsen LK, Southwick SM, Koste TR. Substansgebruiksversteurings by pasiënte met posttraumatiese stresversteuring: 'n oorsig van die literatuur. Is J Psigiatrie. 2001; 158: 1184-1190. [PubMed]
61. Swendsen J, Conway KP, Degenhardt L, Glantz M, Jin R, Merikangas KR, et al. Geestesversteurings as risikofaktore vir substansgebruik, misbruik en afhanklikheid: resultate van die 10-jaar-opvolg van die Nasionale Komorbiditeitsopname. Verslawing. 2010; 105: 1117-1128. [PMC gratis artikel] [PubMed]
62. Liu RT, Alloy LB. Stresgenerasie in depressie: 'n Sistematiese oorsig van die empiriese literatuur en aanbevelings vir toekomstige studie. Clin Psychol Ds. 2010; 30: 582-593. [PMC gratis artikel] [PubMed]
63. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Neurale meganismes van verslawing: die rol van beloningsverwante leer en geheue. Annu Rev Neurosci. 2006; 29: 565-598. [PubMed]
64. McEwen BS, Gianaros PJ. Stres- en allostase-geïnduseerde breinplastisiteit. Annu Rev Med. 2011; 62: 431-445. [PubMed]
;
