- VOLLEDIGE STUDIE
- scicurious verduideliking - Bedank DeltaFosB vir stresweerstand
Nat Neurosci. 2010 Junie; 13(6): 745-752. Gepubliseer aanlyn 2010 Mei 16. doi: 10.1038 / nn.2551
Vincent Vialou,1 Alfred J. Robison,1, * Quincey C. LaPlant,1, * Herb E. Covington, III,1 David M. Dietz,1 Yoshinori N. Ohnishi,1 Ezekiell Mouzon,1 Augustus J. Rush, III,2 Emily L. Watts,1 Deanna L. Wallace,2, § Sergio D. Iniguez,3 Yoko H. Ohnishi,1 Michel A. Steiner,4 Brandon Warren,3 Vaishnav Krishnan,2 Rachael L. Neve,5 Subroto Ghose,2 Olivier Berton,2, § Carol A. Tamminga,2 en Eric J. Nestler1
Skrywer inligting ► Kopiereg en lisensie inligting ►
Die uitgewery se finale geredigeerde weergawe van hierdie artikel is beskikbaar by Nat Neurosci
Sien ander artikels in PMC dat noem die gepubliseerde artikel.
Abstract
In teenstelling met die groot literatuur oor stres-effekte op die brein, is relatief min bekend oor die molekulêre meganismes van veerkragtigheid, die vermoë van sommige individue om die skadelike effekte van stres te ontvlug. Hsien ons dat die transkripsiefaktor, ΔFosB, 'n noodsaaklike meganisme van veerkragtigheid in muise bemiddel. Induksie van ΔFosB in die nucleus accumbens, 'n sleutel brein beloning streek, in reaksie op chroniese sosiale nederlaag stres is beide nodig en voldoende vir veerkragtigheid. ΔFosB induksie is ook nodig vir die vermoë van die standaard antidepressant, fluoxetine, om die gedragspatologie wat deur sosiale nederlaag veroorsaak word, te keer. ΔFosB produseer hierdie effekte deur die induksie van die GluR2 AMPA glutamaat-receptor subeenheid, wat die responsiwiteit van nucleus accumbens neurone tot glutamaat verminder en deur ander sinaptiese proteïene. Tesame, hierdie bevindings vestig 'n nuwe molekulêre pad wat beide veerkragtigheid en antidepressante aksie onderliggend is.
INLEIDING
Mense wat aan stres blootgestel word, vertoon wye verskillende reaksies, met sommige in staat om krisis te oorkom terwyl ander ernstige psigopatologie soos depressie of posttraumatiese stresversteuring (PTSD) ontwikkel. Die vermoë om stresvolle situasies te hanteer, dws veerkragtigheid, hang af van die ontwikkeling van voldoende gedrags- en sielkundige aanpassings aan chroniese stres1,2. Sielkundige konstrukte wat veerkragtigheid bevorder, sluit in toewyding, geduld, optimisme en selfbeeld, asook die vermoë om emosies te moduleer en aanpasbare sosiale gedrag te ontwikkel. Hierdie eienskappe impliseer die brein se beloningskring, wat blykbaar 'n kritiese determinant vir die opkoms van patologiese versus veerkragtige fenotipes te wees.3,4. Neurobiologiese korrelate van kwesbaarheid of weerstand teen stres, is 2 in mense geïdentifiseer, maar die mate waarin dit die oorsaak of gevolg van vatbaarheid is, bly onbekend.5.
Onder huidige knaagdiermodelle van depressie en PTSV is chroniese sosiale nederlaagstres 'n etologies-geldige benadering wat langtermynfisiologiese6-8 en gedrag9-11 veranderinge, insluitende sosiale vermyding, anhedonia en angsagtige simptome, wat die aktivering van verskeie neurale stroombane en neurochemiese stelsels behels12-15. Die normalisering van sosiale vermyding deur chroniese, maar nie akute, antidepressante behandeling maak dit 'n waardevolle model vir die ondersoek van aspekte van depressie en PTSD by mense nie.11,16. 'N Beduidende proporsie (~ 30%) van chronies verslaan muise vermy die meeste van die negatiewe gedragsooreenkomste van die nederlaag10, waardeur eksperimentele ondersoeke van veerkragtigheid toegelaat word. Terwyl die induksie van verskeie proteïene binne die nucleus accumbens (NAc), 'n sleutelbreinbeloningstreek, belangrik is vir die uitdrukking van depressiewe-agtige gedrag na die nederlaag10,11,17,18, baie minder is bekend oor die molekulêre basis van veerkragtigheid gemedieer deur hierdie brein streek. Hier het ons hierdie vraag aangespreek deur te fokus op ΔFosB, 'n Fos-familie-transkripsiefaktor wat in NAc geïnduceer word deur dwelms van mishandeling, natuurlike belonings en verskeie tipes stres19-21.
RESULTATE
ΔFosB in NAc bevorder veerkragtigheid teen sosiale nederlaagstres
C57BL / 6J manlike muise is onderworpe aan tien dae van sosiale nederlaag10,11, en dan geskei in vatbare en veerkragtige bevolkings gebaseer op 'n mate van sosiale vermyding (Fig. 1a), wat korreleer met verskeie ander depressiewe-agtige gedrag10. Ons het 'n toename in ΔFosB, gemeet deur immunohistochemie, in NAc gevind ná chroniese sosiale nederlaag (Fig. 1b, c), met veerkragtige muise wat die grootste induksie van ΔFosB in beide kern en dop NAc subregions toon (Fig. 1b, c). Verder het ons 'n sterk (p <0.01) korrelasie waargeneem tussen vlakke van ΔFosB en sosiale interaksie (r = 0.80, NAc-dop; r = 0.85, NAc-kern; r = 0.86, hele NAc), wat daarop dui dat die mate van ΔFosB-induksie in NAc kan 'n kritieke faktor wees of 'n dier 'n vatbare versus veerkragtige fenotipe toon. Western blot-analise van NAc-disseksies wat kern- en dop-substreke bevat, het slegs ΔFosB-induksie in veerkragtige muise bevestig (sien Aanvullende Fig. 1).
ΔFosB induksie in NAc deur sosiale nederlaag bemiddel veerkragtigheid
Om die funksionele gevolge van ΔFosB induksie te toets, gebruik ons bittertransgeniese muise wat indringend ΔFosB oordruklik spesifiseer in die volwasse NAc en dorsale striatum22. Hierdie muise het 'n verminderde geneigdheid gehad om sosiale vermyding te ontwikkel na vier of tien dae van sosiale nederlaag (Fig. 1d), wat daarop dui dat ΔFosB 'n beskermende aksie teen sosiale stres uitoefen. Omgekeerd gebruik ons bittertransgeniese muise wat indringend ΔcJun, 'n transkriptionele inaktiewe afgeknipte cJun mutant, wat ΔFosB aktiwiteit antagoniseer, oordruk.23,24. In teenstelling met muise wat ΔFosB oorexpresseer, is muise wat ΔcJun ooruitdrukking is, meer vatbaar vir chroniese sosiale nederlaag as beheermaatreëls en toon maksimum vermydingsgedrag na 4-dae van nederlaag (Fig. 1e). Die ΔcJun-muise het ook 'n verhoogde onstabiliteit getoon in 'n eendag-gedwonge swemtoets, sowel as verminderde sukrose-voorkeur, albei geïnterpreteer as verhoogde depressie-agtige gedrag (Aanvullende Fig. 2a, b). ΔFosB of ΔcJun ooruitdrukking het egter nie verskeie basislynmetings van lokomotoriese aktiwiteit of angsagtige gedrag verander nie (Aanvullende Fig. 2c-f). Tesame dui hierdie bevindings aan dat verminderde ΔFosB-aktiwiteit in NAc en dorsale striatum positiewe, adaptiewe response verminder, afgelei word as "coping7", Tot chroniese stres.
Verminderde ΔFosB in NAc bevorder stres vatbaarheid
Om verdere insig te verkry in die gedragsaktiwiteite van ΔFosB na chroniese stres, het ons 'n lang tydperk van sosiale isolasie tydens volwasse jare gebruik, wat depressie-agtige afwykings in muise veroorsaak25 en is 'n belangrike risikofaktor vir kliniese depressie. Ons het afgeneem ΔFosB vlakke in NAc van sosiaal-geïsoleerde muise (Fig. 2a, b). Ons het ook bevind dat isolasie muise dramaties kwesbaarer maak vir sosiale nederlaag, en dat hierdie isolasie-geïnduceerde kwesbaarheid heeltemal omgekeer is deur ΔFosB selektief oor na te druk in NAc (Fig. 2c). Omgekeerd, blokkade van ΔFosB funksie in NAc, deur virale ooruitdrukking van ΔJunD, in groepbeheerde beheermuise bevorder sensitivity vir sosiale nederlaag (Fig. 2c). ΔJunD, soos ΔcJun, is 'n N-terminale afgeknotte mutant wat optree as 'n dominant-negatiewe antagonis van ΔFosB (Aanvullende Fig. 3)23. Hierdie bevindinge impliseer direk basale vlakke van ΔFosB in NAc in streskwesbaarheid.
Effek van sosiale isolasie op ΔFosB en op vatbaarheid vir sosiale nederlaag
Om die kliniese relevansie van hierdie bevindings te bestudeer, is ΔFosB-vlakke gemeet in postmortem-menslike NAc-monsters wat verkry is van depressiewe pasiënte en breedvoerige ooreenstemmende kontroles. Ons het 'n ~ 50% afname in ΔFosB vlakke in depressiewe pasiënte gevind (Fig. 2d), wat 'n rol vir ΔFosB in menslike depressie ondersteun. Die depressiewe mense wat geanaliseer is, het individue ingesluit, hetsy op of af antidepressante op hul tyd van afsterwe (Aanvullende Tabel 1), en ons het geen verband getoon tussen ΔFosB-vlakke en antidepressante blootstelling. In die lig van ons waarneming dat antidepressante behandeling verhoog ΔFosB vlakke in die muis NAc (sien hieronder), dui hierdie bevindings daarop dat die versuim om ΔFosB in NAc te induce, 'n belangrike determinant kan wees vir die gebrek aan antidepressante response in mense.
ΔFosB in NAc bemiddel antidepressante aksie
Chroniese antidepressante behandeling keer omlaag-geïnduseerde sosiale vermyding wat in vatbare muise voorkom11. Ons het dus ondersoek of ΔFosB induksie in NAc 'n meganisme kan wees, nie net vir veerkragtigheid nie, maar ook vir antidepressante aksie. Nie-verslaan beheermuise wat met fluoksetien behandel is vir 20 dae, het geen veranderinge in sosiale gedrag getoon nie, maar het 'n ophoping van ΔFosB in NAc-skulp vertoon (Fig. 3a, b) en kern (Aanvullende Fig. 4). Fluoksetienbehandeling van vatbare muise het hul sosiale vermyding omgekeer (Fig. 3a), soos voorheen gerapporteer, en verdere verbeterde ΔFosB vlakke in NAc (Fig. 3b, Aanvullende Fig. 4).
ΔFosB induksie in NAc bemiddel die antidepressante effek van fluoksetien
Om direk die betrokkenheid van sulke ΔFosB induksie in die gedragseffekte van fluoksetine te toets, het ons ΔJunD of GFP alleenlik (as 'n beheer) in NAc van voorheen verslaan muise oorgeplaas. Die helfte van die muise in elke groep is dan vir drie addisionele weke behandel met fluoksetien of voertuig. Soos verwag, het fluoksetienbehandeling van muise wat GFP in NAc ooruitdruk het, 'n omkering van sosiale vermyding veroorsaak deur chroniese sosiale nederlaag. In teenstelling hiermee het ooruitdrukking van ΔJunD hierdie terapeutiese effek van fluoksetien (Fig. 3c), wat die hipotese ondersteun dat ΔFosB induksie in NAc benodig word vir antidepressante aksie. Daarbenewens het virale gemedieerde ooruitdrukking van ΔFosB in die rat NAc 'n beduidende antidepressantagtige effek gelewer, gemeet aan die verminderde tyd van onstabiliteit op dag 2 van die gedwonge swemtoets (Aanvullende Fig. 5a). Verdere ontleding van gedrag tydens hierdie toets het ΔFosB-geïnduceerde toenames in beide swem en klim getoon (Aanvullende Fig. 5b-d), eienskappe wat verband hou met veranderinge in serotonergiese en noradrenerge meganismes26. Interessant genoeg, het rotte wat ΔFosB in NAc ooruitdruk het, ook 'n afname in onbevoegdheidstyd op die eerste dag van die toets, geïnterpreteer as 'n pro-motiverende effek (sien Aanlyn-metodes en Aanvullende Fig. 5e-h).
AMPA reseptor regulasie in NAc bemiddel veerkragtigheid
ΔFosB reguleer die transkripsie van talle gene in NAc24,27. Een gevestigde teikengen is die AMPA glutamaat-reseptor subeenheid GluR2: muise ooruitdrukking ΔFosB in NAc het verhoogde vlakke van GluR2, met geen effekte op ander glutamaatreseptor-subeenhede nie.22. Hierdie selektiewe opregulering van GluR2 in NAc is gekoppel aan 'n verbetering van dwelm- en natuurlike beloning.22,28. Om die moontlikheid aan te spreek dat modulasie van GluR2 ook bydra tot ΔFosB se pro-veerkragtigheidsaksie, het ons GluR2 uitdrukking in NAc bestudeer na chroniese sosiale nederlaag. Aansteeklike muise het 'n beduidende afname in GluR2 vlakke in hierdie brein streek getoon in vergelyking met kontrole, terwyl veerkragtige muise verhoogde GluR2 vlakke (Fig. 4a). Terwyl die meganisme wat onderliggend is aan die onderdrukking van GluR2-uitdrukking in vatbare muise onbekend blyk, blyk die induksie van GluR2 wat in veerkragtige muise voorkom, 'n direkte effek van ΔFosB op die GluR2-gen te weerspieël omdat ons 'n verhoogde binding van ΔFosB tot die GluR2-promotor gevind het deur chromatien immunoprecipitatie (CHIP) (Fig. 4b), en kwantitatiewe PCR (qPCR) het volgehoue induksie van GluR2 mRNA vlakke in NAc van veerkragtige muise geopenbaar (Fig. 4c), wat ooreenstem met die volgehoue induksie van ΔFosB. Interessant genoeg, was GluR1 teenoorgesteld gereguleer na sosiale nederlaag: ons het verhoogde uitdrukking in vatbare muise waargeneem en verminderde uitdrukking in veerkragtige muise (Fig. 4a). Daar is egter geen ooreenstemmende veranderinge in GluR1 mRNA uitdrukking gesien nie, wat na-translasie meganismes voorstel. Daarbenewens het chroniese fluoksetienbehandeling van nie-verswakte muise verhoogde GluR2-vlakke in NAc (Fig. 4d), en die analise van menslike postmortem NAc weefsel van depressiewe pasiënte het GluR2 vlakke verlaag in vergelyking met kontroles (Fig. 4e). Geen veranderinge in GluR1 vlakke is opgespoor nie (Fig. 4e).
Pro-veerkragtigheid, antidepressantagtige effek van GluR2 in NAc
Die teenwoordigheid van GluR2 het diepgaande effekte op AMPA-reseptore: GluR2-ontbrekende AMPA-reseptore is Ca2+-permeable, en vertoon groter reseptor geleiding en sterk innerlike regstelling strome, in vergelyking met GluR2-reseptore29. Om ons biochemiese resultate te komplementeer, het ons dus heelgeselle spanningsklemopnames van medium stekelneurone in NAc van nie-verswakte muise en na sosiale nederlaag in beide veerkragtige en vatbare diere uitgevoer. Huidige spanning verhoudings van AMPA-gemedieerde opgewekte eksitatoriese postsynaptiese strome (EPSCs) het aansienlik groter innerlike regstelling in die vatbare muise geopenbaar (Fig. 5a-c) in vergelyking met kontroles, in ooreenstemming met die verhoogde verhouding van GluR1: GluR2 wat onder hierdie toestande gesien is. Alhoewel die mate van regstelling in selle wat van vatbare muise aangeteken is, veranderlik was, het ons 'n baie belangrike verandering in regstelling waargeneem in vergelyking met beide beheer- en veerkragtige groepe. Die konsekwentheid van hierdie bevinding word aangedui deur die feit dat die mate van regstelling van alle selle van vatbare muise die gemiddelde waarde vir beheerselle oorskry het. Daarbenewens het ons bevind dat die vlak van regstelling indirek gekorreleer is met sosiale vermyding (Fig. 5d), wat daarop dui dat veranderinge in die GluR1: GluR2-verhouding hierdie gedrag gedeeltelik kan bestuur. Om die groter voorkoms van GluR2-ontbrekende reseptore in vatbare muise te bevestig, inkubineer ons skywe van beheer en vatbare muise met 1-naftylacetylsperimien (NASPM), 'n selektiewe blokker van GluR2-ontbrekende AMPA-reseptore. Gewilde EPSC's in neurone aangeteken uit vatbare muise (Fig. 5e-f) is aansienlik verminder deur NASPM, wat aantoon dat GluR2-ontbrekende AMPA-reseptore aansienlik meer bydra tot glutamatergiese oordrag in vatbare muise as kontroles. Van die nota, die effek van NASPM in vatbare muise was minder as voorspel in ag geneem word van die groter verandering waargeneem in regstelling. Hierdie afwyking is egter nie ongeëwenaard nie30 en kan voortspruit uit post-translasie modifikasies of proteïen-proteïen interaksies wat GluR2 insluit (sien Bespreking), of bloot die omvang van NASPM-blootstelling. Die stres-geïnduseerde toename in binne-regstelling waargeneem in vatbare muise was afwesig in veerkragtige muise (Fig. 5a-d), in ooreenstemming met die waargenome afname in GluR1 en toename in GluR2 onder hierdie toestande. Ons het egter nie 'n afname in innerlike regstelling in veerkragtige muise gesien nie, in vergelyking met kontroles (sien Bespreking).
AMPA-reseptorsamestelling word differensieel gereguleer in vatbare en veerkragtige muise
Antidepressante-agtige effekte van AMPA-reseptor blokkade in NAc
Hierdie data dui daarop dat verhoogde AMPA reseptor funksie (verhoogde GluR1: GluR2 verhouding) in NAc van vatbare muise bevorder sosiale vermyding, terwyl verminderde AMPA funksie (verlaagde GluR1: GluR2 verhouding) dra by tot veerkragtigheid. Om hierdie hipotese te toets, het ons die AMPA-reseptor antagonist NBQX direk in die NAc van verslaan muise onmiddellik voor die sosiale vermydingstoets toegedien. NBQX verhoog sosiale interaksie tyd (Fig. 4f), wat aantoon dat blokkade van vinnige opwindende insette aan die NAc die uitdrukking van hierdie skadelike effek van chroniese sosiale stres teenstaan. NBQX het nie algemene lokomotoriese aktiwiteit verander nie (Aanvullende Fig. 6). Daarbenewens was die antidepressant-agtige effek van 'n enkele infusie van NBQX op sosiale vermyding langdurig soos muise weer getoets is, 'n week later, het verdere verbetering van sosiale interaksie getoon.
Ons het GluR2 selektief oorwegend in NAc van vatbare muise oorgepruk. GluR2 uitdrukking heeltemal omgekeer die sosiale vermyding veroorsaak deur chroniese sosiale nederlaag (Fig. 4g), ondersteun die siening dat GluR2 opregulering in NAc 'n belangrike meganisme van veerkragtigheid is. Interessant genoeg het die effek van GluR2 ooruitdrukking vir ten minste 10 dae na operasie voortgesit (Fig. 4g) wanneer virus-gemedieerde GluR2 uitdrukking heeltemal verdwyn het. Omgekeerd, in die veerkragtige muise, het die muise meer vatbaar vir sosiale nederlaag (OV) van die onversadigde weergawe van GluR2, GluR2Q, wat gelyk het aan GluR1 in funksionele studies.Fig 4g), wat die siening ondersteun dat verhoogde AMPA-reseptorfunksie in NAc bydra tot vatbaarheid.
SC1, 'n ander ΔFosB teiken, is ook 'n bemiddelaar van veerkragtigheid
Om addisionele ΔFosB teikengenes te identifiseer wat bydra tot veerkragtigheid, het ons vergelykings van die uitdrukkingsgroepe vergelyk wat verkry is uit die NAc van bittertransgeniese muise wat ΔFosB en C57Bl / 6J muise 48 uur uitgedruk het nadat chroniese sosiale nederlaag 'n veerkragtige vs. vatbare fenotipe vertoon het.10,24. Fig. 6a toon die aansienlike (> 75%) oorvleueling tussen gene wat in NAc geïnduseer word, sowel deur ΔFosB as deur veerkragtigheid. Onder hierdie gene (gelys in Aanvullende Tabel 2), het ons gekies vir verdere analise SC1, gebaseer op die grootte van sy induksie in beide veerkragtigheid en op ΔFosB ooruitdrukking. SC1, ook bekend as Sparc (uitgeskei proteïen, suur, ryk aan cysteïen) - soos 1 of hevin, is 'n anti-gom matriks molekule wat hoogs uitgedruk word in die volwasse brein, waar dit in die postsynaptiese digtheid lokaliseer en in sinaptiese plastisiteit31. Om die potensiële rol van SC1 in veerkragtigheid direk te assesseer, het ons SC1 vir virusse in NAc van sensitiewe muise oordruklik oordruk. SC1 het die sosiale vermyding aansienlik omgekeer deur chroniese sosiale nederlaag (Fig. 6b). SC1 ooruitdrukking het ook 'n antidepressant-agtige effek op dag 2 van die rat-gedwonge swemtoets uitgeoefen (Fig. 6c en Aanvullende Fig. 7a-c), maar het geen effek gehad op basale lokomotoriese aktiwiteit en angsverwante gedrag nie (Aanvullende Fig. 7d-g). Daarbenewens het ons 'n sterk tendens gevind vir verminderde SC1 vlakke in menslike postmortem NAc weefsel van depressiewe pasiënte (Fig. 6d).
Pro-veerkragtigheid, antidepressant-agtige effekte van SC1 in NAc
BESPREKING
Die resultate van die huidige studie verskaf die eerste bewyse van molekulêre aanpassings wat voorkom in medium-stekel-neurone van NAc wat onderliggend is aan weerstandige chroniese stres en wat bydra tot die terapeutiese effekte van chroniese antidepressante behandeling. Ons wys dat basale vlakke van ΔFosB in NAc 'n individu se aanvanklike kwesbaarheid vir sosiale nederlaagstres bepaal en dat die graad van ΔFosB induksie in reaksie op chroniese stres vatbare vs. veerkragtige reaksies op daardie stres bepaal. Ons wys verder dat die suksesvolle omkering van gedragsafwykings wat in vatbare diere veroorsaak word deur chroniese fluoksetienadministrasie, die dwelm se induksie van ΔFosB in hierdie breinstreek vereis. Hierdie bevindinge toon dat ΔFosB induksie in NAc beide 'n noodsaaklike en voldoende meganisme van veerkragtigheid en antidepressante response is. Die bevinding van laer vlakke van ΔFosB in NAc van depressiewe mense ondersteun die relevansie van hierdie waarnemings in muismodelle vir kliniese depressie. ΔFosB reguleer NAc-funksie deur verskeie teikengenes te onderdruk of te onderdruk24,27. Ons identifiseer twee van sy teikengene, die AMPA-reseptor subeenheid GluR2 en SC1, 'n ekstrasellulêre matriksproteïen, en impliseer dit direk in bemiddelende veerkragtigheid teen sosiale nederlaagstres.
So 'n pro-veerkragtigheid rol vir ΔFosB in die konteks van chroniese stres is interessant in die lig van 'n rykdom van bewyse vir ΔFosB se betrokkenheid by die reaksie van antwoorde op dwelms van mishandeling en natuurlike belonings soos kos, seks en oefening19. ΔFosB word geïnduceer in NAc deur middel van dwelm en natuurlike belonings, en verhoog lonende reaksies op hierdie stimuli. Dit word dus betrek as bemiddelaar van sekere aspekte van dwelmverslawing. Die huidige bevindings in stresmodelle bied fundamenteel nuwe insig in die rol van hierdie proteïen in die regulering van komplekse emosionele gedrag. Onder normale toestande word ΔFosB op hoogste vlakke in NAc uitgedruk in vergelyking met alle ander breinstreke19. Ons veronderstel dat vlakke van ΔFosB in NAc 'n belangrike rol speel in die vlak van 'n individu se motivering en in die oriëntering van gemotiveerde gedrag teenoor prominente lonende stimuli. Die verwydering van omgewingsstimulasie tydens langdurige isolasie verminder basale vlakke van ΔFosB in die muis NAc, wat hul motivering verminder en hul kwesbaarheid vir chroniese sosiale stres verhoog, soos ons hier wys. Die waargenome afname in ΔFosB vlakke in postmortem NAc van depressiewe pasiënte is in lyn met hierdie hipotese en stel 'n rol van ΔFosB voor in die gestremde motivering en beloning wat in baie mense met depressie gesien word. Omgekeerd, kan die vermoë om ΔFosB in NAc te bewerkstellig in reaksie op chroniese stres, 'n individu in staat stel om motivering en natuurlike beloning te verbeter ten spyte van die voortdurende stres, 'n hipotese wat ooreenstem met huidige sienings van veerkragtigheid by mense1,2. Ons veronderstel verder dat induksie van ΔFosB in NAc deur chroniese blootstelling aan misbruikmiddels, wat veel groter is as wat met stres of natuurlike belonings gesien word.19, lei tot 'n patologiese graad van verbeterde motivering op 'n manier wat die beloningskringe in die rigting van die sterker dwelmstimulasie versteuri.
Dit is duidelik dat spesifieke eienskappe van hierdie hipotese verdere ondersoek vereis. Die induksie van ΔFosB in NAc deur chroniese stres of fluoksetien kan na verwagting dwelmbeloning verhoog. Inderdaad, comorbiditeit van depressie en verslawing is goed gevestig in die mens en kruisgevoeligheid tussen dwelms van misbruik en stres is in knaagdiere gedemonstreer.32-34. Aan die ander kant, depressie en verslawing is beide hoogs komplekse, heterogene sindrome en die meeste mense met depressie het nie verslawing nie en vice versa. Daarbenewens het fluoxetine nie duidelike effekte op dwelmreaksies in diere nie, en is dit ook nie 'n effektiewe behandeling van verslawing by verslaafdes wat nie ook depressief is nie. In ooreenstemming met hierdie kompleksiteit het ons bevind dat vatbare muise, nie veerkragtige muise, in die sosiale nederlaagparadigma verbeterde antwoorde op dwelmmiddels toon10. Dit sal daarop dui dat die verhoogde kwesbaarheid van vatbare muise vir misbruikmiddels bemiddel word deur baie ander aanpassings wat in NAc en elders geïnduceerd word, as net een voorbeeld, BDNF, wat in vatbare, nie veerkragtige, muise in NAc geïnduseer word en dwelmbeloningsmeganismes verhoogsien 10.
Die interpretasie dat ΔFosB aspekte van verslawing bevorder, terwyl die weerbaarheid van stres bevorder word, is nie verbasend nie aangesien die komplekse verhoudings waargeneem word tussen die rol van 'n gegewe proteïen in NAc in verslawing teen depressiemodelle. Sommige proteïene (bv. BDNF) bevorder antwoorde op dwelmmisbruik en stres, terwyl baie ander proteïene teenoorgestelde effekte onder hierdie twee toestande uitoefen: bv. CREB in NAc produseer 'n pro-depressie-fenotipe, maar blaas ook antwoorde op dwelmmiddels. sien 4,10.
Hierdie bevindings beklemtoon die behoefte aan verdere navorsing om die molekulêre onderbou van komplekse emosionele gedrag te bepaal en die belangrikheid van die gebruik van die wydste moontlike verskeidenheid gedragstoetse in sulke ondersoeke. Die resultate dui ook aan dat, soos verwag kan word, ΔFosB alleen nie die volledige verskynsels van depressie en verslawing kan verklaar nie, eerder is dit 'n sleutelreguleerder van NAc-afhanklike beloningsmeganismes en is dit dus belangrik om sekere aspekte van beide toestande te bemiddel.
'N Belangrike caveat van hierdie bespreking is egter die verskillende seltipes in NAc waarin ΔFosB in stres- en verslawingmodelle geïnduseer word. Dwelmmiddels van mishandeling en natuurlike belonings veroorsaak ΔFosB hoofsaaklik in die subklas van medium-stekelneurone in NAc wat D uitdruk1 dopamienreseptore19,22, terwyl stres ΔFosB ongeveer ewe binne D aandui1 en D2 reseptor-bevattende medium spiny neurons20. Hierdie differensiële induksie kan dramatiese funksionele gevolge hê, aangesien die vermoë van ΔFosB om beloning te verbeter vir D gewys is1 slegs klasneurone19.
Die identifisering van GluR2 as 'n teikengen wat betrokke is by die bemiddeling van ΔFosB se pro-veerkragtigheidseffek, gee 'n bietjie lig op hierdie oorwegings. Ons toon dat vatbaarheid in muise en menslike depressie geassosieer word met 'n toename in die GluR1: GluR2 verhouding in NAc, wat daarop dui dat verhoogde medium-spiny neuron-opwinding in reaksie op glutamaat.
Die NAc ontvang glutamatergiese insette van verskeie breinstreke, veral prefrontale korteks, amygdala en hippokampus.35. Sulke glutamatergiese insette modulateer die valensie en versadiging van belonende en aversive stimuli en beheer sodoende gemotiveerde gedrag36-38. Onlangse studies is in ooreenstemming met ons hipotese dat verhoogde NAc opgewondenheid stres kwesbaarheid kan bevorder. Gedwonge swemstres verhoog sinaptiese sterkte en AMPA-reseptorfunksie in NAc39, terwyl glutamaatinfusie in NAc swembedrag verminder in die gedwonge swemtoets, 'n pro-depressie-effek40. Meer algemeen, verhoogde NAc-branding koester afdrukkende toestande in verskeie diermodelle41. Veranderinge in NAc-aktiwiteit is waargeneem by pasiënte met ernstige depressie42 en in spesiale troepe word soldate vooraf gekies en opgelei om veerkragtig te wees in die lig van ernstige trauma43. Net so, die diep brein stimulasie van subgenuale cingulêre korteks of NAc ('n belangrike doelwit van subgenuale cingulêre korteks), 'n intervensie gedink om die opwindbaarheid van die gestimuleerde brein streek te verminder, verlig depressiewe simptome by behandeling-refraktêre pasiënte3,44.
Soos stresmodelle, het die verhoogde glutamatergiese responsiwiteit in NAc ook by dwelmverslawing betrokke geraak30,45-47. Dit sluit in 'n toename in GluR2-ontbrekende AMPA-reseptore in hierdie breinstreek30,47, soortgelyk aan wat ons hier aanmeld vir stres vatbaarheid. Saam, hierdie waarnemings verhoog die interessante moontlikheid dat verhoogde glutamatergiese transmissie in NAc kwesbaarheid bevorder vir beide verslawing en depressie. Die teenoorgestelde verandering, dit wil sê, 'n verlaagde GluR1: GluR2 verhouding, wat hier in NAc van veerkragtige muise getoon word, dui daarop dat verminderde glutamatergiese funksie beskermend kan wees teen die skadelike effekte van chroniese stres. Dit is in ooreenstemming met waarnemings wat GluR2-aktiwiteit verhoog het, of verminderde GluR1-aktiwiteit, in NAc verhoog beloning en motivering28,37,48. Die vermoë van fluoksetien om GluR2 uitdrukking in NAc op dieselfde wyse te veroorsaak, verhoog die moontlikheid dat verminderde glutamaat-innervasie van hierdie breinstreek ook kan bydra tot antidepressante response. Inderdaad, ons wys hier dat inhibisie van AMPA-reseptorfunksie binne die NAc 'n sterk en langlewende antidepressantagtige respons lewer.
Terwyl die veranderinge wat ons in AMPA-reseptoruitdrukking in NAc van vatbare muise toon, ooreenstem met ons elektrofisiologiese waarnemings, is die veranderinge wat in veerkragtigheid waargeneem word, meer kompleks. Ons het nie elektrofisiologiese bewyse verkry vir afgeneemde GluR2-ontbrekende AMPA-reseptore in NAc van veerkragtige muise in vergelyking met kontrole nie. Ons vermoed dat ΔFosB-gemedieerde induksie van GluR2 in veerkragtigheid net een van vele aanpassings is wat voorkom in NAc wat glutamatergiese oordrag beïnvloed en dat, terwyl hierdie aanpassing voldoende is om die oormatige AMPA-reseptorfunksie wat in vatbaarheid gesien word, te keer, veroorsaak dit nie netto veranderinge nie in die teenoorgestelde rigting. Inderdaad, ons data openbaar komplekse regulering van glutamatergiese oordrag in NAc na chroniese sosiale nederlaagstres. Die teenoorgestelde veranderinge in GluR1-uitdrukking in hierdie breinstreek in vatbaarheid teen veerkragtigheid word nie op die mRNA-vlak gesien nie, en die afgekeurde vlakke van GluR2 in vatbaarheid word ook op die mRNA-vlak gesien. Dit is in ooreenstemming met posttranslatoriese veranderinge, insluitende veranderinge in AMPA-reseptorhandel, speel ook 'n belangrike rol, soos waargeneem is in dwelmmisbruiksmodelle30,47.
Die komplekse regulering van glutamatergiese transmissie in NAc deur chroniese stres word uitgelig deur ons ontdekking van SC1 as 'n ander teikengen vir ΔFosB, wat, soos die induksie van GluR2, veerkragtigheid bemiddel. SC1 is bekend om sinaptiese plastisiteit te reguleer31. As gevolg van sy anti-gom eienskappe, kan SC1 induksie in NAc lei tot 'n meer permissiewe omgewing vir die strukturele veranderinge wat die plastisiteit vergesel by glutamatergiese sinapse wat noodsaaklik is vir veerkragtigheid. Byvoorbeeld, onlangse bewyse toon dat die verwydering van die ekstrasellulêre matriks die diffusie van AMPA-reseptore toelaat en sodoende sinaptiese plastisiteit bevorder.49.
Samevattend ondersteun ons resultate 'n skema waarby ΔFosB in NAc veerkragtigheid bemoeilik in die gesig van chroniese stres, gedeeltelik deur 'n vorm van sinaptiese plastisiteit teweeg te bring wat die sterk negatiewe assosiatiewe leer wat in vatbare muise voorkom, teenwerk. Byvoorbeeld, toenames in GluR2-ontbrekende AMPA-reseptore in NAc, wat ons in vatbare muise sien, het getoon dat die reaksie op kokaïenverwante leidrade vererger wat drang en terugval in verslawingmodelle bevorder.30,47. In teenstelling hiermee kan die demping van glutamatergiese toon in veerkragtige muise, deur die verbetering van GluR2 en miskien induksie van SC1, 'n belangrike stimulus, soos 'n nuwe muis in die sosiale nederlaagparadigma, minder in staat stel om NAc-neurone te aktiveer en sodoende doelwit te aktiveer -gerigte gedrag om voort te gaan ten spyte van die stres. Ons geen arrays stel voor dat die waarskynlike betrokkenheid van baie addisionele teikens van ΔFosB ook bydra tot veerkragtigheid. Die dominante rol wat ΔFosB en sy teikens speel in 'n individu se vermoë om positief aan chroniese stres te pas, skep fundamenteel nuwe weë vir die ontwikkeling van nuwe antidepressante behandelings.
METODES
Metodes en verwante verwysings is beskikbaar in die aanlyn weergawe van die vraestel by http://www.nature.com/natureneuroscience/.
Aanvullende materiaal
byv
Klik hier om te sien.(1024K, doc)
Klik hier om te sien.(136K, pdf)
Erkennings
Hierdie werk is ondersteun deur toekennings van die Nasionale Instituut vir Geestesgesondheid en deur 'n navorsingsalliansie met AstraZeneca. Ons bedank drs. P. McKinnon en H. Russell vir die vrygewige geskenk van die SC1 cDNA. Ons bedank ook I. Maze, Drs. R. Oosting, S. Gautron en D. Vialou vir nuttige bespreking en kommentaar op manuskrip.
voetnote
Skrywer Bydraes VV en EJN was verantwoordelik vir algehele studieontwerp. QL en VV ontwerp, uitgevoer en ontleed RNA en ChIP eksperimente. AJ Robison ontwerp, uitgevoer en ontleed elektrofisiologiese studies. HEC en VV het die NBQX farmakologiese eksperimente ontwerp en uitgevoer. QL, DMD, ELW, en VV het die stereotaksiese operasies uitgevoer. YNO gekloon die SC1 cDNA in die HSV vektor. YHO het die AP1 luciferase-toets uitgevoer. QL, DMD, DW, en VV het die sosiale isolasie eksperimente ontwerp en uitgevoer. VV, ELW, en AJ Rush het maatskaplike nederlaagstoetse en immunohistochemiese kwantifisering uitgevoer. SI, QL, BW, en VV uitgevoer en ontleed rot operasie en gedwonge swem toets. EM en RN voorsien die virale vektore vir virale transgenese. MAS, VK, en OB het VV opgelei in sosiale nederlaag en biochemiese analise en het gehaltebeheer oor die sosiale verslae gegee. SG en RTT het die menslike post-mortem breinweefsel verskaf. VV en EJN het die vraestel met die hulp van die ander skrywers geskryf.
Inligting oor die outeur Herhalings en toestemmingsinligting is beskikbaar by www.nature.com/reprints.
Bykomende Aanvullende inligting is gekoppel aan die aanlyn weergawe van die koerant by www.nature.com/natureneuroscience/.
Verwysings
1. McEwen BS. Fisiologie en neurobiologie van stres en aanpassing: sentrale rol van die brein. Physiol Eerw. 2007; 87: 873-904. [PubMed]
2. Feder A, Nestler EJ, Charney DS. Psigobiologie en molekulêre genetika van veerkragtigheid. Nat Rev Neurosci. 2009; 10: 446-457. [PMC gratis artikel] [PubMed]
3. Ressler KJ, Mayberg HS. Teiken van abnormale neurale stroombane in gemoeds- en angsversteurings: van die laboratorium na die kliniek. Nat Neurosci. 2007; 10: 1116-1124. [PMC gratis artikel] [PubMed]
4. Krishnan V, Nestler EJ. Die molekulêre neurobiologie van depressie. Aard. 2008; 455: 894-902. [PMC gratis artikel] [PubMed]
5. Yehuda R, Flory JD, Southwick S, Charney DS. Ontwikkeling van 'n agenda vir translasionele studies van veerkragtigheid en kwesbaarheid na trauma blootstelling. Ann NY Acad Sci. 2006; 1071: 379-396. [PubMed]
6. Tornatzky W, Miczek KA. Langdurige inkorting van outonome sirkadiese ritmes na kort intermitterende sosiale stres. Physiol Behav. 1993; 53: 983-993. [PubMed]
7. Koolhaas JM, Meerlo P, De Boer SF, Strubbe JH, Bohus B. Die temporale dinamika van die stresrespons. Neurosci Biobehav Eerw. 1997; 21: 775-782. [PubMed]
8. Die Kloet ER. Hormone en die gestresde brein. Ann NY Acad Sci. 2004; 1018: 1-15. [PubMed]
9. Rygula R, et al. Anhedonia en motiveringsgebreke in rotte: impak van chroniese sosiale stres. Behav Brain Res. 2005; 162: 127-134. [PubMed]
10. Krishnan V, et al. Molekulêre aanpassings onderliggend aan vatbaarheid en weerstand teen sosiale nederlaag in breinbeloningsgebiede. Sel. 2007; 131: 391-404. [PubMed]
11. Berton O, et al. Noodsaaklike rol van BDNF in die mesolimbiese dopamienweg in sosiale nederlaagstres. Wetenskap. 2006; 311: 864-868. [PubMed]
12. Tidey JW, Miczek KA. Verkryging van kokaïen-selfadministrasie na sosiale stres: rol van dopamien. Psigofarmakologie (Berl) 1997; 130: 203-212. [PubMed]
13. Martinez M, Calvo-Torrent A, Herbert J. Mapping brein reaksie op sosiale stres in knaagdiere met c-fos uitdrukking: 'n oorsig. Spanning. 2002; 5: 3-13. [PubMed]
14. Kollack-Walker S, Don C, Watson SJ, Akil H. Differensiële uitdrukking van c-fos mRNA binne neurokringe van manlike hamsters blootgestel aan akute of kroniese nederlaag. J Neuroendokrinol. 1999; 11: 547-559. [PubMed]
15. Becker C, et al. Verbeterde kortikale ekstrasellulêre vlakke van cholecystokinienagtige materiaal in 'n model van afwagting van sosiale nederlaag in die rot. J Neurosci. 2001; 21: 262-269. [PubMed]
16. Rygula R, Abumaria N, Domenici E, Hiemke C, Fuchs E. Effekte van fluoksetien op gedragsgebreke veroorsaak deur chroniese sosiale stres by rotte. Behav Brain Res. 2006; 174: 188-192. [PubMed]
17. Wilkinson MB, et al. Imipraminebehandeling en veerkragtigheid vertoon soortgelyke chromatienregulering in die muskernkern accumbens in depressiemodelle. J Neurosci. 2009; 29: 7820-7832. [PMC gratis artikel] [PubMed]
18. Covington HE, 3rd, et al. Antidepressante aksies van histoon deacetylase inhibeerders. J Neurosci. 2009; 22: 11451-11460. [PMC gratis artikel] [PubMed]
19. Nestler EJ. Resensie. Transkripsionele meganismes van verslawing: rol van DeltaFosB. Philos Trans R Sos Lond B Biol Sci. 2008; 363: 3245-3255. [PMC gratis artikel] [PubMed]
20. Perrotti LI, et al. Induksie van deltaFosB in beloningsverwante breinstrukture na chroniese stres. J Neurosci. 2004; 24: 10594-10602. [PubMed]
21. Nikulina EM, Arrillaga-Romany I, Miczek KA, Hammer RP., Jr Langdurige verandering in mesokortikolimbiese strukture na herhaalde sosiale nederlaagstres in rotte: tydsverloop van mu-opioïede reseptor mRNA en FosB / DeltaFosB immunoreaktiwiteit. Eur J Neurosci. 2008; 27: 2272-2284. [PMC gratis artikel] [PubMed]
22. Kelz MB, et al. Uitdrukking van die transkripsiefaktor deltaFosB in die brein beheer sensitiwiteit vir kokaïen. Aard. 1999; 401: 272-276. [PubMed]
23. Peakman MC, et al. Inducible, brein-streekspesifieke uitdrukking van 'n dominante negatiewe mutant van c-Jun in transgeniese muise verminder sensitiwiteit vir kokaïen. Brein Res. 2003; 970: 73-86. [PubMed]
24. McClung CA, Nestler EJ. Regulering van geenuitdrukking en kokaïenbeloning deur CREB en DeltaFosB. Nat Neurosci. 2003; 6: 1208-1215. [PubMed]
25. Wallace DL, et al. CREB regulering van kern accumbens opgewondenheid bemiddel sosiale isolasie-geïnduseerde gedragstekorte. Nat Neurosci. 2009; 12: 200-209. [PMC gratis artikel] [PubMed]
26. Detke MJ, Rickels M, Lucki I. Aktiewe gedrag in die rot gedwing swem toets differensieel geproduseer deur serotonergiese en noradrenerge antidepressante. Psigofarmakologie (Berl) 1995; 121: 66-72. [PubMed]
27. Renthal W, et al. Genoom-wye analise van chromatienregulering deur kokaïen toon 'n rol vir sirtuins. Neuron. 2009; 62: 335-348. [PMC gratis artikel] [PubMed]
28. Todtenkopf MS, et al. Brein beloning gereguleer deur AMPA reseptor subunits in nucleus accumbens dop. J Neurosci. 2006; 26: 11665-11669. [PubMed]
29. Breed DS, Nicoll RA. AMPA-reseptorhandel by opwindende sinapse. Neuron. 2003; 40: 361-379. [PubMed]
30. Conrad KL, et al. Vorming van accumbens GluR2-ontbrekende AMPA-reseptore bemiddel inkubasie van kokaïen drang. Aard. 2008; 454: 118-121. [PMC gratis artikel] [PubMed]
31. Lewendig S, Bruin IR. Die ekstrasellulêre matriksproteïen SC1 / hevin lokaliseer na opwindende sinapse na die status epilepticus in die rat lithium-pilocarpine beslaglegging model. J Neurosci Res. 2008; 86: 2895-2905. [PubMed]
32. Nikulina EM, Covington HE, 3rd, Ganschow L, Hammer RP, Jr, Miczek KA. Langdurige gedrags- en neuronale kruis sensitiwiteit vir amfetamien geïnduceerd deur herhaalde kort sosiale nederlaag stres: Fos in die ventrale tegmentale area en amygdala. Neuroscience. 2004; 123: 857-865. [PubMed]
33. Koob GF. 'N Rol vir breinstresisteme in verslawing. Neuron. 2008; 59: 11-34. [PMC gratis artikel] [PubMed]
34. Haney M, Maccari S, Le Moal M, Simon H, Piazza PV. Sosiale stres verhoog die verkryging van kokaïen-selfadministrasie by manlike en vroulike rotte. Brein Res. 1995; 698: 46-52. [PubMed]
35. Sesack SR, Grace AA. Cortico-Basal Ganglia beloning netwerk: microcircuitry. Neuropsychopharmacology. 2010; 35: 27-47. [PMC gratis artikel] [PubMed]
36. Kalivas PW, Volkow N, Seamans J. Onbeheerbare motivering in verslawing: 'n patologie in prefrontale-accumbens glutamaat-oordrag. Neuron. 2005; 45: 647-650. [PubMed]
37. Reynolds SM, Berridge KC. Glutamaat-motiverende ensembles in kernklemme: Rostrocaudale dopgradiente van vrees en voeding. Eur J Neurosci. 2003; 17: 2187-2200. [PubMed]
38. Grace AA, Floresco SB, Goto Y, Lodge DJ. Regulering van die afbrand van dopaminerge neurone en beheer van doelgerigte gedrag. Neigings Neurosci. 2007; 30: 220-227. [PubMed]
39. Campioni M, Xu M, McGehee DS. Stres-Induced Changes in Nucleus Accumbens Glutamate Synaptic Plasticity. J Neurofisiolo. 2009 [PubMed]
40. Rada P, et al. Glutamaat vrylating in die nukleus accumbens is betrokke by gedrags depressie tydens die PORSOLT swem toets. Neuroscience. 2003; 119: 557-565. [PubMed]
41. Roitman MF, Wheeler RA, Carelli RM. Nucleus accumbens neurone is innately ingestel vir die beloning en aversive smaak stimuli, koördineer hul voorspellers, en is gekoppel aan motoriese uitset. Neuron. 2005; 45: 587-597. [PubMed]
42. Tremblay LK, et al. Funksionele neuroanatomiese substrate van veranderde beloningverwerking in hoof depressiewe versteuring wat deur 'n dopaminerge sonde geopenbaar word. Arch Gen Psychiatry. 2005; 62: 1228-1236. [PubMed]
43. Vythilingam M, et al. Beloon kringe in veerkragtigheid teen ernstige trauma: 'n FMRI ondersoek van veerkragtige spesiale troepe soldate. Psigiatrie Res. 2009; 172: 75-77. [PMC gratis artikel] [PubMed]
44. Schlaepfer TE, et al. Diep brein stimulasie om stroombane te beloon, verlig anhedonia in refraktêre groot depressie. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 368-377. [PubMed]
45. Churchill L, Swanson CJ, Urbina M, Kalivas PW. Herhaalde kokaïen verander glutamaatreseptor-subeenheidsvlakke in die nucleus accumbens en ventrale tegmentale area van rotte wat gedragsensensitiasie ontwikkel. J Neurochem. 1999; 72: 2397-2403. [PubMed]
46. Boudreau AC, Reimers JM, Milovanovic M, Wolf ME. Cell-oppervlak-AMPA-reseptore in die ratkern-accumbens verhoog tydens kokaïenonttrekking, maar internaliseer na kokaïenuitdaging in kombinasie met veranderde aktivering van mitogeen-geaktiveerde proteïenkinase. J Neurosci. 2007; 27: 10621-10635. [PMC gratis artikel] [PubMed]
47. Anderson SM, et al. CaMKII: 'n biochemiese brug wat dopamien- en glutamaatstelsels verbind met die soek na kokaïen. Nat Neurosci. 2008; 11: 344-353. [PubMed]
48. Taha SA, Fields HL. Inhibisies van nukleus sluit neurone in. 'N Gatsignaal word toegeken vir beloningsgerigte gedrag. J Neurosci. 2006; 26: 217-222. [PubMed]
49. Frischknecht R, et al. Brein ekstrasellulêre matriks beïnvloed die laterale mobiliteit van AMPA-reseptore en korttermyn-sinaptiese plastisiteit. Nat Neurosci. 2009; 12: 897-904. [PubMed]
50. Chen J et al. Transgeniese diere met induceerbare, geteikende genexpressie in die brein. Mol Pharmacol. 1998; 54: 495-503. [PubMed]
;
