DeltaFosB Induksie in Striatal Medium Spiny Neuron Subtipes in antwoord op Chroniese Farmakologiese, Emosionele, en Optogenetiese Stimuli (2013)

J Neurosci. 2013 Nov 20; 33 (47):18381-95. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1875-13.2013.

Lobo MK, Zaman S, Damez-Werno DM, Koo JW, Bagot RC, Dinieri JA, Nugent A, Finkel E, Chaudhury D, Chandra R, Riberio E, Rabkin J, Mouzon E, Cachope R, Moed JF, Han MH, Dietz DM, Self DW, Hurd YL, Vialou V, Nestler EJ.

Bron

Departement Anatomie en Neurobiologie, Universiteit van Maryland Skool vir Geneeskunde, Baltimore, Maryland 21201, Fishberg Departement Neurowetenschappen en Friedman Brain Institute, Icahn Skool vir Geneeskunde aan die berg Sinai, New York, New York 10029, Departemente van Psigiatrie en Farmakologie en Stelsels Therapeutics, Icahn Skool vir Geneeskunde aan die berg Sinai, New York, New York 10029, Departement Psigiatrie, Universiteit van Texas Suidwes Mediese Sentrum, Dallas, Texas 75390, Departement Farmakologie en Toksikologie en die Navorsingsinstituut oor Verslawing, Staatsuniversiteit van New York in Buffalo, New York, New York 14214, en Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale, U952, Sentrum Nasionale Recherche Scientifique, Unite Mixte die Recherche 7224, UPMC, Parys, 75005, Frankryk.

Abstract

Die transkripsiefaktor, ΔFosB, word robust en aanhoudend geïnduceerd in striatum deur verskeie chroniese stimuli, soos dwelmmiddels, antipsigotiese middels, natuurlike belonings en stres. Baie min studies het egter die mate van ΔFosB-induksie in die twee striatale medium-spierneuron (MSN) subtipes ondersoek. Ons maak gebruik van fluorescerende verslaggewer BAC transgeniese muise om die induksie van ΔFosB in dopamienreseptor 1 (D1) verrykte en dopamienreseptor 2 (D2) verrykte MSNs in ventrale striatum, nukleus accumbens (NAc) dop en kern, en in dorsale striatum (dStr ) na chroniese blootstelling aan verskeie dwelmmiddels, insluitend kokaïen, etanol, Δ (9) -tetrahidkankannabinol en opiate; die antipsigotiese middel, haloperidol; jeug verryking; sukrose drink; kalorie beperking; die serotonien selektiewe heropname inhibitor antidepressant, fluoxetine; en sosiale nederlaag stres. Ons bevindinge toon dat chroniese blootstelling aan baie stimuli ΔFosB in 'n selektiewe MSN-subtipe selektiewe patroon oor al drie striatale streke veroorsaak. Om die kringgemiddelde induksie van ΔFosB in striatum te ondersoek, gebruik ons ​​optogenetika om aktiwiteit in limbiese breinstreke te verbeter wat sinaptiese insette na NAc stuur; Hierdie streke sluit die ventrale tegmentale area en verskeie glutamatergiese afferente streke in: mediale prefrontale korteks, amygdala en ventrale hippokampus. Hierdie optogenetiese toestande lei tot hoogs duidelike patrone van ΔFosB induksie in MSN subtipes in NAc kern en dop. Saam, vestig hierdie bevindinge selektiewe patrone van ΔFosB induksie in striatale MSN subtipes in reaksie op chroniese stimuli en bied nuwe insig in die kringvlak meganismes van ΔFosB induksie in striatum.

Inleiding

Chroniese stimuli, insluitende dwelmmiddels, antipsigotiese middels, stres en natuurlike belonings, veroorsaak dat die stabiele akkumulasie van ΔFosB, 'n afgeknotte produk van die FosB geen, in striatum (bv. Hoop et al., 1994; Hiroi en Graybiel, 1996; Hiroi et al., 1997; Moratalla et al., 1996; Perrotti et al., 2004, 2008; Muller en Unterwald, 2005; McDaid et al., 2006; Teegarden en Bale, 2007; Wallace et al., 2008; Solinas et al., 2009; Vialou et al., 2010, 2011; Kaplan et al., 2011). Hierdie akkumulasie lei tot die tweerigting regulering van baie gene deur ΔFosB in hierdie brein streek (McClung en Nestler, 2003; Renthal et al., 2008, 2009; Vialou et al., 2010; Robison en Nestler, 2011). Die striatum is hoofsaaklik saamgestel uit (~95%) GABAergic projeksie medium-spierneurone (MSNs), wat geskei word in twee subtipes, gebaseer op hulle verryking van baie gene, insluitend dopamienreseptor 1 (D1) of dopamienreseptor 2 (D2)Gerfen, 1992; Gray Biel, 2000; Lobo et al., 2006; Heiman et al., 2008) en deur hul differensiële uitsette na afsonderlike subkortikale strukture (Albin et al., 1989; Gerfen, 1992; Kalivas et al., 1993; Gray Biel, 2000; Nicola, 2007; Smith et al., 2013). Onlangs was daar 'n oorvloed van verslae wat duidelike molekulêre en funksionele rolle van hierdie MSN-subtipes in ventrale striatum demonstreer (Nucleus Accumbens [NAc]) en dorsale striatum (dStr) om motiverende en motoriese gedrag te bemiddel (Lobo en Nestler, 2011; Gittis en Kreitzer, 2012).

Vorige studies het getoon dat ΔFosB hoofsaaklik in D1-MSN's geïnduseer word deur chroniese behandeling met kokaïen of chroniese wielhardloop, 'n vorm van natuurlike beloning (Moratalla et al., 1996; Werme et al., 2002; Lee et al., 2006), terwyl chroniese selfbeheersing stres ΔFosB in beide MSN subtipes (Perrotti et al., 2004). Verder, dwingende bewyse uit seltipe-spesifieke transgeniese lyne of virale gemedieerde geen-oordrag toon dat ΔFosB induksie in D1-MSNs gedrags- en strukturele plastisiteit verhoog na kokaïen, gedragsreaksies op morfien, wielrigting, voedselbeloning en veerkragtigheid teenoor chroniese sosiale nederlaag stres, terwyl ΔFosB induksie in D2-MSNs gedragsreaksies negatief reguleer op wielrigting (Kelz et al., 1999; Werme et al., 2002; Colby et al., 2003; Olausson et al., 2006; Zachariou et al., 2006; Vialou et al., 2010; Grueter et al., 2013; Robison et al., 2013).

Gegewe die belangrike rol van ΔFosB in die regulering van hierdie chroniese motiveringsstimuli, met afsonderlike effekte in D1-MSNs teenoor D2-MSNs, voer ons hier 'n omvattende studie uit oor die patrone van ΔFosB induksie in MSN subtipes deur verskeie chroniese stimuli, insluitend chroniese blootstelling aan dwelms van misbruik, chroniese behandeling met 'n antipsigotiese middel, chroniese blootstelling aan veranderde omgewings- en aptitiewe stimuli, chroniese sosiale nederlaagstres en chroniese behandeling met 'n antidepressant. Om die kring meganismes te verstaan ​​wat ΔFosB induksie in striatum beheer deur verskeie afferente limbiese breinstreke, gebruik ons ​​optogenetiese tegnologie om selliggame herhaaldelik in dopaminerge of glutamatergiese afferente breinstreke te aktiveer en die gevolglike ΔFosB-induksie in MSN-subtipes te ondersoek. Ons resultate bied 'n nuwe insig in die induksie van ΔFosB in striatale D1-MSNs en D2-MSNs deur chroniese stimuli en demonstreer vir die eerste keer die kringgegedrewe induksie van ΔFosB in striatum en binne selektiewe MSN subtipes.

Materiaal en metodes

Diere.

D1-GFP or D2-GFP hemizygote muise (Gong et al., 2003) op 'n C57BL / 6 agtergrond is gehandhaaf op 'n 12 h ligte donker siklus met ad libitum kos en water. Alle studies is uitgevoer in ooreenstemming met die riglyne wat deur die Institusionele Diereversorgings- en Gebruikskomitees by die Universiteit van Maryland Skool vir Geneeskunde en die Icahn Skool vir Geneeskunde op Mount Sinai opgestel is. Manlike muise (ouderdom 8 weke) is vir alle eksperimente gebruik. Al die muise is geperfuseer, en die brein is gedurende die middag van die ligsiklus versamel. Hemizygote D1-GFP en D2-GFP muise op 'n C57BL / 6- of FVB / N-agtergrond is getoon dat dit soortgelyk is aan wilde tipe muise met betrekking tot gedrag, fisiologie van D1-MSNs en D2-MSNs, en die ontwikkeling van die MSNs (Lobo et al., 2006; Chan et al., 2012; Nelson et al., 2012). Daarbenewens is die algehele patrone van ΔFosB induksie wat in hierdie studie gesien word, vergelykbaar met dié wat in wilde-tipe diere gesien word met nie-seltipe selektiewe gereedskap (bv. Perrotti et al., 2004, 2008).

Kokaïenbehandeling.

D1-GFP (n = 4 per behandeling) en D2-GFP (n = 4 per behandeling) muise ontvang 7 daaglikse intraperitoneale inspuitings van kokaïen (20 mg / kg) of 0.9% sout in die huishok. Vir 1- of 3 d-kokaïen (20 mg / kg) inspuitings het muise 6 of 4 d van 0.9% soutinjecties, gevolg deur 1 of 3 d van kokaïen inspuitings, onderskeidelik ontvang. Alle muise is na die laaste inspuiting geperfuseer 24 h. Hierdie dosis kokaïen is gekies op grond van vorige studies (bv. Maze et al., 2010).

Haloperidol behandeling.

D1-GFP (n = 3 of 4 per behandeling) en D2-GFP (n = 4 per behandeling) muise ontvang haloperidol (2 mg / kg) in die drinkwater, pH 6.0 (Narayan et al., 2007), of gereelde drinkwater, pH 6.0, vir 3 weke (21 d). Muise is op dag 22 geperfuseer.

Morfien behandeling.

D2-GFP muise (n = 4 of 5 per behandeling) is kort verdovende met isofluraan en ontvang subkutane inplantings van morfien (25 mg) of sham pellets op dag 1 en dag 3 soos voorheen beskryf (Mazei-Robison et al., 2011). Muise is op dag 5 geperfuseer.

Etanol behandeling.

D2-GFP muise (n = 4 of 5 per behandeling) is blootgestel aan 10% etanol (EtOH), 'n dosis wat C57BL / 6 aangetoon is om te drink (Yoneyama et al., 2008). Muise het 'n twee bottel keuse toets vir 10% EtOH (bottel A) en water (bottel B) gegee, terwyl D2-GFP beheer water wat ontvang is in beide bottels (bottel A en B) vir 10 d. Alle muise wat EtOH-bottels ontvang het 'n voorkeur vir EtOH soos bereken deur (100 × bottel A volume / [bottel A volume + bottel B volume]). Muise wat die 10% EtOH-bottel ontvang het aansienlik meer EtOH vergeleke met water, terwyl muise wat in beide bottels water ontvang, geen verskil in vloeibare verbruik toon nie. Op die aand van die dag 10, is alle muise normale drinkwater gegee en op dag 11 geperfuseer.

Δ (9) -tetrahydrocannabinol (Δ (9) -THC) behandeling.

D2-GFP (n = 3 per behandeling) muise ontvang twee keer per dag Xperum-inspuitings van Δ (9) -THC (10 mg / kg) of voertuig (0.9% sout met 0.3% Tween) vir 7 d (Perrotti et al., 2008). Muise is geperfumeer 24 h na die laaste inspuiting.

Kokaïen self-administrasie.

D2-GFP muise (n = 4 of 5 per behandeling) is aanvanklik opgelei om druk op 20 mg sukrose pellets op 'n 1 (FR1) versterkingskedule te verkry totdat 'n verkrygings maatstaf van 30-sukrose pellets wat vir 3 opeenvolgende toetsdae verbruik is, volgens standaard prosedures bereik is (Larson et al., 2010). Muise wat geleer het om te hef, was chirurgies ingeplant met 'n intraveneuse jugulêre kateter om toe te laat vir die volgende kokaïene binneaarse toediening. Een week na die operasie is muise tydens die 2 h daaglikse sessies bekendgestel aan die selfadministrasieparadigma op 'n FR1 skedule van versterking. Die selfadministrasie toerusting (Med Associates) is sodanig geprogrammeer dat 'n reaksie op die aktiewe hefboom gelei het tot die lewering (oor 2.5 s) van kokaïen (0.5 mg / kg / infusie per korrekte hefboomdruk), terwyl 'n respons op die onaktiewe hefboom het geen geprogrammeerde gevolg nie. Muise self-toegedien kokaïen op 'n FR1 skedule in die daaglikse 2 h sessies, 5 d per week, vir 3 weke. D2-GFP muise wat 0.9% saline inspuitings ontvang het oor die ekwivalente tydperk is as kontrole gebruik. Muise is geperfumeer 24 h na die laaste kokaïen- of soutadministrasie.

Heroïne self-administrasie.

Voor heroïen self-administrasie, D2-GFP muise (n = 4 per behandeling) is opgelei in die sewe 1 h daaglikse sessies om te druk vir sjokoladepille (BioServ, Dustless Precision Pellets). Muise wat geleer het om te hef, was chirurgies ingeplant met 'n intraveneuse jugulêre kateter om toe te laat vir heroïene intraveneuse toediening. Een week na die operasie is muise tydens die 3 h-sessies op 'n FR1-skedule van versterking volgens standaardprosedures bekendgestel aan die selfadministrasieparadigma.Navarro et al., 2001). Die selfadministrasie toerusting (Med Associates) is sodanig geprogrammeer dat 'n respons op die aktiewe hefboom gelei het tot die lewering (oor 5 s) van heroïen (30 μg / kg / inspuiting; NIDA Drug Supply Program), terwyl 'n reaksie op die onaktiewe hefboom het geen geprogrammeerde gevolg nie. Diere is toegang gegee tot die heroïen-self-toegepaste prosedure vir 14 d. D2-GFP muise wat 0.9% saline inspuitings ontvang het oor die ekwivalente tydperk is as kontrole gebruik. Muise is geperfuseer 24 h na die laaste heroïen- of soutadministrasie.

Jeug omgewingsverryking.

D2-GFP (n = 4 per groep) muise is gespeen in 'n verrykte omgewing of normale behuisingstoestande op die postnatale dag 21 (P21) met behulp van 'n paradigma aangepas van rotte (Green et al., 2010). Die verrykde omgewing het bestaan ​​uit 'n groter hamsterhok met verryk-o-koperbeddegoed (Andersons Laboratoriumbeddegoed) gevul met verrykingstoestelle wat muintunnels, koepel en wiele, kruipballe, hutte (Bio Serv) en ander speelgoed ingesluit het. Muise het in die behuisingstoestande vir 4 weke gebly tot P50 en dan perfus.

Suksrose behandeling.

D2-GFP muise (n = 4 of 5 per behandeling) is 'n twee bottel keuse toets vir 10% sucrose gegee soortgelyk aan 'n vorige studie (Wallace et al., 2008). Muise het 10% sukrose (bottel A) en water (bottel B) gegee, terwyl D2-GFP beheer water wat ontvang is in beide bottels vir 10 d. Alle muise wat sukrose bottels ontvang het 'n voorkeur vir sukrose, soos bereken deur (100 × bottel A volume / bottel A volume + bottel B volume). Muise wat die 10% -sakkrose-bottel ontvang het aansienlik meer sukrose vergeleke met water, terwyl muise wat in beide bottels water ontvang, geen verskil in vloeibare verbruik toon nie. Op die aand van die dag 10, is alle muise normale drinkwater gegee en op dag 11 geperfuseer.

Calorie beperking.

D2-GFP muise (n = 4 per genotipe) het 'n kaloriebeperkingsprotokol gevolg, waarin hulle 60% van ad libitum kalorieë daagliks (Vialou et al., 2011) vir 10 d. D2-GFP beheer muise het volle toegang tot chow ontvang. Op die aand van die dag 10, het alle muise volle toegang tot chow ontvang en op dag 11 geperfuseer.

Sosiale nederlaag stres.

D2-GFP muise (n = 4 of 5 per groep) ondergaan 10 d van sosiale nederlaagstres soos voorheen beskryf (Berton et al., 2006; Krishnan et al., 2007). Muise is blootgestel aan aggressiewe CD1-afgetrede telers vir 5-min in 'n groot hamsterhok. Muise is dan vir 24 h gehuisves in dieselfde hok aan die ander kant van 'n geperforeerde verdeler om sensoriese kontak te behou. Die volgende dag is muise onder dieselfde toestande en behuising blootgestel aan 'n nuwe CD1-muis. Dit is elke dag herhaal vir 10 d met 'n nuwe CD1. Beheermuise is onder soortgelyke toestande gehuisves sonder nederlaagstres. Muise is getoets vir sosiale interaksie op dag 11. Muise is die eerste keer getoets vir die tyd wat spandeer is met die interaksie met 'n nuwe kamer in 'n oop veldkas sonder 'n ander muis teenwoordig (geen teiken nie) en daarna getoets vir tyd wat spandeer word met 'n nuwe CD1-muis (teiken) wat agter die kamer was (Berton et al., 2006; Krishnan et al., 2007). Muise is geskei in vatbare of veerkragtige groepe gebaseer op parameters wat voorheen beskryf is (Krishnan et al., 2007). Dit sluit algehele tyd in spandeer met die roman muis en die interaksie verhouding: (tyd spandeer met teiken / tyd spandeer sonder teiken) × 100. Hierdie maatreël is getoon om vatbare en veerkragtige groepe betroubaar te identifiseer en is hoogs korreleer met ander gedragsverskille (Krishnan et al., 2007). Al die muise is geperfuseer 24 h na die sosiale interaksie toets (48 h na die laaste sosiale nederlaag episode).

Fluoxetine behandeling.

D2-GFP muise (n = 3 of 4 per groep) ontvang 14 daaglikse intraperitoneale inspuitings van fluoksetien (20 mg / kg) of voertuig (0.9% sout met 10% siklodextrine) (Berton et al., 2006). Muise is geperfumeer 24 h na die laaste inspuiting.

Stereotaxiese chirurgie.

D2-GFP muise was narkose met ketamien (100 mg / kg) / xylazine (10 mg / kg), in 'n klein-dier stereotaksiese instrument geplaas, en hul skedeloppervlakte is blootgestel. Drie-en-dertig meter spuitnaalde is gebruik om 0.5-1 μl eensydig te infuseer teen 'n tempo van 0.1 μl per minuut van die virus bilateraal in die ventrale tegmentale area (VTA), mediale prefrontale korteks (mPFC), amygdala of ventrale hippokampus ( vHippo). AAV [adeno-geassosieerde virus] -hSyn-ChR2 [channelrhodopsin 2] -EYFP of AAV-hSyn-EYFP is in die VTA van D2-GFP muise (n = 5 per groep) by stereotaksiese koördinate (anterior-posterior, -3.3 mm, laterale mediale, 0.5 mm, dorsale ventrale, -4.4 mm, 0 ° hoek). Dit is gevolg deur bilaterale kannula (26-maat), met 'n lengte van 3.9 mm, inplanting oor die VTA (anterior-posterior, -3.3 mm, laterale mediale, 0.5 mm, dorsale ventraal, -3.7 mm) (Koo et al., 2012; Chaudhury et al., 2013). AAV-CaMKII-ChR2-mCherry of AAV-CaMKII-mCherry is in die mPFC ingespuit (n = 4 of 5 per groep), amygdala (n = 3 of 4 per groep), of vHippo (n = 3 of 4 per groep) van D2-GFP muise gevolg deur inplanting van 105 μm chroniese inplantbare optiese vesels (Sparta et al., 2011). Koördinate was soos volg: mPFC (infralimbic is geteiken, maar ons het die oorskiet van virus na prelimbiese streke waargeneem: anterior-posterior, 1.7 mm, laterale mediale, 0.75 mm, dorsale ventrale, -2.5 mm, 15 ° hoek) en optiese vesel (dorsale ventraal, -2.1 mm); amygdala (basolaterale amygdala is geteiken, maar ons het die oorskiet van virus in die sentrale kern van die amygdala waargeneem; anterior-posterior, -1.6 mm; laterale mediale, 3.1 mm; dorsale ventrale, -4.9 mm, 0 ° hoek) en optiese vesel (dorsale ventraal, -4.9 mm); vhippo (ventrale subikulum is geteiken, maar ons het die oorvloed van virus in ander streke ventrale hippokampus waargeneem, anterior-posterior, -3.9 mm, laterale mediale, 3.0 mm, dorsale ventrale, -5.0 mm, 0 ° hoek) en optiese vesel (dorsale ventraal, -4.6 mm).

Optogenetiese toestande.

vir in vivo optiese beheer van VTA neuronale vuur, 'n 200 μm kern optiese vesel patch koord is aangepas vir die aanhegsel aan die canule. Toe die vesel aan die kanul vasgemaak is, het die punt van die vesel verleng ~ 0.5 mm bokant die kanula (Lobo et al., 2010; Chaudhury et al., 2013). vir in vivo optiese beheer van mPFC-, amygdala- en vHippo-neuronvuur, 'n 62.5 μm-gesplete vesel-patch koord is aan die implanteerbare kop bergvesels geheg (Sparta et al., 2011). Optiese vesels is aangeheg deur 'n FC / PC-adapter aan 'n 473 nm-blou laserdiode (Crystal Lasers, BCL-473-050-M) en ligimpulse is gegenereer deur 'n stimulator (Agilent, 33220A). Vir VTA, blou lig (473 nm) fasiese pulse, 20 Hz vir 40 ms (Chaudhury et al., 2013), is vir 10 min per dag oor 5 d afgelewer. Vir mPFC, amygdala en vHippo, blou lig (473 nm) pulse, 20 Hz vir 30 s, is vir 10 min per dag vir 5 d gelewer. Ligte aflewering het in die tuiskas plaasgevind, en al die muise is 24 h perfuse na die laaste ligstimulasie.

In vitro patch-klem elektrofisiologie.

Heel-sel opnames is verkry uit VTA dopamienneurone of mPFC glutamatergiese neurone in akute breinskyfies van muise wat ingespuit is met virusse wat hierbo genoem word. Snyopnames is op muise uitgevoer met nr in vivo stimulasie, maar met 1 d van sny stimulasie (1 d) of 4 d van in vivo stimulasie en 1 d van sny stimulasie (5 d). Om stres te verminder en gesonde snye te verkry, is muise dadelik narkoseer nadat hulle na die elektrofisiologiese gebied gebring is en vir 40-60 s geskep met yskoue aCSF, wat 128 mm NaCl, 3 mm KCl, 1.25 mm NaH bevat2PO4, 10 mm d-glukose, 24 mm NaHCO3, 2 mm CaCl2, en 2 mm MgCl2 (geoksigeneer met 95% O2 en 5% CO2, pH 7.4, 295-305 mOsm). Akute breinskyfies wat mPFC of VTA bevat, is gesny met 'n microsleutel (Ted Pella) in koue sukrose-aCSF, wat verkry is deur NaCl met 254 mm sucrose ten volle te vervang en versadig met 95% O2 en 5% CO2. Plakke is in 'n houkamer gehou met 'n CSF vir 1 h by 37 ° C. Patchpipette (3-5 MΩ), vir hele selstroom, is gevul met interne oplossing wat die volgende bevat: 115 mm kaliumglukonaat, 20 mm KCl, 1.5 mm MgCl2, 10 mm fosfokreatien, 10 mm HEPES, 2 mm magnesium ATP, en 0.5 mm GTP (pH 7.2, 285 mOsm). Heel-sel opnames is uitgevoer met behulp van 'n CSF by 34 ° C (vloeitempo = 2.5 ml / min). Blou ligte treine (20 Hz vir mPFC of fasiese 20 Hz, 40 ms vir VTA) is gegenereer deur 'n stimulator wat via 'n FC / PC-adapter aan 'n 473 nm-blou laserdiode (OEM) gekoppel is en aan 'n 200 μm optiese vesel. Current-clamp eksperimente is uitgevoer met behulp van die Multiclamp 700B versterker, en data verkryging is uitgevoer in pClamp 10 (Molecular Devices). Reeksweerstand is gedurende die eksperimente gemonitor, en membraanstrome en spannings is by 3 kHz gefiltreer (Bessel filter).

Immunohistochemie.

Muise is verdovende met chloorhidraat en perfuseer met 0.1 m PBS gevolg deur 4% paraformaldehied in PBS. Brein is oornag in 4% paraformaldehied geplaas en dan in 30% sukrose geïnkruveer. Brein is op 'n cryostaat (Leica) by 35 μm in PBS met 0.1% natriumasied gesny. Vir immunohistochemie is afdelings geblokkeer in 3% normale donkieserum met 0.01% Triton-X in PBS vir 1 h op die skudder by kamertemperatuur. Seksies is dan in primêre teenliggaampies in blok oornag op die shaker geïnkubeer by kamertemperatuur. Teenliggaampies wat gebruik is, was die volgende: Konyn anti-FosB (1: 2000, katalogus # sc-48, Santa Cruz Biotegnologie), muis anti-NeuN (1: 1000, katalogus #MAB377, Millipore), kip anti-GFP (1: 5000 , katalogus # 10-20, Aves), en konyn anti-CREB (cAMP reaksie element bindende proteïen; 1: 1000, katalogus # 06-863, Millipore). Die volgende dag is afdelings gesuiwer in PBS, gevolg deur 'n 1 h inkubasie in sekondêre teenliggaampies: Donker anti-konyn Cy3, Donker Anti-muis Cy5, en Donker Anti-Hoender DyLight-488 of Alexa-488 (Jackson ImmunoResearch Laboratories). Vir mCherry en tyrosine hidroksilase immunohistochemie, is eksperimente uitgevoer soos voorheen beskryf (Lobo et al., 2010; Mazei-Robison et al., 2011). Artikels is in PBS gespoel, gemonteer op skyfies, en bedek.

Imaging en sel tel.

Immunofluorescensie is afgebeeld op 'n Zeiss Axioscope of Olympus Bx61 konfokale mikroskoop. Sel telling is uitgevoer met ImageJ sagteware. Beelde steekproefneming bregma 1.42-1.1 van NAc (kern en dop) en dorsale striatum is geneem uit 2 of 3 breinafdelings / dier (sien Fig 1A). 'N Totaal van 400-500-selle is per breingebied per muis getel deur 250 μm × 250 μm beelde te gebruik. Selle is getel met behulp van ImageJ sagteware soortgelyk aan 'n vorige studie (Lobo et al., 2010). Ongeveer 400-500 totale NeuN-selle is getel per brein streek per muis, en dan is die aantal GFP+, GFP+: ΔFosB+, GFP-, en GFP-: ΔFosB+ selle is in elke streek getel. Data is soos volg gekwantifiseer: (GFP+: ΔFosB+ neurone × 100%) / (totale GFP+ neurone) en (GFP-: ΔFosB+ neurone × 100%) / (totale GFP- neurone). Statistiese ontledings is uitgevoer met behulp van GraphPad Prism sagteware. Tweerigting-ANOVA's gevolg deur Bonferroni-toetse is gebruik vir alle selontleding-ontledings.

Figuur 1.  

Chroniese kokaïen induceer selektief ΔFosB in D1-MSNs in streatale streke. A, Striatale afdelings van bregma + 1.42 tot + 1.10 is gebruik vir seltelling. Beeld van a D2-GFP striatale afdeling demonstreer die drie gestoorde streke wat bestudeer is: NAc kern, ...

Results

ΔFosB word differensieel geïnduceerd in D1-MSNs en D2-MSNs na herhaalde blootstelling aan kokaïen versus haloperidol

Ons het eers ΔFosB induksie in MSN subtipes in D1-GFP en D2-GFP muise wat chroniese kokaïentoestande gebruik wat voorheen getoon is om ΔFosB proteïen in D1-MSNs te bevorder (Moratalla et al., 1996). D1-GFP en D2-GFP BAC-transgeniese muise, wat verhoogde groen fluorescerende proteïen uitdruk onder die D1- of D2-reseptoreen (Fig 1A), het intraperitoneale inspuitings van kokaïen (20 mg / kg) of sout vir 7 d ontvang, en die brein is 24 h ingesamel na die finale inspuiting (Fig 1B). Ons het dan immunohistochemie op breinafdelings uitgevoer met behulp van teenliggame teen NeuN, GFP, of FosB en getoon en getel selle in NAc kern, NAc skulp en dStr (Fig 1A,C). Terwyl die anti-FosB-teenliggaam FosB en ΔFosB in vollengte erken, het talle studies met behulp van Western blotting of immunohistochemie bevestig dat ΔFosB die enigste waarneembare spesie teenwoordig is by die 24 h-onttrekkingstydpunt (bv. Perrotti et al., 2008). Ons het dus die 24 h of langer tydspunt gebruik om die brein na alle toestande in hierdie studie te versamel om te verseker dat ons slegs ΔFosB opspoor. Aangesien striatale MSNs ~95% van alle neurone in striatum bevat, gebruik ons ​​NeuN immunolabelling om die GFP te identifiseer- neurone, wat verryk word in die teenoorgestelde MSN subtipe (dws D2-MSNs in die D1-GFP muise en D1-MSNs in die D2-GFP muise). Ons het dit gevind D1-GFP Muise wat met kokaïen behandel word, toon 'n beduidende induksie van ΔFosB in GFP+/ NEUN+ neurone (D1-MSNs) in NAc-kern, NAc-skulp en dStr, terwyl GFP-/ NEUN+ selle (D2-MSNs) het geen beduidende induksie van ΔFosB in alle striatale gebiede getoon nie (Fig 1D): tweerigting-ANOVA, NAc-kern: dwelm × seltipe F(1,12) = 16.41, p <0.05, Bonferroni na-toets: p <0.01; NAc-dop: dwelm × seltipe F(1,12) = 12.41, p <0.05, Bonferroni na-toets: p <0.001; dStr: geneesmiddel × seltipe F(1,12) = 12.07, p <0.05, Bonferroni na-toets: p <0.01. In ooreenstemming met hierdie bevindings, het ons opgemerk in D2-GFP muise geen beduidende induksie van ΔFosB in GFP nie+/ NEUN+ neurone (D2-MSNs), maar 'n beduidende induksie van ΔFosB in GFP-/ NEUN+ (D1-MSNs) in alle streeksgebiede na kokaïenbehandeling (Fig 1D): tweerigting-ANOVA, NAc-kern: dwelm × seltipe F(1,12) = 15.76, p <0.01, Bonferroni na-toets: p <0.0001; NAc-dop: dwelm × seltipe: F(1,12) = 20.33, p <0.05, Bonferroni na-toets: p <0.01; dStr: geneesmiddel × seltipe: F(1,12) = 35.96, p <0.01, Bonferroni na-toets: p <0.001. Ons het die kinetika van ΔFosB-induksie in MSN's ondersoek na 1, 3 of 7 d kokaïen (20 mg / kg, ip) inspuitings. Ons het 'n beduidende induksie van ΔFosB in D1-MSN's waargeneem met 3 of 7 d kokaïenbehandeling in vergelyking met soutbehandeling in alle striatale streke (Fig 1F): verteenwoordigende grafiek van dStr; tweerigting-ANOVA, seltipe × dag F(2,13) = 17.87, p <0.01, Bonferroni na-toets: p <0.01, p <0.001. Dit stem ooreen met die tydsverloop van ΔFosB-opeenhoping in striatum wat vroeër gesien is deur Western blotting (Hoop et al., 1994) en bevestig die selektiewe induksie van ΔFosB uitsluitlik in D1-MSNs gedurende 'n kursus van kokaïenblootstelling.

Ons het vervolgens ΔFosB induksie ondersoek deur immunohistochemie in MSN subtipes na chroniese blootstelling aan haloperidol (Fig 2). Vorige werk het indirek voorgestel dat chroniese haloperidol ΔFosB verkieslik in D2-MSNs mag voordoen (Hiroi en Graybiel, 1996; Atkins et al., 1999), hoewel dit nog nie direk ondersoek is nie. D1-GFP en D2-GFP muise ontvang haloperidol (2 mg / kg) in die drinkwater, pH 6.0, terwyl D1-GFP en D2-GFP beheermuise het gereelde drinkwater, pH 6.0, vir 21 d (3 weke) ontvang en die brein is op dag 22 versamel (Fig 2A). Soos met kokaïen weet ons dat alle FosB-agtige immunoreaktiwiteit in striatum op hierdie tydspunt ΔFosB verteenwoordig, nie die volle lengte FosB (Atkins et al., 1999). Ons het dit gevind D1-GFP muise wat haloperidol ontvang het, toon geen beduidende induksie van ΔFosB in GFP nie+/ NEUN+ neurone (D1-MSNs) in NAc-kern, NAc-dop, of dStr; 'n Beduidende toename in ΔFosB is egter in GFP waargeneem-/ NEUN+ neurone (D2-MSNs) in alle striatale streke (Fig 2B,C): tweerigting ANOVA, NAc kern: dwelm × sel tipe: F(1,10) = 23.29, p <0.05, Bonferroni na-toets: p <0.01; NAc dop: geneesmiddel: middel × sel tipe: F(1,10) = 30.14, p <0.05, Bonferroni na-toets: p <0.01; dStr: geneesmiddel × seltipe: F(1,10) = 37.63, p <0.001, Bonferroni na-toets: p <0.0001. Dit is bevestig deur ondersoek na D2-GFP muise: ons het 'n beduidende induksie van ΔFosB in GFP waargeneem+/ NEUN+ neurone (D2-MSNs) in al drie striatale streke, maar geen beduidende verandering in ΔFosB in GFP-/ NEUN+ (D1-MSNs) na haloperidol behandeling (Fig 2B,C): tweerigting ANOVA, NAc kern: dwelm × sel tipe: F(1,12) = 24.30, p <0.05, Bonferroni na-toets: p <0.05; NAc-dop: dwelm × seltipe: F(1,12) = 26.07, p <0.01, Bonferroni na-toets: p <0.001; dStr: geneesmiddel × seltipe: F(1,12) = 21.36, p <0.01, Bonferroni na-toets: p <0.01. Aangesien ons 'n soortgelyke patroon van ΔFosB-induksie in D1-MSN's waargeneem het deur herhaalde blootstelling aan kokaïen in beide D1-GFP (GFP+/ NEUN+) en D2-GFP (GFP-/ NEUN+) muise, en deur herhaalde haloperidol in D2-MSNs in D1-GFP (GFP-/ NEUN+) en D2-GFP (GFP+/ NEUN+) muise, die res van ons eksperimente wat gebruik word D2-GFP muise om ΔFosB induksie in D1-MSNs (GFP-/ NEUN+) en D2-MSNs (GFP+/ NEUN+) na ander chroniese stimuli.

Figuur 2.  

Chroniese haloperidol induceer selektief ΔFosB in D2-MSNs in streatale streke. A, Tydsverloop van 21 d behandeling van haloperidol (2 mg / kg, in die drinkwater) of water. B, Immunohistochemistry of NAc shell of D1-GFP en D2-GFP muise na haloperidol ...

As 'n ondersoek het ons die vlakke van CREB-uitdrukking in die kokaïen- en haloperidol-toestande nagegaan om te bepaal of ons bevindinge veralgemeen kan word met ander transkripsiefaktore (Fig 3). Ons het geen betekenisvolle verskil in CREB-uitdrukking tussen beheer- en dwelmbehandelde muise waargeneem nie. Verder het ons geen verskil in CREB vlakke tussen D2-MSNs en D1-MSNs waargeneem nie (Fig 3B,C).

Figuur 3.  

Chroniese kokaïen of haloperidol veroorsaak nie CREB in MSN subtipes nie. A, Immunostaining vir CREB en GFP in striatum van D2-GFP muise na chroniese kokaïen of chroniese haloperidol (Fig 1 en and22 legendes vir dwelmbehandelings). Skaalbalk, 50 μm. ...

Spesifieke patrone van ΔFosB induksie in MSN subtipes deur middel van misbruik

Aangesien vorige studies het getoon dat ander dwelmmiddels ΔFosB in striatale subregio's indringend kan aktiveer (Perrotti et al., 2008), ondersoek ons ​​ΔFosB in MSN subtipes na chroniese blootstelling aan opiate, EtOH, of Δ (9) -THC. Ons het eers ondersoek of chroniese morfienblootstelling ΔFosB in spesifieke MSN subtipes oor striatale streke induseer. D2-GFP muise het twee subkutane inplantings van 'n sham of morfien (25 mg) -pelletjie op dae 1 en 3 ontvang, en die brein is op dag 5 versamel (Fig 4A) wanneer ΔFosB, maar nie FosB, geïnduseer word nie (Zachariou et al., 2006). In opvallende kontras met kokaïen het beide MSN subtipes 'n beduidende (en ongeveer vergelykbare) toename in ΔFosB in NAc-kern, NAc-skulp en dStr in die morfinegroep vertoon in vergelyking met sham-kontroles, met geen differensiële sel subtipe induksie van ΔFosB gesien oor alle striatale streke (Fig 4A): tweerigting-ANOVA; NAc kern: dwelm F(1,14) = 75.01, p <0.0001, Bonferroni na-toets: p <0.01 (D2-MSN), p <0.001 (D1-MSN); NAc-dop: dwelm F(1,14) = 62.87, p <0.0001, Bonferroni na-toets: p <0.01 (D2-MSN), p <0.05 (D1-MSN); dStr: dwelm F(1,14) = 60.11, p <0.001, Bonferroni na-toets: p <0.01 (D2-MSN), p <0.05 (D1-MSN).

Figuur 4.  

Geneesmiddels van mishandeling veroorsaak ΔFosB in MSN subtipes in streatale streke. A, Chroniese morfinebehandeling (25 mg pellets op dae 1 en 3) in D2-GFP muise lei tot beduidende induksie van ΔFosB in beide MSN subtipes in NAc kern, NAc skulp en dStr ...

Ons het vervolgens die patroon van induksie van ΔFosB in MSN subtipes ondersoek na chroniese blootstelling aan EtOH. D2-GFP muise is 'n twee bottel keuse toets vir 10% EtOH (bottel A) en water (bottel B) gegee, terwyl D2-GFP beheer water wat ontvang is in beide bottels (bottels A en B), vir 10 d en brein is op dag 11 versamel (Fig 4B). Muise wat die 10% EtOH-bottel ontvang het aansienlik meer EtOH vergeleke met water, terwyl muise wat in beide bottels water ontvang, geen verskil in vloeibare verbruik toon nie (Fig 4B): voorkeur vir bottel A-watergroep: 50.00 ± 4.551%, EtOH-groep: 84.44 ± 8.511%; Studente t toets, p <0.05. Chroniese EtOH-toediening het gelei tot 'n beduidende induksie van ΔFosB selektief in D1-MSNs in NAc-kern, NAc-dop en dStr, sonder verandering in D2-MSNs (Fig 4B): tweerigting ANOVA, NAc kern: dwelm × sel tipe: F(1,14) = 24.58, p <0.05, Bonferroni na-toets: p <0.05; NAc-dop: dwelm × seltipe: F(1,14) = 36.51, p <0.01, Bonferroni na-toets: p <0.01; dStr: geneesmiddel × seltipe: F(1,14) = 29.03, p <0.01, Bonferroni na-toets: p <0.01.

D2-GFP muise is ook twee keer per dag behandel met Δ (9) -THC (10 mg / kg, ip) vir 7 d, en die brein is 24 h versamel ná die laaste inspuiting. Soortgelyk aan die kokaïen- en EtOH-toestande, het ons 'n beduidende toename in ΔFosB selektief waargeneem in D1-MSNs in alle striatale gebiede in muise wat chroniese Δ (9) -THC ontvang (Fig 3E): tweerigting-ANOVA, NAc-kern: dwelm × seltipe F(1,8) = 26.37, p <0.01, Bonferroni na-toets: p <0.01; NAc-dop: dwelm × seltipe: F(1,8) = 44.49, p <0.05, Bonferroni na-toets: p <0.001; dStr: geneesmiddel × seltipe F(1,8) = 29.30, p <0.05, Bonferroni na-toets: p <0.01.

Ons het vervolgens ondersoek of die waargenome patroon van ΔFosB-induksie in MSN-subtipes deur ondersoekende toediening van kokaïen of opiate plaasvind in voorwaardelike paradigmas waarin muise self die toediening van die geneesmiddel selfbestuur. In die eerste plek D2-GFP muise is opgelei om kokaïen (0.5 mg / kg / infusie) self te administreer op 'n FR1 skedule vir 2 ha dag vir 3 weke en die brein is 24 h ingesamel na die laaste infusie (Fig 4D), wanneer ΔFosB, maar nie FosB, bekend is om geïnduseer te word nie (Larson et al., 2010). Muise het aansienlik meer tyd spandeer om die aktiewe versus inaktiewe hefboom te druk (Fig 4D; Studente t toets, p <0.01). Die gemiddelde daaglikse dosis kokaïen was 19.1 mg / kg binneaars (Fig 4D), soortgelyk aan die 20 mg / kg intraperitoneale dosis wat hierbo gebruik word (Fig 1). Soos met nie-kontinente kokaïen blootstelling (Fig 1), het ons bevind dat kokaïen-selfadministrasie 'n beduidende induksie van ΔFosB slegs in D1-MSNs in alle striatale streke veroorsaak het in vergelyking met soutblootstelling (Fig 4D): tweerigting-ANOVA, NAc-kern: dwelm × seltipe F(1,14) = 21.75, p <0.05, Bonferroni na-toets: p <0.01; NAc-dop: dwelm × seltipe: F(1,14) = 26.52, p <0.01, Bonferroni na-toets: p <0.01; dStr: geneesmiddel × seltipe F(1,14) = 33.68, p <0.001, Bonferroni na-toets: p <0.001. Net so aan blootstelling aan nie-aanhoudende opiaat (morfien) (Fig 4A), het ons dit gevind D2-GFP muise wat self-geadministreerde heroïen (30 μg / kg per infusie), op 'n FR1 skedule 3 ha dag vir 2 weke, ondersoek 24 h na die laaste geneesmiddelblootstelling, toon beduidende ΔFosB induksie in beide D2-MSNs en D1-MSNs in alle striatale streke (Fig 4E): tweerigting-ANOVA, NAc-kern: dwelm F(1,12) = 68.88, p <0.001, Bonferroni na-toets: p <0.01 (D2-MSN), p <0.05 (D1-MSN); NAc-dop: dwelm F(1,12) = 80.08, p <0.0001, Bonferroni na-toets: p <0.01 (D2-MSN), p <0.001 (D1-MSN); dStr: dwelm F(1,12) = 63.36, p <0.001, Bonferroni na-toets: p < 0.05 (D2-MSN), p <0.05 (D1-MSN). Die gemiddelde daaglikse dosis vir heroïne was 0.459 mg / kg, en muise het aansienlik meer tyd bestee aan die aktiewe versus onaktiewe hefboom (Student se t toets, p <0.05) (Fig 4E).

Omgewingsverryking en stimulerende stimuli veroorsaak ΔFosB in beide D1-MSNs en D2-MSNs

Omdat vorige studies bewys het dat natuurlike belonings ΔFosB in striatale gebiede veroorsaak (Werme et al., 2002; Teegarden en Bale, 2007; Wallace et al., 2008; Solinas et al., 2009; Vialou et al., 2011), met induksie deur wiel loop selektief vir D1-MSNs (Werme et al., 2002), het ons ondersoek of induksie deur ander natuurlike beloning gedemonstreer sellulêre spesifisiteit. Ons het eers 'n jeugverryking paradigma gebruik waarin D2-GFP muise is gehuisves in 'n verrykte omgewing van speen (3 weke) vir 'n 4 weekperiode (Fig 5A). Hierdie benadering is voorheen getoon om ΔFosB in muis NAc en dStr te induceer (Solinas et al., 2009; Lehmann en Herkenham, 2011). In vergelyking met normale behuisingstoestande het die verrykte omgewing aansienlik ΔFosB in alle streatstreke verhoog, maar het dit nie op 'n seltipe-spesifieke wyse gedoen nie, met vergelykbare induksie wat in D1-MSNs en D2-MSNs gesien is (Fig 5A): tweerigting-ANOVA, NAc-kern: omgewing F(1,12) = 89.13, p <0.0001, Bonferroni na-toets: p <0.0001 (D2-MSN), p <0.0001 (D1-MSN); NAc-dop: omgewing F(1,12) = 80.50, p <0.0001, Bonferroni na-toets: p <0.001 (D2-MSN), p <0.001 (D1-MSN); dStr: omgewing F(1,12) = 56.42, p <0.01, Bonferroni na-toets: p <0.05 (D2-MSN), p <0.05 (D1-MSN).

Figuur 5.  

Omgewingsverryking en stimulerende stimuli veroorsaak ΔFosB in beide MSN subtipes. A, D2-GFP muise wat gehuisves is in 'n verrykte omgewing wat begin by P21 vir 4 weke vertoon induksie van ΔFosB in beide MSN subtipes oor alle striatale ...

Ons het volgende ΔFosB uitdrukking in MSN subtipes ondersoek na chroniese eetstimulasies. Ons het eers die gevolge van chroniese sukrose drink gedemonstreer, wat voorheen gedemonstreer is om ΔFosB in rat NAc te induceer (Wallace et al., 2008). D2-GFP muise is 'n twee bottel keuse toets vir 10% sukrose (bottel A) en water (bottel B) gegee, terwyl D2-GFP beheer water wat ontvang is in beide bottels (bottel A en B) vir 10 d en brein is op dag 11 versamel (Fig 5B). Muise wat 10% sucrose ontvang het, het aansienlik meer sukrose verbruik, terwyl muise wat in beide bottels water ontvang het geen verskil in vloeibare verbruik aangetoon nie (Fig 5B): voorkeur vir bottel A, water: 50.00 ± 4.749%, sukrose: 89.66 ± 4.473%; Studente t toets, p <0.001. Ons het gevind dat chroniese sukroseverbruik ΔFosB in NAc-kern, NAc-dop en dStr geïnduseer het en dat dit in albei MSN-subtipes voorgekom het (Fig 5B): tweerigting-ANOVA, NAc-kern: behandeling F(1,12) = 76.15 p <0.0001, Bonferroni na-toets: p <0.01 (D2-MSN), p <0.01 (D1-MSN); NAc-dop: behandeling F(1,12) = 63.35, p <0.001, Bonferroni na-toets: p <0.05 (D2-MSN), p <0.01 (D1-MSN); dStr: behandeling F(1,12) = 63.36, p <0.001, Bonferroni na-toets: p <0.01 (D2-MSN), p <0.05 (D1-MSN).

Uiteindelik het ons ΔFosB uitdrukking in MSN subtipes ondersoek na kalorie beperking omdat hierdie toestand, wat die lokomotoriese aktiwiteit en motiverende toestand verhoog, voorheen getoon is om ΔFosB vlakke in muis NAc te verbeter (Vialou et al., 2011). D2-GFP muise het deur 'n kaloriebeperkte protokol gegaan, waarin hulle 60% van ad libitum kalorieë daagliks vir 10 d en brein is op dag 11 versamel (Fig 5C). Calorie beperking verhoog ΔFosB vlakke in NAc kern en NAc dop soos voorheen gedemonstreer (Vialou et al., 2011) en ook verhoogde ΔFosB vlakke in dStr. Ons het egter geen differensiële induksie in D1-MSNs teenoor D2-MSNs waargeneem nie (Fig 5C): tweerigting-ANOVA, NAc-kern: behandeling F(1,12) = 67.94 p <0.0001, Bonferroni na-toets: p <0.01 (D2-MSN), p <0.01 (D1-MSN); NAc-dop: behandeling F(1,12) = 67.84, p <0.0001, Bonferroni na-toets: p <0.001 (D2-MSN), p <0.01 (D1-MSN); dStr: behandeling F(1,12) = 82.70, p <0.0001, Bonferroni na-toets: p <0.001 (D2-MSN), p <0.001 (D1-MSN).

Chroniese sosiale nederlaagstres en antidepressante behandeling veroorsaak differensiële induksie van ΔFosB in MSN subtipes

Ons het voorheen gedemonstreer dat ΔFosB in NAc van muise verhoog word na chroniese sosiale nederlaagstres (Vialou et al., 2010). Alhoewel hierdie induksie waargeneem is in beide vatbare muise (diegene wat skadelike gevolge van die stres toon) sowel as in veerkragtige muise (diegene wat die meeste van hierdie skadelike effekte ontsnap), was ΔFosB induksie groter in die veerkragtige subgroep en is dit direk getoon. om 'n toestand van veerkragtigheid te bemiddel. In die huidige studie, het ons gevind treffende sellulêre spesifisiteit vir ΔFosB induksie in hierdie twee fenotipiese groepe. D2-GFP muise is onderworpe aan 10 d van sosiale nederlaagstres en geskei in vatbare en veerkragtige bevolkings gebaseer op 'n mate van sosiale interaksie (Fig 6A), wat baie met ander gedragsimptome verband hou (Krishnan et al., 2007). Muise wat vatbare gedrag ontwikkel het na sosiale nederlaagstres toon 'n beduidende induksie van ΔFosB in D2-MSNs in NAc-kern, NAc-skulp en dStr in vergelyking met beheer- en veerkragtige muise, sonder induksie in D1-MSNs. Veelsydige muise het opvallend ΔFosB-induksie in D1-MSNs in alle striatale streke vergeleke met vatbare en beheermuise vertoon, sonder induksie wat in D2-MSNs voorkom (Fig 6A; tweerigting-ANOVA, NAc-kern: groep × seltipe F(1,20) = 20.11, p <0.05, Bonferroni natoets: D2-MSN / vatbaar p <0.05, D1-MSN / veerkragtig p <0.05; NAc-dop: groep × seltipe F(1,20) = 27.79, p <0.01, Bonferroni natoets: D2-MSN / vatbaar p <0.001, D1-MSN / veerkragtig p <0.01; dStr: groep × seltipe F(1,20) = 19.76, p <0.01, Bonferroni natoets: D2-MSN / vatbaar p <0.05, D1-MSN / veerkragtig p <0.01).

Figuur 6.  

Chroniese sosiale nederlaag stres en chroniese fluoksetine veroorsaak ΔFosB induksie in verskillende MSN subtipes in striatum. A, D2-GFP wat vatbaar is vir 'n 10 d kursus van sosiale nederlaag spanning vertoon ΔFosB induksie in D2-MSNs in alle striatale ...

Chroniese behandeling met die SSRI-antidepressant, fluoxetine, keer die depressie-agtige gedrag uit wat deur vatbare muise uitgestal word na chroniese sosiale nederlaagstres (Berton et al., 2006). Boonop veroorsaak sulke behandeling ΔFosB in NAc van vatbare sowel as beheermuise, en ons het getoon dat sulke induksie nodig is vir fluoxetine se voordelige gedragseffekte (Vialou et al., 2010). Ons ondersoek dus die sellulêre spesifisiteit van ΔFosB induksie na chroniese fluoksetien toediening. D2-GFP muise het fluoksetien (20 mg / kg, ip) vir 14 d ontvang, en die brein is op dag 15 versamel (Fig 6B). Ons het 'n beduidende induksie van ΔFosB in D1-MSNs waargeneem, maar nie in D2-MSNs in fluoksetienbehandelde muise vergeleke met voertuigkontrole nie (Fig 6B; tweerigting-ANOVA, NAc-kern: dwelm × seltipe F(1,10) = 14.59, p <0.05, Bonferroni na-toets: p <0.01; NAc-dop: dwelm × seltipe: F(1,10) = 26.14, p <0.05, Bonferroni na-toets: p <0.01; dStr: geneesmiddel × seltipe F(1,10) = 8.19, p <0.05, Bonferroni na-toets: p <0.001).

In vivo optogenetiese manipulasie van NAc afferente breinstreke veroorsaak duidelike patrone van ΔFosB induksie in striatale streke en MSN subtipes

Aangesien dopaminerge en glutamatergiese afferente insette aan NAc beloning kan fasiliteer wat depressie-agtige gedrag beïnvloed (verander)Tsai et al., 2009; Covington et al., 2010; Adamantidis et al., 2011; Witten et al., 2011; Britt et al., 2012; Lammel et al., 2012; Stuber et al., 2012; Chaudhury et al., 2013; Kumar et al., 2013; Tye et al., 2013), ondersoek ons ​​ΔFosB induksie in striatale MSN subtipes na die manipulasie van die aktiwiteit van verskeie sleutel afferente brein streke. Ons het ChR2 vir elkeen in verskillende streke uitgedruk en dit met blou lig (473 nm) soos hierbo beskryf (geaktiveer)Gradinaru et al., 2010; Yizhar et al., 2011). Omdat 'n onlangse studie het getoon dat fasiese stimulasie met blou lig, na nie-sel-selektiewe uitdrukking van ChR2 in VTA, dieselfde gedrags fenotipe tot gevolg gehad het as selektiewe ChR2 fasiese stimulasie van VTA dopamienneurone (Chaudhury et al., 2013), het ons ChR2 uitgedruk met behulp van AAV-hsyn-ChR2-EYFP in VTA van D2-GFP muise; beheermuise is ingespuit met AAV-hsyn-EYFP. VTA afdelings was coimmunostained met tyrosien hidroksilase en GFP om ChR2-EYFP uitdrukking te visualiseer (Fig 7C). D2-GFP muise wat ChR2-EFYP of EYFP alleen in VTA uitdruk, het 5 d van 10 min van blou lig fasiese stimulasie van die VTA ontvang soos hierbo beskryf (Koo et al., 2012; Chaudhury et al., 2013) (Fig 7A), en die brein is na die laaste stimulasie 24 h versamel. Daar was geen desensibilisering van die vermoë van ChR2 om VTA dopamienneurone te aktiveer na 5 d van stimulasie (Fig 7B). Ons het bevind dat herhaalde fasiese stimulasie van VTA neurone wat ChR2-EYFP uitdruk, verhoog ΔFosB in beide MSN subtipes in NAc kern, maar slegs in D1-MSNs in NAc shell (Fig 7C; tweerigting-ANOVA, NAc-kern: optogenetiese stimuli F(1,16) = 51.97, p <0.0001, Bonferroni na-toets: p <0.001; (beide MSN-subtipes) NAc-dop: optogenetiese stimuli × seltipe: F(1,16) = 13.82, p <0.05, Bonferroni na-toets: p <0.01). Ons het geen induksie van ΔFosB in dStr waargeneem na blaasligfasiese stimulasie tot VTA-uitdrukkende ChR2-EYFP in vergelyking met EYFP-kontroles nie. Hierdie resultate moet met omsigtigheid geïnterpreteer word, aangesien ons nie VTA-dopamienneurone selektief vir optiese stimulasie geteiken het nie, en onlangse studies het nie-dopaminergiese projeksie-neurone in VTA getoon, sowel as aansienlike heterogeniteit van die VTA, wat kan lei tot uiteenlopende gedragsresponse afhangende van afvuur parameters en subpopulasies van neurone wat geraak word (Tsai et al., 2009; Lammel et al., 2011, 2012; Witten et al., 2011; Kim et al., 2012, 2013; Tan et al., 2012; Van Zessen et al., 2012; Stamatakis en Stuber, 2012; Chaudhury et al., 2013; Tye et al., 2013).

Figuur 7.  

Optogenetiese aktivering van breinstreke wat die NAc inneem, veroorsaak afsonderlike patrone van ΔFosB induksie in MSN subtipes en streatale streke. A, Optogenetiese stimulasie paradigma vir alle toestande. Brein is 24 h geoes ná 5 d van optogenetiese ...

Ons het vervolgens AAV-CaMKII-ChR2-mCherry en AAV-CaMKII-mCherry-vektore gebruik om ChR2-mCherry uit te druk, of mCherry alleen as 'n beheer, in mPFC, amygdala of vHippo van D2-GFP muise (Fig 7D-F). ChR2 en mCherry-uitdrukking gemedieer deur die CaMKII-ChR2-virus is voorheen gedemonstreer om te kolokaliseer met CaMKII-uitdrukking, wat hoofsaaklik glutamatergiese neurone byskrifte (Gradinaru et al., 2009; Warden et al., 2012). Ons het selle geaktiveer wat ChR2 in hierdie streke uitdruk met 20 Hz blou lig vir 10 min 'n dag vir 5 d, en die brein is na die laaste stimulasie 24 h versamel (Fig 7A). Hierdie stimulasiepatroon het ~27-33 Hz-vuur ontlok, hoofsaaklik as gevolg van waargenome verdubbeling. Geen skynbare desensibilisering van ChR2 het plaasgevind met 5 d van stimulasie nie; Ons het egter 'n effense toename in vuurwerk van 1 tot 5 d (32-33 Hz) van stimulasie waargeneem. Ons het bevind dat optogenetiese aktivering van mPFC neurone tot ΔFosB induksie in D1-MSNs in NAc kern gelei het, terwyl ΔFosB induksie in beide MSN subtipes in NAc-skulp plaasgevind het (Fig 7D; tweerigting-ANOVA, NAc-kern: optogenetiese stimulus × seltipe F(1,14) = 10.31, p <0.05, Bonferroni na-toets: p <0.01; NAc-dop: optogenetiese stimuli F(1,14) = 57.17, p <0.001, Bonferroni na-toets: p <0.05 (D2-MSN), p <0.01 (D1-MSN)). Geen verandering in ΔFosB-vlakke is waargeneem in dStr na mPFC-aktivering nie. Daarteenoor het optogenetiese aktivering van amygdala-neurone ΔFosB geïnduseer in beide MSN-subtipes in NAc-kern, en selektief in D1-MSN's in NAc-dop, met geen verandering in dStr nie (Fig 7E; tweerigting-ANOVA, NAc-kern: optogenetiese stimuli F(1,10) = 78.92, p <0.0001, Bonferroni na-toets: p <0.001 (D2-MSN), p <0.0001 (D1-MSN); NAc-dop: optogenetiese stimuli × seltipe: F(1,10) = 30.31, p <0.0001, Bonferroni na-toets: p <0.0001). Ten slotte het optogenetiese aktivering van vHippo-neurone slegs ΔFosB-induksie in D1-MSN's in beide NAc-kern en NAc-dop veroorsaak, met weereens geen verandering in dStr (Fig 7F; tweerigting-ANOVA, NAc-kern: optogenetiese stimulus × seltipe F(1,10) = 18.30, p <0.05, Bonferroni na-toets: p <0.01; NAc-dop: optogenetiese stimuli × seltipe: F(1,10) = 22.69, p <0.05, Bonferroni na-toets: p <0.01).

Bespreking

Die huidige studie ondersoek ΔFosB induksie in D1-MSNs en D2-MSNs in streatale streke na verskeie chroniese stimuli (Tabel 1). Ons vestig eers die haalbaarheid van die gebruik D1-GFP en D2-GFP verslaggewer lyne om selektiewe ΔFosB induksie in D1-MSNs na chroniese kokaïen en in D2-MSNs na chroniese haloperidol te demonstreer. Die bevindings van kokaïene is in ooreenstemming met vorige studies (Moratalla et al., 1996; Lee et al., 2006) en die gevestigde rol vir ΔFosB in D1-MSNs om kokaïenbeloning te bevorder (Kelz et al., 1999; Colby et al., 2003; Grueter et al., 2013). Ons het voorheen gewys dat die ondersoeker- en self-geadministreerde kokaïen ΔFosB in 'n gelyke mate in NAcWinstanley et al., 2007; Perrotti et al., 2008), en belangriker wys ons hier dat beide maniere van kokaïen inname ΔFosB selektief in D1-MSNs in al drie striatale streke induseer. Ons bevindings is in ooreenstemming met vorige studies wat aantoon dat akute kokaïen ander onmiddellike vroeë gene en fosforilering van verskeie intrasellulêre seinproteïene slegs in D1-MSN's induceer (Bateup et al., 2008; Bertran-Gonzalez et al., 2008). Net so is die teenoorgestelde patroon van ΔFosB induksie na chroniese haloperidol in ooreenstemming met die blokkade van hierdie induksie deur D2-agtige reseptoragoniste (Atkins et al., 1999), en met akute haloperidol se selektiewe induksie van onmiddellike vroeë gene en fosforilering van verskeie seinproteïene in D2-MSN's (Bateup et al., 2008; Bertran-Gonzalez et al., 2008).

Tabel 1.  

ΔFosB induksie in striatale MSN subtipes na chroniese farmakologiese, emosionele en optogeniese stimulia

Soos met kokaïen, het ons gevind dat chroniese blootstelling aan twee ander dwelmmiddels, EtOH en Δ (9) -THC, induktief ΔFosB selektief in D1-MSNs in alle streeksgebiede. Ons het voorheen gedemonstreer dat EtOH ΔFosB in NAc-kern, NAc-dop, en dStr veroorsaak, maar dat Δ (9) -THC aansienlik opreguleer ΔFosB in NAc-kern, met 'n tendens wat in die ander streke voorkom (Perrotti et al., 2008). Ons het hier ook die grootste Δ (9) -TK-induksie van ΔFosB in NAc-kern in D1-MSNs waargeneem; ons vermoë om induksie in ander streatale streke te demonstreer is waarskynlik as gevolg van die sel-spesifieke analise wat gebruik word. Interessant genoeg het chroniese morfien- en heroïen-selfadministrasie, in teenstelling met die ander middels van mishandeling, ΔFosB in beide MSN-subtipes in 'n vergelykbare mate oor alle streatgebiede geïnduseer. 'N Onlangse studie het getoon dat akute morfien c-Fos in D1-MSN's veroorsaak, terwyl naloksoon-presipitêre onttrekking na chroniese morfien c-Fos in D2-MSN's veroorsaak (Enoksson et al., 2012). Alhoewel ons nie tekens van opiate-onttrekking in ons studie waargeneem het nie, is dit denkbaar dat meer subtiele onttrekking by morfien of heroïenadministrasie op die tydstip wat bestudeer is verantwoordelik is vir die ΔFosB-induksie in D2-MSNs wat hier gesien word. Ons het vroeër getoon dat ΔFosB in D1-MSNs, maar nie D2-MSNs, lonende reaksies op morfien verhoog nie (Zachariou et al., 2006). Dit sal nou interessant wees om die moontlikheid te toets dat ΔFosB induksie in D2-MSNs bydra tot die aversiewe effekte van opiate-onttrekking. Net so moet die potensiële bydrae van geneesmiddelonttrekking en drang na ΔFosB induksie wat met alle middels gesien word, ondersoek word.

Vorige studies toon dat omgewingsverryking tydens ontwikkeling induceer ΔFosB in NAc en dStr (Solinas et al., 2009; Lehmann en Herkenham, 2011). Ons data toon dat hierdie akkumulasie ewe veel voorkom in D1-MSNs en D2-MSNs in alle streeksgebiede. Die verrykingsparadigma is voorheen getoon om lonende en lokomotoriese reaksies op kokaïen te stuit (Solinas et al., 2009); Hierdie gedragsfenotipe is waarskynlik nie 'n gevolg van ΔFosB-akkumulasie nie, omdat ΔFosB-induksie in D1-MSNs alleen gedragresponsies op kokaïen verhoog, terwyl sulke induksie in D2-MSN'e geen waarneembare effek het nie (Kelz et al., 1999; Colby et al., 2003; Grueter et al., 2013). Chroniese sukroseverbruik is voorheen getoon om ΔFosB in NAc te verhoog, en ooruitdrukking van ΔFosB, óf slegs in D1-MSNs óf in beide subtipes, in NAc verhoog sukroseverbruik (Olausson et al., 2006; Wallace et al., 2008). Hier het ons waargeneem vergelykbare ΔFosB induksie in beide MSN subtipes in NAc en dStr na sukrose drink. Laastens het ons vroeër bewys dat induksie van ΔFosB in NAc sekere adaptiewe reaksies op kaloriebeperking bemiddel deur verhoogde motivering vir hoë vetvoedsel en verminderde energiebesteding (Vialou et al., 2011). Algehele resultate toon dat ΔFosB-akkumulasie in NAc en dStr voorkom in beide D1-MSNs en D2-MSNs in reaksie op verskeie natuurlike belonings. Hierdie bevinding is verrassend gegee die waarneming dat ΔFosB in D1-MSNs akkumuleer slegs na 'n ander natuurlike beloning, kroniese wielrigting, en dat ooruitdrukking van ΔFosB in D1-MSNs verbeterde wiel loop terwyl ΔFosB ooruitdrukking in D2-MSN's verminder wordWerme et al., 2002). Wielbewerking kan egter verskillende motorpaaie aktiveer, wat verantwoordelik is vir sy verskillende patroon van ΔFosB induksie. In elk geval dui resultate met die ander natuurlike belonings daarop dat hulle differensieel ΔFosB in striatum beheer in vergelyking met sterker geneesmiddelbelonings, soos kokaïen, EtOH en Δ (9) -THC. ΔFosB induksie in beide MSN subtipes onder hierdie natuurlike belonende toestande is in ooreenstemming met 'n onlangse studie wat bewys dat aksieinisiasie vir 'n voedselbeloning beide MSN-subtipes aktiveer (Cui et al., 2013).

Chroniese sosiale nederlaagstres veroorsaak ΔFosB in NAc-dop van vatbare en veerkragtige muise, maar in NAc-kern slegs in veerkragtige muise (Vialou et al., 2010). Verder bevorder ΔFosB ooruitdrukking in D1-MSNs veerkragtigheid na chroniese sosiale nederlaagstres. Chroniese behandeling met fluoksetien veroorsaak ook ΔFosB-akkumulasie in NAc van stres-naïewe muise en in vatbare muise ná chroniese sosiale nederlaagstres, en ΔFosB-ooruitdrukking is getoon om antidepressant-agtige gedragsreaksies onder laasgenoemde toestande te bemiddel (Vialou et al., 2010). Ten slotte het 'n vorige studie ΔFosB-induksie in beide MSN-subtipes na chroniese selfbeheersing getoon (Perrotti et al., 2004). Resultate van die huidige studie, waar ons selektief ΔFosB induksie selekteer in D1-MSNs in veerkragtige en fluoksetine-behandelde muise, maar selektief in D2-MSNs in vatbare muise, bied belangrike insig in hierdie vroeëre bevindinge en ondersteun die hipotese dat ΔFosB in D1- MSNs bemiddel veerkragtigheid en antidepressante aksie, terwyl ΔFosB in D2-MSNs vatbaarheid kan bemiddel. Verdere werk is nou nodig om hierdie hipotese te toets.

Onlangse werk deur gebruik te maak van optogenetika demonstreer die kragtige rol van dopaminerge en glutamatergiese afferente aan NAc in die modulering van beloning en stresrespons (sien resultate). Ons gebruik hierdie optogenetiese gereedskap om ΔFosB induksie in D1-MSNs en D2-MSNs na herhaalde aktivering van NAc afferente streke te ondersoek. Ons het bevind dat fasiese stimulasie van VTA neurone, of aktivering van hoofsaaklik glutamatergiese neurone in amygdala, induceer ΔFosB in D1-MSNs in NAc-dop en in beide MSN-subtipes in NAc-kern. In teenstelling hiermee veroorsaak aktivering van mPFC neurone die teenoorgestelde patroon van ΔFosB induksie, met verhoogde vlakke in D1-MSNs in NAc kern, maar induksie in beide MSN subtipes in NAc dop. Laastens veroorsaak optogenetiese aktivering van vHippo-neurone ΔFosB-akkumulasie slegs in D1-MSNs in NAc-kern en -skulp. Die vhippo bevindings is in ooreenstemming met onlangse studies wat aantoon dat hippocampale insette veel swakker is op D2-MSNs in vergelyking met D1-MSNs (DXNUMX-MSNs)MacAskill et al., 2012) en dat hierdie insette beheer kokaïen-geïnduseerde voortbeweging beheer (Britt et al., 2012). Daarbenewens is ons demonstrasie van ΔFosB induksie hoofsaaklik in D1-MSNs met alle insette in ooreenstemming met vorige studies wat toon dat ΔFosB in D1-MSNs lonende reaksies op misbruikmiddels verhoog, asook studies wat toon dat optogenetiese stimulasie van VTA dopamienneurone of van mPFC, amygdala, of vHippo terminals in NAc bevorder beloning (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006; Tsai et al., 2009; Witten et al., 2011; Britt et al., 2012; Grueter et al., 2013).

Laastens is dit waarskynlik dat daar selektiewe neuronale ensembles is binne hierdie twee MSN subtipes wat differensiaal geaktiveer word deur positiewe of negatiewe stimuli. Dit kan rekening hou met ons waarneming van ΔFosB induksie in D2-MSNs in sekere lonende toestande (opiate en natuurlike belonings) sowel as afersive (sosiale nederlaag) toestande. Striatum is baie heterogeen buite MSN subtipes, insluitend pleister en matriks kompartemente in beide dorsale en ventrale striatum (Gerfen, 1992; Watabe-Uchida et al., 2012). Verder, vorige studies toon die aktivering van 'n baie klein persentasie striatale neuronale ensembles deur psigostimulante, met verhoogde induksie van die FosB geen in hierdie geaktiveerde neurone (Guez-Barber et al., 2011; Liu et al., 2013), hoewel dit onbekend is of hierdie geaktiveerde neurone D1-MSNs of D2-MSNs is. Die funksie van ΔFosB in kern versus dop in bemiddelende lonende en aversive gedrag is ook onbekend. ΔFosB ooruitdrukking in D1-MSNs het duidelike sinapse in beide kern en dop toegeneem, maar uitdrukking in D2-MSNs het stille sinapse in slegs dop verminder (Grueter et al., 2013). Verder, ΔFosB induksie in kern versus dop is waarskynlik bemiddel deur verskillende meganismes, aangesien ons kokaïen-gemedieerde CaMKIIa stabilisering van ΔFosB in dop gevind het, maar nie kern wat lei tot groter ΔFosB-akkumulasie in dop nie (Robison et al., 2013). Toekomstige studies wat selektief die MSN-subtipes in kern versus dop, geaktiveerde neuronale ensembles, of pleister versus matriks kompartemente, sal help om die gedragsrol van ΔFosB binne hierdie heterogene streke te definieer.

In die algemeen stel hierdie kring-gemedieerde seltipe selektiewe induksiepatrone van ΔFosB in NAc voor dat lonende en stresvolle stimuli differensieel verskillende NAc afferente betrek om spesifieke eienskappe van hierdie stimuli te koördineer. Ons resultate verskaf nie net 'n omvattende insig in die induksie van ΔFosB in striatale MSN subtipes deur chroniese stimuli nie, maar illustreer ook die nut in die gebruik van ΔFosB as 'n molekulêre merker om die blywende effekte van spesifieke neurale stroombane te verstaan ​​in die beïnvloeding van NAc-funksie.

voetnote

Die outeurs verklaar geen mededingende belange.

Verwysings

  1. Adamantidis AR, Tsai HC, Boutrel B, Zhang F, Stuber GD, Budygin EA, Touriño C, Bonci A, Deisseroth K, die Lecea L. Optogenetiese ondervraging van dopaminerge modulasie van die veelvoudige fases van beloningsoekende gedrag. J Neurosci. 2011; 31: 10829-10835. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2246-11.2011. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  2. Albin RL, Young AB, Penney JB. Die funksionele anatomie van basale ganglia versteurings. Neigings Neurosci. 1989; 12: 366-375. doi: 10.1016 / 0166-2236 (89) 90074-X. [PubMed] [Kruisverwysing]
  3. Atkins JB, Chlan-Fourney J, Nye HE, Hiroi N, Carlezon WA, Jr, Nestler EJ. Streekspesifieke induksie van δFosB deur herhaalde toediening van tipiese versus atipiese antipsigotiese middels. Sinaps. 1999; 33: 118–128. doi: 10.1002 / (SICI) 1098-2396 (199908) 33: 2 <118 :: AID-SYN2> 3.0.CO% 3B2-L. [PubMed] [Kruisverwysing]
  4. Bateup HS, Svenningsson P, Kuroiwa M, Gong S, Nishi A, Heintz N, Greengard P. Sel tipe spesifieke regulering van DARPP-32 fosforilering deur psigostimulerende en antipsigotiese middels. Nat Neurosci. 2008; 11: 932-939. doi: 10.1038 / nn.2153. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  5. Berton O, McClung CA, Dileone RJ, Krishnan V, Renthal W, Russo SJ, Graham D, Tsankova NM, Bolanos CA, Rios M, Monteggia LM, Self DW, Nestler EJ. Noodsaaklike rol van BDNF in die mesolimbiese dopamienweg in sosiale nederlaagstres. Wetenskap. 2006; 311: 864-868. doi: 10.1126 / science.1120972. [PubMed] [Kruisverwysing]
  6. Bertran-Gonzalez J, Bosch C, Maroteaux M, Matamales M, Herve D, Valjent E, Girault JA. Teenstrydige patrone van signalering aktivering in dopamien D1 en D2 reseptor-uitdrukking van striatale neurone in reaksie op kokaïen en haloperidol. J Neurosci. 2008; 28: 5671-5685. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1039-08.2008. [PubMed] [Kruisverwysing]
  7. Britt JP, Benaliouad F, McDevitt RA, Stuber GD, Wise RA, Bonci A. Sinaptiese en gedragsprofiel van veelvoudige glutamatergiese insette aan die nucleus accumbens. Neuron. 2012; 76: 790-803. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.09.040. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  8. Chan CS, Peterson JD, Gertler TS, Glajch KE, Quintana RE, Cui Q, Sebel LE, Plotkin JK, Heiman M, Heintz N, Greengard P, Surmeier DJ. Stamspesifieke regulasie van striatale fenotipe in Drd2-eGFP BAC-transgeniese muise. J Neurosci. 2012; 32: 9124-9132. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0229-12.2012. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  9. Chaudhury D, Walsh JJ, Friedman AK, Juarez B, Ku SM, Koo JW, Ferguson D, Tsai HC, Pomeranz L, Christoffel DJ, Nectow AR, Ekstrand M, Domingos A, Mazei-Robison MS, Mouzon E, Lobo MK, Neve RL, Friedman JM, Russo SJ, Deisseroth K, et al. Vinnige regulering van depressieverwante gedrag deur beheer van middelbrein dopamienneurone. Aard. 2013; 493: 532-536. doi: 10.1038 / nature11713. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  10. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. ΔFosB verhoog aansporing vir kokaïen. J Neurosci. 2003; 23: 2488-2493. [PubMed]
  11. Covington HE, 3, Lobo MK, Maze I, Vialou V, Hyman JM, Zaman S, LaPlant Q, Mouzon E, Ghose S, Tamminga CA, Neve RL, Deisseroth K, Nestler EJ. Antidepressante effek van optogenetiese stimulasie van die mediale prefrontale korteks. J Neurosci. 2010; 30: 16082-16090. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1731-10.2010. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  12. Cui G, Jun SB, Jin X, Pham MD, Vogel SS, Lovinger DM, Costa RM. Gelyktydige aktivering van striatale direkte en indirekte weë tydens aksieinisiasie. Aard. 2013; 494: 238-242. doi: 10.1038 / nature11846. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  13. Enoksson T, Bertran-Gonzalez J, Christie MJ. Nucleus accumbens D2- en D1-reseptor-uitdrukkende medium spiny neurons word selektief geaktiveer deur onderskeidelik morfien-onttrekking en akute morfien. Neuro Farmacologie. 2012; 62: 2463-2471. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2012.02.020. [PubMed] [Kruisverwysing]
  14. Gerfen CR. Die neostriatale mosaïek: verskeie vlakke van kompartementele organisasie in die basale ganglia. Annu Rev Neurosci. 1992; 15: 285-320. doi: 10.1146 / annurev.ne.15.030192.001441. [PubMed] [Kruisverwysing]
  15. Gittis AH, Kreitzer AC. Striatale mikrokringloop en bewegingsversteurings. Neigings Neurosci. 2012; 35: 557-564. doi: 10.1016 / j.tins.2012.06.008. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  16. Gong S, Zheng C, Doughty ML, Losos K, Didkovsky N, Schambra UB, Nowak NJ, Joyner A, Leblanc G, Hatten ME, Heintz N. 'n Geen-ekspressie atlas van die sentrale senuweestelsel gebaseer op bakteriese kunsmatige chromosome. Aard. 2003; 425: 917-925. doi: 10.1038 / nature02033. [PubMed] [Kruisverwysing]
  17. Gradinaru V, Mogri M, Thompson KR, Henderson JM, Deisseroth K. Optiese dekonstruksie van parkinsoniese neurale stroombaan. Wetenskap. 2009; 324: 354-359. doi: 10.1126 / science.1167093. [PubMed] [Kruisverwysing]
  18. Gradinaru V, Zhang F, Ramakrishnan C, Mattis J, Prakash R, Diester I, Goshen I, Thompson KR, Deisseroth K. Molekulêre en sellulêre benaderings vir die diversifisering en uitbreiding van optogenetika. Sel. 2010; 141: 154-165. doi: 10.1016 / j.cell.2010.02.037. [PubMed] [Kruisverwysing]
  19. Graybiel AM. Die basale ganglia. Curr Biol. 2000; 10: R509-R511. doi: 10.1016 / S0960-9822 (00) 00593-5. [PubMed] [Kruisverwysing]
  20. Green TA, Alibhai IN, Roybal CN, Winstanley CA, Theobald DE, Birnbaum SG, Graham AR, Unterberg S, Graham DL, Vialou V, Bass CE, Terwilliger EF, Bardo MT, Nestler EJ. Omgewingsverryking produseer 'n gedragsfenotipe gemedieer deur lae sikliese adenosienmonofosfaat-respons element binding (CREB) aktiwiteit in die kern accumbens. Biolpsigiatrie. 2010; 67: 28-35. doi: 10.1016 / j.biopsych.2009.06.022. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  21. Grueter BA, Robison AJ, Neve RL, Nestler EJ, Malenka RC. ΔFosB moduleer die kern direkteur en indirekte padfunksie differensiaal. Proc Natl Acad Sci VSA A. 2013; 110: 1923-1928. doi: 10.1073 / pnas.1221742110. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  22. Guez-Barber D, Fanous S, Golden SA, Schrama R, Koya E, Stern AL, Bossert JM, Harvey BK, Picciotto MR, Hope BT. FACS identifiseer unieke kokaïen-geïnduseerde gene regulasie in selektief geaktiveerde volwasse striatale neurone. J Neurosci. 2011; 31: 4251-4259. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.6195-10.2011. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  23. Heiman M, Schaefer A, Gong S, Peterson JD, Dag M, Ramsey KE, Suárez-Farinas M, Schwarz C, Stephan DA, Surmeier DJ, Greengard P, Heintz N. 'n Vertaalprofielbenadering vir die molekulêre karakterisering van CNS-seltipes . Sel. 2008; 135: 738-748. doi: 10.1016 / j.cell.2008.10.028. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  24. Hiroi N, Graybiel AM. Atipiese en tipiese neuroleptiese behandelings veroorsaak verskillende programme van transkripsiefaktor-uitdrukking in die striatum. J Comp Neurol. 1996; 374: 70–83. doi: 10.1002 / (SICI) 1096-9861 (19961007) 374: 1 <70 :: AID-CNE5> 3.0.CO% 3B2-K. [PubMed] [Kruisverwysing]
  25. Hiroi N, Brown JR, Haile CN, Ye H, Greenberg ME, Nestler EJ. FosB-mutante muise: Verlies aan chroniese kokaïeninduksie van Fos-verwante proteïene en verhoogde sensitiwiteit vir kokaïen se psigomotoriese en lonende effekte. Proc Natl Acad Sci US A. 1997; 94: 10397–10402. doi: 10.1073 / pnas.94.19.10397. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  26. Hoop BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, Duman RS, Nestler EJ. Induksie van 'n langdurige AP-1-kompleks wat bestaan ​​uit veranderde fosagtige proteïene in die brein deur chroniese kokaïen en ander chroniese behandelings. Neuron. 1994; 13: 1235-1244. doi: 10.1016 / 0896-6273 (94) 90061-2. [PubMed] [Kruisverwysing]
  27. Kalivas PW, Churchill L, Klitenick MA. GABA en enkefalienprojeksie vanaf die kernklem en ventrale pallidum na die ventrale tegmentale area. Neuroscience. 1993; 57: 1047-1060. doi: 10.1016 / 0306-4522 (93) 90048-K. [PubMed] [Kruisverwysing]
  28. Kaplan GB, Leite-Morris KA, Fan W, Young AJ, Guy MD. Opiate sensitiwiteit induceer FosB / ΔFosB uitdrukking in prefrontale kortikale, striatale en amygdala breinstreke. PLoS One. 2011; 6: e23574. doi: 10.1371 / journal.pone.0023574. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  29. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch T, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Nestler EJ. Uitdrukking van die transkripsiefaktor ΔFosB in die brein beheer sensitiwiteit vir kokaïen. Aard. 1999; 401: 272-276. doi: 10.1038 / 45790. [PubMed] [Kruisverwysing]
  30. Kim KM, Baratta MV, Yang A, Lee D, Boyden ES, Fiorillo CD. Optogenetiese mimiek van die oorgangsaktivering van dopamienneurone deur natuurlike beloning is voldoende vir operante versterking. PLoS One. 2012; 7: e33612. doi: 10.1371 / journal.pone.0033612. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  31. Kim TI, McCall JG, Jung YH, Huang X, Siuda ER, Li Y, Song J, Song YM, Pao HA, Kim RH, Lu C, Lee SD, Song IS, Shin G, Al-Hasani R, Kim S, Tan MP, Huang Y, Omenetto FG, Rogers JA, et al. Injecteerbare, optiese elektroniese op sellulêre skaal met toepassings vir draadlose optogenetika. Wetenskap. 2013; 340: 211-216. doi: 10.1126 / science.1232437. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  32. Koo JW, Mazei-Robison MS, Chaudhury D, Juarez B, LaPlant Q, Ferguson D, Feng J, Son H, Scobie KN, Damez-Werno D, Crumiller M, Ohnishi YN, Ohnishi YH, Mouzon E, Dietz DM, Lobo MK, Neve RL, Russo SJ, Han MH, Nestler EJ. BDNF is 'n negatiewe modulator van morfienaksie. Wetenskap. 2012; 338: 124-128. doi: 10.1126 / science.1222265. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  33. Krishnan V, Han MH, Graham DL, Berton O, Renthal W, Russo SJ, Laplant Q, Graham A, Lutter M, Lagace DC, Ghose S, Reister R, Tannous P, Green TA, Neve RL, Chakravarty S, Kumar A , Eisch AJ, Self DW, Lee FS, et al. Molekulêre aanpassings onderliggend aan vatbaarheid en weerstand teen sosiale nederlaag in breinbeloningsgebiede. Sel. 2007; 131: 391-404. doi: 10.1016 / j.cell.2007.09.018. [PubMed] [Kruisverwysing]
  34. Kumar S, Black SJ, Hultman R, Szabo ST, DeMaio KD, Du J, Katz BM, Feng G, Covington HE, 3rd, Dzirasa K. Kortikale beheer van affektiewe netwerke. J Neurosci. 2013; 33: 1116-1129. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0092-12.2013. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  35. Lammel S, Ion DI, Roeper J, Malenka RC. Projeksie-spesifieke modulasie van dopamienneuron-sinapse deur aversive en lonende stimuli. Neuron. 2011; 70: 855-862. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.03.025. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  36. Lammel S, Lim BK, Ran C, Huang KW, Betley MJ, Tye KM, Deisseroth K, Malenka RC. Inset-spesifieke beheer van beloning en aversie in die ventrale tegmentale area. Aard. 2012; 491: 212-217. doi: 10.1038 / nature11527. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  37. Larson EB, Akkentli F, Edwards S, Graham DL, Simmons DL, Alibhai IN, Nestler EJ, Self DW. Striatale regulering van ΔFosB, FosB en cFos tydens kokaïen selfadministrasie en onttrekking. J Neurochem. 2010; 115: 112-122. doi: 10.1111 / j.1471-4159.2010.06907.x. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  38. Lee KW, Kim Y, Kim AM, Helmin K, Nairn AC, Greengard P. Kokaïen-geïnduceerde dendritiese ruggraatvorming in D1- en D2-dopamienreseptor-bevattende medium-stekel-neurone in kernklemme. Proc Natl Acad Sci VSA A. 2006; 103: 3399-3404. doi: 10.1073 / pnas.0511244103. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  39. Lehmann ML, Herkenham M. Omgewingsverryking gee stresvryheid aan sosiale nederlaag deur 'n infralimbiese korteksafhanklike neuroanatomiese weg. J Neurosci. 2011; 31: 6159-6173. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0577-11.2011. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  40. Liu QR, Rubio FJ, Bossert JM, Marchant NJ, Fanous S, Hou X, Shaham Y, Hoop BT. Deteksie van molekulêre veranderinge in metamfetamien-geaktiveerde Fos-uitdrukkende neurone van 'n enkele rat dorsale striatum met behulp van fluorescens-geaktiveerde sel sortering (FACS) J Neurochem. 2013 doi: 10.1111 / jnc.12381. doi: 10.1111 / jnc.12381. Vooraf aanlyn publikasie. Ontsluit Julie 29, 2013. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  41. Lobo MK, Covington HJ, 3rd, Chaudhury D, Friedman AK, Son H, Damez-Werno D, Dietz DM, Zaman S, Koo JW, Kennedy PJ, Mouzon E, Mogri M, Neve RL, Deisseroth K, Han MH, Nestler EJ. Seltipe-spesifieke verlies van BDNF-signalering simuleer optogenetiese beheer van kokaïenbeloning. Wetenskap. 2010; 330: 385-390. doi: 10.1126 / science.1188472. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  42. Lobo MK, Nestler EJ. Die striatale balanseringshandeling in dwelmverslawing: duidelike rolle van direkte en indirekte padmedium-spinnende neurone. Front Neuroanat. 2011; 5: 41. doi: 10.3389 / fnana.2011.00041. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  43. Lobo MK, Karsten SL, Grey M, Geschwind DH, Yang XW. FACS-skikking profilering van striatale projeksie neuron subtipes in jong en volwasse muis brein. Nat Neurosci. 2006; 9: 443-452. doi: 10.1038 / nn1654. [PubMed] [Kruisverwysing]
  44. MacAskill AF, Little JP, Cassel JM, Carter AG. Subsellulêre konnektiwiteit onderliggend aan die padspesifieke sein in die kernklem. Nat Neurosci. 2012; 15: 1624-1626. doi: 10.1038 / nn.3254. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  45. Maze I, Covington HJ, 3rd, Dietz DM, LaPlant Q, Renthal W, Russo SJ, Meganiese M, Mouzon E, Neve RL, Haggarty SJ, Ren Y, Sampath SC, Hurd YL, Greengard P, Tarakhovsky A, Schaefer A, Nestler EJ. Noodsaaklike rol van die histoonmetieltransferase G9a in kokaïen-geïnduseerde plastisiteit. Wetenskap. 2010; 327: 213-216. doi: 10.1126 / science.1179438. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  46. Mazei-Robison MS, Koo JW, Friedman AK, Lansink CS, Robison AJ, Vinish M, Krishnan V, Kim S, Siuta MA, Galli A, Niswender KD, Appasani R, Horvath MC, Neve RL, Worley PF, Snyder SH, Hurd YL, moed JF, Han MH, Russo SJ, et al. Rol vir mTOR sein en neuronale aktiwiteit in morfien-geïnduseerde aanpassings in ventrale tegmentale area dopamienneurone. Neuron. 2011; 72: 977-990. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.10.012. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  47. McClung CA, Nestler EJ. Regulering van geenuitdrukking en kokaïenbeloning deur CREB en ΔFosB. Nat Neurosci. 2003; 6: 1208-1215. doi: 10.1038 / nn1143. [PubMed] [Kruisverwysing]
  48. McDaid J, Graham MP, Napier TC. Metamfetamien-geïnduceerde sensibilisering verander differensieel pCREB en ΔFosB deur die limbiese kring van die soogdierbrein. Mol Pharmacol. 2006; 70: 2064-2074. doi: 10.1124 / mol.106.023051. [PubMed] [Kruisverwysing]
  49. Moratalla R, Vallejo M, Elibol B, Graybiel AM. D1-klas dopamienreseptore beïnvloed kokaïen-geïnduseerde aanhoudende uitdrukking van fosrelverwante proteïene in striatum. Neuroreport. 1996; 8: 1-5. doi: 10.1097 / 00001756-199612200-00001. [PubMed] [Kruisverwysing]
  50. Muller DL, Unterwald EM. D1 dopamienreseptore moduleer δFosB induksie in ratstriatum na intermitterende morfien toediening. J Pharmacol Exp Ther. 2005; 314: 148-154. doi: 10.1124 / jpet.105.083410. [PubMed] [Kruisverwysing]
  51. Narayan S, Kass KE, Thomas EA. Chroniese haloperidol behandeling lei tot 'n afname in die uitdrukking van myelin / oligodendrocytverwante gene in die muisbrein. J Neurosci Res. 2007; 85: 757-765. doi: 10.1002 / jnr.21161. [PubMed] [Kruisverwysing]
  52. Navarro M, Carrera MR, Fratta W, Valverde O, Cossu G, Fattore L, Chowen JA, Gomez R, del Arco I, Villanua MA, Maldonado R, Koob GF, Rodriguez de Fonseca F. Funksionele interaksie tussen opioïede en cannabinoïde reseptore in dwelm self-administrasie. J Neurosci. 2001; 21: 5344-5350. [PubMed]
  53. Nelson AB, Hang GB, Grueter BA, Pascoli V, Luscher C, Malenka RC, Kreitzer AC. 'N Vergelyking van striatal-afhanklike gedrag in wild-tipe en hemisigotiese Drd1a en Drd2 BAC-transgeniese muise. J Neurosci. 2012; 32: 9119-9123. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0224-12.2012. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  54. Nicola SM. Die kern sluit as deel van 'n basale ganglia aksie seleksie kring. Psigofarmakologie. 2007; 191: 521-550. doi: 10.1007 / s00213-006-0510-4. [PubMed] [Kruisverwysing]
  55. Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. ΔFosB in die nucleus accumbens reguleer voedsel versterkte instrumentale gedrag en motivering. J Neurosci. 2006; 26: 9196-9204. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1124-06.2006. [PubMed] [Kruisverwysing]
  56. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. Induksie van δFosB in beloningsverwante breinstrukture na chroniese stres. J Neurosci. 2004; 24: 10594-10602. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004. [PubMed] [Kruisverwysing]
  57. Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. Duidelike patrone van DeltaFosB induksie in die brein deur dwelms van misbruik. Sinaps. 2008; 62: 358-369. doi: 10.1002 / syn.20500. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  58. Renthal W, Carle TL, Maze I, Covington HU, 3, Truong HT, Alibhai I, Kumar A, Montgomery RL, Olson EN, Nestler EJ. ΔFosB bemiddel epigenetiese desensibilisering van die c-fos-geen na chroniese amfetamienblootstelling. J Neurosci. 2008; 28: 7344-7349. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1043-08.2008. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  59. Renthal W, Kumar A, Xiao G, Wilkinson M, Covington HE, 3, Maze I, Sikder D, Robison AJ, LaPlant Q, Dietz DM, Russo SJ, Vialou V, Chakravarty S, Kodadek TJ, Stack A, Kabbaj M, Nestler EJ. Genoom wye analise van chromatien regulasie deur kokaïen onthul 'n nuwe rol vir sirtuins. Neuron. 2009; 62: 335-348. doi: 10.1016 / j.neuron.2009.03.026. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  60. Robison AJ, Nestler EJ. Transkripsionele en epigenetiese meganismes van verslawing. Nat Rev Neurosci. 2011; 12: 623-637. doi: 10.1038 / nrn3111. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  61. Robison AJ, Vialou V, Mazei-Robison M, Feng J, Kourrich S, Collins M, Wee S, Koob G, Turecki G, Neve R, Thomas M, Nestler EJ. Gedrags- en strukturele reaksies op chroniese kokaïen vereis 'n voorspoedige lus waarby ΔFosB en kalsium / kalmodulien-afhanklike proteïenkinase II in die nucleus accumbens-dop betrokke is. J Neurosci. 2013; 33: 4295-4307. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5192-12.2013. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  62. Smith RJ, Lobo MK, Spencer S, Kalivas PW. Kokaïen-geïnduseerde aanpassings in D1 en D2 accumbens projeksie neurone ('n digotomie nie noodwendig sinoniem met direkte en indirekte paaie nie) Curr Opin Neurobiol. 2013; 23: 546-552. doi: 10.1016 / j.conb.2013.01.026. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  63. Solinas M, Thiriet N, El Rawas R, Lardeux V, Jaber M. Omgewingsverryking tydens vroeë stadiums van die lewe verminder die gedrags-, neurochemiese en molekulêre effekte van kokaïen. Neuropsychopharmacology. 2009; 34: 1102-1111. doi: 10.1038 / npp.2008.51. [PubMed] [Kruisverwysing]
  64. Sparta DR, Stamatakis AM, Phillips JL, Hovelsø N, van Zessen R, Stuber GD. Konstruksie van inplantbare optiese vesels vir langtermyn optogenetiese manipulasie van neurale stroombane. Nat Protoc. 2012; 7: 12-23. doi: 10.1038 / nprot.2011.413. [PubMed] [Kruisverwysing]
  65. Stamatakis AM, Stuber GD. Aktivering van laterale habenula-insette aan die ventrale middelbrein bevorder gedragsmisbruik. Nat Neurosci. 2012; 24: 1105-1107. doi: 10.1038 / nn.3145. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  66. Stuber GD, Britt JP, Bonci A. Optogenetiese modulasie van neurale stroombane wat beloning soek. Biolpsigiatrie. 2012; 71: 1061-1067. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.11.010. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  67. Tan KR, Yvon C, Turiault M, Mirzabekov JJ, Doehner J, Labouèbe G, Deisseroth K, Tye KM, Lüscher C. GABA neurone van die VTA ry gekondisioneerde plek aversie. Neuron. 2012; 73: 1173-1183. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.02.015. [PubMed] [Kruisverwysing]
  68. Teegarden SL, Bale TL. Afname in dieetvoorkeur produseer verhoogde emosionaliteit en risiko vir dieet terugval. Biolpsigiatrie. 2007; 61: 1021-1029. doi: 10.1016 / j.biopsych.2006.09.032. [PubMed] [Kruisverwysing]
  69. Tsai HC, Zhang F, Adamantidis A, Stuber GD, Bonci A, die Lecea L, Deisseroth K. Phasic vuur in dopaminerge neurone is voldoende vir gedragskondisionering. Wetenskap. 2009; 324: 1080-1084. doi: 10.1126 / science.1168878. [PubMed] [Kruisverwysing]
  70. Tye KM, Mirzabekov JJ, Warden MR, Ferenczi EA, Tsai HC, Finkelstein J, Kim SY, Adhikari A, Thompson KR, Andalman AS, Gunaydin LA, Witten IB, Deisseroth K. Dopamiene neurone moduleer neurale enkodering en uitdrukking van depressieverwante gedrag. Aard. 2013; 493: 537-541. doi: 10.1038 / nature11740. [PubMed] [Kruisverwysing]
  71. Van Zessen R, Phillips JL, Budygin EA, Stuber GD. Aktivering van VTA GABA neurone ontwrig beloning verbruik. Neuron. 2012; 73: 1184-1194. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.02.016. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  72. Vialou V, Robison AJ, Laplant QC, Covington HE, 3rd, Dietz DM, Ohnishi YN, Mouzon E, Rush AJ, 3rd, Watts EL, Wallace DL, Iñiguez SD, Ohnishi YH, Steiner MA, Warren BL, Krishnan V, Bolaños CA, Neve RL, Ghose S, Berton O, Tamminga CA, et al. ΔFosB in breinbeloningskringe bemiddel veerkragtigheid teen stres- en antidepressante reaksies. Nat Neurosci. 2010; 13: 745-752. doi: 10.1038 / nn.2551. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  73. Vialou V, Cui H, Perello M, Mahmoub M, Yu HG, Rush AJ, Pranav H, Jung S, Yangisawa M, Zigman JM, Elmquist JK, Nestler EJ, Lutter M. 'n Rol vir ΔFosB in kaloriebeperkingsgeïnduceerde metaboliese veranderinge . Biolpsigiatrie. 2011; 70: 204-207. doi: 10.1016 / j.biopsych.2010.11.027. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  74. Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, Graham DL, Green TA, Kirk A, Iñiguez SD, Perrotti LI, Barrot M, DiLeone RJ, Nestler EJ, Bolaños-Guzmán CA. Die invloed van DeltaFosB in die kern word toegepas op natuurlike beloningsverwante gedrag. J Neurosci. 2008; 28: 10272-10277. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1531-08.2008. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  75. Warden MR, Selimbeyoglu A, Mirzabekov JJ, Lo M, Thompson KR, Kim SY, Adhikari A, Tye KM, Frank LM, Deisseroth K. 'n Prefrontale cortex-breinstam neuronale projeksie wat reaksie op gedragsuitdaging beheer. Aard. 2012; 492: 428-432. doi: 10.1038 / nature11617. [PubMed] [Kruisverwysing]
  76. Watabe-Uchida M, Zhu L, Ogawa SK, Vamanrao A, Uchida N. Hele brein kartering van direkte insette aan midbrain dopamienneurone. Neuron. 2012; 74: 858-873. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.03.017. [PubMed] [Kruisverwysing]
  77. Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thorén P, Nestler EJ, Brene S. ΔFosB reguleer wielrigting. J Neurosci. 2002; 22: 8133-8138. [PubMed]
  78. Winstanley CA, LaPlant Q, Theobald DE, Green TA, Bachtell RK, Perrotti LI, DiLeone RJ, Russo SJ, Garth WJ, Self DW, Nestler EJ. ΔFosB induksie in orbitofrontale korteks verdra toleransie teen kokaïen-geïnduseerde kognitiewe disfunksie. J Neurosci. 2007; 27: 10497-10507. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2566-07.2007. [PubMed] [Kruisverwysing]
  79. Witten IB, Steinberg EE, Lee SY, Davidson TJ, Zalocusky KA, Brodsky M, Yizhar O, Cho SL, Gong S, Ramakrishnan C, Stuber GD, Tye KM, Janak PH, Deisseroth K. Recombinase-bestuurder ratlyne: gereedskap, tegnieke en optogenetiese toepassing op dopamien-gemedieerde versterking. Neuron. 2011; 72: 721-733. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.10.028. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  80. Yizhar O, Fenno LE, Davidson TJ, Mogri M, Deisseroth K. Optogenetika in neurale stelsels. Neuron. 2011; 71: 9-34. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.06.004. [PubMed] [Kruisverwysing]
  81. Yoneyama N, Crabbe JC, Ford MM, Murillo A, Finn DA. Vrywillige etanolverbruik in 22-ingeteelde muisstamme. Alkohol. 2008; 42: 149-160. doi: 10.1016 / j.alcohol.2007.12.006. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  82. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, Dileone RJ, Kumar A, Nestler EJ. 'N noodsaaklike rol vir DeltaFosB in die kern accumbens in morfinaksie. Nat Neurosci. 2006; 9: 205-211. doi: 10.1038 / nn1636. [PubMed] [Kruisverwysing]