Vroeë lewensblootstelling aan 'n hoë vet dieet bevorder langtermynveranderings in dieetvoorkeure en sentrale beloningsaanwysing (Deltafosb verminder dopamien seinverandering) (2009)

Neuroscience. Skrywer manuskrip; beskikbaar in PMC Sep 15, 2010.
Gepubliseer in finale geredigeerde vorm as:
PMCID: PMC2723193
NIHMSID: NIHMS119686
Die uitgewery se finale geredigeerde weergawe van hierdie artikel is beskikbaar by Neurowetenskap
Sien ander artikels in PMC dat noem die gepubliseerde artikel.

Abstract

Oorgewig en vetsug in die Verenigde State groei steeds teen epidemiese koerse, hoofsaaklik as gevolg van die oormatige verbruik van kalorie-digte smaaklike voedsel. Identifisering van faktore wat langtermyn makrovoedingstowwe beïnvloed, kan punte van voorkoming en gedragsmodifikasie verhelder. In ons huidige studie het ons die volwasse makronutriëntvoorkeure van muise ondersoek wat akuut blootgestel is aan 'n hoë vet dieet gedurende die derde postnatale week. Ons het veronderstel dat die gebruik van 'n hoë vet dieet tydens die vroeë lewe die ontwikkeling van die sentrale paaie wat belangrik is in die volwasse dieetvoorkeure, sal verander. As volwassenes het die vroeë blootgestelde muise 'n beduidende voorkeur getoon vir 'n dieet wat hoog in vet was in vergelyking met kontrole. Hierdie effek was nie te danke aan dieet bekendheid as muise blootgestel aan 'n nuwe hoë koolhidraat dieet gedurende dieselfde vroeë tydperk versuim om verskille in makrovoeding voorkeure as volwassenes te wys. Die verhoogde inname van hoë vet dieet in vroeë blootgestelde muise was spesifiek vir dieetvoorkeure aangesien geen veranderinge vir totale kalorie-inname of kalorie-doeltreffendheid opgespoor is nie. Meganisties het muise wat in die vroeë lewe aan 'n hoë vet dieet blootgestel is, aansienlike veranderinge in biochemiese merkers van dopamien sein in die nucleus accumbens vertoon, insluitende veranderinge in vlakke van fosfa-DARPP-32 Thr-75, ΔFosB en Cdk5. Hierdie resultate ondersteun ons hipotese dat selfs kort vroeë blootstelling aan kalorieë-digte smaaklike diëte die langtermynprogrammering van sentrale meganismes verander wat belangrik is in dieetvoorkeure en beloning. Hierdie veranderinge kan onderliggend wees aan die passiewe oorbenutting van hoë vetvoedsel wat bydra tot die toenemende liggaamsmassa in die Westerse wêreld.

sleutelwoorde: dopamien, striatum, makrovoedingstof, ontwikkeling

Die vetsug-epidemie in die Verenigde State bly groei, met onlangse statistieke wat daarop dui dat meer as 60% van Amerikaanse volwassenes tans oorgewig of vetsugtig is (Ogden et al. 2006). Nog 'n ewe belangrike tendens is die toenemende koers van vetsug by kinders (Ogden et al. 2002). Kinders in Westerse samelewings, benewens 'n verhoogde sittende lewenstyl, word blootgestel aan 'n wye verskeidenheid kosse wat hoog is aan vet en kalorieë wat bydra tot die ontwikkeling van vetsug. Vetsugtige kinders is meer geneig om vetsugtige volwassenes te word, miskien gedeeltelik as gevolg van die volgehoue ​​gewoontes en die programmering van dieetvoorkeure wat gedurende die kinderjare ontwikkel is (Serdula et al. 1993).

Studies het getoon dat blootstelling aan sekere smaakstimulasies tydens kinderskoene en vroeë kinderjare dieetvoorkeure by kinders jare later kan verander (Johnson et al. 1991; Kern et al. 1993; Liem en Mennella 2002; Mennella en Beauchamp 2002). Die meganismes waardeur sulke langtermyn-effekte plaasvind, is egter nie toegelig nie. Daarom het ons die gevolge van vroeë blootstelling aan 'n hoë vet dieet op volwasse makronutriëntvoorkeure in muise ondersoek. Muise is vir 'n week aan 'n hoë vet dieet blootgestel, van die postnatale dae 21-28 (P21-28), die tyd waartydens hulle vaste voedsel begin gebruik en nie meer afhanklik is van die dam vir voeding nie. By speen is muise teruggekeer na die standaardhuiskoor en ondersoek hulle na die voorkeur van die makrovoedingstof en kalorie-inname op 'n chroniese hoë vet dieet as volwassenes. Gebaseer op vorige studies wat 'n effek toon van smaaklike diëte op breinbeloningsentrums en veranderinge in dopamien sein (Teegarden en Bale 2007; Teegarden et al. 2008), het ons ook biochemiese merkers ondersoek in die ventrale striatum van hierdie muise. Ons het veronderstel dat blootstelling aan en onttrekking aan 'n hoë vet dieet gedurende die vroeë lewe sal lei tot 'n verhoogde voorkeur vir dieet wat hoog in vet in volwassenheid is deur veranderinge in beloningskringe wat die inname van energie-digte, lekker kos bevorder.

Eksperimentele Prosedures

Diere en vroeë dieet blootstelling

Muise is gegenereer op 'n gemengde C57Bl / 6: 129 agtergrond as deel van ons in-huis broeikolonie. Hierdie muise is vir meer as tien jaar op 'n gemengde agtergrondbevolking (Bale et al. 2000), met die bekendstelling van 'n nuwe geenpoel om die twee jaar deur 'n F1 C57Bl / 6: 129 kruis te teling. By 3 se ouderdom is rommel vir een week aan die hoë vet dieet (Research Diets, New Brunswick, NJ) blootgestel. Die hoë vet dieet bevat 4.73 kcal / g en bestaan ​​uit 44.9% vet, 35.1% koolhidraat, en 20% proteïen. Beheer rommelblare het op die standaard huis chow gebly (Purina Lab Dieet, St Louis, MO). Huisskou bevat 4.00 kcal / g en bestaan ​​uit 12% vet, 60% koolhidraat, en 28% proteïen. Hierdie tydperk vir dieetblootstelling is gekies soos deur 3, terwyl nageslag vaste voedsel verbruik en nie afhanklik is van die moeder vir voeding nie. Na speen is alle muise (n = 16-beheer, 14 vroeë hoë vet blootgestel) in die huis chow gehandhaaf tot 3 maande oud. Alle studies is uitgevoer volgens protokolle goedgekeur deur die Institusionele Diereversorgings- en -gebruikskomitee van die Universiteit van Pennsylvania, en alle prosedures is uitgevoer ooreenkomstig institusionele riglyne.

Macronutriënt Keuse Voorkeur

Om te ondersoek hoe vroeë blootstelling aan 'n macronutriëntverrykte dieet volwasse voedselvoorkeure sal beïnvloed, is 3-maande-oue muise ondersoek vir die voorkeur van makrovoedingstowwe oor 10-dae. Muise het toegelaat om te woon vir individuele behuising vir 1 wk voor voorkeur voorkeur. Pre-geweegde pellets van hoë vet, hoë koolhidrate, en hoë proteïen diëte (Navorsingsdietse) is op die vloer van die hok geplaas. Muise en voedselpellets is daagliks geweeg. Hoë koolhidraat dieet bevat 3.85 kcal / g wat bestaan ​​uit 10% vet, 70% koolhidraat en 20% proteïen. Hoë proteïen dieet bevat 4.29 kcal / g en bestaan ​​uit 29.5% vet, 30.5% koolhidraat, en 40% proteïen. Die hoë vet dieet gebruik is identies aan wat gebruik word vir die vroeë blootstelling.

Ten einde die effekte van dieetkennis op makrovoedingstowwe te beheer, het ons ook afsonderlike rommelontwerpe ondersoek wat blootgestel is aan die hoë koolhidraatdieet (Navorsingsdiëte, soos hierbo beskryf), weer vanaf 3-4 se ouderdom en getoets vir makrovoedingskeuse-voorkeur as volwassenes. (n = 6).

Volwasse chroniese hoë vet dieet blootstelling

Na aanleiding van makronutriëntkeuse-voorkeur, was 'n subversameling muise (n = 7-beheer, 9 vroeë hoë vet blootstelling) blootgestel aan die hoë vet dieet alleen vir 15 wks om die verbruik en effekte van chroniese hoë vet dieet te ondersoek en die moontlike ontwikkeling van vetsug in muise wat tydens die vroeë lewe aan hierdie dieet blootgestel is. Muise is gedurende hierdie tydperk weekliks geweeg en 24-uur voedselinname is gedurende 'n week na 6 gemeet aan chroniese blootstelling gemeet. Aan die einde van die chroniese hoë vet dieet tydperk, is muise geoffer deur deapapitasie na kort isofluraan narkose, en vetweefsel, plasma en brein is ingesamel vir analise.

Adiposity en plasma leptin

By offerande is muise geweeg en bruin vetweefsel en reproduktiewe en renale wit vetweefseldepotte is verwyder en ook geweeg. Stambloed is ingesamel in buise wat 50 mM EDTA bevat en sentrifugeer vir 10 min by 5000 rpm en 4 ° C om plasma te skei. Plasma is by -80 ° C gestoor totdat dit geassesseer is. Leptienvlakke is bepaal deur radio-immuunassessering (Linco Research, St. Charles, MO). Vyftig mikroliter plasma is per monster gebruik, en alle monsters is in duplikaat uitgevoer. Die sensitiwiteit van die toets was 0.2 ng / ml, en die intra- en interassay koëffisiënte van variansie was onderskeidelik 7.2% en 7.9%.

Biochemiese ontledings

By opoffering is die brein vinnig verwyder, die ventrale striatum (ongeveer 0.5 - 1.75 mm vanaf bregma, op 'n diepte van 3.5 - 5.5 mm) is gedissekteer (Teegarden en Bale 2007), en die weefsel onmiddellik gevries in vloeibare stikstof. Wes-blots (n = 4 beheer, n = 5 vroeë hoë vet blootstelling) is uitgevoer soos voorheen beskryf met behulp van 'n fosfatase inhibeer cocktail (P2850 Sigma, St. Louis, MO) om fosforileringstoestand te behou (Bale et al. 2003; Teegarden en Bale 2007). Teenliggaampies wat gebruik is, was FosB (1: 200; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA), Cdk5 (1: 500; Santa Cruz Biotechnology), phospho-DARPP-32 Thr 75 (1: 200; Cell Signal Technology, Danvers, MA) , fosfo-DARPP-32 Thr 34 (1: 500; PhosphoSolutions, Aurora, CO), totale DARPP-32 (1: 500; R & D-stelsels, Minneapolis, MN), en mu opioïedreseptor (1: 500; Abcam, Cambridge, MA). ΔFosB is onderskei van die volle lengte FosB volgens gewig (Nestler et al. 2001). Alle blotte is gestroop en herprobeer vir β-aktien vir normalisering (1: 1000; Sigma, St Louis, MO). Blots is geanaliseer met behulp van IPLab sagteware (Teegarden en Bale 2007). Optiese digtheidwaardes vir teikenproteïene is verdeel deur waardes vir β-actin binne elke monster om te korrigeer vir die laai van foute.

Statistiek

Alle data is geanaliseer met behulp van 'n student se t-toets met vroeë dieetbehandeling as die onafhanklike veranderlike. Alle data word as die gemiddelde ± SEM aangebied.

Results

Macronutriënt Keuse Voorkeur

Ten einde vas te stel hoe vroeg dieetblootstelling die volwasse dieetvoorkeure beïnvloed, is muise wat aan 'n hoë vet dieet blootgestel is vanaf 3-4 weke oud, ondersoek vir die keuse van makronutriënte vir 10 dae wat begin op 3-maande. Voorkeur vir die hoë vet dieet (aangegee as die persentasie van die totale kalorieë verbruik as 'n hoë vet dieet; Fig. 1A) was aansienlik groter by muise wat gedurende die vroeë lewe aan die vetvet dieet blootgestel is (P <0.05). Die voorkeur vir 'n hoë proteïen-dieet is nie beduidend verander deur vroeë dieetblootstelling nie (P = 0.17). Muise wat voorheen aan die dieet met 'n hoë vet blootgestel was, het aansienlik minder van die dieet met hoë koolhidrate verbruik as kontrole (P <0.05). Gemiddelde daaglikse kalorie-inname tussen kontrole en vroeë hoë vet-blootgestelde muise was nie anders nie (Fig. 1B). Wanneer daaglikse inname uitgedruk is as gram voedselverbruik, was daar weer geen beduidende verskille tussen groepe (beheer = 3.29 ± 0.13 g / dag, vroeë hoë vet blootgestel = 3.15 ± 0.14 g / dag).

Figuur 1 

Kort vroeë blootstelling aan 'n hoë vet dieet lei tot 'n verhoogde voorkeur vir vet gedurende volwassenheid. (A) Muise blootgestel aan 'n hoë vet dieet onmiddellik voor speen (vroeë HF) verbruik 'n aansienlik groter deel van hul kalorieë in die ...

Gemiddelde liggaamsgewigte was nie beduidend verskillend tussen behandelingsgroepe voor of na makronutriëntkeuse voorkeur nie (Fig. 1C). Caloriese doeltreffendheid is bereken as gewig verkry (g) / kalorieë verbruik (kcal) in die loop van die eksperiment. Daar was geen verskil in kalorie-doeltreffendheid tussen groepe terwyl dit op makrovoedingstowwe voorkeur was nie (Fig. 1D). Dit dui daarop dat hoewel die vroeë blootstelling aan 'n hoë vet dieet volwasse voorkeur vir 'n hoë vet dieet verhoog, dit nie lei tot veranderinge in die totale kalorie-inname of doeltreffendheid nie.

Ten einde te beheer vir die effekte van dieetkennis op langtermyn-dieetvoorkeure, het 'n aparte kohort muise die hoë koolhidraatdieet vanaf 3-4 van ouderdom ontvang. Hierdie muise het geen veranderinge in makrovoedingsvoorkeure vir hoë koolhidraat- of hoëvet-diëte getoon in verhouding tot kontrole nie (Fig. 1E), wat die kragtige effek ondersteun wat spesifiek is vir 'n hoë vet dieet op breinstelsels wat voedselvoorkeure beheer.

Chroniese Hoë Vet Dieet

Muise is blootgestel aan 'n chroniese hoë vet dieet en voedselinname, liggaamsgewig, adipositeit en plasma leptienvlakke is gemeet. Daar was geen beduidende verskille in die gemiddelde daaglikse voedselinname, finale liggaamsgewig of kalorie-effektiwiteit tydens hoë vet dieet blootstelling (Fig. 2A-C). Daar was geen verskille in die relatiewe hoeveelhede liggaamsvet tussen groepe na 3 maande op hoë vet dieet nie (Fig. 2D). Verder was daar geen verskille tussen groepe in plasma leptienvlakke na chroniese hoë vet dieet (Fig. 2E).

Figuur 2 

Geen verskille is waargeneem tussen groepe vir voedselinname en liggaamsmassa tydens 3-maand chroniese hoë vet dieet blootstelling. (A) Daaglikse kalorie-inname was nie verskillend tussen beheer (Ctrl) en vroeë hoë vet-blootgestelde (vroeë HF) muise toe die muise ...

Biochemie in die Ventral Striatum

Na chroniese hoë vet dieetblootstelling is biochemiese merkers van beloningseinering in hierdie muise geanaliseer. Muise wat gedurende die vroeë lewe aan die dieet met baie vet blootgestel is, vertoon aansienlik verhoogde vlakke van die transkripsiefaktor ΔFosB (P <0.05; Fig. 3A). ΔFosB is getoon om uitdrukking van siklienafhanklike kinase 5 (Cdk5) te veroorsaak (Bibb et al. 2001). In ooreenstemming met hierdie model, het vroeë hoë-vet dieet-blootgestelde muise ook verhoogde vlakke van Cdk5 in die striatum vertoon (P <0.05; Fig. 3B). Cdk5 fosforileer die proteïen dopamien en cAMP-gereguleerde fosforroteïen, molekulêre gewig 32 kDa (DARPP-32) by threonine 75 (Bibb et al. 1999). Muise wat gedurende die vroeë lewe aan 'n vetvet dieet blootgestel is, het ook beduidend hoër vlakke van fosfo-DARPP 32 Thr 75 getoon (P <0.05; Fig. 3C). Hierdie muise het ook 'n nie-beduidende neiging getoon vir 'n ooreenstemmende vermindering in fosforilering van DARPP-32 op Thr 34 (P <0.10; Fig. 3D). Vlakke van totale DARPP-32 proteïen in die striatum is nie verander deur vroeë dieet behandeling (P = 0.78; Fig. 3E). Aktivering van die opioïedstelsel in die striatum word ook geassosieer met verhoogde verbruik van smaaklike kosse. In die besonder, die mu opioïede reseptor is nou gekoppel aan verhoogde verbruik van voorkeurdieet. Daarom het ons vlakke van die mu-reseptor in hierdie gebied ondersoek (Zhang et al. 1998). Vlakke was nie verskillend tussen beheer en vroeë hoë vet dieet blootgestel muise (P = 0.90; Fig. 3F).

Figuur 3 

Merkers van dopamien sein in die ventrale striatum is in muise verander kortliks blootgestel aan 'n hoë vet dieet in die vroeë lewe (vroeë HF). (A) Vlakke van die transkripsiefaktor ΔFosB was aansienlik verhef in die ventrale striatum van volwasse muise ...

Bespreking

Studies van voedselvoorkeure by babas en kinders het getoon dat vroeë blootstelling aan verskillende geure kan lei tot verhoogde aanvaarding en voorkeure vir hierdie geure in die latere lewe (Liem en Mennella 2002; Mennella en Beauchamp 2002). Aangesien kinders toenemend blootgestel word aan kosse wat baie vet is gedurende die vroeë lewe, is dit belangrik om te bepaal hoe blootstelling aan sekere diëte gedurende hierdie tyd voedselvoorkeure tydens volwassenheid kan beïnvloed en 'n moontlike bydraende faktor kan wees vir die verhoogde inname van energie-digte smaaklike voedsel. In die huidige studie het ons ondersoek hoe blootstelling aan 'n hoë vet dieet gedurende die periweaning periode (3-4 wks ouderdom), wanneer muise vaste voedsel verbruik en nie meer afhanklik is van die dam vir voeding nie, die invloed van volwasse makrovoedingstowwe, voedselinname en gewigstoename.

In 'n 10-dag makronutriëntkeuse-voorkeurtoets, het hoë vet dieet vroeë blootgestel muise 'n aansienlik groter voorkeur vir 'n hoë vet dieet as volwassenes, gemeet as die deel van die totale daaglikse kalorie-inname. As 'n beheer vir dieet bekendheid, het muise blootgestel aan die hoë koolhidraat dieet tydens die vroeë lewe geen verskille in volwasse makrovoedingstowwe voorgestel nie, wat daarop dui dat veranderinge in volwasse voorkeur nie bloot die gevolg is van vorige ondervinding met die dieet nie. Veranderinge in die dieet van die moeder is geassosieer met veranderde voorkeure vir makrovoedingstowwe, met beide lae proteïen- en hoë vet dieet wat die voorkeur vir hoë vet dieet in vroeë eeue verhoog, alhoewel hierdie verskille verminder met ouderdom (Bellinger et al. 2004; Kozak et al. 2005). Hierdie manipulasies kom egter voor tydens swangerskap en laktasie wanneer die brein steeds ontwikkel en is dus onwaarskynlik om verantwoordelik te wees vir die effekte wat hier waargeneem word. Interessant genoeg is die blootstelling aan 'n nuwe soete behandel (Froot Loops graan) van P22-27 getoon om die verbruik van hierdie item op volwassenheid te verhoog (Silveira et al. 2008). Gevolgtrekkings uit hierdie werk het egter voorgestel dat die veranderinge in verbruik meer te wyte was aan die beperkte toegang en die nuwe omgewing waarin die voedsel aangebied is, as aan enige verandering in die rotte se inherente voorkeur daarvoor. Deur die gebruik van 'n voedingsvolledige, makro-voedingsryke dieet wat ad libitum aangebied word in die tuishokomgewing, kon ons veranderinge in wêreldwye dieetvoorkeure beoordeel. Omdat die tydsberekening van die dieetaanbieding tot laat in die ontwikkeling plaasgevind het, is dit minder waarskynlik dat veranderinge in neurale bedrading in voedings- en beloningskringe verantwoordelik is vir die waargenome veranderinge in gedrag, en dat ander meganismes, soos epigenetiese veranderinge, teenwoordig kan wees.

Ten spyte van die verhoogde proporsionele inname van die hoë vet dieet waargeneem in die vroeë blootgestel muise, was daar geen verskille in totale daaglikse kalorie-inname of gewigstoename tydens die makronutriëntkeuse-voorkeurperiode nie. Muise wat meer van die hoë vet dieet verteer, vergoed vir die oortollige kalorieë deur hul inname van die ander makronutriëntverrykte diëte te verminder, veral die hoë koolhidraatdieet. Algehele, hierdie resultate dui daarop dat die impak van die vroeë blootstelling op voorkeur alleen is, en nie algehele voedselinname of metabolisme nie. Dit is moontlik dat die lengte van die makronutriëntkeuse-voorkeurtoets verhoog is. Verskille in liggaamsgewig en kalorie-doeltreffendheid sou na vore gekom het as gevolg van die langdurige toename in inname van dieetvet. Tydens die chroniese hoë vet-dieetblootstelling het ons egter nie die verskille tussen groepe in inname, gewigstoename of adipositeit waargeneem nie, en die effek van vroeë lewensblootstelling wat spesifiek is vir dieetvoorkeure, ondersteun.

Meganisties ondersoek ons ​​die moontlike bydraende faktore vir die verhoogde dieetvoorkeure. Die tydsberekening van die dieetblootstelling in die huidige studie het dit onwaarskynlik gemaak dat direkte effekte op die hipotalamus verantwoordelik was vir die fenotipe. Die stroombaan van die geboë kerne, die primêre sentrum wat voedsel inname beheer, word grootliks gevorm gedurende die tweede week van die lewe, met die verbindings wat ooreenstem met dié van die volwasse dier deur P18 (Bouret et al. 2004). Uitdrukking van die belangrikste orexigeniese en anorexigeniese peptiede, neuropeptide Y (NPY) en pro-opiomelanokortien (POMC), verander ook in die loop van vroeë postnatale ontwikkeling en bereik volwasse vlakke rondom die derde week van die lewe (Ahima en Hileman 2000; Grove et al. 2003; Leibowitz et al. 2005). Arcuate neurone reageer op leptien en ghrelin tussen twee en vier weke na geboorte (Mistry et al. 1999; Proulx et al. 2002). Die meeste studies oor die gevolge van vroeë voeding in knaagdiere behels dieet manipulasies tydens swangerskap en / of laktasie, om te kapitaliseer op hierdie tydperk van plastisiteit in die knaagdier hipotalamus. Teen die vierde week van die lewe, toe ons hoë vet dieet blootstelling begin het, is hipotalamiese ontwikkeling grootliks voltooi. Daar is egter 'n paar bewyse vir beperkte plastisiteit in die volwasse hipotalamus (Horvath 2005; Kokoeva et al. 2005). Ons kan nie die moontlike bydrae van sulke veranderinge na ons eindfenotipe uitsluit nie.

Voorkeure vir smaaklike diëte is nou gekoppel aan beloningsisteme, met die inname van voorkeurvoedsel wat diepgaande effekte op dopamien (DA) vrylating in die nucleus accumbens het, en veranderinge in DA funksie wat lei tot veranderinge in voergedrag (Blum et al. 2000; Colantuoni et al. 2001; Colantuoni et al. 2002; Cagniard et al. 2006). Daarbenewens het vroeë voedingsmanipulasies of blootstelling aan belonende stimuli by knaagdiere getoon dat dit die langtermyn funksionering van die DA-stelsel beïnvloed (Sato et al. 1991; Zippel et al. 2003; Kelley en Rowan 2004). Ons het voorheen berig dat die onttrekking van 'n hoë vet dieet diepgaande en langdurige effekte op die DA-stelsel kan hê (Teegarden en Bale 2007; Teegarden et al. 2008). Dus, in die huidige studie het ons veronderstel dat beloningsaanwysing verander kan word in muise wat tydens die vroeë lewe aan hoë vet dieet blootgestel word. Om hierdie hipotese te toets, is muise geoffer as gevolg van chroniese hoë vet dieet blootstelling en merkers van beloning sein in die ventrale striatum is ondersoek. Ons het bevind dat muise wat aan die hoë vet dieet blootgestel is gedurende die vroeë lewe aansienlik hoër vlakke van die transkripsiefaktor ΔFosB in die ventrale striatum gehad het as gevolg van chroniese hoë vet dieet blootstelling in volwassenheid. ΔFosB word geïnduceer in die nucleus accumbens na chroniese blootstelling aan dwelms van misbruik en natuurlike belonings (Nestler et al. 2001; Teegarden en Bale 2007; Wallace et al. 2008). Muise ooruitdrukking ΔFosB in dynorphin-positiewe akkumulale medium spiny neurons toon 'n groter motivering om 'n voedselbeloning te verkry as gevolg van 'n basale dysregulering van DA-sein (Olausson et al. 2006; Teegarden et al. 2008). Ons eie werk het getoon dat hierdie muise meer kwesbaar is vir hoë vet dieet onttrekking en toon dramatiese veranderinge in merkers van DA sein na hoë vet dieet blootstelling (Teegarden et al. 2008). Ons het ook 'n beduidende toename in siklienafhanklike kinase 5 (Cdk5) en dopamien en cAMP-gereguleerde fosforroteïen, molekulêre gewig 32 kDa (DARPP-32) gefosforileer by threonine 75, sowel as 'n tendens vir 'n ooreenstemmende vermindering van pDARPP-32 Thr 34. In die progressie van die sein wat volg beloning ervaring en verheffing van ΔFosB, begin die vlakke van Cdk5 styg (Bibb et al. 2001). As 'n negatiewe reguleerder van DA neurotransmissie en neuronale opwinding (Chergui et al. 2004; Benavides et al. 2007), Cdk5 fosforileer DARPP-32 by threonine 75 (Bibb et al. 1999). Interessant genoeg, fosforilering van DARPP-32 op hierdie webwerf verswak D1 DA receptor aktiwiteit via direkte inhibisie van proteïen kinase A en inhibeer fosforilering by Thr 34 (Benavides en Bibb 2004). Algehele is hierdie biochemiese maatreëls hoogs aanduidend van 'n vermindering in DA seinstransduksie in die striatum tydens hoë vet dieet blootstelling in muise wat voorheen blootgestel is aan en dan onttrek is aan 'n hoë vet dieet gedurende die vroeë lewe. Ons vermoed dat die verminderde DA-sein waargeneem tydens hoë vet dieet blootstelling waarskynlik bydra tot die verhoogde voorkeur vir hoë vet dieet tydens makronutriëntkeuse-voorkeur. Tydens chroniese hoë vet dieet blootstelling, is dit waarskynlik dat die inname beperk word deur die totale kalorieverbruik, en dus is daar geen gedragsverskille waargeneem nie. Ons data is in lyn met kliniese verslae wat dui op verminderde DA sein in vetsugtige pasiënte (Wang et al. 2001). Die toename in voorkeur vir hoë vet dieet in volwassenheid kan 'n kompeterende reaksie deur die organisme wees om dopaminerge toon te normaliseer (Blum et al. 2000; Wang et al. 2004; Teegarden et al. 2008).

Die meganisme agter hierdie veranderinge in dopamien seinverligting bly steeds toegelig. Dit is belangrik om daarop te let dat veranderinge in opioïdale sein in die ventrale striatum ook nou verband hou met veranderinge in smaaklike voeding en dopaminerge sein. In die besonder, stimulering van die mu opioïed reseptor lei tot 'n sterk toename in inname van 'n dieet hoog in vet (Zhang et al. 1998), en blootstelling aan 'n hoë vet dieet kan opioïde seinering verander (Blendy et al. 2005; Jain et al. 2004). Ons het egter geen verskille in vlakke van die mu opioïede reseptor waargeneem in die striatum tussen beheer en vroeë hoë vet dieet blootgestel muise. Alhoewel dit nie 'n rol uitmaak vir mu-receptor sein of ander opiodgiese faktore nie, dui ons data daarop dat die verandering in dieetvoorkeur weens veranderinge in dopamien seinverandering is wat nie verband hou met veranderinge in mu opioïed-reseptorvlakke nie.

In die rot word dopamienneurone rondom embrioniese dag 12 (E12) gebore en begin prosesse by E13 uit te brei. Innervering van die striatum strek tot die eerste postnatale week, en herorganisasie duur ten minste tot die derde postnatale week (Van den Heuvel en Pasterkamp 2008). Dus, die dieet manipulasie paradigma in die huidige studie sal waarskynlik nie die aanvanklike vorming van die mesolimbiese dopamienstelsel verander nie. Veranderinge in vetsuurvlakke tydens ontwikkeling en later lewe kan ook DA- en DA-reseptorvlakke in die frontale korteks van volwasse rotte beïnvloed (Delion et al. 1994; Delion et al. 1996; Zimmer et al. 1998), en die gebruik van hoë vet dieet deur die moeder kan die funksionering van die DA-stelsel in volwasse nageslag verander, wat moontlik tot desensibilisering van dopamienreseptore lei (Naef et al. 2008). Alhoewel die diëte wat in ons huidige studie gebruik is, 'n gebalanseerde verskeidenheid vetsure bevat, bly die moontlikheid dat subtiele variasies in dieetvetinhoud die langtermyn DA-seinverandering kan verander. Daarbenewens kan direkte ontwikkelingseffekte wat in modelle van dieetdieetmanipulasie waargeneem word, waarskynlik nie verantwoordelik wees vir die huidige resultate as gevolg van die laat tydsberekening van die dieetblootstelling, wat daarop dui dat epigenetiese meganismes 'n rol kan speel. Plastisiteit in die nucleus accumbens word ook waargeneem na behandeling met dwelms van misbruik. Kokaïen, nikotien en amfetamien verhoog die ruggraatdigtheid in hierdie area (Robinson en Kolb 2004). Hierdie veranderinge duur maande na die laaste dwelmblootstelling en kan slegs deur 'n enkele ervaring veroorsaak word (Kolb et al. 2003). Ons het voorheen getoon dat onttrekking uit 'n hoë vet dieet in volwassenes veroorsaak veranderinge in stres en beloning paaie in muise (Teegarden en Bale 2007). Daarom is dit moontlik dat die kort blootstelling en onttrekking van hierdie dieet tydens die vroeë lewe soortgelyke effekte veroorsaak wat hierdie stroombane herprogrammeer. Ten slotte, 'n ander kandidaat vir die mediasie van langtermyn veranderinge in geen-uitdrukking is epigenetiese regulering. Dieet manipulasie kan ook lei tot die langtermyn programmering van geen-uitdrukking via veranderinge in DNA-metilering of histon-asetilering. Veranderinge in metering van gene in die DA-stelsel is gekoppel aan psigiatriese en gemoedsversteurings asook verslawing (Abdolmaleky et al. 2008; Hillemacher et al. 2008). Terwyl hierdie studies nie direk die effekte van 'n hoë vet dieet op die DA-stelsel plastisiteit aanspreek nie, verhoog hulle die intrigerende moontlikheid dat die funksionering van hierdie stelsel op lang termyn deur 'n natuurlike beloning tydens die vroeë lewe verander kan word. Hierdie meganismes kan verder ondersoek word in toekomstige studies.

Ten slotte toon die huidige studie dat 'n kort blootstelling aan 'n smaaklike, hoë vet dieet tydens vroeë lewensprogramme 'n verhoogde voorkeur vir hierdie dieet tydens volwassenheid, wat nie gebaseer is op dieetkennis nie. Meganisties kan verminderde DA seinoordrag in die ventrale striatum in hierdie muise lei tot 'n verhoogde voorkeur vir die hoë vet dieet in 'n poging om DA vlakke te normaliseer. Die data dui daarop dat blootstelling aan 'n smaaklike, hoë vet dieet tydens die vroeë lewe kan lei tot die herprogrammering van die beloningstelsel op lang termyn, wat die organisme in gevaar stel, nie net vir wanadaptiewe eetgewoontes nie, maar miskien ook vir ander versteurings van die beloningstelsel.

Erkennings

Ons bedank K. Carlin vir hulp met veeteelt en veeteelt. Hierdie werk is ondersteun deur die Universiteit van Pennsylvania Instituut van Diabetes, Vetsug, en Metabolisme, DK019525.

Lys van Afkortings

  • P
  • postnatale dag
  • Cdk5
  • siklien-afhanklike kinase 5
  • DARPP-32
  • dopamien en sikliese adenosien monofosfaat gereguleerde fosfoproteïen, molekulêre gewig 32 kDa
  • thr
  • threonine
  • NPY
  • neuropeptide Y
  • POMC
  • pro-opiomelanocortin
  • DA
  • dopamien
  • E
  • embrioniese dag

voetnote

Disclaimer van die uitgewer: Hierdie is 'n PDF-lêer van 'n ongeredigeerde manuskrip wat aanvaar is vir publikasie. As 'n diens aan ons kliënte voorsien ons hierdie vroeë weergawe van die manuskrip. Die manuskrip sal kopieëring, tikwerk en hersiening van die gevolglike bewys ondergaan voordat dit in sy finale citable vorm gepubliseer word. Let asseblief daarop dat tydens die produksieproses foute ontdek kan word wat die inhoud kan beïnvloed, en alle wettige disklaimers wat van toepassing is op die tydskrif betrekking het.

Verwysings

  1. Abdolmaleky HM, Smith CL, Zhou JR, Thiagalingam S. Epigenetiese veranderinge van die dopaminerge sisteem in hoof psigiatriese versteurings. Metodes Mol Biol. 2008; 448: 187-212. [PubMed]
  2. Ahima RS, Hileman SM. Postnatale regulering van hipotalamiese neuropeptied uitdrukking deur leptien: implikasies vir energiebalans en liggaamsgewigregulering. Reguleer Pept. 2000; 92 (13): 1-7. [PubMed]
  3. Bale TL, Contarino A, Smith GW, Chan R, Goud LH, Sawchenko PE, Koob GF, Vale WW, Lee KF. Muise wat tekortkomend is aan kortikotropien-vrystelling van hormoonreseptor-2, toon angsagtige gedrag en is hipersensitief vir stres. Nat Genet. 2000; 24 (4): 410-4. [PubMed]
  4. Bale TL, Anderson KR, Roberts AJ, Lee KF, Nagy TR, Vale WW. Cortikotropien-vrystelling faktor reseptor-2-tekort muise vertoon abnormale homeostatiese response op uitdagings van verhoogde dieet vet en koue. Endokrinologie. 2003; 144 (6): 2580-7. [PubMed]
  5. Bellinger L, Lilley C, Langley-Evans SC. Prenatale blootstelling aan 'n moeder se lae-proteïen-dieetprogramme is 'n voorkeur vir vetvoedsel in die jong volwasse rot. Br J Nutr. 2004; 92 (3): 513-20. [PubMed]
  6. Benavides DR, Bibb JA. Rol van Cdk5 in dwelmmisbruik en plastisiteit. Ann NY Acad Sci. 2004; 1025: 335-44. [PubMed]
  7. Blendy JA, Strasser A, Walters CL, Perkins KA, Patterson F, Berkowitz R, Lerman C. Verlaagde nikotienbeloning in vetsug: kruisvergelyking in mens en muis. Psigofarmakologie. 2005; 180 (2): 306-15. [PubMed]
  8. Benavides DR, Quinn JJ, Zhong P, Hawasli AH, Dileone RJ, Kansy JW, Olausson P, Yan Z, Taylor JR, Bibb JA. Cdk5 moduleer Cocaine Beloning, Motivering, en Striatal Neuron Opgewondenheid. J Neurosci. 2007; 27 (47): 12967-12976. [PubMed]
  9. Bibb JA, Chen J, Taylor JR, Svenningsson P, Nishi A, Snyder GL, Yan Z, Sagawa ZK, Ouimet BK, Nairn AC, Nestler EJ, Greengard P. Effekte van chroniese blootstelling aan kokaïen word deur die neuronale proteïen Cdk5 gereguleer. Aard. 2001; 410 (6826): 376-80. [PubMed]
  10. Bibb JA, Snyder GL, Nishi A, Yan Z, Meijer L, Fienberg AA, Tsai LH, Kwon YT, Girault JA, Czernik AJ, Huganir RL, Hemmings HC, Jr, Nairn AC, Greengard P. Fosforilering van DARPP-32 deur Cdk5 modulate dopamien sein in neurone. Aard. 1999; 402 (6762): 669-71. [PubMed]
  11. Blum K, Braverman ER, Holder JM, Lubar JF, Monastra VJ, Miller D, Lubar JO, Chen TJ, Comings DE. Beloningsgebreksindroom: 'n biogenetiese model vir die diagnose en behandeling van impulsiewe, verslawende en kompulsiewe gedrag. J Psychoactive Drugs. 2000; 32 (Suppl iiv): 1-112. [PubMed]
  12. Bouret SG, Draper SJ, Simerly RB. Vorming van projeksiepaaie vanaf die geboë kerne van die hipotalamus tot hipotalamiese streke wat by die neurale beheer van voedingsgedrag in muise betrokke is. J Neurosci. 2004; 24 (11): 2797-805. [PubMed]
  13. Cagniard B, Balsam PD, Brunner D, Zhuang X. Muise met kronies verhoogde dopamien vertoon verhoogde motivering, maar nie leer nie, vir 'n kosbeloning. Neuropsychopharmacology. 2006; 31 (7): 1362-70. [PubMed]
  14. Chergui K, Svenningsson P, Greengard P. Cyclin-afhanklike kinase 5 reguleer dopaminerge en glutamatergiese oordrag in die striatum. Proc Natl Acad Sci VSA A. 2004; 101 (7): 2191-6. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  15. Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM, Chadeayne A, Hoebel BG. Bewyse dat tussenposes, oormatige suiker inname veroorsaak endogene opioïde afhanklikheid. Obes Res. 2002; 10 (6): 478-88. [PubMed]
  16. Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, Rada P, Ladenheim B, Kadet JL, Schwartz GJ, Moran TH, Hoebel BG. Oormatige suiker inname verander bindend vir dopamien en mu-opioïede reseptore in die brein. Neuroreport. 2001; 12 (16): 3549-52. [PubMed]
  17. Delion S, Chalon S, Guilloteau D, Besnard JC, Durand G. Alfa-Linolien suur dieet tekort verander ouderdomsverwante veranderinge van dopaminerge en serotoninergiese neurotransmissie in die ratfrontale korteks. J Neurochem. 1996; 66 (4): 1582-91. [PubMed]
  18. Delion S, Chalon S, Herault J, Guilloteau D, Besnard JC, Durand G. Chroniese dieet alfa-linoleensuur tekort verander dopaminerge en serotoninergiese neurotransmissie by rotte. J Nutr. 1994; 124 (12): 2466-76. [PubMed]
  19. Grove KL, Allen S, Grayson BE, Smith MS. Postnatale ontwikkeling van die hipotalamus neuropeptide Y stelsel. Neuroscience. 2003; 116 (2): 393-406. [PubMed]
  20. Hillemacher T, Frieling H, Hartl T, Wilhelm J, Kornhuber J, Bleich S. Promotor spesifieke metilering van die dopamienvervoergen word verander in alkoholafhanklikheid en word geassosieer met drang. J Psychiatr Res. 2008 [PubMed]
  21. Horvath TL. Die swaarkry van vetsug: 'n sagte-bedekte hipotalamus. Nat Neurosci. 2005; 8 (5): 561-5. [PubMed]
  22. Jain R, Mukherjee K, Singh R. Invloed van soetproe oplossings op opioïed onttrekking. Brein Res Bull. 2004; 64 (4): 319-22. [PubMed]
  23. Johnson SL, McPhee L, Birch LL. Voorbeelde vir kondisies: jong kinders verkies geure wat verband hou met hoë dieet vet. Physiol Behav. 1991; 50 (6): 1245-51. [PubMed]
  24. Kelley BM, Rowan JD. Langtermyn, lae vlak adolessente nikotienblootstelling veroorsaak dosisafhanklike veranderinge in kokaïen-sensitiwiteit en beloning in volwasse muise. Int J Dev Neurosci. 2004; 22 (56): 339-48. [PubMed]
  25. Kern DL, McPhee L, Fisher J, Johnson S, Birch LL. Die postingestive gevolge van vet toestand voorkeure vir geure wat verband hou met hoë dieet vet. Physiol Behav. 1993; 54 (1): 71-6. [PubMed]
  26. Kokoeva MV, Yin H, Flier JS. Neurogenese in die hipotalamus van volwasse muise: potensiële rol in energiebalans. Wetenskap. 2005; 310 (5748): 679-83. [PubMed]
  27. Kolb B, Gorny G, Li Y, Samaha AN, Robinson TE. Amfetamien of kokaïen beperk die vermoë van latere ondervinding om strukturele plastisiteit in die neocortex en nucleus accumbens te bevorder. Proc Natl Acad Sci VSA A. 2003; 100 (18): 10523-8. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  28. Kozak R, Richy S, Beck B. Aanhoudende veranderinge in neuropeptide Y-vrystelling in die paraventrikulêre kern van rotte wat tydens die vroeë lewe aan dieetmanipulasie blootgestel is. Eur J Neurosci. 2005; 21 (10): 2887-92. [PubMed]
  29. Leibowitz SF, Sepiashvili K, Akabayashi A, Karatayev O, Davydova Z, Alexander JT, Wang J, Chang GQ. Funksie van neuropeptide Y en agouti-verwante proteïen by speen: verband met kortikosteroon, dieetkoolhidraat en liggaamsgewig. Brein Res. 2005; 1036 (12): 180-91. [PubMed]
  30. Liem DG, Mennella JA. Soet en suur voorkeure tydens die kinderjare: rol van vroeë ervarings. Dev Psychobiol. 2002; 41 (4): 388-95. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  31. Mennella JA, Beauchamp GK. Smaak ervarings tydens formulevoeding hou verband met voorkeure gedurende die kinderjare. Vroeë Hum Dev. 2002; 68 (2): 71-82. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  32. Mistry AM, Swick A, Romsos DR. Leptien verander metaboliese koerse voor verkryging van sy anorektiese effek by die ontwikkeling van neonatale muise. Am J Physiol. 1999; 277 (3 Pt 2): R742-7. [PubMed]
  33. Naef L, Srivastava L, Gratton A, Hendrickson H, Owens SM, Walker CD. Moedergewig dieet gedurende die perinatale tydperk verander mesokortikolimbiese dopamien in die volwasse rot-nakomelinge: vermindering in die gedragsreaksies vir herhaalde amfetamienadministrasie. Psigofarmakologie (Berl) 2008; 197 (1): 83-94. [PubMed]
  34. Nestler EJ, Barrot M, Self DW. DeltaFosB: 'n volgehoue ​​molekulêre skakelaar vir verslawing. Proc Natl Acad Sci VSA A. 2001; 98 (20): 11042-6. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  35. Ogden CL, Carroll MD, Curtin LR, McDowell MA, Tabak CJ, Flegal KM. Voorkoms van oorgewig en vetsug in die Verenigde State, 1999-2004. Jama. 2006; 295 (13): 1549-55. [PubMed]
  36. Ogden CL, Flegal KM, Carroll MD, Johnson CL. Voorkoms en tendense in oorgewig onder Amerikaanse kinders en adolessente, 1999-2000. Jama. 2002; 288 (14): 1728-32. [PubMed]
  37. Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Nestler EJ, Taylor JR. dFosB in die Nucleus Accumbens Reguleer Voedselversterkte Instrumentale Gedrag en Motivering. Die Journal of Neuroscience. 2006; 26 (36): 9196-9204. [PubMed]
  38. Proulx K, Richard D, Walker CD. Leptien reguleer eetlusverwante neuropeptides in die hipotalamus van die ontwikkeling van rotte sonder om voedsel inname te beïnvloed. Endokrinologie. 2002; 143 (12): 4683-92. [PubMed]
  39. Robinson TE, Kolb B. Strukturele plastisiteit wat verband hou met blootstelling aan dwelmmiddels. Neuro Farmacologie. 2004; 47 (Suppl 1): 33-46. [PubMed]
  40. Sato N, Shimizu H, Shimomura Y, Uehara Y, Takahashi M, Negishi M. Sukrose voed by speen verander die voorkeur vir sukrose in adolessensie. Exp Clin Endokrinol. 1991; 98 (3): 201-6. [PubMed]
  41. Serdula MK, Ivery D, Coates RJ, Freedman DS, Williamson DF, Byers T. Moet vetsugtige kinders vetsugtige volwassenes word? 'N Oorsig van die literatuur. Vorige Med. 1993; 22 (2): 167-77. [PubMed]
  42. Silveira PP, Portella AK, Crema L, Correa M, Nieto FB, Diehl L, Lucion AB, Dalmaz C. Beide infantiele stimulasie en blootstelling aan soet kos lei tot verhoogde soetvoedsel inname in die volwasse lewe. Physiol Behav. 2008; 93 (45): 877-82. [PubMed]
  43. Teegarden SL, Bale TL. Afname in dieetvoorkeur produseer verhoogde emosionaliteit en risiko vir dieet terugval. Biolpsigiatrie. 2007; 61 (9): 1021-9. [PubMed]
  44. Teegarden SL, Nestler EJ, Bale TL. Delta FosB-gemedieerde veranderinge in dopamien sein word genormaliseer deur 'n smaaklike hoë vet dieet. Biolpsigiatrie. 2008; 64 (11): 941-50. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  45. Van den Heuvel DM, Pasterkamp RJ. Word verbind in die dopamienstelsel. Prog Neurobiol. 2008; 85 (1): 75-93. [PubMed]
  46. Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, Graham DL, Green TA, Kirk A, Iniguez SD, Perrotti LI, Barrot M, DiLeone RJ, Nestler EJ, Bolanos-Guzman CA. Die invloed van DeltaFosB in die kern word toegepas op natuurlike beloningsverwante gedrag. J Neurosci. 2008; 28 (41): 10272-7. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  47. Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, Netusil N, Fowler JS. Brein dopamien en vetsug. Lancet. 2001; 357 (9253): 354-7. [PubMed]
  48. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS. Gelykvormigheid tussen vetsug en dwelmverslawing soos beoordeel deur neurofunksionele beelding: 'n konsepoorsig. J Addict Dis. 2004; 23 (3): 39-53. [PubMed]
  49. Zhang M, Gosnell BA, Kelley AE. Die inname van vet vet word selektief versterk deur mu opioïed reseptor stimulasie binne die kern accumbens. J Pharmacol Exp Ther. 1998; 285 (2): 908-14. [PubMed]
  50. Zimmer L, Hembert S, Durand G, Breton P, Guilloteau D, Besnard JC, Chalon S. Chroniese n-3 poli-onversadigde vetsure-dieet-tekort tree op dopamienmetabolisme in die ratfrontale korteks: 'n mikrodialise-studie. Neurosci Lett. 1998; 240 (3): 177-81. [PubMed]
  51. Zippel U, Plagemann A, Davidowa H. Veranderde werking van dopamien en cholecystokinien op laterale hipotalamiese neurone by rotte wat onder verskillende voedingstoestande ontstaan ​​het. Behav Brain Res. 2003; 147 (12): 89-94. [PubMed]