Neuroplastisiteit in verslawing: sellulêre en transkripsionele perspektiewe (2012)

Front Mol Neurosci. 2012; 5: 99.

Gepubliseer aanlyn 2012 November 12.. doi:  10.3389 / fnmol.2012.00099
PMCID: PMC3495339

Abstract

Dwelmverslawing is 'n chroniese, herlewende breinversteuring wat bestaan ​​uit kompulsiewe patrone van dwelm-soek en neem wat plaasvind ten koste van ander aktiwiteite. Die oorgang van toevallige tot kompulsiewe dwelmgebruik en die blywende geneigdheid om terug te val, word vermoedelik ondersteun deur langdurige neuroadaptations in spesifieke breinbane, analoog aan dié wat langtermyn-geheuevorming onderlê. Navorsing oor die afgelope twee dekades het groot vordering gemaak met die identifisering van sellulêre en molekulêre meganismes wat bydra tot dwelmgeïnduceerde veranderinge in plastisiteit en gedrag.

Veranderinge in sinaptiese oordrag binne die mesokortikolimbiese en kortikostriatale weë, en veranderinge in die transkripsionele potensiaal van selle deur epigenetiese meganismes, is twee belangrike middele waarvolgens dwelmmiddels deurlopende veranderinge in gedrag kan veroorsaak.

In hierdie oorsig bied ons 'n opsomming van meer onlangse navorsing wat ons begrip van dwelmgeïnduceerde neuroplastiese veranderinge bevorder het, beide op die vlak van die sinaps, en op 'n transkripsionele vlak, en hoe hierdie veranderinge verband hou met die menslike siekte van verslawing.

sleutelwoorde: verslawing, plastisiteit, CREB, deltaFosB, epigenetika, histon-modifikasie, DNA-metilering, mikroRNAs

Inleiding

Dwelmverslawing is 'n chroniese, herhalende siekte wat gekenmerk word deur onbeheerde dwanggebruik wat voortduur, ondanks ernstige negatiewe gevolge. Een van die mees verraderlike kenmerke van verslawing is die volgehoue ​​vatbaarheid vir terugval wat gebruikers vertoon, ondanks maande of selfs jare van onthouding (O'Brien, 1997). Dit is belangrik dat nie almal wat dwelms gebruik verslaaf raak nie, en of 'n persoon hierdie oorgang kan beïnvloed, kan beïnvloed word deur 'n komplekse wisselwerking tussen genetiese en omgewingsfaktore (Goldman et al., 2005; Kendler et al., 2007). Die toename van dwelmgebruik van toevallig tot kompulsief en die aanhoudende kwesbaarheid om terug te val, word vermoedelik ondersteun deur langdurige neuro-aanpassings in breinbeloningskringe (Thomas et al., 2008; Luscher en Malenka, 2011; Robison en Nestler, 2011). EDikwels gebruik alle dwelmmiddels hul akute versterkende eienskappe via die mesokortikolimbiese dopamienweg, wat dopamienneurone bevat wat in die ventrale tegmentale area (VTA) ontstaan ​​en na die striatum- en ander limbiese streke, insluitende die prefrontale korteks (PFC), amygdala en hippokampus (Di Chiara en Imperato, 1988; Le Moal en Simon, 1991).

Die striatum ontvang ook glutamatergiese insette van die PFC, en terwyl mesolimbiese dopamien ongetwyfeld belangrik is vir die aanvanklike stadiums van dwelmopname en versterking, word 'n rol vir kortikostriatale glutamaatoordrag in die kompulsiewe en volgehoue ​​aard van verslawing toenemend erken (Kalivas, 2009; Kalivas et al., 2009). 'N Groot fokus van navorsing lê tans in die kenmerkende van die sellulêre en molekulêre veranderinge wat binne hierdie motiveringsbaan voorkom, om by te dra tot die ontwikkeling en volharding van verslawing. In die laboratorium kan verskillende gedragsfasette van verslawing ondersoek word deur diermodelle (opgesom in Tabel Table1).1). Die doel van hierdie oorsig is om 'n oorsig te gee van die neuroplastiese veranderinge wat beide by die sinaps, en op die vlak van geen transkripsie voorkom, wat bydra tot verslawingverwante gedrag.

Tabel 1

Modelleringsverslawing by diere.

Lokomotoriese sensibilisering: Lokomotoriese sensitiwiteit beskryf die progressiewe toename in lokomotoriese aktiwiteit wat gewoonlik herhaalde, intermitterende geneesmiddelblootstelling volg. Sensibilisering kan vir maande of selfs jare na onttrekking voortduur, en as sodanig word dit beskou as 'n aanduiding van die voortbestaan ​​van geneesmiddelgeïnduceerde plastisiteit (Steketee, 2003). Alhoewel dit meestal bestudeer word in verhouding tot psigostimulante, is sensitiwiteit ook gekenmerk in reaksie op opiate, nikotien en etanol (Shuster et al., 1977; Kalivas en Duffy, 1987; Robinson et al., 1988; Benwell en Balfour, 1992; Cunningham en Noble, 1992). Kruisgevoeligheid tussen verskillende middels van misbruik het ook getoon dat daar gemeenskaplike meganismes onderliggend is aan die ontwikkeling van hierdie verskynsel, ondanks die feit dat hierdie middels verskillende farmakologiese aksies in die brein het (Vezina en Stewart, 1990; Itzhak en Martin, 1999; Beyer et al., 2001; Cadoni et al., 2001). 
Voorwaarde plek voorkeur (CPP): CPP is 'n indirekte maatreël van geneesmiddelbeloning gebaseer op klassieke (Pavlovian) kondisioneringsbeginsels (Tzschentke, 1998). Die CPP-apparaat bestaan ​​uit twee afsonderlike omgewings, waarvan een gekoppel is aan 'n dwelm, en met herhaalde koppeling verkry die dwelm-gepaarde omgewing sekondêre motiveringseienskappe wat benaderingsgedrag kan ontlok. 'N Dier word gesê dat hy 'n plekvoorkeur behaal het as hy meer tyd in die dwelm-gepaste omgewing bestee wanneer hy 'n keuse gee. Hierdie paradigma word gebruik om gekondisioneerde geneesmiddelbeloning en assosiatiewe leer te meet.   

 

Operante selfadministrasie:Diere kan opgelei word om die meeste dwelms wat algemeen deur mense misbruik word, te administreer. Dit word gewoonlik bereik deur gebruik te maak van operante bokse waar 'n instrumentale taak soos 'n hefboomdruk of neuspoot lei tot die lewering van 'n dwelm of natuurlike beloning. Beloning aflewering kan gepaard gaan met 'n diskrete cue soos 'n toon of lig of passiewe kontekstuele aanwysings.  
Uitwissing / herstel: Uitwissing beskryf 'n vermindering in gekondisioneerde dwelm-soekgedrag nadat dit herhaaldelik nie versterk is nie (Myers en Davis, 2002). Uitsterwing kan uitgevoer word in die konteks van CPP, waar 'n dier herhaaldelik blootgestel word aan die dwelm-gepaste omgewing in die afwesigheid van die geneesmiddel. Sodra 'n CPP geblus is, kan dit herstel word deur middel van dwelm priming (Mueller en Stewart, 2000) of blootstelling aan stressors (Sanchez and Sorg, 2001; Wang et al., 2006). Operante selfadministrasie gedrag kan ook geblus word deur die verwydering van dwelmversterking, en daarna herstel deur nie-kontingente blootstelling aan die dwelm (Dewit en Stewart, 1981), blootstelling aan aanwysings of kontekste wat vroeër met die geneesmiddel verband hou (Meil and See, 1996; Weiss et al., 2000; Crombag en Shaham, 2002), of blootstelling aan stres (Shaham en Stewart, 1995; Erb et al., 1996; Shepard et al., 2004). Dieselfde faktore is bekend om dwelmbehoeftes en terugval in menslike verslaafdes te voorkom, en sodoende probeer herinstelling om terugvalagtige gedrag by diere te modelleer.
 
Modelleringsverslawing by diere.

Synaptiese plastisiteitsmeganismes: verslawing as 'n patologiese vorm van leer en geheue

Die waarneming dat dwelmopname en terugval baie dikwels direk verband hou met blootstelling aan dwelmverwante aanwysings, beklemtoon die belangrikheid van assosiatiewe leermeganismes in verslawing (Wikler en Pescor, 1967; Tiffany en Drobes, 1990; O'Brien et al., 1998). Steven Hyman het die punt gemaak dat "geheueversteurings dikwels gedink word as toestande wat geheueverlies betref, maar wat gebeur as die brein te veel of te kragtig patologiese verenigings onthou?" (Hyman, 2005). In die konteks, verslawing kan ten minste gedeeltelik beskou word as 'n patologiese vorm van leer en geheue. Ter ondersteuning van hierdie hipotese het navorsing oor die afgelope dekade bewys dat dwelmmiddels inderdaad die sinaptiese plastisiteit in die mesokortikolimbiese en kortikostriatale kringe verander deur soortgelyke meganismes wat onderliggend aan langtermynherinnering vorm. Wat hierdie veranderinge eintlik verteenwoordig in terme van gedrag en verslawing meer algemeen is 'n ander, dalk meer uitdagende vraag. Die volgende gedeelte sal die sinaptiese aanpassings wat deur dwelmmiddels veroorsaak word, soos elektrofisiologies gemeet in die konteks van diermodelle en hul relevansie vir die verslaafde toestand.

Dit was Santiago Ramon y Cajal wat oor 100 jaar gelede die idee gedink het dat veranderinge in die sterkte van sinaptiese konneksies tussen neurone die manier kan wees waarop die brein inligting stoor (Cajal, 1894). Die ontdekking van langtermyn potensiering (LTP) in die hippokampus in 1973 het die eerste bewys gelewer dat dit die geval mag wees (Bliss en Lomo, 1973). LTP is die verbetering van sinaptiese sterkte wat voortspruit uit sinkroniese skiet van verbindende neurone, terwyl sy eweknie langtermyn-depressie (LTD) die verswakking van sinaptiese krag is (Citri en Malenka, 2008). Hierdie prosesse behels gewoonlik N-metiel-D-aspartaat (NMDA) -receptor-gemedieerde handel van α-aminotoxum-3-hidroksiel-5-metiel-4-isoksasoolpropionaat (AMPA) reseptore na en van die seloppervlak (Kauer en Malenka, 2007). 'N NMDA reseptor gemedieerde toename in kalsium vlakke in die postsynaptiese sel is nodig vir die induksie van LTP en LTD, met die hoeveelheid kalsium wat die volgorde van die gebeurtenis bepaals. Groot kalsiumverhogings aktiveer proteïenkinases en lei tot LTP, wat uiteindelik uitgedruk word as verhoogde transmissie by postsynaptiese AMPA-reseptore.

In teenstelling, meer beskeie stygings in kalsium aktiveer proteïenfosfatases en produseer LTD, wat uitgedruk word as 'n afname in AMPA reseptor transmissie (Kauer en Malenka, 2007). WHele LTP en BPK is aanvanklik bestudeer met betrekking tot leer en geheue in die hippokampus, hulle is nou bekend dat dit op die meeste opwindende sinapse in die sentrale senuweestelsel voorkom en is belangrik vir baie vorme van ondervinding-afhanklike plastisiteit (Malenka en Bear, 2004; Kauer en Malenka, 2007).

Dwelm-ontlokte potensiëring by eksitatoriese sinapse in die VTA

'N Baanbrekerstudie deur Ungless en kollegas in 2001 het getoon dat 'n enkele blootstelling aan kokaïen 'n verbetering van sinaptiese sterkte by eksitatoriese sinapse op VTA DA neurone veroorsaak het toe 24 h later in breinskyfies (Ungless et al., 2001). Dit is gemeet as 'n toename in die verhouding van AMPA-gemedieerde eksitatoriese postsynaptiese strome (EPSC's) oor NMDA-gemedieerde EPSC's (die AMPA / NMDA-verhouding genoem). Daaropvolgende elektries-ontlokte LTP het getoon dat dit by eksitatoriese VTA-sinapse in kokaïenbehandelde muise ingesluit is, terwyl LTD versterk is. Hierdie waarnemings sowel as 'n aantal ander elektrofisiologiese maatreëls het aangedui dat die verandering in plastisiteit waargeneem word, potensiële gedeelde meganismes gedeel het aan synapties-ontlokte LTP (Ungless et al., 2001). Daar is sedertdien getoon dat die toediening van ander dwelmmiddels, insluitende amfetamien, morfien, etanol, nikotien en bensodiasepiene, ook verhoogde sinaptiese sterkte in die VTA kan veroorsaak, 'n effek wat nie gesien word met psigo-middels wat nie misbruikpotensiaal het nie. (Saal et al., 2003; Gao et al., 2010; Tan et al., 2010). Hierdie waarneming demonstreer 'n konvergensie van sellulêre response binne die VTA deur alle mishandelde middels en bied 'n moontlike neurale meganisme waarmee aanvanklike neuroadaptations onderliggende verslawing geaktiveer kan word.

Die effek van nie-kontingente medisyne-administrasie op VTA-sinaptiese plastisiteit word transient uitgedruk, wat ten minste 5, maar minder as 10 dae duur, en is getoon dat dit positief korreleer met die aanvanklike ontwikkeling van gedragsensensitiasie, maar nie met die uitdrukking daarvan nie. (Ungless et al., 2001; Saal et al., 2003; Borgland et al., 2004). As kokaïen self geadministreer word, is die uitkoms nogal anders as plastisiteit in die VTA word aanhoudend en kan selfs 90 dae opgespoor word in onttrekking (Chen et al., 2008).

Die potensiering van glutamatergiese sinapse op VTA DA-selle word vermoedelik gekoppel aan die vermoë van dwelmmiddels om ekstrasellulêre DA in die NAc te verbeter. (Di Chiara en Imperato, 1988) Diend verteenwoordig moontlik die aanvang van "patologiese" beloning leer waarby 'n "stamping" van dwelm-cue-verenigings plaasvind. Inderdaad, NMDA-reseptor afhanklike toenames in glutamatergiese sinaptiese sterkte is gerapporteer in VTA DA neurone tydens die verkryging van 'n cue-beloning vereniging (Stuber et al., 2008) en onlangs is bevestig dat kokaïen selektief die AMPA / NMDA-verhouding van VTA neurone verhoog wat na die NAc projekteer in teenstelling met die PFC (Lammel et al., 2011); Dit is goed gevestig dat dopamien-oordrag binne die NAc noodsaaklik is vir die verkryging van 'n Pavlovian-vereniging (Kelley, 2004). Dit kan dus wees dat die potensering van VTA DA neurone neurale kodering kan voorstel wat soortgelyk is aan LTP, moontlik 'n assosiatiewe leerproses, wat noodsaaklik kan wees vir vroeë kokaïen-geïnduseerde gedragsreaksies en die vermoë het om langtermynaanpassings wat aanleiding gee tot verslawing, maar verteenwoordig nie die verslaafde staat self nie. Soos voorgestel deur ander, kan dit wees dat verslawende dwelms koöperatiewe breinbeloningskringe koester om die waarde van 'n geneesmiddel aan die organisme te "oorleef" (Kauer en Malenka, 2007).

Die oorsprong van die gepaste glutamatergiese projeksies vir die VTA betrokke by dwelmgeïnduceerde plastisiteit bly ten volle toegelig. Een studie het aan die lig gebring dat VTA-glutamatergiese sinapse wat geteiken word deur projeksies van beide die VTA self en die pedunculopontine-kern (PPN), verbeterde potensiering van kokaïen toon, maar slegs die sinaprone wat insette van PPN afferente ontvang, word versterk met Δ9-Tetrahydrocannabinol (THC) (Good and Lupica, 2010). Dit blyk dus dat die spesifieke glutamatergiese afferente wat betrokke is by dwelmgeïnduceerde potensiëring, volgens die betrokke geneesmiddel kan wissel en dit kan ook die geval wees dat 'n bepaalde projeksie algemeen is vir alle dwelmontwikkelde eksitatoriese plastisiteit in die VTA; laasgenoemde is nog nie bepaal nie. Thy VTA ontvang uitgebreide projeksies van verskeie brein streke, insluitend die PFC, amygdala en subthalamic kern (Geisler and Wise, 2008), waarvan baie getoon is dat die VST DA-neurone (Burst-afbrand) van die VTA DA beïnvloed word (Grillner en Mercuri, 2002). Toekomstige eksperimente wat gebruik maak van optogenetiese tegnieke kan help om die betrokke projeksies te bepaal wat verantwoordelik is vir die dwelmontwikkelde potensiëring by VTA-sinapse wat waargeneem word in reaksie op verskeie dwelmmiddels, en sodoende lig op die presiese aard van hierdie neuroadaptasie.

Meganismes onderliggend aan dwelmontwikkelde sinaptiese plastisiteit by eksitatoriese sinaps in die VTA

Soos met elektries-geïnduceerde LTP in middelbrein-DA-neurone, is die toename in sinaptiese sterkte in die VTA veroorsaak deur beide kokaïen en nikotien, getoon afhanklik van NMDA-reseptoraktivering (Bonci en Malenka, 1999; Ungless et al., 2001; Mao et al., 2011). In teenstelling hiermee is die instandhouding van kokaïen-ontlokte potensiëring onlangs getoon om die aktiwiteit van proteïenkinase Mζ te vereis (Ho et al., 2012), 'n outonome aktiewe proteïenkinase C (PKC) isoform, terwyl spike-tyd-afhanklike LTP in VTA DA neurone van dwelm-naïewe muise afhang van konvensionele PKC isoforme (Luu en Malenka, 2008). In die geval van nikotien vereis die VTA sinaptiese potensiasie die opwekking van DA neurone gemedieer deur somatodendritiese α4β2 nikotiese asetielcholien reseptore (nAChRs) (Mao et al., 2011). Nikotiengeïnduceerde toenames van presynaptiese glutamaat vrylating dra ook by tot die induksie van hierdie spesifieke sinaptiese plastisiteit, waarskynlik deur verhoogde aktivering van NMDA reseptore (Mao et al., 2011).

Relatief meer is bekend oor die meganismes onderliggend aan kokaïen-ontlokte sinaptiese plastisiteit as die onderliggende plastisiteit wat deur ander dwelmmiddels veroorsaak word. Kokaïen-toediening op middelste snyplakkings lei tot versterking van NMDA-reseptor-oordrag binne minute en word voorgestel deur middel van die invoeging van NR2B-bevattende NMDAR's in sinapse te wees deur middel van 'n meganisme wat aktivering van D vereis5 reseptore en nuwe proteïensintese (Schilstrom et al., 2006; Argilli et al., 2008). Orexin A is ook getoon dat dit nodig is vir beide vinnige kokaïen-geïnduceerde invoeging van NR2B-reseptore en verhoogde AMPA / NMDA verhoudings; dienooreenkomstig die oreksien1 reseptor antagonis SB334867 het getoon dat die ontwikkeling van sensitiwiteit vir kokaïen voorkom (Borgland et al., 2006). Benewens veranderinge in NMDA-reseptor subeenheid uitdrukking, is verhoogde vlakke van GluR1-bevattende (GluR2-ontbrekende) AMPA-reseptore by sinapse waargeneem sodra 3 h na kokaïen blootgestel is.e (Argilli et al., 2008). Hierdie waarneming, gekombineer met ander onlangse bewyse, het gelei tot die hipotese dat die sinaptiese invoeging van hoëgeleidende GluR2-ontbrekende reseptore bydra tot die uitdrukking van kokaïen-geïnduceerde sinaptiese potensiëring in die VTA (Dong et al., 2004; Bellone en Luscher, 2006; Mameli et al., 2007; Brown et al., 2010; Mameli et al., 2011), vir resensies sien (Kauer en Malenka, 2007; Wolf en Tseng, 2012). Hierdie invoeging van GluR2-ontbrekende AMPA-reseptore hang af van NMDA-reseptor-oordrag in VTA DA-neurone, aangesien dit afwesig is in muise wat funksionele NMDA-reseptore in DA neurone ontbreek (Engblom et al., 2008; Mameli et al., 2009). Eknsertie van GluR2-ontbrekende AMPA-reseptore is betekenisvol omdat hulle unieke eienskappe het; hulle is kalsiumpermeeerbaar, het 'n groter enkelkanaal geleiding as GluR2-reseptore, en het dus 'n groot kapasiteit om sinaptiese oordrag te verander. (Isac et al., 2007). Dus, die invoeging van GluR2-ontbrekende AMPA-reseptore in die VTA verteenwoordig 'n moontlike meganisme waardeur dwelmmiddels die plastiese aanpassings wat onderliggend is aan die aanvanklike stadiums van dwelmgebruik.

Die invoeging van GluR2-ontbrekende AMPA-reseptore in VTA-eksitatoriese sinapse, het nou getoon dat dit plaasvind in reaksie op die toediening van geneesmiddels uit verskeie klasse soos nikotien en morfien sowel as optogenetiese aktivering van DA VTA neurone (Brown et al., 2010). Tsy het gelei tot die voorstel dat die invoeging van kalsiumpermeabele GluR2-ontbrekende AMPA-reseptore 'n universele meganisme verteenwoordig wat dwelmontwikkelde potensering van VTA-sinapse kan onderlê (Brown et al., 2010), alhoewel die data vir amfetamien nie noodwendig met hierdie hipotese ooreenstem nie (Faleiro et al., 2004). Verder, aangesien GluR2-ontbrekende AMPA-reseptore innerlik regstel en dus baie min stroom by + 40 mV uitoefen, kan hul inplanting alleen nie dwelm-verhoogde toenames in AMPA / NMDA verhoudings verklaar nie. 'N Onlangse ondersoek wat getoon het dat enkelvoudige sinaptiese reaksies deur 'n hoogs gelokaliseerde glutamaatbron (tweefotonfotolise van gekapte glutamaat) veroorsaak is, het getoon dat, behalwe om AMPA-reseptor-gemedieerde EPSC's te beïnvloed, die kokaïenblootstelling ook die afname van eenheidsmassa-reseptor-gemedieerde EPSC's (Mameli et et al., 2011), wat sodoende 'n moontlike meganisme bied waardeur AMPA / NMDA verhoudings in hierdie scenario verhoog kan word (deur die noemer van die verhouding te verlaag). Dit word nog ondersoek met ander dwelmmiddels.

Die geneesmiddel-geïnduceerde uitruiling van GluR2-bevattende GluR2-ontbrekende AMPA-reseptore kan omgeskakel word deur aktivering van mGluR1-reseptore in die VTA (Bellone en Luscher, 2006; Mameli et al., 2007). MGluR1-gemedieerde uitwisseling van AMPA-reseptore bied dus 'n meganisme wat kan verklaar waarom medisyne-ontlokte potensering van VTA-sinapse transient van aard is, wat 5, maar nie 10-dae duur nie (Ungless et al., 2001; Mameli et al., 2007). Inderdaad, as mGluR1-funksie in die VTA verminder 24 h voor kokaïenadministrasie, bly kokaïen-geïnduseerde binne-regstelling verder as 7-dae (Mameli et al., 2007, 2009). Daarom kan 'n moontlike verduideliking waarom kokaïen-ontlokte sinaptiese versterking voortduur in die VTA na selfadministrasie van kokaïen (in teenstelling met die volgende nie-kontingente administrasie) dat kokaïen-selfadministrasie lei tot depressie van mGluR1-sein in die VTA.

Geneesmiddel-ontwikkelde sinaptiese plastisiteit by inhibitiewe sinapse in die VTA

Excitatory sinapse is nie die enigste soort sinaps in VTA DA neurone wat geraak word deur nie-kontingente toediening van dwelmmiddels. Inhibitiewe sinapse in die VTA het ook 'n kritieke rol in die beheer van die vuursnelheid van DA neurone, dus plastisiteit by GABAergiese sinapse het die vermoë om DA-oordrag dramaties te beïnvloed. Inderdaad, kokaïen, morfien en etanol kan almal inhibitiewe sinaptiese plastisiteit in die VTA beïnvloed (Melis et al., 2002; Liu et al., 2005; Nugent et al., 2007). Herhaalde kokaïen blootstelling in vivo vir 5-7 dae veroorsaak 'n vermindering in amplitudes van GABA-gemedieerde sinaptiese strome, waardeur LTP induksie in VTA-selle vergemaklik word deur die sterkte van GABAergiese inhibisie te verminder (Liu et al., 2005). Daaropvolgende studies toon die meganisme van hierdie inhibisie om te wees endocannabinoïde-afhanklike LTD by GABAergiese sinapse wat die aktivering van ERK1 / 2 behels (Pan et al., 2008, 2011). GABAA reseptor sinapse op VTA dopamienneurone vertoon ook sterk NMDA-afhanklike LTP (genoem LTPGABA) in reaksie op hoëfrekwensie stimulasie (Nugent et al., 2007). Hierdie LTPGABA is afwesig in VTA snye 2 en / of 24 h na in vivo toediening van morfien, nikotien, kokaïen of etanol (Nugent et al., 2007; Guan en Julle, 2010; Niehaus et al., 2010). In die geval van etanol die voorkoming van LTPGABA word bemiddel deur die μ-opioïede reseptor (Guan en Ye, 2010) Saam met sinaptiese potensiëring by eksitatoriese sinapse, hierdie verlies van LTPGABA moet die afskeiding van VTA DA neurone verhoog na die blootstelling aan geneesmiddels.

Stadige GABA-oordrag is ook onlangs aangetoon dat dit deur dwelmmiddels geraak word. Dus is 'n enkele dosis metamfetamien of kokaïen voldoende om die vermoë van GABA aansienlik te verswakB reseptore om VTA GABA neuronbrand te beheer wanneer gemeet ex vivo 24 h later (Padgett et al., 2012). Die metamfetamien-geïnduseerde verlies van die stadige inhibitoriese postsynaptiese potensiaal (IPSC) ontstaan ​​uit 'n afname in GABAB reseptor-G-proteïengekoppelde inwendige-rectifying kaliumkanaal (GIRK) strome, as gevolg van veranderinge in proteïenhandel, en word vergesel deur 'n beduidende afname in die sensitiwiteit van presynaptiese GABAB reseptore in GABA neurone van die VTA. In teenstelling met dwelm-geïnduseerde invloede op GABAA sinapseer hierdie depressie van GABABR-GIRK seinwerk bly dae na die inspuiting (Padgett et al., 2012).

Gedragskorrelate van geneesmiddel-ontlokte potensiëring in VTA DA-selle

Soos vroeër genoem, word die effek van nie-kontingente medisyne-administrasie op sinaptiese plastisiteit in VTA DA neurone transient uitgedruk, wat ten minste 5, maar minder as 10 dae duur, en is getoon dat dit positief korreleer met die aanvanklike ontwikkeling van gedragsensitisering, maar nie met die uitdrukking daarvan nie (Ungless et al., 2001; Saal et al., 2003; Borgland et al., 2004). Ter ondersteuning van die hipotese dat dwelmontwikkelde potensiasie van VTA-sinapse die induksie van gedragsensensibilisering verteenwoordig, verminder die intra-VTA toediening van glutamaatantagoniste en virale gemedieerde GluR1 opregulasie verhoog die lokomotoriese sensiserende eienskappe van dwelms (Carlezon et al., 1997; Carlezon en Nestler, 2002). Sterk bewyse van NR2A- en B-bevattende NMDA-reseptor betrokkenheid word verskaf deur die waarneming dat farmakologiese inhibisie óf beide die ontwikkeling van sensitiwiteit en gepaardgaande kokaïengeïnduceerde toenames in AMPA / NMDA verhoudings verhoed (Schumann et al. 2009). Muise met geteikende skrapping van NR1 of GluR1 (selektiewe tot middelbrein DA neurone) of globale GluR1-deletie vertoon egter intakte gedrags sensitiwiteit en toon egter gestremde AMPA-reseptorstrome na kokaïenbehandeling (Dong et al., 2004; Engblom et al., 2008). 'N Bykomende twis word verskaf deur die waarneming dat CPP en gekondisioneerde lokomotoriese gedrag afwesig is in GluR1 knockout-muise (Dong et al., 2004) en uitsterwing van kokaïen-CPP is afwesig in muise met GluR1-deletie wat gerig is op middelbrein-DA-neurone (Engblom et al., 2008), terwyl in NR1 knockout muise herinstelling van kokaïen-CPP en uitdrukking van gedrags sensitiwiteit verswak word (Engblom et al., 2008; Zweifel et al., 2008). Dus, selfs met die voorbehoud van potensiële ontwikkelingsvergoeding in mutante muise en / of moontlike onvolledige skrapping, is dit moontlik dat die neurale prosesse wat geneesmiddelontwikkelde potensiëring van DA neurone en gedragsensensitiasie beheer, dissosieer word. Dit kan eerder wees dat die potensiering van VTA-sinapse kan bydra tot die toewysing van aansporingsvermoë vir dwelmverwante leidrade.

Die meet van sinaptiese veranderinge na aanleiding van nie-kontingente medisyne-toediening is beperk ten opsigte van inligting oor die werklike siektetoestand van verslawing. Meer relevant vir die menslike toestand is studies waar veranderinge in sinaptiese plastisiteit gemeet word volgens voorwaardelike geneesmiddeladministrasie bv. Operante selfadministrasie. In hierdie verband is die sinaptiese versterking van VTA DA-selle wat deur self-toediening van kokaïen geïnduseer word, uniek aanhoudend, wat 3 maande in onthouding hou en bewys word dat dit weerstandbiedend is teen uitwissingstraining (Chen et al., 2008). Dus, alhoewel aanvanklik voorgestel word om 'n oorgangsgebeurtenis te wees, blyk dit dat dwelmontwikkelde plastisiteit in die VTA die vermoë het om lank te bly. Dit toon dat die metode van toediening (voorwaardelik teenoor nie-kontingent) 'n kritieke determinant van sy langlewendheid is . Dit word gesteun deur die waarneming dat die beheer in hierdie studie nie 'n soortgelyke toename in AMPA / NMDA verhouding toon nie; wat daarop dui dat dit die leer van die cue-beloning of aksie-uitkoms vereniging is wat plastisiteit dryf. In teenstelling hiermee gee selfadministrasie van voedsel of sukrose onder soortgelyke parameters toename in AMPA / NMDA-verhoudings wat vir 7 bly, maar nie 21 dae tot onthouding nie, aantoonbaar verbygaande in vergelyking met wat deur kokaïen veroorsaak word (Chen et al. 2008). Die gebrek aan volharding van voedselgeïnduceerde plastisiteit toon aan dat die verandering in sinaptiese krag wat deur kokaïen veroorsaak word, nie bloot 'n neurale voorstelling is van die instrumentele of cue-beloning leerprosesse wat betrokke is by die operante selfadministrasieparadigma nie. per se, eerder 'n dwelm-spesifieke effek wat potensieel 'n patologiese versterking van dwelm-cue-verenigings verteenwoordig. Soos voorheen genoem, is ook bevind dat leidrade wat voorspel word, 'n toename in AMPA / NMDA-verhoudings in die VTA veroorsaak, hoewel dit nie so aanhoudend is nie. Dit ondersteun 'n rol vir hierdie wysiging van die opwindende sinaptiese funksie in die beloning van leer (Stuber et al. 2008).

Interessant genoeg is die grootte van die toename in die AMPA / NMDA-verhouding soortgelyk, ongeag die aantal inspuitings (enkelvoudig vs veelvoudig), administrasie protokol (voorwaardelik teen nie-kontingent) en toegangsduur (beperkte toegang teen uitgebreide toegang) (Borgland et al., 2004; Chen et al., 2008; Mameli et al., 2009). Dit dui daarop dat die toename in AMPA / NMDA-verhouding waargeneem word in VTA DA-selle moontlik 'n permissiewe gebeurtenis is, wat moontlik 'n "salience" beteken, in teenstelling met die voorstelling van 'n onderliggende neuropatologie wat vermoedelik sal toeneem met voortgesette blootstelling.

Dwelm-ontlokte plastisiteit by eksitatoriese sinapse in die NAc

In teenstelling met die VTA veroorsaak 'n enkele kokaïen inspuiting nie toenames in sinaptiese krag in die NAc wanneer 24 h later gemeet word nie. (Thomas et al., 2001; Kourrich et al., 2007). Hierdie waarneming en die tweerigtingskedule wat volg met herhaalde toediening en onttrekking ddui daarop dat dwelmgeïnduceerde plastisiteit in die NAc merkbaar verskil van wat in die VTA waargeneem word. Inderdaad, wanneer herhaalde inspuitings van kokaïen toegedien word (om gedragsensensibilisering te bewerkstellig), word 'n afname in die AMPA / NMDA-verhouding waargeneem by NAc-skilsynapse wanneer 24 h gemeet word na die laaste administrasien (Kourrich et al., 2007). Hierdie sinaptiese depressie van herhaalde kokaïen blyk te wees gekoppel aan plastisiteit in die VTA; By selektiewe ontwrigting van mGluR1-funksie in die VTA word slegs 'n enkele inspuiting van kokaïen benodig om dieselfde depressie van NAc-sinapies te veroorsaak (Mameli et al., 2009). THy skrywers van hierdie studie postuleer dat verhoogde opwinding van VTA-projeksies die samevattende vrystelling van DA en glutamaat in die NAc kan fasiliteer deur 'n groter vrystelling van DA. Dit kan dan die drempel vir die induksie van plaaslike plastisiteit in die NAc verskuif deur wisselstroomopwekbaarheid te beïnvloed of deur intrasellulêre seinprosesse te integreer (Mameli et al., 2009).

Die funksionele betekenis van die depressie van NAc-sintuie tydens akute onttrekking is in hierdie stadium onduidelik. Een moontlike verduideliking kan wees dat depressie van NAc-medium-spierneurone (MSN's) hul reaksie op natuurlike lonende stimuli verminder, en sodoende bydra tot die anhedonia wat ervaar word tydens akute onttrekking. Dit kan ook wees dat die afname wat in die AMPA / NMDA-verhouding waargeneem word, die gevolg kan wees van membraaninvoeging van NR2B-bevattende NMDA-reseptore (sodoende die noemer van die verhouding verhoog), aangesien nuwe stille sinapse voorkom in die NAc-dop op kokaïenblootstelling (Huang et al., 2009). Silent glutamatergiese sinapse, wat funksionele NMDA-reseptor-gemedieerde strome uitdruk in die afwesigheid van AMPA-reseptor-gemedieerde strome, word beskou as 'n verhoogde kapasiteit om versterking van sinaptiese transmissie te ondergaan (Isaac et al., 1995). Sodra dit gegenereer is, kan hierdie stil sinapse die werwing van AMPA-reseptore fasiliteer en sodoende die opwindende sinaptiese oordrag verhoog. Dit bied 'n moontlike meganisme om verhogings in die oppervlakvlak van AMPA-reseptore en die daaropvolgende AMPAR / NMDAR-verhouding wat tydens die langdurige onttrekking in die NAc waargeneem word, te verduidelik. (Boudreau en Wolf, 2005; Boudreau et al., 2007; Kourrich et al., 2007; Conrad et al., 2008). NR2B-bevattende NMDA-reseptore in die NAc kon ook betrokke wees by die vorming van dwelm-konteksverenigings, aangesien siRNA afbreek van hierdie subeenheid verhoed dat morfien-CPP in muise voorkom, maar nie gedragsensensibilisering nie (Kao et al., 2011).

In teenstelling met kokaïen, lei 'n herhaalde behandeling van intermitterende etanolblootstelling tot 'n potensiering van sinapse in reaksie op 'n voorheen BPK-induksiestimulasieprotokol wanneer 24 h gemeet word na die laaste blootstelling (Jeanes et al., 2011). Hierdie NMDA-afhanklike potensiëring is oorgang, aangesien na 'n verdere 48 h van onttrekking dit verdwyn het en nie LTP of BPK geïnduseer kan word nie (Jeanes et al., 2011). Die outeurs interpreteer sulke robuuste veranderinge in NAc plastisiteit as 'n aanduiding van die potensiële belangrikheid van hierdie proses in etanol-geïnduseerde neuroadaptations. Verder, in teenstelling met psigostimulante, kan etanol by NMDA-reseptore optree, dus het hulle die vermoë om glutamatergiese sein te beïnvloed.

Sinaptiese potensering waargeneem in die NAc na 'n tydperk van onttrekking

In teenstelling met die depressie wat tydens akute onttrekking waargeneem word, word potensiering van NAc-dopsynapsisse waargeneem na 10-14-dae van onttrekking uit herhaalde kokaïen- of morfienadministrasie (Kourrich et al., 2007; Wu et al., 2012). Verder, na 7-dae onttrekking uit 'n enkele toediening van kokaïen, word 'n toename in die amplitude van mEPSCs sowel as 'n verlies van LTP geïnduceer deur hoëfrekwensie stimulasie (HFS) gevind in beide kern- en dop NAc-neurone wat die dopamien D uitdruk.1 reseptor (Pascoli et al., 2012). Tsy verandering in die vermoë om sinaptiese plastisiteit te bewerkstellig word na verwys as die metaplastisiteit. Kokaïen-geïnduseerde metaplastisiteit word ook waargeneem as gevolg van onttrekking uit kokaïen-selfadministrasie. Dus, rotte wat self-toegedien kokaïen gevolg deur 3 weke van uitwissing of onthouding vertoon 'n merkbare in vivo tekort in die vermoë om LTP te ontwikkel in die NAc-kern na stimulering van die PFC. Hierdie waarneming is vergesel deur 'n linker skuif in die inset-uitset kurwe wat potensiëring van fEPSP amplitude voorstel (Moussawi et al., 2009). Potentiasie van NAc-sinapse word ook waargeneem in die vorm van verhoogde AMPA-gemedieerde strome na 'n verlengde tydperk van onthouding na selfadministrasie (Conrad et al., 2008). Gesamentlik dui hierdie data daarop dat sinaptiese potensiëring in die NAc ontwikkel as 'n funksie van die duur van onttrekking, of as 'n funksie van tyd sedert die eerste toediening van kokaïen. 'N onlangse studie ondersteun laasgenoemde interpretasie aangesien soortgelyke toenames in die frekwensie van mEPSCs in D waargeneem word1 reseptoruitdrukkende MSN's in muise ten spyte van die afwesigheid of teenwoordigheid van 'n uitgerekte onttrekkingsperiode na herhaalde kokaïenadministrasie (Dobi et al., 2011). Daarom blyk dit dat die gebeure wat lei tot die veranderinge in glutamatergiese transmissie in die NAc, tyd neem om te ontwikkel.

Die bydrae van spesifieke AMPA-receptor subeenhede aan hierdie verandering wissel volgens die stadium van onttrekking en die metode van toediening; 10-21 dae in die onttrekking van beide passiewe en selfadministrasie GluR2-bevattende AMPA-reseptore blyk verantwoordelik te wees vir veranderinge in AMPA-oordrag (Boudreau en Wolf, 2005; Boudreau et al., 2007; Kourrich et al., 2007; Ferrario et al., 2010). Naas 21-dae word GluR2-ontbrekende AMPA-reseptore by sinapse gevoeg. Laasgenoemde bevinding blyk slegs die geval te wees wanneer kokaïen self geadministreer word (Conrad et al., 2008; McCutcheon et al., 2011), maar sien (Mameli et al., 2009). Gegewe die verhoogde geleiding van GluR2-ontbrekende AMPA-reseptore, kan dit voorkom dat hul inplanting plaasvind in reaksie op die depressie van NAc-sinkapte wat veroorsaak word deur kokaïen-selfadministrasie. Dit lei tot verhoogde MSN-responsiwiteit vir opwindende insette wat kokaïen-soek in die toekoms veroorsaak. Inderdaad, die blokkeer van GluR2-ontbrekende AMPA-reseptore in die NAc verhoed die uitdrukking van geïnkubeerde cue-geïnduceerde kokaïen soek (Conrad et al., 2008), en kokaïen-soeke wat deur óf AMPA of kokaïen geïnduceerd word, word ook geblokkeer deur inspuitings van antisense oligonukleotiede van GluR1 mRNA in die NAc (Ping et al., 2008).

Dwelmuitdaging na onttrekking hervat sinaptiese potensiëring na depressie

Die toename in sinaptiese sterkte en oppervlakte-uitdrukking van AMPA-reseptor subeenhede wat deur kokaïen in die NAc geïnduceerd word na onttrekking uit nie-kontingente toediening, word gevolglik omgekeer na toediening van verdere kokaïen inspuitings (heruitdaging) (Thomas et al. 2001; Boudreau et al., 2007; Kourrich et al., 2007; Ferrario et al., 2010). Dus word sinaptiese depressie weereens in die NAc-dop waargeneem wanneer 24 h gemeet word na hierdie kokaïen inspuiting (Thomas et al., 2001), maar sien (Pascoli et al., 2012). Gedragshalwe blyk dit korreleer met die uitdrukking van sensitiwiteit, en in die geval van amfetamien het dit ten minste getoon dat dit clathrien-bemiddelde is en afhanklik is van GluR2-afhanklike endositose van postsynaptiese AMPA-reseptore (Brebner et al., 2005). Die afname in oppervlakuitdrukking van AMPA-reseptore na kokaïenuitdaging is oorgangsverloop, aangesien die XFXXX-oppervlakterwyse terugkeer na vlakke wat vergelykbaar is met ongekende kokaïenvoorbehandelde rotte (Ferrario et al., 2010). As sodanig blyk dit dat die geskiedenis van kokaïen blootstelling en onttrekking maklik die rigting van sinaptiese plastisiteit in die NAc kan verander.

'N Direkte skakel is onlangs gemaak tussen die potensiasie van cortico-akkumulale sinapse op D1 reseptor-positiewe selle na 7-dae onttrekking en die uitdrukking van sensitiwiteit. Soos voorheen genoem, word hierdie sinapse na 7-dae onttrek uit 'n enkele toediening van kokaïen, versterk in beide die kern en dop (soos gemeet deur 'n toename in mEPSC amplitude) en LTP geïnduceer deur HFS is verminder. Dieselfde is nie gevind vir sinapse op D nie2 reseptor-positiewe selle (Pascoli et al., 2012). Wanneer optogeneties omgeskakel word in vivo via 'n protokol bekend om LTD te induceer, cortico-accumbal sinapse op D1-reseptor positiewe selle vertoon verminderde mEPSCs en die uitdrukking van lokomotoriese sensitiwiteit is voorkom. Dit is belangrik dat die vermoë van HFS om LTP te induceer, herstel is aan hierdie neurone (Pascoli et al., 2012), dus 'n direkte verband tussen hierdie spesifieke sinaptiese aanpassing by cortico-akkumulale sinapses en die uitdrukking van sensitiwiteit vir kokaïen.

Aanhoudende gebreke in NAc-kern plastisiteit onderlê die oorgang na verslawing

Soos hierbo genoem, blyk dit dat kokaïen metaplastiese veranderinge in NAc MSN'e veroorsaak. Die term "metaplasticity" is oorspronklik deur Abraham en Bear geskep om die verandering in die vermoë van sinapse om toekomstige plastisiteit te ondergaan (Abraham en Bear, 1996). So word 'n verlies van LTD waargeneem in beide die NAc-kern en dop 24 h na aanleiding van die einde van kokaïen-selfadministrasie; maar na 21-dae onthouding word hierdie tekort uitsluitlik in die kern gevind (Martin et al., 2006). Dieselfde tekort kom nie voor in beeste of diere wat self-beheerde voedsel het nie, wat bewys dat dit spesifiek is vir die vrywillige selfadministrasie van kokaïen en nie geassosieer word met instrumentele leer of die blootstelling aan kokaïen nie. per se (Martin et al., 2006), tHus verhoog die moontlikheid dat dwelm-geïnduceerde metaplasticiteit in die NAc-kern die oorgang kan oorskakel van toevallige gebruik tot kompulsiewe dwelm-soekende gedrag. Die inkorting in NAc-sindes wat veroorsaak word deur kokaïen-selfadministrasie kan in dwelmverslaafdes manifesteer as 'n onvermoë om hul gedrag te inhibeer en sodoende kompulsiewe dwelminname te voorkom.

Daaropvolgende in vivo Elektrofisiologiese eksperimente ondersteun hierdie hipotese. Self-geadministreerde kokaïen, gevolg deur uitsterwing, is getoon om metaplastisiteit te veroorsaak wat die vermoë van PFC-stimulering beïnvloed het om LTP of BPK in NAc-kern MSNs te produseer (Moussawi et al., 2009). Daarbenewens is die toediening van N-asetielcysteïen, 'n middel wat glutamaatvlakke normaliseer en dwelms in verslaafdes verminder. (Amen et al., 2011), is gevind om hierdie kokaïen-geïnduceerde metaplastisiteit om te keer en die vermoë te herwin om LTP of LTD te induceer (Moussawi et al., 2009). Hierdie bevindings is uitgebrei na 'n diermodel van terugval, die herinstellingsmodel (sien tabel Table1).1). Behandeling met N-asetielcysteïen is getoon om die herstel van dwelmsoektogte wat veroorsaak is deur óf cue of prime, te verminder, 'n effek wat 2 weke voortduur na die beëindiging van behandeling. Dit is belangrik dat hierdie demping gekoppel is aan sy vermoë om sinaptiese sterkte te herstel tot cortico-akkumulale sinapse (Moussawi et al., 2011).

THierdie data bied 'n moontlike oorsaaklike verband tussen kokaïen-geïnduseerde plastisiteit by cortico-accumbal sinapses en vatbaarheid om terug te val, in ooreenstemming met 'n glutamaat homeostase teorie van verslawing. Dus, 'n mislukking van die PFC om dwelm-soekende gedrag te beheer, kan gekoppel word aan 'n blywende wanbalans tussen sinaptiese en nie-sinaptiese glutamaat (Kalivas, 2009). Chroniese kokaïen lei tot verminderde basale vlakke van glutamaat as gevolg van afregulering van die sistien-glutamaat-wisselaar. Dit verwyder toon van presynaptiese mGlu2 / 3 reseptore geleë by cortico-striatale sinapse wat normaalweg funksioneer om glutamaat vrystelling te beperk. (Kalivas, 2009). N-asetielcysteïen inhibeer dwelm-soek deur die aktiveer van die sistien-glutamaat-wisselaar, sodoende ekstrasynaptiese glutamaat verhoog en stimulerende presynaptiese mGluR2 / 3 reseptore verminder om die glutamaat vrylating wat verband hou met dwelm-soekende (Kalivas, 2009). Gegewe die sterk verband tussen mGluR2 / 3 regulasie van beide sinaptiese glutamaat vrylating en dwelm-soek, is die kapasiteit van mGluR2 / 3 antagonis om N-asetielcysteïenherstelling van LTP te inhibeer, in ooreenstemming met die moontlikheid dat die normalisering van cortico-accumbal plastisiteit verbeterend is in terme van terugval (Moussawi et al., 2009).

Verdere bewyse ter ondersteuning van 'n sleutelrol vir aanpassings by NAc-glutamatergiese sinapse in dwelm-soekende gedrag word verskaf deur waarnemings dat opregulering van GluR2-ontbrekende AMPA-reseptore die inkubasie van kokaïenbehoeftes bemagtig, gesien na verlengde onthouding van kokaïen (Conrad et al. 2008), en die bemarking van GluR2-bevattende AMPA-reseptore in óf die NAc-kern of -skulp ontwrig, verlaag die kapasiteit van kokaïen om dwelm-soekende gedrag te herstel. (Famous et al., 2008). Verbeterde AMPA-reseptor-gemedieerde oordrag blyk veral relevant te wees vir dwelm-soek. Dus bevorder intra-NAc-kernadministrasie van 'n AMPA-reseptoragonist terwyl 'n antagonis kokaïen-soekende (Cornish en Kalivas, 2000) en soortgelyke resultate word gevind vir beide heroïen (Lalumiere en Kalivas, 2008) en alkohol (Backstrom en Hyytia, 2004). Inderdaad, verhoogde AMPA-gemedieerde oordrag is in ooreenstemming met 'n kritieke rol vir prefrontale glutamaat vrystelling NAc kern in die bemiddeling van herinstelling van dwelm-soek gedrag (McFarland et al., 2003; Kalivas et al., 2005).

Gegewe hierdie gevestigde rol vir verhoogde AMPA-gemedieerde glutamaat in dwelm-soekende gedrag, is dit moontlik nie verbasend dat die primêre herinstelling van heroïen-soek na rotte onlangs getoon is dat LTP-agtige toenames in sinaptiese sterkte by cortico-akkumulale sinapse nodig het (Shen et al ., 2011). Hierdie toename in sinaptiese sterkte het gepaard gegaan met veranderinge in ruggraathermodellering en vereiste opregulering van die NR2B-subeenheid van die NMDA-reseptor (Shen et al., 2011). Verdere studies wat sinaptiese potensiëring ondersoek as gevolg van dwelmnavorsing in die afwesigheid van 'n dwelmprimer, sal insig gee in die presiese sinaptiese veranderinge wat deur die dwelm-soekende gedrag self ontwikkel word.

Deur sinaptiese veranderinge te ondersoek in die konteks van modelle van chroniese selfadministrasie en dwelm-soekende gedrag na uitwissing of onthouding, is dit meer waarskynlik dat eksperimentele uitkomste die veranderinge in die brein van dwelmverslaafdes sal weerspieël, in teenstelling met die gevolg van blootstelling aan dwelms alleenlik. Nietemin, terwyl dit duidelik blyk dat dwelm-selfadministrasie langdurige veranderinge in sinaptiese oordrag veroorsaak, is dit onbekend of dit nie-spesifieke aanpassings is wat in alle individue blootgestel word aan dwelms, of of hierdie veranderinge spesifiek voorkom by individue wat verslawing ontwikkel. Baanbrekerswerk van die Piazza-laboratorium het hierdie vraag aangespreek deur sinaptiese oordrag in die NAc van rotte te vergelyk wat as 'n verslaafde of 'n verslaafde geklassifiseer is met behulp van die DSM-IV-kriteria (Kasanetz et al. 2010). Kokaïen self-administrerende rotte is geklassifiseer as "verslaafdes" as hulle probleme ondervind met die beperking van kokaïen inname, verhoogde motivering om die kokaïen te soek en voortgesette gebruik ten spyte van nadelige gevolge. Daar is bevind dat na die 17-dae van kokaïen-selfadministrasie, beide "verslaafdes" en "nieverslaafde" rotte die onderdrukking van NMDA-receptorafhanklike BPK in die NAc uitgestal het. Na 50-dae van kokaïen-selfadministrasie, is NMDA-reseptor afhanklike LTD herstel in rats wat nie verslaaf is nie, maar hierdie afwykings het in die verslaafde rotte voortgeduur. Ten spyte van geen verskil in die hoeveelheid kokaïen is hierdie twee groepe blootgestel aan Kasanetz et al. (2010). Hierdie eksperimente bied dwingende bewyse dat die oorgang na verslawing geassosieer kan word met 'n vorm van "anaplasticity" of 'n onvermoë om dwelmgeïnduceerde gestremdhede teen sinkaptiese plastisiteit teen te werk.

Uit die bostaande getuienis blyk dit dat blootstelling aan dwelmmiddels langdurige veranderinge in sinaptiese krag in breinstreke en kringe wat met dwelmbeloning verband hou, kan veroorsaak (Hyman et al., 2006; Kauer en Malenka, 2007; Kalivas en O'Brien, 2008; Luscher en Malenka, 2011). Benewens die VTA en NAc, is sinaptiese aanpassings tydens blootstelling aan dwelms ook gekarakteriseer in ander komponente van die mesolimbiese stelsel, insluitende die PFC, bedkern van die stria terminus en sentrale amygdala (Dumont et al., 2005; Fu et al., 2007; Van Den Oever et al., 2008). Uit die bogenoemde bevindings blyk dit egter dat spesifieke tekorte in cortico-akkumulale sinapse van MSN's die mees relevant is vir verslawing by mense.

Transkripsie meganismes van geneesmiddel-geïnduseerde plastisiteit

Alhoewel dit duidelik is dat dwelmmiddels in staat is om sinaptiese transmissie in die mesokortikolimbiese stelsel te verander, sodat stabiele veranderinge in neuronale funksionering behaal kan word, de novo proteïensintese word benodig (Kandel, 2001). Inderdaad, herhaalde dwelmblootstelling lei tot streekspesifieke veranderinge in geenuitdrukking en dit is gepostuleer dat hierdie veranderinge sommige van die blywende gedragsafwykings kan weerspieël wat verslawing kenmerk (McClung en Nestler, 2003; Chao en Nestler, 2004). Daar is 'n aantal meganismes waarvolgens dwelmmiddels geneuitdrukking kan reguleer, insluitend aktivering en onderdrukking van transkripsiefaktore, epigenetiese meganismes en induksie van nie-kodering-RNA's.

Transkripsiefaktore

Transkripsiefaktore is proteïene wat bind aan spesifieke DNA-reekse om geen transkripsie te reguleer deur interaksie met die RNA polimerase II kompleks (Mitchell en Tjian, 1989). Transkripsiefaktore kan geïnduseer of onderdruk word in reaksie op omgewingsprikkel, wat lei tot veranderinge in geenuitdrukking en uiteindelik neuronale funksie. 'N Aantal transkripsiefaktore is geïdentifiseer vir hul potensiële rol in verslawing omdat hulle uitdrukking en aktivering gereguleer word in die mesokortikolimbiese baan by blootstelling aan dwelmmiddels. ΔFosB is een so 'n transkripsiefaktor wat veral aandag geniet het as gevolg van sy ongewone stabiliteit. ΔFosB is 'n afgeknotte splytingsvariant van die FosB-geen en deel homologie met ander Fos-familielede, insluitende c-Fos, FosB, Fra1 en Fra2, wat almal heterodimeriseer met Jun-familieproteïene (C-Jun, JunB of JunD) om te vorm activator proteïen-1 (AP-1) transkripsiefaktore (Morgan en Curran, 1995). Hierdie ander Fos-familielede word vinnig in die striatum geïnduceer in reaksie op akute toediening van psigostimulante, maar as gevolg van hul onstabiliteit is hierdie uitdrukking oorlopend en keer dit terug na basale vlakke binne ure (Graybiel et al., 1990; Young et al., 1991; Hoop et al., 1992). Omgekeerd, ΔFosB akkumuleer in die striatum volgende chroniese geneesmiddeladministrasie, en die uitdrukking daarvan bly 'n paar weke na die laaste dwelmblootstelling voort. (Hope et al., 1994; Nye et al., 1995; Nye en Nestler, 1996; Pich et al., 1997; Muller en Unterwald, 2005; McDaid et al., 2006). Data van gedragseksperimente ondersteun 'n rol vir ΔFosB in sommige van die blywende effekte wat dwelms van misbruik veroorsaak. Oor-uitdrukking van ΔFosB in die striatum lei tot verhoogde lokomotoriese response aan beide akute en chroniese kokaïen, en verhoog die versterkende eienskappe van beide kokaïen en morfien (Kelz et al., 1999; Colby et al., 2003; Zachariou et al., 2006), terwyl inhibisie van ΔFosB die teenoorgestelde gedragseffekte veroorsaak (Peakman et al., 2003). As gevolg van sy vermoë om die aansporende motiveringseienskappe van misbruikmiddels te verhoog, is hierdie transkripsiefaktor voorgestel om 'n "molekulêre skakelaar" voor te stel wat die oorgang na verslawing fasiliteer (Nestler, 2008).

cAMP reaksie element-bindende proteïen (CREB) is 'n ander transkripsiefaktor wat die fokus van 'n aansienlike hoeveelheid navorsing weens die voorgestelde rol in dwelmgeïnduceerde plastisiteit (McPherson and Lawrence, 2007). CREB word alomteenwoordig in die brein uitgedruk en kan geaktiveer word deur 'n verskeidenheid intracellulêre seinweë wat uitloop op fosforilering by serine 133 (Mayr en Montminy, 2001). Fosforyleerde CREB (pCREB) stimuleer die werwing van CREB-bindende proteïene (CBP) wat die transkripsie van verskeie downstream-gene fasiliteer (Arias et al., 1994). pCREB word vinnig in die striatum geïnduceer na blootstelling aan psigostimulante (Konradi et al., 1994; Kano et al., 1995; Walters en Blendy, 2001; Choe et al., 2002) en dit is veronderstel om 'n homeostatiese meganisme voor te stel wat gedragsreaksies teen dwelms van mishandeling teenwerk (McClung en Nestler, 2003; Dong et al., 2006). Gevolglik verminder die oordrukking van CREB in die NAc-dop die lonende eienskappe van kokaïen in 'n paradigma van gekondisioneerde plekvoorkeur (CPP), terwyl die teenoorgestelde waargeneem word by die inhibisie van CREB in hierdie streek (Carlezon et al., 1998; Pliakas et al., 2001). Net so veroorsaak genetiese klap of inhibisie van CREB in die dorsale striatum verhoogde sensitiwiteit vir die lokomotoriese aktiverende eienskappe van psigostimulante, en voeg verdere ondersteuning by hierdie hipotese toe (Fasano et al. 2009; Madsen et al., 2012).

Terwyl data uit CPP-eksperimente die idee van CREB ondersteun as 'n negatiewe modulator van dwelmbeloning, ten minste ten opsigte van kokaïen, kan dit 'n oorvereenvoudiging wees. 'N Aantal studies wat verskillende tegnieke gebruik om die CREB-funksie in die NAc-skedel te verander, het aan die lig gebring dat die inhibisie van CREB kokaïen versterking in 'n selfadministrasieparadigma verminder (Choi et al., 2006; Green et al., 2010; Larson et al., 2011), terwyl die versterking van kokaïen verbeter word deur CREB-ooruitdrukking in hierdie streek (Larson et al., 2011). Hierdie uiteenlopende bevindings is waarskynlik te danke aan fundamentele verskille tussen instrumentale en Pavlovian kondisioneringsprosedures sowel as vrywillig vs. onwillekeurige dwelmadministrasie. CPP behels assosiatiewe leerprosesse en word beskou as 'n indirekte maatstaf van die hedoniese eienskappe van 'n geneesmiddel eerder as dwelmversterking per se (Bardo en Bevins, 2000). Vrywillige dwelm-selfadministrasie kan beïnvloed word deur 'n aantal emosionele faktore, en die vermoë van CREB-aktiwiteit in die NAc om antwoorde op anksiese stimuli te verminder (Barrot et al., 2002) en verswak depressiewe gedrag (Pliakas et al., 2001) kan die geneigdheid om selfdadige dwelm te beïnvloed beïnvloed. Interessant genoeg, die verwydering van CREB van die PFC lei tot verminderde motivering om kokaïen self te administreer (McPherson et al., 2010), wat aantoon dat die effek van CREB-manipulasie op gedrag ook vir verskillende breinstreke verskil. Dit is miskien nie verbasend nie, aangesien die CREB transkriptoom merkbaar verskil volgens die seltipe (Cha-Molstad et al., 2004) en dit sal dus belangrik wees om die veranderinge in die genexpressie wat voorkomende stroom van CREB, wat bydra tot hierdie fenotipes, te identifiseer. Dit kompliseer verder dat die CREB in die NAc-dop noodsaaklik is vir nikotien-CPP (Brunzell et al., 2009), wat daarop dui dat die meganismes onderliggend aan gekondisioneerde nikotienbeloning verskil van die onderliggende kokaïen en morfien, wat beide versterk word deur CREB-inhibisie in die NAc-dop (Carlezon et al., 1998; Pliakas et al., 2001; Barrot et al., 2002).

Epigenetiese meganismes

Epigenetika het 'n aantal definisies, maar in die neurowetenskap word dit algemeen gedefinieer as veranderinge in geenuitdrukking wat plaasvind deur modulasie van chromatien wat nie veroorsaak word deur veranderinge in die onderliggende DNA-volgorde (McQuown en Wood, 2010). Chromatin beskryf die toestand van DNA wanneer dit binne die sel verpak word. Die basiese herhalende eenheid van chromatien is die nukleosoom, wat bestaan ​​uit 147-basiese pare DNA wat om 'n oktamer toegedraai bestaan ​​uit pare van die vier kernhistone (H2A, H2B, H3 en H4) (Luger et al., 1997). Die aminoterminale sterte van hierdie kernhistone kan 'n aantal post-translasionele veranderinge ondergaan, insluitend asetilering, metilering, fosforilering, ubiquitinasie en sumoylering (Berger, 2007). Die byvoeging en verwydering van hierdie funksionele groepe uit histone sterte word uitgevoer deur 'n groot aantal histon-wysigende ensieme, insluitend asetieltransferases, deacetylases, methyltransferases, demetielases en kinases (Kouzarides, 2007). Hierdie histon-modifikasies dien die werwing van transkripsiefaktore en ander proteïene wat betrokke is by transkripsie regulering aan te dui, en verander chromatin-konformasie om DNA meer of minder toeganklik te maak vir die transkripsie masjinerie (Strahl and Allis, 2000; Kouzarides, 2007; Taverna et al., 2007). Epigenetiese meganismes verteenwoordig dus 'n belangrike manier waardeur omgewingsprikkels geneuitdrukking en uiteindelik gedrag kan reguleer.

Onlangs is chromatienwysiging erken as 'n belangrike meganisme onderliggend van dwelmgeïnduceerde veranderinge in plastisiteit en gedrag (Renthal en Nestler, 2008; Bredy et al., 2010; McQuown en Wood, 2010; Doolhof en Nestler, 2011; Robison en Nestler, 2011). Die eerste bewyse hiervoor is uit eksperimente deur Kumar en kollegas wat chromatinimmunoprecipitasie (ChIP) toetse gebruik het om te demonstreer dat kokaïen histoonmodifikasies by spesifieke geenpromotors in die striatum induseer (Kumar et al., 2005). Spesifiek, het akute toediening van kokaïen gelei tot H4 hiperacetylering van die CFO's promotor, terwyl chroniese toediening tot H3 hiperasetilasie van die BDNF en Cdk5 promotors. Histoonasetilering behels die ensiematiese oordrag van 'n asetielgroep na die basiese N-terminale stert van 'n histoon, wat die elektrostatiese wisselwerking tussen die histoon en die negatief gelaaide DNA neutraliseer, wat dit meer toeganklik maak vir die transkripsie-apparaat (Loidl, 1994). Dit is in ooreenstemming met die vermoë van kokaïen om die uitdrukking van Fos-familie-transkripsiefaktore akuut te verhoog (Graybiel et al., 1990; Young et al., 1991), terwyl BDNF en Cdk5 slegs by chroniese blootstelling geïnduseer word (Bibb et al., 2001; Grimm et al., 2003).

'N Histoonhiperasetileerde toestand kan ook eksperimenteel bereik word deur toediening van histoon deacetylase (HDAC) inhibeerders, en hierdie middels is gebruik om die effekte van globale toenames in histon-asetilering te ondersoek op gedragsreaksies op misbruikmiddels. Sistemiese toediening van HDAC inhibeerders verhoog die hiperasetasie waarneembaar in reaksie op kokaïen binne die striatum (Kumar et al., 2005), en dit bevorder kokaïen-geïnduceerde lokomotie- en kokaïenbeloning (Kumar et al., 2005; Sun et al., 2008; Sanchis-Segura et al., 2009). HDAC inhibisie kan ook lokomotoriese sensitiwiteit vir etanol en morfien verhoog en morfien-CPP fasiliteer (Sanchis-Segura et al., 2009). Tog is HDAC-remmers ook gevind dat die ontwikkeling van sensitiwiteit tot 'n enkele morfienblootstelling voorkom (Jing et al., 2011), en verminder die motivering om kokaïen self te administreer (Romieu et al., 2008). Hierdie kontrasterende bevindinge kan verskille in administrasieprotokolle weerspieël, en belangriker wys hulle dat HDAC-remmers nie gedragsresponsies op dwelms onder alle toestande onderskryf nie.

As gevolg van hul permissiewe effek op geen transkripsie, kan HDAC inhibeerders ook optree om sekere tipes leer te fasiliteer (Bredy et al., 2007; Lattal et al., 2007). Daar is onlangs gedemonstreer dat die toediening van 'n HDAC-inhibitor na herblootstelling aan 'n voorheen kokaïenpaar omgewing die uitsterwing van kokaïen-geïnduceerde CPP kan fasiliteer, en dit is waarskynlik verwant aan verhoogde histoon H3-asetilering in die NAc (Malvaez et al. 2010). Infusie van die HDAC inhibitor suberoylanilide hidroksamuursuur (SAHA) direk in die NAc tydens die kondisioneringsfase van CPP verhoog gekondisioneerde kokaïenbeloning (Renthal et al., 2007), wat aandui dat HDAC inhibisie in hierdie streek beide beloningsverwante leer- en uitsterfingsleer kan fasiliteer, afhangend van die konteks waarin die geneesmiddel toegedien word. Verdere eksperimente het 'n rol vir HDAC5 geopenbaar, en endogene HDAC het hoogs in die NAc uitgedruk in die modulasie van kokaïenbeloning. Kokaïenadministrasie verhoog HDAC5-funksie deur die defosforilering daarvan en die daaropvolgende kerninvoer te reguleer, en defosforilering van HDAC5 in die NAc benadeel die ontwikkeling van 'n kokaïen-CPP (Taniguchi et al., 2012). Op dieselfde wyse verswak die oordrukking van HDAC5 in die NAc tydens die kondisioneringsfase van die CPP kokaïenbeloning, en hierdie effek word omgekeer na die uitdrukking van 'n mutante vorm van HDAC5 in die NAc (Renthal et al., 2007). Dit is moontlik dat HDAC5 hierdie effekte uitoefen deur middel van dwelmgeïnduceerde gentranskripsie te inhibeer wat normaalweg die lonende eienskappe van kokaïen verhoog.

Genoom-wye analise van chromatien veranderinge wat voorkom in die NAc as gevolg van blootstelling aan kokaïen, het 'n verskeidenheid chromatin modifikasies aan die promotorstreke van gene downstream van beide CREB en ΔFosB (Renthal et al. 2009). Hierdie analise het ook die opregulering van twee sirtuins, SIRT1 en SIRT2, getoon. Dit is proteïene wat HDAC-aktiwiteit besit en kan ook ander sellulêre proteïene deacetyleer (Denu, 2005). Induksie van SIRT1 en SIRT2 word geassosieer met verhoogde H3-asetilering en verhoogde binding van ΔFosB by hul geenpromotors, wat daarop dui dat hulle afwaartse teikens van ΔFosB (Renthal et al., 2009). Die opregulering van SIRT1 en SIRT2 word beskou as gedragsrelevansie; sirtuins verminder die opwinding van NAc MSNs vitro, en farmakologiese remming van sirtuins verminder kokaïenbeloning, terwyl hulle aktivering verhoogde reaksies op kokaïen verhoog (Renthal et al., 2009).

Benewens die funksionele rol vir HDAC's, het genetiese studies ook 'n rol vir histon-asetieltransferases (HAT's) geopenbaar om sommige gedragsresponse op dwelmmiddels te bemiddel. Die belangrikste meganisme waardeur CBP gene transcriptie kan verbeter, is moontlik via sy intrinsieke HAT-aktiwiteit (Bannister en Kouzarides, 1996), en onlangse bevindinge impliseer die HAT-aktiwiteit van CBP in sommige van die epigenetiese veranderinge wat voortspruit uit dwelmblootstelling. In reaksie op akute kokaïen word CBP gewerf aan die FosB promotor waar dit histoon H4 acetyleer en verhoog uitdrukking van FosB (Levine et al., 2005). By muise wat sukkel vir CBP, word minder CBP gewerf aan die promotor wat lei tot verminderde histon-asetilering en FosB-uitdrukking. Dit stem ook ooreen met minder akkumulasie van ΔFosB in die striatum, en nie verrassend vertoon hierdie muise verminderde sensitiwiteit as gevolg van 'n kokaïenuitdaging nie (Levine et al. 2005). Onlangs het Malvaez en kollegas met behulp van die cre-lox-rekombinasiestelsel die rol van CBP-aktiwiteit wat spesifiek in die NAc geleë is op kokaïengeïnduceerde gene transkripsie en gedrag, ondersoek. (Malvaez et al., 2011). Daar is gerapporteer dat geteikende uitwissing van CBP in die NAc gelei het tot verminderde histon-asetilering en c-Fos-uitdrukking en verswakte lokomotoriese aktivering in reaksie op beide akute en chroniese kokaïene (Malvaez et al. 2011). Voorbeelde van kokaïenbeloning is ook in hierdie muise geïnhibeer, wat die eerste bewys lewer dat CBP-aktiwiteit in die NAc belangrik is vir die vorming van geneesmiddelverwante herinneringe (Malvaez et al., 2011).

Onlangs het eksperimente van die Kandel-laboratorium aan die lig gebring dat epigenetiese meganismes die veronderstelde vermoë van nikotien om as 'n 'poortmiddel' op te tree, kan onderlê. Muise wat chronies vooraf met nikotien behandel is voor blootstelling aan kokaïen, het verhoogde lokomotoriese sensitiwiteit en kokaïenbeloning vertoon in vergelyking met nikotiennaïwe muise (Levine et al., 2011). Daarbenewens het nikotienvoorbehandeling gelei tot verbeterde kokaïen-geïnduseerde depressie van LTP in opwindende sinapse in die NAc-kern, 'n effek wat nie alleen met nikotien gesien is nie. Analise van histoon veranderinge geïnduceer deur 7-dag nikotien blootstelling geopenbaar verhoogde H3 en H4 asetilering by die FosB promotor in die striatum, 'n effek wat nie so uitgespreek was in reaksie op kokaïentoediening van 7 dae nie. HDAC-aktiwiteit is verminder in die striatum van nikotienbehandelde muise, maar onveranderd by muise wat met kokaïen behandel is. Opvallend was dat infusie van 'n HDAC-remmer direk in die NAc die effekte van nikotienvoorbehandeling kon naboots om die effek van kokaïen te versterk. Geen van hierdie veranderinge is waargeneem toe muise voor nikotien met kokaïen behandel is nie, wat die tydelike spesifiekheid van hierdie effekte bevestig. Hierdie elegante stel eksperimente het 'n moontlike epigenetiese verklaring gegee waarom sigaretrook byna altyd die gebruik van kokaïen in die menslike bevolking voorafgaan (Kandel, 1975; Kandel et al., 1992).

Benewens histon-asetilering, is histoonmetilering ook onlangs erken as 'n gedrags-relevante chromatienemodifikasie wat veroorsaak word deur dwelmmiddels (Laplant et al., 2010; Maze et al., 2010, 2011). Histoonmetilering behels die ensiemagtige toevoeging van een, twee of drie metielgroepe tot lysien- of arginienresidue by die N-terminale van histone sterte, en word geassosieer met transkriptionele aktivering of onderdrukking, afhangende van die aard van die verandering (Rice and Allis , 2001). Die eerste studies om histoonmetilering deur kokaïen te ondersoek, het gelei tot die identifikasie van twee histoonmetieltransferases, G9a en G9a-agtige proteïen (GLP), wat voortdurend afgereguleer is in die NAc 24 h na aanleiding van beide nie-voorwaardelike kokaïenblootstelling en kokaïen self administrasie (Renthal et al., 2009; Maze et al., 2010). Hierdie afregulering is gekoppel aan soortgelyke afname in histon H3 lysine 9 (H3K9) en 27 (H3K27) metilering. Vervolgens is G9a-ooruitdrukking in die NAc gedemonstreer om kokaïengeïnduceerde uitdrukking van geselekteerde gene te verminder, kokaïenbeloning te verminder soos gemeet deur CPP, en die verhogings in dendritiese ruggraatdigtheid wat normaalweg waargeneem word in reaksie op herhaalde kokaïen te inhibeer (Maze et al. 2010). Die teenoorgestelde het plaasgevind toe G9a-uitdrukking in die NAc geïnhibeer is, wat lei tot verhoogde dendritiese ruggraatdigtheid en verhoogde kokaïenbeloning. Daar is bewyse dat hierdie kokaïen-geïnduceerde veranderinge in G9a uitdrukking en daaropvolgende afname in H3K9 en H3K27 gereguleer word deur ΔFosB (Maze et al., 2010). Gesamentlik het hierdie eksperimente 'n belangrike rol vir histoonmetilering deur G9a geïdentifiseer in sommige van die langtermyn gedrags- en biochemiese gevolge van herhaalde blootstelling aan kokaïen.

Onlangs is trimetilering van histoon H3 lysine 9 (H3K9me3) wat voorheen gedink word 'n relatiewe stabiele heterokromatiese punt te wees, aangetoon dat dit in die NAc dinamies gereguleer word deur akute en chroniese kokaïene blootstelling (Maze et al. 2011). Herhaalde kokaïen het gelei tot aanhoudende afname in onderdrukkende H3K9me3 binding wat veral verryk is in nie-kodering-genomiese streke (Maze et al., 2011). Hierdie aanvanklike bevindinge dui daarop dat herhaalde blootstelling aan kokaïene kan lei tot die onveiliging van sekere retrotransposable elemente in NAc neurone. Dit sal van groot belang wees om die gedragsgevolge van hierdie nuwe epigenetiese aanpassings vas te stel.

Gegewe die volgehoue ​​aard van verslawing, het onlangse navorsing ook die rol van DNA-metilering ondersoek, wat 'n meer stabiele epigenetiese aanpassing is in vergelyking met histon-modifikasie. DNA-metilering behels die byvoeging van metielgroepe tot siesteïenbasisse in DNA, en dit word algemeen geassosieer met transkripsionele onderdrukking (Stolzenberg et al., 2011). Analise van die brein van rotte wat passiewe kokaïeninjecties gedurende 7-dae ontvang het, of dat self-toegediende kokaïen oor 13-dae die regulering van die DNA-metieltransferase DNMT3a in die NAc 24 h na afloop van die laaste kokaïene blootstelling (Laplant et al. 2010). Omgekeerd, as gevolg van meer chroniese kokaïene blootstelling (beide passief en self-toegedien vir 3 weke of meer) en 'n 28 dag-onttrekkingstydperk, dnmt3a mRNA is gevind dat dit aansienlik verbeter is in die NAc (Laplant et al., 2010). Inhibisie van DNA-metilering / DNMT3a spesifiek in die NAc is gevolglik getoon om beide CPP en lokomotoriese sensitiwiteit vir kokaïen te verbeter, terwyl die teenoorgestelde waargeneem word as gevolg van oordrukking van DNMT3a in hierdie streek. Daarbenewens het inhibisie van DNMT3a in die NAc ook kokaïengeïnduceerde toenames in dendritiese ruggraatdigtheid voorkom (Laplant et al., 2010). Die gedragsrelevansie van kokaïen-geïnduceerde veranderings in NAc-ruggraatdigtheid word nog steeds nie goed verstaan ​​nie. Manipulasies wat dwelmgeïnduceerde ruggraatinduksie inhibeer, is getoon om die belonende eienskappe van kokaïen te verminder (Russo et al., 2009; Maze et al., 2010); Ander studies het egter bevind dat inhibisie van spinogenese kokaïenbeloning verbeter (Pulipparacharuvil et al., 2008; Laplant et al., 2010). Aangesien kokaïen skynbaar 'n hoogs komplekse regulering van verskeie dendritiese stekels in die loop van blootstelling en onttrekking veroorsaak (Shen et al., 2009), is daar voorgestel dat hierdie verskille kan afhang van die tipe dendritiese stekels wat verander word (Laplant et al., 2010).

Uit die eksperimente wat hierin beskryf word, is dit duidelik dat dwelmgeïnduceerde regulering van die transkripsionele potensiaal van selle 'n sleutelmeganisme verteenwoordig wat gedragsresponse op dwelms en beloningsverwante leer beïnvloed. 'N Belangrike volgende stap sal wees om te identifiseer watter van hierdie epigenetiese veranderinge mees relevant is vir die menslike siekte toestand van verslawing. Gegewe dat bloot blootstelling aan dwelms onvoldoende is om "verslawing" by beide mense en diere te produseer, sal die inkorporering van modelle wat die gedragspunte van verslawing noukeuriger meet, soos dwelmgebruik en terugval, van groot waarde wees.

microRNAs

MikroRNAs verteenwoordig nog 'n belangrike manier waardeur geneesmiddels van mishandeling gene-uitdrukking kan reguleer. MikroRNAs is klein, nie-kodering RNA transcripties wat daarop gemik is om geenvertaling op die post-transkripsionele vlak te inhibeer deur die 3'-untranslated region (3'UTR) te rig (Bartel, 2004). Onlangse werk deur die groep van Paul Kenny het gelei tot die identifisering van transkripsionele regulering deur mikroRNA's wat spesifiek voorkom by rotte met uitgebreide toegang tot kokaïen selfadministrasie (Hollander et al., 2010; Im et al., 2010). Uitgebreide toegangsmodelle neerslaan eskalerende, kompulsiewe patrone van dwelminname wat vermoedelik herinner word aan die onbeheerde dwelmgebruik wat kenmerkend is vir menslike verslawing (Ahmed en Koob, 1998; Deroche-Gamonet et al., 2004; Vanderschuren en Everitt, 2004). By rotte met 'n geskiedenis van uitgebreide toegang tot kokaïen, was die mikroRNA miR-212 opgerig in die dorsale striatum (Hollander et al., 2010), 'n breinstreek wat geleidelik betrokke raak by langdurige dwelmondervinding (Letchworth et al., 2001; Porrino et al., 2004). Virvirlik-gemedieerde oor-uitdrukking van miR-212 in die dorsale striatum het die motivering verminder om kokaïen te verteer, maar slegs onder uitgebreide toegangstoestande (Hollander et al., 2010). Inhibisie van miR-212 sein in hierdie streek het die teenoorgestelde effek geproduseer, en vergemaklike kompulsiewe kokaïen-selfadministrasie. miR-212 word geïnduseer in reaksie op CREB sein (Vo et al., 2005), en oefen die effekte uit deur die aktiwiteit van CREB te versterk (Hollander et al., 2010), die onthulling van 'n nuwe feed-forward meganisme waardeur miR-212 oënskynlik kan beskerm teen die ontwikkeling van kompulsiewe kokaïen inname.

Uitdrukking van die transkripsiefaktor MeCP2 word ook spesifiek verhoog in die dorsale striatum van rotte na verlengde toegang tot kokaïen (Im et al., 2010). Ontwrigting van MeCP2 aktiwiteit in die dorsale striatum verhoed dat die dwelminname normaalweg in uitgebreide toegangsratte voorkom, en lei tot 'n progressiewe afname in reaksie op kokaïen. In teenstelling met CREB en ΔFosB, is MeCP2 'n transkripsionele repressor, wat sy effekte uitoefen deur HDACs en ander transkripsionele onderdrukkers te werf om teikengenes te stil (Nan et al., 1998). MeCP2 funksioneer om uitdrukking van miR-212 in die dorsale striatum op 'n aktiwiteitsafhanklike manier te onderdruk, en beheer ook die uitdrukking van breinafledende neurotrofe faktor (BDNF), 'n proteïen met 'n gevestigde rol in die modulering van kokaïenverwante gedrag (Horger et al. ., 1999; Graham et al., 2007). miR-212 kan ook terugvoering gee om uitdrukking van MeCP2 te onderdruk, en hierdie twee transkripsionele reguleerders is betrokke by 'n negatiewe homeostatiese balanseringshandeling (Im et al., 2010).

Hierdie studies beklemtoon die kompleksiteit van transkripsionele regulering wat plaasvind as gevolg van dwelm-selfadministrasie, en stel voor dat vrywillige dwelminname beheer word deur 'n fyn balans van opponerende molekulêre reguleerders wat optree om kompulsiewe dwelmgebruik te fasiliteer of te inhibeer. Dit sal van groot belang wees om vas te stel of transkripsionele regulering deur miR-212 / MeCP2 betrokke is by die meganisme van "herstel" waargeneem in nie-verslaafde rotte (Kasanetz et al., 2010), en dit bring ons nader aan begripsfaktore wat beide kwesbaarheid en veerkragtigheid tot verslawing onderliggend maak (Ahmed, 2012).

Gevolgtrekkings

Navorsing oor die afgelope dekade het insig gegee in die vermoë van dwelms van misbruik om sinaptiese transmissie binne mesokortikolimbiese en kortikostriatale kringe te verander, en ons begin nou die gedragsbetekenis van sommige van hierdie veranderinge ontrafel. Meer onlangs het die groeiende veld van epigenetika lig gebring op sommige van die meganismes waarvolgens dwelmmiddels die transkripsionele potensiaal van selle reguleer om volgehoue ​​veranderinge in gene-uitdrukking te bewerkstellig. Hierdie navorsing het verskeie potensiële terapeutiese weë oopgemaak. Die ontdekking dat N-asetielcysteine ​​in staat is om sinaptiese tekorte te herstel wat veroorsaak word deur selfadministrasie van kokaïen, en inhibeer die herstel van dwelm-soekende beloftes vir "gerehabiliteerde" verslaafdes (Moussawi et al., 2011). HDAC-remmers kry aandag vir hul vermoë om sekere tipes leer te verbeter, en die onlangse ontdekking dat natriumbutyraat die uitwissing van 'n kokaïen-geïnduceerde CPP kan vergemaklik en die herstel van dwelmsnavorsing kan demp, is belowend. (Malvaez et al. 2010). 'N Belangrike volgende stap sal wees om die vermoë van HDAC-inhibeerders te ondersoek om uitwissing van operante selfadministrasie te vergemaklik, wat meer akkuraat modelle vir vrywillige dwelmverbruik in mense modelleer. Ten slotte bring die identifisering van faktore wat die toenemende dwelmgebruik reguleer, sowel op 'n sinaptiese vlak (bv. Aanhoudende gebreke in NMDAR-afhanklike BPK in die NAc) en op molekulêre vlak (bv. Striatale seinweë wat miR-212 en MeCP2 betref) ons nader aan die begrip van die meganismes wat die oorgang tot verslawing ondersteun (Hollander et al., 2010; Im et al., 2010; Kasanetz et al., 2010). Hierdie studies beklemtoon die belangrikheid van die ondersoek van neuroplastiese veranderinge wat veroorsaak word deur vrywillige dwelm self-administrasie eerder as passiewe medisyne blootstelling. Om vorentoe te beweeg, sal dit belangrik wees vir meer navorsing om hierdie selfadministrasiemodelle in te sluit wat die gedragspatologie wat by menslike verslaafdes voorkom, nagevolg.

Konflik van belangstelling

Die skrywers verklaar dat die navorsing gedoen is in die afwesigheid van enige kommersiële of finansiële verhoudings wat as 'n potensiële botsing van belange beskou kan word.

Verwysings

  • Abraham WC, Bear MF (1996). Metaplasticity: die plastisiteit van sinaptiese plastisiteit. Neigings Neurosci. 19, 126–130. doi: 10.1007/978-3-540-88955-7_6. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Ahmed SH (2012). Die wetenskap om dwelmverslaafde diere te maak. Neurowetenskap 211, 107-125. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2011.08.014. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Ahmed SH, Koob GF (1998). Oorskakeling van matige tot oormatige dwelminname: verandering in hedoniese setpunt. Wetenskap 282, 298-300. doi: 10.1126 / science.282.5387.298. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Amen SL, Piacentine LB, Ahmad ME, Li S.-J., Mantsch JR, Risinger RC, et al. (2011). Herhaalde N-asetiel-cysteïne verminder kokaïen wat soek in knaagdiere en drang in kokaïen afhanklike mense. Neuropsigofarmakologie 36, 871-878. doi: 10.1038 / npp.2010.226. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Argilli E., Sibley DR, Malenka RC, Engeland PM, Bonci A. (2008). Meganisme en tydsverloop van kokaïen-geïnduseerde langtermyn potensiering in die ventrale tegmentale area. J. Neurosci. 28, 9092-9100. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1001-08.2008. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Arias J., Alberts AS, Brindle P., Claret FX, Smeal T., Karin M., et al. (1994). Aktivering van cAMP- en mitogeen-responsiewe gene berus op 'n gemeenskaplike kernfaktor. Aard 370, 226-229. doi: 10.1038 / 370226a0. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Backstrom P., Hyytia P. (2004). Ionotropiese glutamaat-reseptor antagoniste moduleer cue-geïnduceerde herstel van etanol-soek gedrag. Alkohol. Clin. Exp. Res. 28, 558-565. doi: 10.1097 / 01.ALC.0000122101.13164.21. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Bannister AJ, Kouzarides T. (1996). Die CBP-mede-aktiveerder is 'n histon-asetieltransferase. Aard 384, 641-643. doi: 10.1038 / 384641a0. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Bardo MT, Bevins RA (2000). Voorwaarde vir plekvoorkeur: wat voeg dit by ons prekliniese begrip van dwelmbeloning? Psigofarmakologie 153, 31-43. [PubMed]
  • Barrot M., Olivier JDA, Perrotti LI, Dileone RJ, Berton O., Eisch AJ, et al. (2002). CREB aktiwiteit in die nucleus accumbens dop beheer gateer van gedragsresponse op emosionele stimuli. Proc. Natl. ACAD. Sci. VSA. 99, 11435-11440. doi: 10.1073 / pnas.172091899. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Bartel DP (2004). MikroRNAs: genomika, biogenese, meganisme en funksie. Cell 116, 281–297. doi: 10.1016/S0092-8674(04)00045-5. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Bellone C., Luscher C. (2006). Kokaïen veroorsaak AMPA reseptor herverdeling is omgekeer in vivo deur mGluR-afhanklike langtermyn-depressie. Nat. Neurosci. 9, 636-641. doi: 10.1038 / nn1682. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Benwell MEM, Balfour DJK (1992). Die effekte van akute en herhaalde nikotienbehandeling op kerne-accumbens dopamien en lokomotoriese aktiwiteit. Br. J. Pharmacol. 105, 849-856. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Berger SL (2007). Die komplekse taal van chromatien regulasie tydens transkripsie. Aard 447, 407-412. doi: 10.1038 / nature05915. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Beyer CE, Stafford D., Lesage MG, Glowa JR, Steketee JD (2001). Herhaalde blootstelling aan ingeasemde tolueen veroorsaak gedrags- en neurochemiese kruis sensitiwiteit vir kokaïen by rotte.. Psigofarmakologie 154, 198-204. [PubMed]
  • Bibb JA, Chen J., Taylor JR, Svenningsson P., Nishi A., Snyder GL, et al. (2001). Effekte van chroniese blootstelling aan kokaïen word deur die neuronale proteïen Cdk5 gereguleer. Aard 410, 376-380. doi: 10.1038 / 35066591. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Bliss TV, Lomo T. (1973). Langdurige versterking van sinaptiese transmissie in die dentate area van die verdoofde konyn na stimulering van die perforere pad. J. Physiol. 232, 331-356. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Bonci A., Malenka RC (1999). Eienskappe en plastisiteit van eksitatoriese sinapse op dopaminerge en GABAergiese selle in die ventrale tegmentale area. J. Neurosci. 19, 3723-3730. [PubMed]
  • Borgland SL, Malenka RC, Bonci A. (2004). Akute en chroniese kokaïen-geïnduseerde potensering van sinaptiese sterkte in die ventrale tegmentale area: elektrofisiologiese en gedragskorrelate by individuele rotte. J. Neurosci. 24, 7482-7490. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1312-04.2004. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Borgland SL, Taha SA, Sarti F., Fields HL, Bonci A. (2006). Orexin A in die VTA is krities vir die induksie van sinaptiese plastisiteit en gedrags sensitiwiteit vir kokaïen. Neuron 49, 589-601. doi: 10.1016 / j.neuron.2006.01.016. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Boudreau AC, Reimers JM, Milovanovic M., Wolf ME (2007). Cell oppervlak AMPA reseptore in die rat nucleus accumbens verhoog tydens kokaïen onttrekking, maar internaliseer na kokaïen uitdaging in samewerking met veranderde aktivering van mitogeen-geaktiveerde proteïen kinases. J. Neurosci. 27, 10621-10635. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2163-07.2007. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Boudreau AC, Wolf ME (2005). Gedragsensensitiasie vir kokaïen word geassosieer met verhoogde AMPA-reseptore oppervlak uitdrukking in die kern accumbens. J. Neurosci. 25, 9144-9151. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2252-05.2005. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Brebner K., Wong TP, Liu L., Liu Y., Campsall P., Gray S., et al. (2005). Kern verleen langtermyn depressie en die uitdrukking van gedrags sensibilisering. Wetenskap 310, 1340-1343. doi: 10.1126 / science.1116894. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Bredy TW, Son YE, Kobor MS (2010). Hoe die epigenoom bydra tot die ontwikkeling van psigiatriese versteurings. Dev. Psychobiol. 52, 331-342. doi: 10.1002 / dev.20424. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Bredy TW, Wu H., Crego C., Zellhoefer J., Son YE, Barad M. (2007). Histon-modifikasies rondom individuele BDNF-gene promotors in prefrontale korteks word geassosieer met uitsterwing van gekondisioneerde vrees. Leer. Mem. 14, 268-276. doi: 10.1101 / lm.500907. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Brown MTC, Bellone C., Mameli M., Labouebe G., Bocklisch C., Balland B., et al. (2010). Geneesmiddelgedrewe AMPA reseptor herverdeling na aanleiding van selektiewe dopamien neuron stimulasie. PLoS ONE 5: E15870. doi: 10.1371 / journal.pone.0015870. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Brunzell DH, Mineur YS, Neve RL, Picciotto MR (2009). Nucleus accumbens CREB aktiwiteit is nodig vir nikotien-gekondisioneerde plekvoorkeur. Neuropsigofarmakologie 34, 1993-2001. doi: 10.1038 / npp.2009.11. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Cadoni C., Pisanu A., Solinas M., Acquas E., Di Chiara G. (2001). Gedrags sensitiwiteit na herhaalde blootstelling aan Delta 9-tetrahydrocannabinol en kruis sensibilisering met morfien. Psigofarmakologie 158, 259-266. doi: 10.1007 / s002130100875. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Cajal SR (1894). La fyn struktuur van die sentrums nerveux. Proc. R. Soc. Lond. B Bio. 55, 444-468.
  • Carlezon WA, Jr, Boundy VA, Haile CN, Lane SB, Kalb RG, Neve RL, et al. (1997). Sensitisering na morfien geïnduseer deur virus-gemedieerde geen oordrag. Wetenskap 277, 812-814. doi: 10.1126 / science.277.5327.812. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Carlezon WA, Jr, Nestler EJ (2002). Verhoogde vlakke van GluR1 in die middelbrein: 'n sneller vir sensibilisering van dwelmmiddels? Neigings Neurosci. 25, 610–615. doi: 10.1016/S0166-2236(02)02289-0. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Carlezon WA, Jr, Thome J., Olson VG, Lane-Ladd SB, Brodkin ES, Hiroi N., et al. (1998). Regulering van kokaïenbeloning deur CREB. Wetenskap 282, 2272-2275. doi: 10.1126 / science.282.5397.2272. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Cha-Molstad H., Keller DM, Yochum GS, Impey S., Goodman RH (2004). Sel-tipe-spesifieke binding van die transkripsiefaktor CREB na die cAMP-responselement. Proc. Natl. ACAD. Sci. VSA. 101, 13572-13577. doi: 10.1073 / pnas.0405587101. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Chao J., Nestler EJ (2004). Molekulêre neurobiologie van dwelmverslawing. Annu. Eerw. Med. 55, 113-132. doi: 10.1146 / annurev.med.55.091902.103730. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Chen BT, Bowers MS, Martin M., Hopf FW, Guillory AM, Carelli RM, et al. (2008). Kokaïen, maar nie natuurlike beloning self-administrasie of passiewe kokaïen-infusie produseer aanhoudende LTP in die VTA nie. Neuron 59, 288-297. doi: 10.1016 / j.neuron.2008.05.024. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Choe ES, Chung KT, Mao L., Wang JQ (2002). Amfetamien verhoog fosforilering van ekstrasellulêre seinreguleerde kinase en transkripsiefaktore in die ratstriatum via groep I metabotropiese glutamaatreseptore. Neuropsigofarmakologie 27, 565–575. doi: 10.1016/S0893-133X(02)00341-X. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Choi KH, Whisler K., Graham DL, Self DW (2006). Antisense-geïnduseerde reduksie in kernkern accumbens sikliese AMP reaksie element bindende proteïen verswak kokaïen versterking. Neurowetenskap 137, 373-383. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2005.10.049. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Citri A., Malenka RC (2008). Sinaptiese plastisiteit: veelvuldige vorme, funksies en meganismes. Neuropsigofarmakologie 33, 18-41. doi: 10.1038 / sj.npp.1301559. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Colby CR, Whisler K., Steffen C., Nestler EJ, Self DW (2003). Striatale seltipe-spesifieke ooruitdrukking van DeltaFosB verhoog aansporing vir kokaïen. J. Neurosci. 23, 2488-2493. [PubMed]
  • Conrad KL, Tseng KY, Uejima JL, Reimers JM, Heng L.-J., Shaham Y., et al. (2008). Vorming van accumbens GluR2-ontbrekende AMPA-reseptore bemiddel inkubasie van kokaïen drang. Aard 454, 118-121. doi: 10.1038 / nature06995. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Cornish JL, Kalivas PW (2000). Glutamaat-oordrag in die nukleus-accumbens vergemaklik terugval in kokaïenverslawing. J. Neurosci. 20, RC89. [PubMed]
  • Crombag HS, Shaham Y. (2002). Hernuwing van geneesmiddel soek deur kontekstuele aanwysings na langdurige uitsterwing by rotte. Behav. Neurosci. 116, 169-173. [PubMed]
  • Cunningham CL, Noble D. (1992). Gekondisioneerde aktivering geïnduseer deur etanol - rol in sensitisering en gekondisioneerde plekvoorkeur. Pharmacol. Biochem. Behav. 43, 307-313. [PubMed]
  • Denu JM (2005). Die Sir 2 familie van proteïen deacetylases. Kur. Opin. Chem. Biol. 9, 431-440. doi: 10.1016 / j.cbpa.2005.08.010. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Deroche-Gamonet V., Belin D., Piazza PV (2004). Bewys vir verslawing-agtige gedrag in die rot. Wetenskap 305, 1014-1017. doi: 10.1126 / science.1099020. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Dewit H., Stewart J. (1981). Herstelling van kokaïen versterkte reaksie in die rot. Psigofarmakologie 75, 134-143. [PubMed]
  • Di Chiara G., Imperato A. (1988). Geneesmiddels wat deur mense misbruik word, verhoog die sinaptiese dopamien konsentrasies in die mesolimbiese stelsel van vrybewegende rotte.. Proc. Natl. ACAD. Sci. VSA. 85, 5274-5278. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Dobi A., Seabold GK, Christensen CH, Bock R., Alvarez VA (2011). Kokaïen-geïnduseerde plastisiteit in die nukleusakkapels is selspesifiek en ontwikkel sonder langdurige onttrekking. J. Neurosci. 31, 1895-1904. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5375-10.2011. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Dong Y., Green T., Saal D., Marie H., Neve R., Nestler EJ, et al. (2006). CREB moduleer die opwinding van die nucleus accumbens neurone. Nat. Neurosci. 9, 475-477. doi: 10.1074 / jbc.M706578200. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Dong Y., Saal D., Thomas M., Faust R., Bonci A., Robinson T., et al. (2004). Kokaïen-geïnduseerde potensiëring van sinaptiese sterkte in dopamienneurone: gedragskorrelate in GluRA (- / -) muise. Proc. Natl. ACAD. Sci. VSA. 101, 14282-14287. doi: 10.1073 / pnas.0401553101. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Dumont EC, Mark GP, Mader S., Williams JT (2005). Selfadministrasie verhoog die opwindende sinaptiese oordrag in die bedkern van die Stria-terminale. Nat. Neurosci. 8, 413-414. doi: 10.1038 / nn1414. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Engblom D., Bilbao A., Sanchis-Segura C., Dahan L., Perreau-Lenz S., Balland B., et al. (2008). Glutamaat-reseptore op dopamienneurone beheer die volharding van kokaïen-soek. Neuron 59, 497-508. doi: 10.1016 / j.neuron.2008.07.010. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Erb S., Shaham Y., Stewart J. (1996). Stres herstel kokaïen-soekende gedrag na langdurige uitsterwing en 'n dwelmvrye tydperk. Psigofarmakologie 128, 408-412. [PubMed]
  • Faleiro LJ, Jones S., Kauer JA (2004). Vinnige sinaptiese plastisiteit van glutamatergiese sinapse op dopamienneurone in die ventrale tegmentale area in reaksie op akute amfetamien inspuiting. Neuropsigofarmakologie 29, 2115-2125. doi: 10.1038 / sj.npp.1300495. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Beroemde KR, Kumaresan V., Sadri-Vakili G., Schmidt HD, Mierke DF, Cha J.-HJ, et al. (2008). Fosforilasie-afhanklike handel in GluR2-bevattende AMPA-reseptore in die nucleus accumbens speel 'n kritieke rol in die herinstelling van kokaïen-soek. J. Neurosci. 28, 11061-11070. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1221-08.2008. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Fasano S., Pittenger C., Brambilla R. (2009). Inhibisie van CREB-aktiwiteit in die dorsale gedeelte van die striatum versterk gedragsresponse op dwelmmiddels. Front. Behav. Neurosci. 3:29. doi: 10.3389 / neuro.08.029.2009. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Ferrario CR, Li X., Wang X., Reimers JM, Uejima JL, Wolf ME (2010). Die rol van glutamaatreseptor herverdeling in lokomotoriese sensitiwiteit vir kokaïen. Neuropsigofarmakologie 35, 818-833. doi: 10.1038 / npp.2009.190. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Fu Y., Pollandt S., Liu J., Krishnan B., Genzer K., Orozco-Cabal L., et al. (2007). Langtermynversterking (LTP) in die sentrale amygdala (CeA) word verbeter na langdurige onttrekking uit chroniese kokaïen en vereis CRF1 reseptore. J. Neurophysiol. 97, 937-941. doi: 10.1152 / jn.00349.2006. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Gao M., Jin Y., Yang K., Zhang D., Lukas RJ, Wu J. (2010). Meganismes betrokke by sistemiese nikotien-geïnduseerde glutamatergiese sinaptiese plastisiteit op dopamienneurone in die ventrale tegmentale area. J. Neurosci. 30, 13814-13825. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1943-10.2010. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Geisler S., Wise RA (2008). Funksionele implikasies van glutamatergiese projeksies na die ventrale tegmentale area. Ds. Neurosci. 19, 227-244. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Goldman D., Oroszi G., Ducci F. (2005). Die genetika van verslawing: die ontbinding van die gene. Nat. Eerw. Genet. 6, 521-532. doi: 10.1038 / nrg1635. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Goeie CH, Lupica CR (2010). Afferent-spesifieke AMPA reseptor subeenheid samestelling en regulering van sinaptiese plastisiteit in midbrain dopamienneurone deur mishandelde middels. J. Neurosci. 30, 7900-7909. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1507-10.2010. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Graham DL, Edwards S., Bachtell RK, Dileone RJ, Rios M., Self DW (2007). Dinamiese BDNF-aktiwiteit in kernklemme met kokaïengebruik verhoog selfadministrasie en terugval. Nat. Neurosci. 10, 1029-1037. doi: 10.1038 / nn1929. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Graybiel AM, Moratalla R., Robertson HA (1990). Amfetamien en kokaïen induceer dwelmspesifieke aktivering van die c-fos-geen in striosoommatriks-kompartemente en limbiese onderverdelings van die striatum. Proc. Natl. ACAD. Sci. VSA. 87, 6912-6916. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Green TA, Alibhai IN, Roybal CN, Winstanley CA, Theobald DEH, Birnbaum SG, et al. (2010). Omgewingsverryking produseer 'n gedragsfenotipe bemmed deur lae sikliese adenosienmonofosfaat-respons element binding (CREB) aktiwiteit in die kern accumbens. Biol. Psigiatrie 67, 28-35. doi: 10.1016 / j.biopsych.2009.06.022. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Grillner P., Mercuri NB (2002). Intrinsieke membraan eienskappe en sinaptiese insette wat die vuuraktiwiteit van die dopamienneurone reguleer. Behav. Brein Res. 130, 149–169. doi: 10.1016/S0166-4328(01)00418-1. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Grimm JW, Lu L., Hayashi T., Hope BT, Su T.-P., Shaham Y. (2003). Tydsafhanklike toenames in neurotrofiese faktor proteïenvlakke binne die mesolimbiese dopamienstelsel na die onttrekking van kokaïen: implikasies vir inkubasie van kokaïen-drang. J. Neurosci. 23, 742-747. [PubMed]
  • Guan Y.-Z., Ye J.-H. (2010). Etanol blokke langtermyn potensiering van GABAergiese sinapse in die ventrale tegmentale area wat mu-opioïede reseptore insluit.. Neuropsigofarmakologie 35, 1841-1849. doi: 10.1038 / npp.2010.51. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Ho S.-Y., Chen C.-H., Liu T.-H., Chang H.-F., Liou J.-C. (2012). Proteïenkinase mzeta is nodig vir kokaïen-geïnduseerde sinaptiese potensiëring in die ventrale tegmentale area. Biol. Psigiatrie 71, 706-713. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.10.031. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Hollander JA, Im H.-I., Amelio AL, Kocerha J., Bali P., Lu Q., et al. (2010). Striatal microRNA beheer kokaïen inname deur CREB sein. Aard 466, 197-202. doi: 10.1038 / nature09202. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Hoop B., Kosofsky B., Hyman SE, Nestler EJ (1992). Regulering van onmiddellike vroeë gene-ekspressie en AP-1 binding in die ratkern as gevolg van chroniese kokaïen. Proc. Natl. ACAD. Sci. VSA. 89, 5764-5768. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Hoop BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y., et al. (1994). Induksie van 'n langdurige AP-1-kompleks saamgestel uit veranderde Fos-agente proteïene in die brein deur chroniese kokaïen en ander chroniese behandelings. Neuron 13, 1235–1244. doi: 10.1016/0896-6273(94)90061-2. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Horger BA, Iyasere CA, Berhow MT, Messer CJ, Nestler EJ, Taylor JR (1999). Verbetering van lokomotoriese aktiwiteit en gekondisioneerde beloning vir kokaïen deur breinverwante neurotrofiese faktor. J. Neurosci. 19, 4110-4122. [PubMed]
  • Huang YH, Lin Y., Mu P., Lee BR, Brown TE, Wayman G., et al. (2009). In vivo kokaïen-ervaring genereer stille sinapse. Neuron 63, 40-47. doi: 10.1016 / j.neuron.2009.06.007. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Hyman SE (2005). Verslawing: 'n siekte van leer en geheue. Am. J. Psigiatrie 162, 1414-1422. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1414. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ (2006). Neurale meganismes van verslawing: die rol van beloningsverwante leer en geheue. Annu. Ds. Neurosci. 29, 565-598. doi: 10.1146 / annurev.neuro.29.051605.113009. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Im H.-I., Hollander JA, Bali P., Kenny PJ (2010). MeCP2 beheer BDNF uitdrukking en kokaïen inname deur middel van homeostatiese interaksies met microRNA-212. Nat. Neurosci. 13, 1120-1127. doi: 10.1038 / nn.2615. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Isak JT, Nicoll RA, Malenka RC (1995). Bewys vir stille sinapse: implikasies vir die uitdrukking van LTP. Neuron 15, 427–434. doi: 10.1016/0896-6273(95)90046-2. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Isaac JTR, Ashby MC, McBain CJ (2007). Die rol van die GluR2 subeenheid in AMPA reseptor funksie en sinaptiese plastisiteit. Neuron 54, 859-871. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.06.001. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Itzhak Y., Martin JL (1999). Effekte van kokaïen, nikotien, dizocipline en alkohol op muise lokomotoriese aktiwiteit: Kokaïen-alkohol kruis sensitiwiteit behels opregulasie van striatale dopamien vervoerder bindings plekke. Brain Res. 818, 204–211. doi: 10.1016/S0006-8993(98)01260-8. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Jeanes ZM, Buske TR, Morrisett RA (2011). In vivo chroniese intermitterende etanolblootstelling omkeer die polariteit van sinaptiese plastisiteit in die kernakkapselskulp. J. Pharmacol. Exp. En daar. 336, 155-164. doi: 10.1124 / jpet.110.171009. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Jing L., Luo J., Zhang M., Qin W.-J., Li Y.-L., Liu Q., et al. (2011). Effek van die histoon deacetylase remmers op gedrags sensibilisering tot 'n enkele morfien blootstelling by muise. Neurosci. gelei. 494, 169-173. doi: 10.1016 / j.neulet.2011.03.005. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Kalivas PW (2009). Die glutamaat homeostase hipotese van verslawing. Nat. Ds. Neurosci. 10, 561-572. doi: 10.1038 / nrn2515. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Kalivas PW, Duffy P. (1987). Sensitisering vir herhaalde morfieninspuiting by die rot - moontlike betrokkenheid van A10 dopamienneurone. J. Pharmacol. Exp. En daar. 241, 204-212. [PubMed]
  • Kalivas PW, Lalumiere RT, Knackstedt L., Shen H. (2009). Glutamaat oordrag in verslawing. Neuro Farmacologie 56Byv. 1, 169-173. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2008.07.011. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Kalivas PW, O'Brien C. (2008). Dwelmverslawing as 'n patologie van verhoogde neuroplastisiteit. Neuropsigofarmakologie 33, 166-180. doi: 10.1038 / sj.npp.1301564. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Kalivas PW, Volkow N., Seamans J. (2005). Onbeheerbare motivering in verslawing: 'n patologie in prefrontale-accumbens glutamaat-oordrag. Neuron 45, 647-650. doi: 10.1016 / j.neuron.2005.02.005. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Kandel D. (1975). Stadiums in adolessente betrokkenheid by dwelmgebruik. Wetenskap 190, 912-914. doi: 10.1126 / science.1188374. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Kandel DB, Yamaguchi K., Chen K. (1992). Stadiums van progressie in dwelmbetrokkenheid vanaf adolessensie tot volwassenheid - verdere bewyse vir die poortteorie. J. Stud. alkohol 53, 447-457. [PubMed]
  • Kandel ER (2001). Die molekulêre biologie van geheue stoor: 'n dialoog tussen gene en sinapse. Wetenskap 294, 1030-1038. doi: 10.1126 / science.1067020. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Kano T., Suzuki Y., Shibuya M., Kiuchi K., Hagiwara M. (1995). Kokaïen-geïnduceerde CREB-fosforilering en c-Fos-uitdrukking word onderdruk in Parkinsonisme-modelmuise. Neuroreport 6, 2197-2200. [PubMed]
  • Kao J.-H., Huang EY-K., Tao P.-L. (2011). NR2B subeenheid van NMDA reseptor by nucleus accumbens is betrokke by die morfien-bevredigende effek deur siRNA studie. Dwelm Alkohol Afhanklik. 118, 366-374. doi: 10.1016 / j.drugalcdep.2011.04.019. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Kasanetz F., Deroche-Gamonet V., Berson N., Balado E., Lafourcade M., Manzoni O., et al. (2010). Oorgang na verslawing word geassosieer met 'n aanhoudende inkorting in sinaptiese plastisiteit. Wetenskap 328, 1709-1712. doi: 10.1126 / science.1187801. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Kauer JA, Malenka RC (2007). Sinaptiese plastisiteit en verslawing. Nat. Ds. Neurosci. 8, 844-858. doi: 10.1038 / nrn2234. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Kelley AE (2004). Ventrale striatale beheer van aptitiewe motivering: rol in innige gedrag en beloningverwante leer. Neurosci. Biobehav. Ds. 27, 765-776. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2003.11.015. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Kelz MB, Chen J., Carlezon WA, Jr, Whisler K., Gilden L., Beckmann AM, et al. (1999). Uitdrukking van die transkripsiefaktor deltaFosB in die brein beheer sensitiwiteit vir kokaïen. Aard 401, 272-276. doi: 10.1038 / 45790. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Kendler KS, Myers J., Prescott CA (2007). Spesifisiteit van genetiese en omgewingsrisikofaktore vir simptome van cannabis-, kokaïen-, alkohol-, kafeïen- en nikotienafhanklikheid. Boog. Gen. Psychiatrie 64, 1313-1320. doi: 10.1001 / archpsyc.64.11.1313. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Konradi C., Cole RL, Heckers S., Hyman SE (1994). Amfetamien reguleer geenuitdrukking in ratstriatum via transkripsiefaktor CREB. J. Neurosci. 14, 5623-5634. [PubMed]
  • Kourrich S., Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ (2007). Kokaïen-ervaring beheer bidireksionele sinaptiese plastisiteit in die kernklem. J. Neurosci. 27, 7921-7928. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1859-07.2007. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Kouzarides T. (2007). Chromatin modifikasies en hul funksie. Cell 128, 693-705. doi: 10.1016 / j.cell.2007.02.005. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Kumar A., ​​Choi K.-H., Renthal W., Tsankova NM, Theobald DEH, Truong H.-T., et al. (2005). Chromatien remodellering is 'n belangrike meganisme onderliggend aan kokaïen-geïnduseerde plastisiteit in striatum. Neuron 48, 303-314. doi: 10.1016 / j.neuron.2005.09.023. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Lalumiere RT, Kalivas PW (2008). Glutamaat vrylating in die kern kern accumbens is nodig vir heroïen soek. J. Neurosci. 28, 3170-3177. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5129-07.2008. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Lammel S., Ion DI, Roeper J., Malenka RC (2011). Projeksie-spesifieke modulasie van dopamienneuron-sinapse deur aversive en lonende stimuli. Neuron 70, 855-862. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.03.025. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Laplant Q., Vialou V., Covington HE, 3rd., Dumitriu D., Feng J., Warren BL, et al. (2010). Dnmt3a reguleer emosionele gedrag en ruggraat-plastisiteit in die nucleus accumbens. Nat. Neurosci. 13, 1137-1143. doi: 10.1038 / nn.2619. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Larson EB, Graham DL, Arzaga RR, Buzin N., Webb J., Green TA, et al. (2011). Oormatige ekspressie van CREB in die nukleus-dopskulp verhoog die kokaïen versterking in self-administrerende rotte. J. Neurosci. 31, 16447-16457. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3070-11.2011. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Lattal KM, Barrett RM, Wood MA (2007). Sistemiese of intrahippokampale aflewering van histoon deacetylase inhibeerders fasiliteer vreesuitwissing. Behav. Neurosci. 121, 1125-1131. doi: 10.1037 / 0735-7044.121.5.1125. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Le Moal M., Simon H. (1991). Mesokortikolimbiese dopaminerge netwerk: funksionele en regulatoriese rolle. Physiol. Ds. 71, 155-234. [PubMed]
  • Letchworth SR, Nader MA, Smith HR, Friedman DP, Porrino LJ (2001). Progressie van veranderinge in dopamien-vervoerder bindingsareasdigtheid as gevolg van kokaïen-selfadministrasie in rhesus ape. J. Neurosci. 21, 2799-2807. [PubMed]
  • Levine A., Huang Y., Drisaldi B., Griffin EA, Jr., Pollak DD, Xu S., et al. (2011). Molekulêre meganisme vir 'n gateway-dwelm: epigenetiese veranderinge wat geïnisieer word deur nikotien-priemgen-uitdrukking deur kokaïen. Sci. Vert. Med. 3, 107ra109. doi: 10.1126 / scitranslmed.3003062. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Levine AA, Guan Z., Barco A., Xu S., Kandel ER, Schwartz JH (2005). CREB-bindende proteïen beheer reaksie op kokaïen deur asetiele histone by die fosB-promotor in die muisstriatum te gebruik. Proc. Natl. ACAD. Sci. VSA. 102, 19186-19191. doi: 10.1073 / pnas.0509735102. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Liu Q.-S., Pu L., Poo M.-M. (2005). Herhaalde kokaïen blootstelling in vivo fasiliteer LTP induksie in midbrain dopamienneurone. Aard 437, 1027-1031. doi: 10.1038 / nature04050. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Loidl P. (1994). Histon-asetilering: feite en vrae. Chromosoma 103, 441-449. [PubMed]
  • Luger K., Mader AW, Richmond RK, Sargent DF, Richmond TJ (1997). Kristalstruktuur van die nukleosoomkernpartikel by 2.8 A-resolusie. Aard 389, 251-260. doi: 10.1016 / j.bbagrm.2009.11.018. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Luscher C., Malenka RC (2011). Dwelm-ontlokte sinaptiese plastisiteit in verslawing: van molekulêre veranderinge tot kringhervorming. Neuron 69, 650-663. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.01.017. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Luu P., Malenka RC (2008). Spike-tydsafhanklike langtermyn potensiering in dopamien-selle in ventrale tegmentale area vereis PKC. J. Neurophysiol. 100, 533-538. doi: 10.1152 / jn.01384.2007. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Madsen HB, Navaratnarajah S., Farrugia J., Djouma E., Ehrlich M., Mantamadiotis T., et al. (2012). CREB1 en CREB-bindende proteïen in striatale medium stekelneurone reguleer gedragsresponse op psigostimulante. Psigofarmakologie 219, 699–713. doi: 10.1007/s00213-011-2406-1. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Malenka RC, Bear MF (2004). LTP en LTD: 'n verleentheid van rykdom. Neuron 44, 5-21. doi: 10.1016 / j.nlm.2007.11.004. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Malvaez M., Mhillaj E., Matheos DP, Palmery M., Wood MA (2011). CBP in die nucleus accumbens reguleer kokaïen-geïnduseerde histon-asetilering en is van kritieke belang vir kokaïenverwante gedrag. J. Neurosci. 31, 16941-16948. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2747-11.2011. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Malvaez M., Sanchis-Segura C., Vo D., Lattal KM, Wood MA (2010). Modulasie van chromatien modifikasie fasiliteer uitwissing van kokaïen-geïnduseerde gekondisioneerde plekvoorkeur. Biol. Psigiatrie 67, 36-43. doi: 10.1016 / j.biopsych.2009.07.032. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Mameli M., Balland B., Lujan R., Luscher C. (2007). Vinnige sintese en sinaptiese invoeging van GluR2 vir mGluR-LTD in die ventrale tegmentale area. Wetenskap 317, 530-533. doi: 10.1126 / science.1142365. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Mameli M., Bellone C., Brown MTC, Luscher C. (2011). Kokaïen inverts reëls vir sinaptiese plastisiteit van glutamaat oordrag in die ventrale tegmentale area. Nat. Neurosci. 14, 414-416. doi: 10.1038 / nn.2763. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Mameli M., Halbout B., Creton C., Engblom D., Parkitna JR, Spanagel R., et al. (2009). Kokaïen-ontlokte sinaptiese plastisiteit: volharding in die VTA lei tot aanpassings in die NAc. Nat. Neurosci. 12, 1036-1041. doi: 10.1038 / nn.2367. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Mao D., Gallagher K., McGehee DS (2011). Nikotienversterking van eksitatoriese insette na ventrale tegmentale area dopamienneurone. J. Neurosci. 31, 6710-6720. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5671-10.2011. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Martin M., Chen BT, Hopf FW, Bowers MS, Bonci A. (2006). Kokaïen-selfadministrasie skaf selektief BPK in die kern van die nucleus accumbens af. Nat. Neurosci. 9, 868-869. doi: 10.1038 / nn1713. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Mayr B., Montminy M. (2001). Transkripsionele regulering deur die fosforileringsafhanklike faktor CREB. Nat. Eerw. Mol. Selbiol. 2, 599-609. doi: 10.1038 / 35085068. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Maze I., Covington HE, 3rd., Dietz DM, Laplant Q., Renthal W., Russo SJ, et al. (2010). Noodsaaklike rol van die histoonmetieltransferase G9a in kokaïen-geïnduseerde plastisiteit. Wetenskap 327, 213-216. doi: 10.1126 / science.1179438. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Maze I., Feng J., Wilkinson MB, Sun H., Shen L., Nestler EJ (2011). Kokaïen reguleer hetererochromatien en herhalende element wat nie in kernkernen pas. Proc. Natl. ACAD. Sci. VSA. 108, 3035-3040. doi: 10.1073 / pnas.1015483108. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Doolhof I., Nestler EJ (2011). Die epigenetiese landskap van verslawing. Ann. NY Acad. Sci. 1216, 99-113. doi: 10.1111 / j.1749-6632.2010.05893.x. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • McClung CA, Nestler EJ (2003). Regulering van geenuitdrukking en kokaïenbeloning deur CREB en DeltaFosB. Nat. Neurosci. 6, 1208-1215. doi: 10.1038 / nn1143. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • McCutcheon JE, Wang X., Tseng KY, Wolf ME, Marinelli M. (2011). Kalsiumpermeabele AMPA-reseptore is teenwoordig in die sintese van nucleus-pasiënte na langdurige onttrekking uit kokaïen-selfadministrasie, maar nie kokaïen wat eksperimente toegedien word nie.. J. Neurosci. 31, 5737-5743. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0350-11.2011. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • McDaid J., Graham MP, Napier TC (2006). Metamfetamien-geïnduceerde sensibilisering verander differensieel pCREB en DeltaFosB deur die limbiese kring van die soogdierbrein. Mol. Pharmacol. 70, 2064-2074. doi: 10.1124 / mol.106.023051. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • McFarland K., Lapish CC, Kalivas PW (2003). Prefrontale glutamaat vrylating in die kern van die nucleus accumbens bemiddel kokaïen-geïnduceerde herstel van dwelms-soek gedrag. J. Neurosci. 23, 3531-3537. [PubMed]
  • McPherson CS, Lawrence AJ (2007). Die kerntranscriptie faktor CREB: betrokkenheid by verslawing, skrapping modelle en uitsien. Curr Neuropharm 5, 202-212. doi: 10.2174 / 157015907781695937. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • McPherson CS, Mantamadiotis T., Tan S.-S., Lawrence AJ (2010). Skrapping van CREB1 van die dorsale telencephalon verminder die motiverende eienskappe van kokaïen. Cereb. korteks 20, 941-952. doi: 10.1093 / cercor / bhp159. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • McQuown SC, Wood MA (2010). Epigenetiese regulasie in substansgebruiksversteurings. Kur. Psigiatrie Rep. 12, 145–153. doi: 10.1007/s11920-010-0099-5. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Meil WM, Sien RE (1996). Voorwaarde vir die herstel van reageer as gevolg van langdurige onttrekking uit self-geadministreerde kokaïen by rotte: 'n diermodel van terugval. Behav. Pharmacol. 7, 754-763. [PubMed]
  • Melis M., Camarini R., Ungless MA, Bonci A. (2002). Langdurige versterking van GABAergiese sinapse in dopamienneurone na 'n enkele in vivo etanol blootstelling. J. Neurosci. 22, 2074-2082. [PubMed]
  • Mitchell PJ, Tjian R. (1989). Transkriptionele regulering in soogdier selle deur sekwenspesifieke DNA bindende proteïene. Wetenskap 245, 371-378. doi: 10.1126 / science.2667136. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Morgan JI, Curran T. (1995). Onmiddelike vroeë gene: tien jaar later. Neigings Neurosci. 18, 66–67. doi: 10.1016/0166-2236(95)80022-T. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Moussawi K., Pacchioni A., Moran M., Olive MF, Gass JT, Lavin A., et al. (2009). N-acetylcysteine ​​omskep kokaïen-geïnduceerde metaplasticiteit. Nat. Neurosci. 12, 182-189. doi: 10.1038 / nn.2250. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Moussawi K., Zhou W., Shen H., Reichel CM, Sien RE, Carr DB, et al. (2011). Terugkeer van kokaïen-geïnduseerde sinaptiese potensiëring bied blywende beskerming teen terugval. Proc. Natl. ACAD. Sci. VSA. 108, 385-390. doi: 10.1073 / pnas.1011265108. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Mueller D., Stewart J. (2000). Kokaïen-geïnduseerde gekondisioneerde plek voorkeure: herinstelling deur priming inspuitings van kokaïen na uitsterwing. Behav. Brein Res. 115, 39–47. doi: 10.1016/S0166-4328(00)00239-4. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Muller DL, Unterwald EM (2005). D1 dopamienreseptore moduleer deltaFosB induksie in ratstriatum na intermitterende morfien toediening. J. Pharmacol. Exp. En daar. 314, 148-154. doi: 10.1124 / jpet.105.083410. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Myers KM, Davis M. (2002). Gedrags- en neurale analise van uitwissing. Neuron 36, 567–584. doi: 10.1016/S0896-6273(02)01064-4. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Nan X., Ng HH, Johnson CA, Laherty CD, Turner BM, Eisenman RN, et al. (1998). Transkripsionele onderdrukking deur die metiel-CpG-bindende proteïen MeCP2 behels 'n histoon deacetylase kompleks. Aard 393, 386-389. doi: 10.1038 / 30764. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Nestler EJ (2008). Resensie. Transkripsionele meganismes van verslawing: rol van DeltaFosB. Phil. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 363, 3245-3255. doi: 10.1098 / rstb.2008.0067. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Niehaus JL, Murali M., Kauer JA (2010). Geneesmiddels van mishandeling en stremming belemmer LTP by inhibitiewe sinapse in die ventrale tegmentale area. EUR. J. Neurosci. 32, 108-117. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2010.07256.x. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Nugent FS, Penick EC, Kauer JA (2007). Opioïede blokkeer langtermyn potensiering van inhibitiewe sinapse. Aard 446, 1086-1090. doi: 10.1038 / nature05726. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Nye HE, Hoop BT, Kelz MB, Iadarola M., Nestler EJ (1995). Farmakologiese studies van die regulering van chroniese FOS-verwante antigeen-induksie deur kokaïen in die striatum en kern accumbens. J. Pharmacol. Exp. En daar. 275, 1671-1680. [PubMed]
  • Nye HE, Nestler EJ (1996). Induksie van chroniese Fos-verwante antigene in rotbrein deur chroniese morfienadministrasie. Mol. Pharmacol. 49, 636-645. [PubMed]
  • O'Brien CP (1997). 'N Verskeidenheid navorsingsgebaseerde farmakoterapieë vir verslawing. Wetenskap 278, 66-70. doi: 10.1126 / science.278.5335.66. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • O'Brien CP, Childress AR, Ehrman R., Robbins SJ (1998). Kondisioneringsfaktore in dwelmmisbruik: kan hulle dwang verduidelik? J. Psychopharmacol. 12, 15-22. doi: 10.1177 / 026988119801200103. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Padgett CL, Lalive AL, Tan KR, Terunuma M., Munoz MB, Pangalos MN, et al. (2012). Metamfetamien-ontlokde depressie van GABA (B) -receptor sein in GABA neurone van die VTA. Neuron 73, 978-989. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.12.031. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Pan B., Hillard CJ, Liu Q.-S. (2008). Endocannabinoïdale sein bemiddel kokaïen-geïnduceerde inhibitiewe sinaptiese plastisiteit in midbrain dopamienneurone. J. Neurosci. 28, 1385-1397. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4033-07.2008. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Pan B., Zhong P., Sun D., Liu Q.-S. (2011). Ekstracellulêre sein-gereguleerde kinase-signalering in die ventrale tegmentale area bemiddel kokaïen-geïnduseerde sinaptiese plastisiteit en lonende effekte. J. Neurosci. 31, 11244-11255. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1040-11.2011. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Pascoli V., Turiault M., Luscher C. (2012). Terugkeer van kokaïen-ontlokte sinaptiese potensiëring herstel dwelm-geïnduseerde aanpasbare gedrag. Aard 481, 71-75. doi: 10.1038 / nature10709. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Peakman MC, Colby C., Perrotti LI, Tekumalla P., Carle T., Ulery P., et al. (2003). Inducible, brein streek-spesifieke uitdrukking van 'n dominante negatiewe mutant van c-Jun in transgeniese muise verminder sensitiwiteit vir kokaïen. Brain Res. 970, 73–86. doi: 10.1016/S0006-8993(03)02230-3. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Pich EM, Pagliusi SR, Tessari M., Talabot-Ayer D., Hooft Van Huijsduijnen R., Chiamulera C. (1997). Algemene neurale substraten vir die verslawende eienskappe van nikotien en kokaïen. Wetenskap 275, 83-86. doi: 10.1126 / science.275.5296.83. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Ping A., Xi J., Prasad BM, Wang M.-H., Kruzich PJ (2008). Bydraes van kern sluit in kern en dop GluR1 wat AMPA-reseptore bevat in AMPA- en kokaïen-primêre herinstelling van kokaïen-soekende gedrag. Brain Res. 1215, 173-182. doi: 10.1016 / j.brainres.2008.03.088. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Pliakas AM, Carlson RR, Neve RL, Konradi C., Nestler EJ, Carlezon WA, Jr. (2001). Veranderde responsiwiteit vir kokaïen en verhoogde onstabiliteit in die gedwonge swemtoets geassosieer met verhoogde cAMP-reaksie element-bindende proteïen-uitdrukking in nucleus accumbens. J. Neurosci. 21, 7397-7403. [PubMed]
  • Porrino LJ, Lyons D., Smith HR, Daunais JB, Nader MA (2004). Kokaïen self-administrasie produseer 'n progressiewe betrokkenheid van limbiese, assosiasie- en sensorimotoriese striatale domeine. J. Neurosci. 24, 3554-3562. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5578-03.2004. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Pulipparacharuvil S., Renthal W., Hale CF, Taniguchi M., Xiao G., Kumar A., ​​et al. (2008). Kokaïen reguleer MEF2 om sinaptiese en gedragsplastisiteit te beheer. Neuron 59, 621-633. doi: 10.1016 / j.neuron.2008.06.020. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Renthal W., Kumar A., ​​Xiao G., Wilkinson M., Covington HE, 3., Maze I., et al. (2009). Genoom-wye analise van chromatienregulering deur kokaïen toon 'n rol vir sirtuins. Neuron 62, 335-348. doi: 10.1016 / j.neuron.2009.03.026. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Renthal W., Maze I., Krishnan V., Covington HE, 3., Xiao G., Kumar A., ​​Russo SJ, et al. (2007). Histoon deacetylase 5 beheer epigeneties gedragsaanpassings aan chroniese emosionele stimuli. Neuron 56, 517-529. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.09.032. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Renthal W., Nestler EJ (2008). Epigenetiese meganismes in dwelmverslawing. Tendense Mol. Med. 14, 341-350. doi: 10.1016 / j.molmed.2008.06.004. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Rys JC, Allis CD (2001). Histoonmetilering versus histon-asetilering: nuwe insig in epigenetiese regulering. Kur. Opin. Selbiol. 13, 263–273. doi: 10.1016/S0955-0674(00)00208-8. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Robinson TE, Jurson PA, Bennett JA, Bentgen KM (1988). Aanhoudende sensitisering van dopamienneurotransmissie in ventrale striatum (nucleus accumbens) geproduseer deur vorige ervaring met (+) - amfetamien - 'n mikrodialise-studie in vrybewegende rotte. Brain Res. 462, 211–222. doi: 10.1016/0006-8993(88)90549-5. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Robison AJ, Nestler EJ (2011). Transkripsionele en epigenetiese meganismes van verslawing. Nat. Ds. Neurosci. 12, 623-637. doi: 10.1038 / nrn3111. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Romieu P., gasheer L., Gobaille S., Sandner G., Aunis D., Zwiller J. (2008). Histoon deacetylase inhibeerders verminder kokaïen, maar nie sukrose selfadministrasie by rotte nie. J. Neurosci. 28, 9342-9348. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0379-08.2008. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Russo SJ, Wilkinson MB, Mazei-Robison MS, Dietz DM, Maze I., Krishnan V., et al. (2009). Kernfaktor kappa B sein reguleer neuronale morfologie en kokaïenbeloning. J. Neurosci. 29, 3529-3537. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.6173-08.2009. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Saal D., Dong Y., Bonci A., Malenka RC (2003). Dwelms van mishandeling en stres lei tot 'n algemene sinaptiese aanpassing in dopamienneurone. Neuron 37, 577–582. doi: 10.1016/S0896-6273(03)00021-7. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Sanchez CJ, Sorg BA (2001). Voorwaarde vrees stimuli herstel kokaïen-geïnduseerde gekondisioneerde plek voorkeur. Brain Res. 908, 86–92. doi: 10.1016/S0006-8993(01)02638-5. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Sanchis-Segura C., Lopez-Atalaya JP, Barco A. (2009). Selektiewe bevordering van transkripsionele en gedragsreaksies op middels van misbruik deur histoon deacetylase inhibisie. Neuropsigofarmakologie 34, 2642-2654. doi: 10.1038 / npp.2009.125. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Schilstrom B., Yaka R., Argilli E., Suvarna N., Schumann J., Chen BT, et al. (2006). Kokaïen verhoog NMDA-reseptor-gemedieerde strome in ventrale tegmentale area selle via dopamien D5 reseptor afhanklike herverdeling van NMDA reseptore. J. Neurosci. 26, 8549-8558. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5179-05.2006. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Schumann J., Matzner H., Michaeli A., Yaka R. (2009). NR2A / B-bevattende NMDA-reseptore bemiddel kokaïen-geïnduseerde sinaptiese plastisiteit in die VTA- en kokaïenpsigomotoriese sensibilisering. Neurosci. gelei. 461, 159-162. doi: 10.1016 / j.neulet.2009.06.002. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Shaham Y., Stewart J. (1995). Stres herstel heroïen-soek in dwelmvrye diere: 'n effek wat heroïne naboots, nie onttrekking nie. Psigofarmakologie 119, 334-341. [PubMed]
  • Shen H., Moussawi K., Zhou W., Toda S., Kalivas PW (2011). Heroïne-terugval vereis langtermyn potensiasie-agtige plastisiteit wat bemiddel word deur NMDA2b-reseptore. Proc. Natl. ACAD. Sci. VSA. 108, 19407-19412. doi: 10.1073 / pnas.1112052108. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Shen H.-W., Toda S., Moussawi K., Bouknight A., Zahm DS, Kalivas PW (2009). Veranderde dendritiese ruggraat plasticiteit in kokaïen-onttrek rotte. J. Neurosci. 29, 2876-2884. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5638-08.2009. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Shepard JD, Bossert JM, Liu SY, Shaham Y. (2004). Die anoksogene middel yohimbine herstel methamfetamien soek in 'n rat model van dwelm terugval. Biol. Psigiatrie 55, 1082-1089. doi: 10.1016 / j.biopsych.2004.02.032. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Shuster L., Yu G., Bates A. (1977). Sensitisering van kokaïenstimulasie by muise. Psigofarmakologie 52, 185-190. [PubMed]
  • Steketee JD (2003). Neurotransmitterstelsels van die mediale prefrontale korteks: potensiële rol in sensibilisering vir psigostimulante. Brein Res. Ds. 41, 203–228. doi: 10.1016/S0165-0173(02)00233-3. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Stolzenberg DS, Grant PA, Bekiranov S. (2011). Epigenetiese metodologieë vir gedragswetenskaplikes. Horm. Behav. 59, 407-416. doi: 10.1016 / j.yhbeh.2010.10.007. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Strahl BD, Allis CD (2000). Die taal van kovalente histon-modifikasies. Aard 403, 41-45. doi: 10.1038 / 47412. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Stuber GD, Klanker M., De Ridder B., Bowers MS, Joosten RN, Feenstra MG, et al. (2008). Beloningsvoorspellende aanwysings verhoog opwindende sinaptiese sterkte op midbrain dopamienneurone. Wetenskap 321, 1690-1692. doi: 10.1126 / science.1160873. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Sun J., Wang L., Jiang B., Hui B., Lv Z., Ma L. (2008). Die effekte van natriumbutyraat, 'n inhibitor van histoon deacetylase, op die kokaïen- en sukrose-onderhoude selfadministrasie by rotte.. Neurosci. gelei. 441, 72-76. doi: 10.1016 / j.neulet.2008.05.010. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Tan KR, Brown M., Labouebe G., Yvon C., Creton C., Fritschy J.-M., et al. (2010). Neurale basisse vir verslawende eienskappe van bensodiasepiene. Aard 463, 769-774. doi: 10.1038 / nature08758. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Taniguchi M., Carreira MB, Smith LN, Zirlin BC, Neve RL, Cowan CW (2012). Histon deacetylase 5 beperk kokaïenbeloning deur middel van cAMP-geïnduseerde kerninvoer. Neuron 73, 108-120. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.10.032. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Taverna SD, Li H., Ruthenburg AJ, Allis CD, Patel DJ (2007). Hoe chromatin-bindende modules interpreteer histon-modifikasies: lesse van professionele sakkeerders. Nat. Struct. Mol. Biol. 14, 1025-1040. doi: 10.1038 / nsmb1338. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Thomas MJ, Beurrier C., Bonci A., Malenka RC (2001). Langdurige depressie in die kernklem: 'n neurale korrelaat van gedragsensensitiasie vir kokaïen. Nat. Neurosci. 4, 1217-1223. doi: 10.1038 / nn757. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Thomas MJ, Kalivas PW, Shaham Y. (2008). Neuroplastisiteit in die mesolimbiese dopamienstelsel en kokaïenverslawing. Br. J. Pharmacol. 154, 327-342. doi: 10.1038 / bjp.2008.77. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Tiffany ST, Drobes DJ (1990). Imagery en rook dring aan: die manipulasie van affektiewe inhoud. Verslaafde. Behav. 15, 531-539. [PubMed]
  • Tzschentke TM (1998). Meting van beloning met die gekondisioneerde plekvoorkeurparadigma: 'n omvattende oorsig van dwelm-effekte, onlangse vordering en nuwe kwessies. Prog. Neurobiol. 56, 613–672. doi: 10.1016/S0301-0082(98)00060-4. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Ongelose MA, Whistler JL, Malenka RC, Bonci A. (2001). Enkel blootstelling aan kokaïen in vivo induceer langtermyn potensiering in dopamienneurone. Aard 411, 583-587. doi: 10.1038 / 35079077. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Van Den Oever MC, Goriounova NA, Li KW, Van Der Schors RC, Binnekade R., Schoffelmeer ANM, et al. (2008). Prefrontale korteks AMPA reseptor plastisiteit is noodsaaklik vir cue-geïnduceerde terugval na heroïne-soek. Nat. Neurosci. 11, 1053-1058. doi: 10.1038 / nn.2165. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Vanderschuren LJ, Everitt BJ (2004). Dwelmsoektog word kompulsief na langdurige kokaïen-selfadministrasie. Wetenskap 305, 1017-1019. doi: 10.1126 / science.1098975. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Vezina P., Stewart J. (1990). Amfetamien toegedien aan die ventrale tegmentale area, maar nie aan die nukleus-accumbens sensateer rotte tot sistemiese morfien nie: gebrek aan gekondisioneerde effekte. Brain Res. 516, 99–106. doi: 10.1016/0006-8993(90)90902-N. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Vo N., Klein ME, Varlamova O., Keller DM, Yamamoto T., Goodman RH, et al. (2005). 'N KAMP-respons element bindende proteïen-geïnduceerde mikroRNA reguleer neuronale morfogenese. Proc. Natl. ACAD. Sci. VSA. 102, 16426-16431. doi: 10.1073 / pnas.0508448102. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Walters CL, Blendy JA (2001). Verskillende vereistes vir cAMP reaksie element bindende proteïen in positiewe en negatiewe versterkende eienskappe van dwelmmiddels. J. Neurosci. 21, 9438-9444. [PubMed]
  • Wang J., Fang Q., Liu Z., Lu L. (2006). Streek-spesifieke effekte van brein kortikotropien-vrystelling faktor reseptor tipe 1 blokkade op voetskok-stres- of dwelm-priming-geïnduceerde herstel van morfien gekondisioneerde plek voorkeur in rotte. Psigofarmakologie 185, 19–28. doi: 10.1007/s00213-005-0262-6. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Weiss F., Maldonado-Vlaar CS, Parsons LH, Kerr TM, Smith DL, Ben-Shahar O. (2000). Beheer van kokaïen-soekgedrag deur dwelmverwante stimuli by rotte: effekte op herstel van blus operante reaksie en ekstrasellulêre dopamienvlakke in amygdala en nucleus accumbens. Proc. Natl. ACAD. Sci. VSA. 97, 4321-4326. doi: 10.1073 / pnas.97.8.4321. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Wikler A., ​​Pescor FT (1967). Klassieke kondisionering van 'n morfien onthoudingsverskynsel, versterking van opioïed-drinkgedrag en "terugval" by morfienverslaafde rotte. Psychopharmacologia 10, 255-284. [PubMed]
  • Wolf ME, Tseng KY (2012). Kalsiumpermeabele AMPA-reseptore in die VTA en kernklemme ná kokaïenblootstelling: wanneer, hoe en hoekom? Front. Mol. Neurosci. 5:72. doi: 10.3389 / fnmol.2012.00072. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Wu X., Shi M., Wei C., Yang M., Liu Y., Liu Z., et al. (2012). Potentiasie van sinaptiese sterkte en intrinsieke opwinding in die nukleus volg na 10 dae van morfien onttrekking. J. Neurosci. Res. 90, 1270-1283. doi: 10.1002 / jnr.23025. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Young ST, Porrino LJ, Iadarola MJ (1991). Kokaïen veroorsaak stralatiese c-fos-immunoreaktiewe proteïene via dopaminerge D1-reseptore. Proc. Natl. ACAD. Sci. VSA. 88, 1291-1295. [PMC gratis artikel] [PubMed]
  • Zachariou V., Bolanos CA, Selley DE, Theobald D., Cassidy MP, Kelz MB, et al. (2006). 'N noodsaaklike rol vir DeltaFosB in die kern accumbens in morfinaksie. Nat. Neurosci. 9, 205-211. doi: 10.1038 / nn1636. [PubMed] [Kruisverwysing]
  • Zweifel LS, Argilli E., Bonci A., Palmiter RD (2008). Rol van NMDA reseptore in dopamienneurons vir plastisiteit en verslawende gedrag. Neuron 59, 486-496. doi: 10.1016 / j.neuron.2008.05.028. [PMC gratis artikel] [PubMed] [Kruisverwysing]